KR20110009049A

KR20110009049A - 나노여과에 의한 조질의 요오딕사놀 혼합물의 처리방법

Info

Publication number: KR20110009049A
Application number: KR1020100069997A
Authority: KR
Inventors: 올레 마그네 호메스타드; 오드 에이나르 잉그볼드스타드
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2011-01-27
Also published as: US20110021823A1; EP2281623A1; CN101962330A

Abstract

본 발명은 일반적으로, 비이온성 X-선 조영제인 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 산업상 제조에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 요오딕사놀을 결정화하기 위한, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")로부터 요오딕사놀로의 이량체화 반응 조 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 요오딕사놀을 결정화하기 이전에, 나노여과 시스템을 사용하여 염 함량 및 알콜성 이량체화 용매를 동시에 감소시키는 산업상 절차에 관한 것이다.

Description

나노여과에 의한 조질의 요오딕사놀 혼합물의 처리방법 {PROCESSING CRUDE IODIXANOL MIXTURE BY NANOFILTRATION}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에, 2009년 7월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/227,101호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 일반적으로, 비이온성 X-선 조영제인 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 산업상 제조에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 요오딕사놀을 정제하는데 있어서의 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 요오딕사놀을 결정화하기 이전에, 나노여과 시스템을 사용하여 염 함량 및 알콜성 용매 함량을 감소시키는 것에 관한 것이다.

요오딕사놀은 화학적 약효 물질인 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판의 비-상업적 명칭이다. 이는 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 것 중 하나로, 상표명 비시파퀴(Visipaque)^®로 시판된다. 이는 노르웨이 린데스네스 소재의 GE 헬스케어 (GE Healthcare)에서 대량으로 생산되고 있다. 요오딕사놀의 제조는 화학적 약효 물질의 생산 (1차 생산이라고 함)에 이은 약효 제품으로의 제형화 (2차 생산이라고 함)를 포함한다. 요오딕사놀의 1차 생산은 다단계의 화학적 합성 및 철저한 정제 공정을 포함한다. 상업적 약효 제품의 경우, 1차 생산은 효율적이고 경제적이어야 하며, US 약전에 규정된 바와 같은 규제 사항을 만족시키는 약효 물질을 제공하는 것이 중요하다. 또한, 2차 생산의 비용 및 효율은 1차 생산의 합성 및 정제 공정에 좌우된다. 따라서, 요오딕사놀의 1차 생산에서 각 공정을 최적화하는 것이 중요하다.

요오딕사놀의 산업상 합성 방법은 최종 합성 단계로서 중간체 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")를 이량체화하는 것을 포함한다. 이하의 반응식 1 및 미국 특허 제6,974,882호를 참조하기 바란다.

<반응식 1>

화합물 A의 요오딕사놀로의 이량체화 이후에, 반응 혼합물은 주로 NaCl 형태의 염을 상당량 함유한다. 염화물의 공급원은 에피클로로히드린 및 염산으로, 에피클로로히드린은 화합물 A 몰 당 약 0.33 몰의 양으로 반응에 첨가되며, 염산은 에피클로로히드린을 첨가하기 전에 pH를 조정하고 반응 후에 미반응 화합물 A를 침전시키기 위해 사용된다. 나트륨 양이온의 공급원은 반응 용매 중에 화합물 A를 용해시키기 위해 사용되는 NaOH이다. 화합물 A를 음이온 형태로 용해시키기 위해서는 1 당량을 초과하는 NaOH가 요구된다. 또한, 이량체화 반응 혼합물은 2-메톡시에탄올, 메탄올, 프로필렌 글리콜, 또는 1-메톡시-2-프로판올과 같은 다량의 알콜성 용매를 함유한다. 따라서, 후속 정제 단계를 위해 조질의 이량체화 반응 혼합물을 비용 효과적으로 후처리하는 절차를 개발하는 것이 요망된다.

발명의 개요

본 발명은 알콜성 용매 중에서 화합물 A를 요오딕사놀로 이량체화한 후 조질의 반응 혼합물을 처리하는 산업상 절차에 관한 것이다. 그러한 반응 혼합물은 전형적으로, 요오딕사놀 함량을 기준으로 염 함량을 약 12 중량％ 초과하여 함유한다. 본 발명의 공정은 요오딕사놀을 결정화하기 이전에 조질의 반응 혼합물을 준비하기 위한 일련의 순차적인 단계를 포함한다. 이들 단계는 알콜성 용매 중에 화합물 A 및 요오딕사놀을 함유하는 이량체화 반응 혼합물을 여과 시스템에 공급하는 단계, 여액을 나노여과 시스템에 통과시키는 단계 (이때 보유액 (retentate)에 물을 첨가함); 및 보유액을 회수하는 단계 (이때 염 함량은 요오딕사놀 함량을 기준으로 약 0.6 중량％ 미만이고, 이량체화 반응에 사용된 알콜성 용매는 실질적으로 존재하지 않음)를 포함한다. 알콜성 이량체화 용매에는 2-메톡시에탄올, 메탄올, 프로필렌 글리콜, 및 1-메톡시-프로판올이 포함될 수 있다.

발명의 상세한 설명

1차 생산 공정의 최종 단계에서, 요오딕사놀은 정제되어야 한다. 정제를 위한 통상적인 방법은 결정화에 의한 것이다. 규제되는 순도 요건에 따라 요오딕사놀을 결정화하기 위해서는, 본 발명자들은 결정화 공정 이전의 염 함량이 요오딕사놀을 기준으로 약 0.6 w/w ％ 미만이어야 함을 발견하였다.

또한, 이량체화에 사용되는 알콜성 용매의 존재는 요오딕사놀의 결정화 수율에 유해한 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 알콜성 용매가 소량이라 하더라도 결정화 혼합물 중에 요오딕사놀의 용해도를 증가시키고, 이에 따라 결정화 수율을 상당히 감소시킨다는 것을 발견하였다.

염 및 알콜성 용매의 수준을 낮추기 위해, 이량체화 반응 이후에 다량의 염 함량을 효과적이고 효율적으로 감소시키기 위한 공정을 개발하려는 시도가 많이 있어왔다. 농축 및 정용여과 (diafiltration)를 수성 용매와 조합한 것은 비용-효과적인 방식으로 염 함량 및 알콜성 용매 함량을 동시에 목적으로 하는 수준까지 감소시키는데 성공적으로 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 공정 동안 요오딕사놀은 단지 최소량만이 손실된다.

상기 공정은 이량체화 시약 및 켄칭 시약의 선택 결과로서 다량의 염이 생성되는 현재의 요오딕사놀 합성 방법에 있어서의 특정 필요를 다룬다. 본 발명의 공정은 또한 이온 교환 수지를 이용하는 별법에 비해 유의한 개선을 나타낸다. 예를 들어, 이량체화 반응 이후에 존재하는 유의한 양의 염을 제거하기 위해서는 하나는 음이온성이고 다른 하나는 양이온성인 두 개의 이온 교환 수지가 필요하다. 두 개의 수지가 둘 다 다량 요구된다는 것은 화합물 A 및 요오딕사놀의 유의한 손실을 야기한다. 또한, 이온 교환 수지를 이용한 대규모 정제 작업은 시간이 많이 걸리고, 복잡하며, 비용이 많이 든다 (예컨대 분리 시간, 에너지 소모, 수지의 재생 및 교체 비용, 및 설비 요건).

또한, 본 발명의 공정은 알콜성 용매 함량을 감소시키기 위해 증발을 이용하는 별법에 비해 우수하다. 예를 들어, 증류 또는 그 밖의 임의의 증발 형태는 둘 다 에너지 소모적이고, 잠재적으로 요오딕사놀 산물에 대해 열적 스트레스를 주게 된다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 추가로 설명하지만, 범위에 있어서 본 발명을 실시예에 기재된 특정 절차로 제한해서 해석하여서는 안된다.

실시예 1

화합물 A (600 kg)를 수산화 나트륨의 존재하에 알콜성 용매 중에서 (pH 약 11.9, 15℃) 에피클로로히드린 (0.33 eq)과 반응시켰다. 약 55 ％가 요오딕사놀로 전환되었다. 대부분의 미반응 화합물 A는 염산의 첨가에 이은 여과에 의해 반응 혼합물로부터 침전되었다. 수성 여액은 요오딕사놀을 약 340 kg, 화합물 A를 100 kg 및 이오헥솔을 20 kg 함유하였다. pH는 약 4 내지 6으로 측정되었다. NaCl 함량은 요오딕사놀을 기준으로 약 12 내지 14 w/w ％였다. 이어서, 상기 용액을 나노여과하였다. 정용여과를 용이하게 하기 위해 물을 연속적으로 첨가하고 부피를 감소시켰다. 요오딕사놀을 기준으로 약 0.60 w/w ％의 최종 염 농도가 얻어졌다 (요오딕사놀 340 kg 중 NaCl 2.0 kg). 알콜성 용매는 정용여과 공정 중에 막을 통해 제거하였고, 그 결과 다음 공정 단계를 위한 수성 공정 용액이 준비되었다.

상기에서 논의되고/되거나 언급된 모든 특허, 저널 논문, 공개공보 및 그 밖의 문헌들은 본원에 참고로 포함된다.

Claims

(1) 알콜성 용매 중의 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A") 및 요오딕사놀 함유 이량체화 반응 혼합물을 여과 시스템에 공급하는 단계;
(2) (1)의 여액을 나노여과 시스템에 통과시키는 단계 (이때 보유액 (retentate)에 물을 첨가함); 및
(3) 보유액을 회수하는 단계 (이때 염 함량은 요오딕사놀 함량을 기준으로 약 0.6 중량％ 미만이고, 이량체화 반응에 사용된 알콜성 용매는 실질적으로 존재하지 않음)
를 순차적으로 포함하는,
요오딕사놀을 결정화하기 이전에 화합물 A의 요오딕사놀로의 이량체화 조 반응 혼합물을 준비하기 위한 산업상 방법.