KR102180250B1

KR102180250B1 - X-선 조영제 성분의 정제 방법

Info

Publication number: KR102180250B1
Application number: KR1020157015950A
Authority: KR
Inventors: 얀 세르벤카; 미켈 타닝; 안드레아스 올슨; 크리스티안 글뢰가르트
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2013-11-19
Publication date: 2020-11-18
Also published as: PL2935204T3; RU2015121502A; JP2016503054A; ES2690128T3; IN2015DN03980A; KR20150094639A; JP6342421B2; CA2890449A1; AU2013364113A1; CA2890449C; EP2935204A4; NZ708503A; RU2662941C2; CN104854080A; US9938233B2; EP2935204A1; WO2014099214A1; EP2935204B1; US20160304440A1; AU2013364113B2

Abstract

본 발명은 아이오딘화 X-선 조영제 성분의 정제 방법, 특히 아이오딕사놀 및 아이오포르미놀과 같은 조질의 이량체성 조영제 성분의 정제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 막 기술을 이용하여 단량체성 불순물을 제거하여 그러한 X-선 조영제 성분을 정제하는 방법에 관한 것이다.

Description

X-선 조영제 성분의 정제 방법 {PURIFICATION OF X-RAY CONTRAST AGENTS}

본 발명은 아이오딘화 X-선 조영제 성분의 정제 방법, 특히 아이오딕사놀 및 아이오포르미놀과 같은 조질의 이량체성 조영제 성분의 정제 방법에 관한 것이다.

활성 제약 성분(들)으로서 결합 기에 의해 결합된 두 개의 트리아이오딘화 페닐기를 갖는 화학적 화합물을 함유하는 X-선 조영제는 보통 이량체성 조영제 성분 또는 이량체로 불리운다. 수 년 동안 다양한 아이오딘화 이량체가 제안되어 왔다. 현재, 활성 제약 성분으로서 아이오딘화 비-이온성 이량체를 갖는 한 가지 조영제가 시중에 판매되고 있으며, 이는 제품 비시파크 (Visipaque)™로서 아이오딕사놀이라는 화합물 (조영제 성분)을 함유한다:

아이오딕사놀

본 출원인의 WO 2009/008734에는, 아이오포르미놀이라는 신규 이량체성 조영제 성분이 개시되어 있다. 이 화합물의 특성은 문헌 [Chai et al. "Predicting cardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast medium GE-145: ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs", Acta Radiol, 2010] 및 [Wistrand, L.G., et al. "GE-145, a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium", Acta Radiol, 2010]에 상세히 기재되어 있다. 여기서, 아이오포르미놀 (GE-145)은 화합물 1로 명명되어 있으며, 다음과 같은 구조를 갖는다:

1

화합물 1: 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀라잔디일)비스 (N¹,N³-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)

비이온성 X-선 조영제의 제조는 화학적 약물인 활성 제약 성분 (API), 즉, 조영제 성분을 생산한 다음, 본 명세서에서 X-선 조성물 또는 조영제라 칭하는 약품으로 제제화하는 것을 포함한다.

본 출원인의 WO 2006/016815는 아이오딕사놀을 제조할 수 있는 합성 경로의 개관을 제공한다. 이 문헌의 반응 계획 I에 도시되어 있는 바와 같이, 아이오딕사놀은 시판되고 있는 5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (화합물 B)로부터 또는 이를 경유하여 제조될 수 있다. 이어서, 이 화합물의 유리 아미노 기가 아실화되어 아세틸 기를 제공하며, 치환기 중의 히드록실 기도 또한 아실화에 의해 보호될 수 있다. 마지막 단계에서, 최종 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("화합물 A"라고도 함)가 에피클로로히드린과 같은 비스-알킬화제와 반응되어 이량체성 조영제 성분인 아이오딕사놀을 생성한다. 유사하게, 본 출원인의 WO 2009/008734는 조영제 성분 아이오포르미놀을 제조하는 합성 경로를 제공한다. 이 성분도 또한 5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (화합물 B)로부터 합성될 수 있다. 이소프탈아미드 화합물의 유리 아미노 기는 아실화되어 포르밀 기를 제공하며, 치환기 중의 히드록실 기도 또한 아실화에 의해 보호될 수 있다. 보호기는, 예를 들어, 가수분해에 의해 제거되어 N¹,N³-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드를 제공하며, 이것이 에피클로로히드린과 같은 비스-알킬화제와 반응되어 이량체성 조영제 성분인 아이오포르미놀을 생성한다.

상기한 바와 같은 이량체성 조영제 성분을 제조하는 합성 단계의 완료 후에, 조영제 성분을 포함하는 조 생성물은 허용되는 약품 순도를 제공하기 위해 정제될 필요가 있다. 시판용 약품의 경우에, 1차 생산 과정이 효율적이고 경제적이며, 미국 약전에 의해 규정된 바와 같은, 규제 조항을 충족시키는 약물을 제공하는 것이 중요하다. 또한, 2차 생산 과정의 비용은 조영제 성분의 1차 생산 과정의 비용에 따라 달라지며, 이는 1차 생산 과정에서의 합성 및 정제 공정의 효율과 직접적으로 관련되어 있다.

따라서, 조영제 성분의 1차 생산 과정에서의 각 공정을 최적화하는 것이 중요하다. 아이오포르미놀 및 아이오딕사놀 두 화합물 모두에 있어서, 최상인 것으로 확인된 합성 경로는 합성의 최종 단계에서 단량체성 분자에서 이량체성 분자로 되는 것을 포함하며, 조 생성물 중 주된 불순물은 단량체성 화합물과 염인 것으로 확인되었다. 특히, 아이오포르미놀에 있어서, 합성 과정으로부터의 조질의 아이오포르미놀 생성물은 약 2 내지 10%의 단량체성 불순물을 포함하며, 이는 제거될 필요가 있다.

조질의 아이오딕사놀 생성물의 순도는 전형적으로는 75 내지 90%, 예컨대, 단지 83 내지 84%에 그치며, 이는 품질 요건을 충족하는 제품을 생산하기 위해 정제 효과가 매우 양호할 필요가 있다는 것을 의미한다. 동시에, 아이오딕사놀은 대량으로 생산되므로, 공정 수율은 재정학적 측면에서 매우 중요하다.

조질의 X-선 조영제 생성물과 같은 조 생성물을 정제하는 몇 가지 방법이 기재되어 왔다. US 5811581은 크로마토그래피 칼럼을 사용하여 조영제 성분을 정제하는 방법을 제공한다. 액체 크로마토그래피를 사용하는 것은 산업적 공정에 있어서는 특히 고비용이라는 점에서 불리하다. 보다 실용적인 정제 방법은 결정화 방법, 예를 들어, WO 2006/016815에 기재된 것과 같은 방법인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 결정화에 의한 정제 방법에도 또한 장시간과 대형 부피의 장치가 필요하다는 것과 같은 단점이 있으며, 특히 여과 및 세척 전 불완전한 침전을 포함하는 공정 도중에 수율 손실이 일어난다는 단점이 있다. 결정화는 또한 전형적으로 유기 용매의 환류 및 그의 회수 과정을 포함하므로 에너지 소비가 크다는 단점이 있다. 본 출원인의 US 2001/0021828는 아이오딕사놀, 및 탈염 및 탈용매화된 이량체화 반응 혼합물로부터 중간체인 5-아세트아미도-N,N-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A)를 회수하는 방법에 관한 것이다. 그 발명은 비-결정성 화합물 A를 회수하기 위하여 아이오딕사놀의 결정화 전에 한외여과를 사용하는 방법을 포함한다. US 5221485는 X-선 조영제 성분과 같은 조질의 진단제 성분을 정제하기 위하여 다른 방법 또는 대안적 방법으로서 나노 여과를 사용하는 것을 개시하고 있다. 특히, 단량체성 화합물인 조질의 아이오베르솔을 정제하기 위한 방법으로 에틸렌 글리콜 및 디메틸술폭사이드와 같은 소분자량 공정 불순물을 역삼투압 현상을 이용하여 제거하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명에 의해 해결하고자 하는 문제점은 조질의 이량체성 X-선 조영제 성분의 대안적 정제 과정으로서, 크로마토그래피나 결정화를 이용하지 않으면서 단량체성 불순물을 제공하는 방법을 제거하는 것으로 여겨질 수 있다.

조질의 이량체성 조영제 성분이 정제되어 높은 수율을 제공하며, 결정의 결정화가 이용되지 않고, 규모를 증대시키기가 쉽고 정제된 성분을 단시간에 제공하는 방법이 연구되어 왔다. 본 발명에 따라서, 막 기술을 이용하여 이량체성 X-선 조영제 성분의 조 생성물로부터 단량체성 화합물 불순물 및 염을 제거하는 방법이 밝혀졌다.

따라서, 첫번째 측면으로, 본 발명은 이량체성 X-선 조영제 성분 조 생성물의 정제 방법으로서,

(i) 조 생성물의 용액을 막 (M1)을 통하여 통과시켜 단량체성 화합물 불순물 및 염은 막을 통과하고 (투과물, P1), 이량체성 X-선 조영제 성분은 막 위에 남겨지도록 하여 (보유물, R1) 정제된 이량체성 X-선 조영제 성분을 제공하는 단계를 포함한다.

도 1은 첫번째 측면으로서 정제된 생성물을 단량체성 불순물 및 염으로부터 분리함으로써 조 생성물을 정제하는 방법을 도시하고 있다.

놀랍게도, 산업적으로 실행가능하고 대규모로도 유용한 방법으로서, 막 분리를 이용하여 이량체성 조영제 성분으로부터 단량체성 불순물 및 염을 모두 분리하는 방법을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 방법에 의해 정제될 이량체성 X-선 조영제 성분 조 생성물은 합성 과정으로부터 정제되지 않은 원래의 상태로 얻어진 생성물이다. 이와 같은 조 생성물은 바람직하게는 용액의 형태이며, 용매는 합성 경로의 최종 단계에서 사용된 용매를 포함한다. 용매는, 예를 들어, 물 또는 알콜 또는 이들의 혼합물로서, 물, 2-메톡시에탄올, 메탄올, 프로필렌 글리콜, 프로판올 및 1-메톡시-프로판올을 포함할 수 있다. 조 생성물은 제조된 이량체성 X-선 조영제 성분을 주성분으로서 포함하며, 조영제 성분은 일반적으로 60% 이상의 양으로 존재하여야 한다. 아이오딕사놀에 있어서, 조 생성물은 전형적으로 75 내지 90 중량%의 아이오딕사놀을 포함한다. 또한, 아이오딕사놀의 경우, 조 생성물은 단량체성 불순물로서 전형적으로 3 내지 10 중량%의 아이오헥솔 및 0 내지 7 중량%의 화합물 A를 포함한다. 아이오포르미놀의 경우, 조 생성물은 전형적으로 75 내지 90 중량%의 아이오포르미놀 및 1 내지 25 중량%, 예컨대, 2 내지 10 중량%의 단량체성 불순물을 포함한다.

이량체성 X-선 조영제 성분은 결합 기에 의해 결합된 두 개의 트리아이오딘화 아릴 기를 포함하는 화합물이며, 특히, 아이오딘 원자가 1, 3 및 5 위치에 있는 아릴 기, 즉, 예컨대, 5-아미노-이소프탈산으로부터 유도된 종과 같은 것을 포함하는 화합물이 바람직하다. 이들 화합물은 비-이온성 아이오딘화 이량체성 X-선 조영제 화합물 또는 성분이라 불리우는 화합물 부류를 구성한다. 이량체성 조영제 성분의 분자량은 어떠한 치환체가 포함되었느냐에 따라 달라지나, 일반적으로는 약 1400 내지 1700 Da이다. 아이오딕사놀의 분자량은 1550 Da이고, 아이오포르미놀의 분자량은 1522 Da이다. 하나의 실시양태에서, 이량체성 X-선 조영제 성분은 화학식 I의 화합물이다:

<화학식 I>

R-N(R6)-X-N(R6)-R

상기 식에서,

X는 C3 내지 C8 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 모이어티로서, 임의로는 하나 또는 두 개의 CH₂ 모이어티가 산소 원자, 황 원자 또는 NR4 기에 의해 치환되고, 임의로는 최대 6개의 -OR4 기로 치환되며;

R4는 수소 원자 또는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;

R6는 수소 원자 또는 아실 관능기이며;

R은 각각 독립적으로 동일하거나 상이하며, 트리아이오딘화 페닐 기, 바람직하게는 2,4,6-트리아이오딘화 페닐 기로서, 화학식 I의 화합물 내의 적어도 하나의 R5 기가 친수성 모이어티라는 전제하에 두 개의 R5 기로 더욱 치환되며, 여기서, R5는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 비-이온성 친수성 모이어티이다.

X는 바람직하게는 임의로 1 내지 6개의 -OR4 기로 치환된 직쇄 C3 내지 C8 알킬렌 쇄를 나타낸다. 보다 바람직하게는, X는 적어도 하나의 -OR4 기를 가지며, 바람직하게는 브릿지 질소 원자에 근접하지 않은 위치에 적어도 하나의 히드록실 기를 갖는 직쇄 C3 내지 C5 알킬렌 쇄를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 알킬렌 쇄는 1 내지 3개의 히드록실 기로 치환되며, 더욱 바람직하게는 알킬렌 쇄는 1, 2 또는 3개의 히드록실 기로 치환된 직쇄 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌 쇄이다. 특히 바람직한 기 X는 2-히드록시 프로필렌, 2,3-디히드록시 부틸렌, 2,4-디히드록시 펜틸렌 및 2,3,4-트리히드록시 펜틸렌으로부터 선택되며, 가장 특히 X는 2-히드록시 프로필렌이다.

R4는 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기, 가장 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다. R6 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 R6는 수소 원자, 또는 지방족 유기산, 특히 C1 내지 C5 유기산의 잔기, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 발레리일 모이어티를 나타낸다. 히드록실화 및 메톡실화 아실 모이어티가 또한 가능하다. 특히 바람직한 실시양태에서, R6 기는 독립적으로 포르밀 모이어티 또는 아세틸 모이어티를 나타낸다.

아이오딘화된 R 기는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 페닐 모이어티의 남아있는 3 및 5 위치에서 두 개의 R5 기로 더욱 치환된 2,4,6-트리아이오딘화 페닐 기이다. 비-이온성 친수성 모이어티인 R5는 수용성을 증진시키기 위해 통상적으로 사용되는 비-이온화 기 중 어떠한 것이나 가능하다. 따라서, R5 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 모두가 에스테르, 아미드 및 아민 모이어티를 포함하는 비-이온성 친수성 모이어티를 나타내며, 임의로는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C10 알킬 기, 바람직하게는 C1 내지 C5 알킬 기에 의해 더욱 치환되고, 이때 알킬 기에서 하나 이상의 CH₂ 또는 CH 모이어티가 산소 또는 질소 원자에 의해 치환될 수 있다. R5 치환기는 또한 추가로 옥소, 히드록실, 아미노 또는 카르복실 유도체, 및 옥소 치환된 황 및 및 인 원자로부터 선택된 하나 이상의 기를 함유할 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 각각은 바람직하게는 1 내지 6개의 히드록실 기, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 히드록실 기를 함유한다. 따라서, 또 다른 바람직한 측면에서, R5 치환기는 동일하거나 상이하며, 폴리히드록시 C1 내지 C5 알킬, 탄소 원자수 1 내지 5의 히드록시알콕시알킬 및 탄소 원자수 1 내지 5의 히드록시폴리알콕시알킬이고, 아미드 또는 카르바모일 결합, 바람직하게는 아미드 결합을 통해 아이오딘화 페닐 기에 부착된다.

하기 열거된 R5 기가 특히 바람직하다:

-CONH₂

-CONHCH₃

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CH₂-OCH₃

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOCH₃-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OCH₃

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CHOH-CH₂-OH)₂

-CONH-OCH₃

-CON(CH₂-CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₂CH₃

-CONH-C(CH₂-OH)₃

-CONH-CH(CH₂-OH)(CHOH-CH₂-OH)

-NH(COCH₃)

-N(COCH₃)C1-3 알킬

-N(COCH₃)-모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C1-4 알킬

-N(COCH₂OH)-수소, 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C1-4 알킬

-N(CO-CHOH-CH₂OH)-수소, 모노, 비스 또는 트리스-히드록실화 C1-4 알킬

-N(CO-CHOH-CHOH-CH₂OH)-수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1-4 알킬

-N(CO-CH-(CH₂OH)₂)-수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1-4 알킬; 및

-N(COCH₂OH)₂

보다 더 바람직하게는, R5 기는 동일하거나 상이하며, -CONH-CH₂-CH₂-OH, -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH, -CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH, -CONH-CH-(CH₂-OH)₂ 및 -CON-(CH₂-CH₂-OH)₂ 중 하나 이상의 모이어티를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 두 개의 R 기는 동일하며, 각 R 기 중의 R5 기는 동일하거나 상이하며, -CONH-CH₂-CH₂-OH, -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH, CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH, -CON-(CH₂-CH₂-OH)₂ 또는 -CONH-CH-(CH₂ -OH)₂를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태에서, 두 개의 R 기는 동일하며, R5 기는 모두 -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH를 나타낸다.

보다 더 바람직하게는, 이량체성 X-선 조영제 성분은 아이오딕사놀 또는 아이오포르미놀이며, 가장 바람직하게는 아이오포르미놀이다.

본 발명의 방법에 의해 제거되는 단량체성 화합물 불순물은 단지 하나의 아릴기를 포함하는 화합물, 특히, 2, 4 및 6 위치에 아이오딘 원자를 갖는 하나의 아릴 기를 포함하는 화합물이다. 단량체성 화합물은 분자량이 900 Da 미만으로, 예컨대, 435 내지 900 Da, 보다 빈번하게는 650 내지 900 Da, 예를 들어, 700 내지 850 Da이다. 단량체성 화합물 불순물은 미반응된 출발 물질, 이량체성 X-선 조영제 성분의 합성으로부터의 중간체이거나, 또는 이들로부터의 부산물일 수 있다. 이량체성 X-선 조영제 성분이 아이오포르미놀인 경우, 주된 불순물은 다음과 같은 단량체성 화합물들을 포함한다:

5-아미노-N¹,N³-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B);

1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리요오도벤젠;

N¹,N³-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 C).

이량체성 X-선 조영제 성분이 아이오딕사놀인 경우, 주된 불순물은 다음과 같은 단량체성 화합물들을 포함한다:

아이오헥솔;

5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A);

5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B).

합성 과정으로부터 얻어진 이량체성 X-선 조영제 성분 조 생성물은 또한 상당한 양의 염을 함유한다. 아이오포르미놀 및 아이오딕사놀의 경우, 합성 중에 형성되는 주된 염은 염화나트륨 (NaCl)이다. 염소 이온의 공급원은, 예를 들어, 아이오딕사놀 및 아이오포르미놀의 경우 모두에서 최종 비스-알킬화 단계에 사용될 수 있는 에피클로로히드린, 또한 에피클로로히드린을 가하기 전에 pH를 조절하고, 반응 후 미반응된 물질을 침전시키기 위해 사용되는 염산이다. 나트륨 양이온의 공급원은 중간체를 반응 용매에 용해시키는데 사용되는 수산화나트륨이다. 조영제 성분 조 생성물 중의 어떠한 염이나 본 발명의 방법으로 제거될 수 있다. 본 발명의 방법으로 제거될 수 있는 다른 염은, 예를 들어, 나트륨 포르메이트 및 나트륨 아세테이트이다. 조영제 성분의 합성에 사용되는 반응제, 산 및 염기의 선택은 당연히 어떠한 염이 생성되는지에 영향을 미친다.

본 발명의 방법이 염 함량과 단량체성 불순물의 함량을 동시에 바람직한 수준까지 비용-효율적인 방식으로 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 방법 도중 단지 최소량의 이량체성 조영제 성분이 손실됨으로써, 고순도의 조영제 성분을 비용-효율적인 방식으로 고수율로 제공한다. 본 발명 방법의 단계 (i)의 보유물 (R1)은 보유되고 수거되며, 정제된 이량체성 X-선 조영제 성분을 포함한다. 본 발명 방법의 단일 단계는 허용되는 약품 순도 수준의 이량체성 성분을 제공한다. 이는 전형적으로 98.0% 이상, 바람직하게는 98.5% 이상, 가장 바람직하게는 99.0% 이상의 순도를 유지한다.

하나의 실시양태에서, 조 생성물의 용액을 막 (M1)을 통해 수 회 사이클 통과시켜 필요한 순도를 얻으며, 다른 방법으로는, 일련의 막을 사용하여 사이클 횟수를 감소시킬 수 있다. 따라서, 단계 (i)로부터의 정제된 생성물인 보유물 (R1)은 조 생성물을 포함하는 탱크로 되돌려 보내져 그와 혼합됨으로써 또 다른 사이클을 수행할 수 있다. 일정 횟수의 사이클을 수행한 후, 정제된 이량체성 X-선 조영제 성분은, 예를 들어, 초기에 조 생성물을 포함하였던 탱크로부터 탭핑될 (tapped) 수 있다. 정제된 조영제 성분은 정제된 보유물로서 용액으로 존재하므로, 임의로는 농도를 상승시킨 후에, 간단히 침전시키고 증발시키거나, 또는 액상 벌크로서 유지되고 운송될 수 있다. 본 발명의 방법을 사용할 때, 결정화, 여과 및 결정의 세척을 수행할 필요가 없다. 또한, 공정에 추가의 유기 용매도 사용되지 않으므로, X-선 조영제 성분 조 생성물을 정제하는 다른 방법에 비하여 정제 단계에서 유기 용매의 사용을 배제할 수 있어서, 환경친화적 공정을 제공한다. 추가의 이점은 공정이 순환 및 압력 생성에 한정되어 낮은 에너지 소비율을 갖는다는 점, 공정 시간이 짧다는 점 및 규모를 증대하기 쉽다는 점이다. 결정화를 포함하는 정제 방법과 비교하여 공정 시간이 상당히 단축된다.

단량체성 불순물과 염은 이량체성 조영제 성분 화합물로부터 막 분리를 이용하여 분리된다. 사용될 막의 재질은 중합체 또는 세라믹이며, 다양한 재료가 그에 사용될 수 있다. 막 (M1)의 컷-오프 (cut-off) 크기, 즉, 기공 크기는 950 내지 1200 Da, 보다 바람직하게는 1000 내지 1100 Da, 가장 바람직하게는 약 1000 Da이다. 이와 같은 특성을 갖는 막은 공칭 분자량이 1000 Da 이상인 유기 종을 투과 배제시킬 것이다. 따라서, 분자량이 전형적으로 650 내지 900 Da인 단량체성 불순물과 보다 작은 염들은 막을 통과함으로써 (M1, P1), 이량체성 화합물로부터 제거될 것이다. 어떠한 막도 완전하게 균일한 기공을 갖지는 않으며, 또한 이량체성 화합물과 같은 화학적 화합물은 상이한 배위를 가질 수 있으므로, 일부 이량체성 조영제 성분 화합물은 단량체성 불순물과 함께 막을 통과할 것이다. 따라서, 일부 이량체성 화합물은 그로부터 단량체를 분리하는 방법의 이와 같은 주된 단계 중에 손실될 수 있다. 유용한 막의 예는 하이드라노틱스 (Hydranautics) 50, 1 KDa이나, 폴 (Pall) 멤브레인이나 이노포르 (Inopor)의 제품처럼 동등하게 이용할 수 있는 다른 막이 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 방법은 단량체성 불순물로부터 염을 분리하기 위한 제2의 단계 (ii)를 포함한다. 이 실시양태에서, 단량체성 불순물과 염을 포함하는 단계 (i)로부터의 투과물 (P1)을 또 다른 막 (M2)을 통하여 통과시켜 염은 막을 통과하고 (투과물, P2), 단량체성 화합물 불순물은 막 위에 남겨지도록 하여 (보유물, R2), 보유물 (R2)이 보유되도록 한다. 이 실시양태에서, 염은 단량체성 불순물로부터 분리되며, 단량체의 용액은 바람직하게는 더 높은 농도로 농축된다. 단계 (ii)로부터의 보유물 (R2)은 단량체성 화합물 불순물을 포함하며, 또한 제1 단계에서 막 (M1)을 통해 누출된 소량의 이량체성 조영제 성분을 포함할 수 있다.

이량체성 조영제 성분의 높은 전체 수율을 얻기 위하여, 투과물 (P1) 또는 단계 (ii)가 수행된 경우 보유물 (R2) 중의 이량체성 화합물은 회수되어야 한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 주로 단량체성 불순물을 포함하는 단계 (i)로부터의 투과물 (P1), 또는 농도가 증가된 단량체성 불순물을 포함하며, 염이 제거된 단계 (ii)로부터의 보유물 (R2)은 방법의 단계 (i)을 다시 수행함으로써 또 다른 회차의 정제 과정을 거친다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 주로 단량체성 불순물을 포함하는 보유물 (R2)은 조 생성물로 다시 돌려보내져 그와 혼합되거나, 조 생성물로부터의 공급 스트림과 합해져 그와 혼합됨으로써, 정제될 조 생성물의 다음 번 배치가 이전의 배치에서 손실된 이량체성 조영제 성분을 포함하도록 한 다음 단계 (i)을 반복한다.

제2 단계에서 염을 단량체성 불순물로부터 분리하는데 사용되는 막 (M2)의 컷-오프 크기는 80 내지 400 Da, 보다 바람직하게는 100 내지 300 Da이다. 이와 같은 특성을 갖는 막은 공칭 분자량이 400 Da 이상인 유기 종을 투과 배제시킬 것이다. 막 (M2)은 바람직하게는 염 제거에 사용되는 나노여과막이다. 따라서, 분자량이 전형적으로 50 내지 80 Da인 염은 막을 쉽게 통과하여 단량체성 불순물 및 잔류하는 이량체성 X-선 조영제 성분으로부터 쉽게 분리될 것이다. 방법의 제2 단계로부터의 투과물 (P2)은 염, 따라서 저분자량 불순물을 포함한다. 이와 같은 희석된 염 용액은 폐기될 수 있다. 다른 방법으로는, 역삼투막을 갖는 제3의 막 시스템을 사용하여 재순환 및 재사용을 위해 물을 회수할 수 있다.

제2 단계의 보유물 (R2)로부터의 또는 다른 식으로는 잔류하는 소량의 이량체성 생성물이 제거되고 보유된 후의 단량체성 불순물은 아이오딘의 회수에 사용되거나, 임의로는 정제 후에 X-선 조영제 성분의 합성에 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 장치는 적어도 이량체성 X-선 조영제 성분 조 생성물의 운반을 위한 탱크, 조 생성물의 공급 스트림을 공급하기 위한 펌프, 및 막 (M1)을 서로 결합된 채로 포함하고 있는 막 시스템을 포함한다. 또한, 파이핑 및 밸브가 존재한다.

공급 스트림 유속, 압력 및 온도와 같은 공정 파라미터는 부피와 시간 효율 및 정제의 선택성에 영향을 미칠 수 있다. 정제될 이량체성 X-선 조영제 성분의 공급 스트림의 유속은 전형적으로는 5 내지 15 l/h/m²일 수 있으며, 공정에 사용되는 온도는, 예를 들어, 10 내지 35 ℃이다. 중간 정도 유속에서, 양호한 부피와 시간 효율이 얻어지지만, 압력, 따라서 유속을 증가시키는 경우, 단량체와 이량체 간의 정제의 선택성이 개선된다.

본 발명에 따라 정제된 X-선 조영제 성분은 조영제 성분으로서 사용될 수 있으며, 통상의 담체 및 부형제로 제제화되어 진단용 조영제를 생성할 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 정제된 이량체성 조영제 성분, 바람직하게는 아이오포르미놀 또는 아이오딕사놀과 함께, 1종 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제를, 임의로는 첨가된 혈장 이온 또는 용존 산소와 함께, 예를 들어, 주사용 수용액 중에 포함하는 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조영제 성분 조성물은 즉시 사용 농도이거나 투여전 희석되는 농축형일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 정제된 조영제 성분 및 그를 함유하는 진단용 조성물의 X-선 조영 검사에 있어서의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 수득된, 예컨대, 미국 약전 규정에 의해 제공되는 것과 같은 약품 순도의 요건을 충족하는 순도의 아이오딕사놀 또는 아이오포르미놀을 제공한다.

본 발명은 하기 비-제한적 실시예를 통해 상세히 설명된다.

<실시예>

실시예 1: 막 기술에 의한 조질의 아이오포르미놀 용액의 정제

교반 탱크 중에 93.8%의 아이오포르미놀, 3%의 단량체성 불순물, 3%의 염 및 0.2%의 삼합체성 불순물을 포함하는 조 생성물의 용액을 하이드라노틱스 (Hydranautics) 50, 1 KDa 막을 포함하는 막 시스템으로 공급하여 단량체성 불순물과 염을 이량체성 화합물 아이오포르미놀로부터 분리하였다.

결과:

첫번째 보유물은 분석한 결과 99.27%의 아이오포르미놀과, 단지 0.05%의 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리요오도벤젠 (화합물 B), 0,14%의 N¹,N³-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 C) 및 일부 다른 불순물로 이루어졌으며, 불순물은 총 0.73%였다.

Claims

(i) 크로마토그래피를 통과하지 않은 조 생성물의 용액을 컷-오프 크기가 1000 내지 1100 Da인 막 (M1)을 통하여 통과시켜 단량체성 화합물 불순물 및 염은 막을 통과하고 (투과물, P1), 이량체성 X-선 조영제 성분은 막 위에 남겨지도록 하여 (보유물, R1) 정제된 이량체성 X-선 조영제 성분을 제공하는 단계를 포함하는,
비-이온성 아이오딘화 이량체성 X-선 조영제 성분 조 생성물의 정제 방법으로서,
상기 비-이온성 아이오딘화 이량체성 X-선 조영제 성분은 분자량이 1400 내지 1700 Da이고, 단량체성 화합물 불순물은 분자량이 435 내지 900 Da인 방법.
삭제
제1항에 있어서, 이량체성 X-선 조영제 성분이 아이오포르미놀 또는 아이오딕사놀인 방법.
삭제
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (i)의 보유물 (R1)이 보유되고 수집되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 수득된 정제된 이량체성 X-선 조영제 성분이 98% 이상의 순도를 유지하는 것인 방법.
삭제
제1항 또는 제3항에 있어서, (ii) 단계 (i)로부터의 투과물 (P1)을 또 다른 막 (M2)을 통하여 통과시켜 염은 막을 통과하고 (투과물, P2), 단량체성 화합물 불순물은 막 위에 남겨지도록 하고 (보유물, R2), 보유물 (R2)은 보유되는 것인 제2의 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서,
단계 (i)로부터의 투과물 (P1) 또는
단계 (i)로부터의 투과물 (P1)을 또 다른 막 (M2)을 통하여 통과시켜 염은 막을 통과하고 (투과물, P2), 단량체성 화합물 불순물은 막 위에 남겨지도록 하는 (보유물, R2) 제2의 단계인 단계 (ii)로부터의 보유물 (R2)을
방법의 단계 (i)을 반복함으로써 또 다른 회차의 정제 과정을 거치게 하여 1회차에서 손실된 이량체성 X-선 조영제 성분을 회수하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 단계 (i)을 반복하기 전에 보유물 (R2)이 조 생성물로 수송되어 그와 혼합되거나, 조 생성물로부터의 공급 스트림과 합하여지는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 청구된 방법에 따라 정제된 이량체성 조영제 성분을 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 조성물.