【発明の詳細な説明】
ポリヨウ素化化合物、その製法、およびＸ線放射線医学におけるその使用
本発明は、Ｘ線放射線医学用造影剤として使用し得る化合物に関する。
本発明の化合物は、ヨウ素原子３または４個を有するフェニル環を少なくとも
６個有し、臨床的に通例用いられるヨウ素原子濃度のオーダー(１００ml当たり
ヨウ素５〜４０g)の水溶液を形成し、分子量が３０００を越えるにもかかわらず
、溶液は非経口投与に許容し得る粘度を有する。更に、本発明の化合物は、血管
内投与後の血液循環からの排除が、既知の化合物(ＥＰ−Ａ−３５４８３６およ
びＷＯ９３／１０８２４に記載のような、ヨウ素分子がグラフトされたポリマー
は除外する。それらの臨床的使用は、とりわけ広い分子量分布の故に、確立され
ていない)よりも顕著に遅い。
すなわち、本発明のモノマーまたは通常臨床的に用いられる造影剤(例えばイ
オビトリドールまたはイオヘキソール)を同用量(ヨウ素重量換算)で動物に静脈
内注射した後、短時間の間の血中ヨウ素濃度の低下は、本発明化合物が顕著に遅
い。例えばラットにおいて、本発明化合物の濃度は、５分後に通例少なくとも３
倍高い。更に、分子上に適当に分布している親水性基が本発明化合物に良好な水
溶性を付与するので(１l当たりヨウ素２５gを越える)、血管コンパートメントの
Ｘ線撮影用造影剤として有用である。
本発明化合物は、式Ｉ：
[式中、
Ｔi、Ｖi、Ｔ'iおよびＶ'i(i＝０、１または２)は、同一または異なって、Ｏ
、ＣＯ−ＮＤおよびＮＤ−ＣＯから成る群から選択し、ＤはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル
およびＣ1−Ｃ6(好ましくはＣ1−Ｃ4)ヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシ
アルキルから成る群から選択し；
ＱiおよびＱ'i(i＝０、１または２)は、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキ
レンおよびＣ1−Ｃ6(好ましくはＣ1またはＣ2)ヒドロキシアルキレンまたはポリ
ヒドロキシアルキレンから成る群から選択し；
ＡriおよびＡr'i(i＝１または２)は、同一または異なって、式II：
(式中、ＲはＣＯＯＨであり、Ｒ'はＣＯＮＲ'1Ｒ'2およびＮ(Ｒ'1)ＣＯＲ'2から
成る群から選択し、Ｒ'1およびＲ'2はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ8ヒド
ロキシアルキルまたはポリヒドロキシアルキルから成る群から選択し、それらの
ヒドロキシル基数は合計４個を越え、好ましくは６個を越えるか、あるいは
ＲおよびＲ'は、同一または異なって、ＣＯＮＲ'1Ｒ'2およびＮ(Ｒ'1)ＣＯＲ'2
から成る群から選択し、Ｒ'1およびＲ'2はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ8
ヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシアルキルから成る群から選択し、そ
れらのヒドロキシル基数は合計少なくとも６個、好ましくは８個を越え、より好
ましくは少なくとも１０個である。)
で示される基、または式III：
(式中、Ｔi、ＱiおよびＶi(i＝３または４)は、i＝０のものと同意義であり、Ｒ
iおよびＲ'i(i＝３または４)は、式IIのＲおよびＲ'と同意義であるか、または
Ｔ−Ｑ−Ｖ−Ａrであり、このＡrは式IIで示され、Ｔ、ＱおよびＶはＴi、Ｑiお
よびＶiと同意義である。)
で示される基から成る群から選択し；
Ａは、分子量１２００未満の脂肪族または芳香族分子から誘導する生体適合性
基であり、場合により、酸素、窒素およびヨウ素から選択するヘテロ原子を含み
、ＴoおよびＴ'oと共にアミドまたはエーテル基を形成するように２個の遊離結
合価を有する。]
で示される化合物、およびそのような酸と塩基との薬学的に許容し得る塩、例え
ばアルカリ金属塩、脂肪族アミン(例えばＮ−メチルグルカミン)塩またはアミノ
酸(例えばリジン)塩である。
アルキル基は、直鎖または分枝状であり得る。
Ａの構造は、場合によりＴoおよびＴ'oと共に２個のアミドおよび／またはオ
キシドエーテル基を形成し得るものであれば、どのようなものでもよい。
適当な脂肪族基Ａとして、下記化合物から誘導するものを挙げることができる
：
・ジアミン、例えばＨ2Ｎ−(ＣＨ2)n−ＮＨ2(n＝２〜４)であって、アルキレン
鎖中に場合により酸素原子またはアミド基が挿入されており、場合により１個ま
たはそれ以上のヒドロキシル基で置換されているもの;または
・二酸、例えばフマル酸もしくはコハク酸、またはＨＯＯＣ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯ
Ｈ(n＝１〜４);または
・ジアルコール、例えばエチレングリコール;または
・アミノ酸、例えばγ−アミノ酪酸。
適当な芳香族基Ａとして、置換(場合によりヨウ素置換)または不置換フェニル
環が挙げられる。すなわち、基Ｔ'o−Ａ−Ｔoは、フェニルジカルボン酸、フェ
ニレンジアミンまたはアミノフェニルカルボン酸(場合によりヨウ素で置換され
ている)、とりわけテトラヨードフタル酸およびその異性体、３−アセチルアミ
ノトリヨードイソフタル酸、ジヨード−p−フェニレンジアミンおよびヨードヒ
ドロキシ安息香酸から誘導し得る。
Ａの他の例は、２個のフェニル環を有する基、例えば４,４'−ビフェニルジカ
ルボン酸またはビスフェノールから誘導するものである。
基Ａの２個の置換基が同一である化合物、とりわけ置換基Ｔi−Ｑi−Ｖi−Ａr
iが同一である化合物が好ましい。
また、化合物を造影剤として使用する場合、化合物は最大数のヨウ素原子を有
することが望ましく、Ａがフェニル環上にヨウ素原子を有する化合物が好ましい
。
ＡriおよびＡr'iが式IIIで示され、ＲiおよびＲ'iがＲおよびＲ'と同意義であ
る化合物は、優れた血管内滞在時間を示し、好ましい。
本発明は、式Ｉで示される化合物の製法をも提供する。
本発明化合物の製法においては、第１工程において、適当な反応性基を有する
基Ａを、式Ｉにおいてそれに置換する基の一部を構成する分子、例えばＴαo−
Ｑo−Ｖαoまたは
と反応させ得る。上記式中、αは、その基が式Ｉにおける基の前駆体である官能
基であることを意味し、例えばＴ1がＣＯＮＨの場合、Ｔ1 αはＣＯＯＨまたはＣ
ＯＣｌであり、Ｔ1がＯの場合、Ｔ1 αはＯＨ、ハロゲンまたはスルホネートであ
る。
次いで、得られた化合物を別の置換基部分と通常のアミド化またはエーテル化
反応によって順次反応させて、式Ｉで示される化合物を生成する。
しかし、好ましくは最初に、式：
で示される置換基を合成する。式中、Ｔi、Ｑi、ＶiおよびＡriは式Ｉのものと
同意義であり、ＺはＴαo−Ｑo−Ｖoであるか、またはＶαoであり、この場合、
最後の工程において、Ｔo−Ｑo−Ｖβo（ＶβoはＶαoとの反応によりＶoを生成
する官能基である。）を予めグラフトした基Ａと反応させる。
式IVで示される化合物の合成は、下記工程を含んで成る：
１)式：
[式中、Ｒα、Ｒ'αおよびＶαはＣＯＣｌまたはＮＨ2であるか、またはＶαは
ＯＨである(式IVのＲi、Ｒ'iおよびＶiに応じて）。]
で示される化合物を、ＲαがＣＯＣｌの場合はアミノアルコールＨＮＲ'1Ｒ'2と
反応させ、ＲαがＮＨ2の場合は、Ｒ'2ＣＯＣｌまたはＲ'2ＣＯＯＨと反応させ
、この反応の後、生成したアミドを例えばＲ'1Ｃｌでアルキル化することが可能
であり；
２)得られた生成物を、Ｔα−Ｑ−Ｖβ(ＴαおよびＶβはＴiおよびＶiの前駆
体基
である。)と反応させ、反応１および２は逆の順序で行うことが可能であり；
３)得られた生成物を、式：
[式中、βは、Ｔ（すなわち化合物ＩにおいてＡriが式IIで示される場合はＴ1お
よびＴ2、またはＡriが式IIIで示される場合はＴ3およびＴ4）の前駆体基である
ことを意味し、
Ｚは前駆体基Ｔβi−Ｑi−Ｖiであるか、または前駆体基Ｖiβであり、この場
合は得られる化合物を次の工程に付す前にＴβi−Ｑi−Ｖβiと反応させる必要
があり得る。]
で示される化合物と反応させ；
４)場合により、式ＩのＡriが式IIIで示される場合は、得られたＴ−Ｑ−Ｖ−
Ａrを式VI(ＴβおよびＴ'βはＴ1およびＴ2の前駆体を意味する)で示される化合
物と更に反応させ；
５)式IVで示される基を、Ｔoの前駆体基で置換されたＡと反応させ、場合によ
り、次いで、カルボン酸基を塩に変換する。
基Ｒ、ＴおよびＶの構造に応じて、この方法において行う反応は従来のアミド
化またはエーテル化反応であるが、フェニル環上に置換した官能基の反応性は、
２個の隣接する炭素原子がヨウ素原子で置換されている場合には低いことに留意
する。
すなわち、適当なアミンと酸クロリドとを、それらが不溶の非プロトン性溶媒
中で、好ましくは遊離する塩酸を結合し得る化合物、例えば第三級アミン(例え
ばトリエチルアミンまたはトリブチルアミン)の存在下に反応させて、アミドを
生成する。アミドは、ペプチド化学において使用するようなカップリング剤、例
えばＮ,Ｎ'−ジクロロヘキシルカルボジイミド、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミドまたは１−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン)の存在下、場合により活性剤、ヒドロキシベン
ゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下に、溶液中でアミ
ンに酸を作用させることによっても得ることができる。
反応する必要のないアミノ基は、例えばフタルイミドとしてブロックする。
エーテル基は、既知の方法で、強塩基の存在下に適当なアルコールまたはフェ
ノールにハライドまたはスルホネートを作用させることによって生成する。
それらの反応の間、アルコール官能基をエステルとして保護することが有利で
あり得る。
トリヨードフェニル環出発物質として、ＤＥ(East)４３９９４またはＧＢ７９
１９９７もしくは７８２３１３に記載の３,５−ジアミノ−２,４,６−トリヨー
ド安息香酸、およびChem．Abs．６９、８６６４３−６に記載の４−ヒドロキシ
−２,４,６−テレフタル酸を挙げることができる。
その酸クロリド(ＳＯＣｌ2の作用によって合成する)を、適当なアミノアルコ
ール(場合により、ヒドロキシル基をエステル化により保護したもの)、またはア
ミンと反応させて、その環およびＡまたは他のフェニル環の間に架橋を形成する
；第２工程において、フェノールまたはアニリン官能基を、従来の条件下に反応
させる。
アミノアルコールＮＨＲ'1Ｒ'2は、Ｒ'1およびＲ'2が、それぞれ少なくとも１
個のヒドロキシルを有し、合計少なくとも６個、とりわけ８個を越えるヒドロキ
シル基を有するものが好ましい。
後者の例として、下記基を有するものを挙げることができる。
− Ｒ'1＝ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)4−ＣＨ2ＯＨおよびＲ'2＝ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)4
−ＣＨ2ＯＨまたはＲ'2＝ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨまたはＲ'2＝ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2
ＯＨ(市販されている)、
および Ｒ'2＝ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ(ＥＰ−Ａ−５５８，３９５に記載
さ
れている)、
− Ｒ'1＝Ｒ'2＝ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)3−ＣＨ2ＯＨ[Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．３５(２
)４６４−７(１９７０)に記載されている]、
− Ｒ'1＝Ｒ'2＝ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)2−ＣＨ2ＯＨ(ＵＳ４,６６１,６４６に記
載されている)。
他のアミノアルコールは、ベンジルアミンを適当なアルコールのハロまたはス
ルホ誘導体でジ置換した後、得られた化合物を、とりわけＨ2との反応によって
脱ベンジル化することによって合成し得る;ヒドロキシル化アルデヒド、例えば
サッカリドを第一級アミノアルコールと反応させ、得られるイミンをＨ2との反
応により還元してもよい。
このようにして、下記基を有する化合物が得られる：
Ｒ'2＝ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨもしくは
Ｒ'2＝ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)2−ＣＨ2ＯＨ、または
− Ｒ'1＝ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)3−ＣＨ2ＯＨ
Ｒ'2＝ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ もしくは
Ｒ'2＝ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)2−ＣＨ2ＯＨ。
本発明は、式Ｉで示される化合物少なくとも１種をＸ線吸収生成物として含有
する放射線不透性造影剤組成物をも提供する。本発明の組成物は、適当な医薬形
態で、経口的、直腸的または非経口的に、とりわけ静脈内、動脈内、気管支内ま
たはくも膜内経路で投与し得る。
本発明化合物は、その薬物動態学の故に、心臓および血管の撮影に特に適当で
ある。
担体は放射線診断の分野で従来用いられているものであってよく、それと共に
、浸透圧もしくはpＨの調節のために、またはヨウ素化度の高い生成物に知られ
るある種の副作用を軽減するために、既知の添加剤を組み合わせ得る。
静脈内投与、とりわけ血管コンパートメントの撮影のためには、フェニル環に
置換したヨウ素を１００ml当たり５〜４０g含有するpＨ約７の等張水溶液１０〜
２５０mlを投与することが好ましい。
以下、本発明化合物の例を記載するが、その前に、コアＡに結合し得る分子の
合成を説明する。
Ａ)式VIII：
の化合物Ｃ1の合成。
ただし、Ｒ＝Ｒ'＝ＣＯＮ−(ＣＨ2(ＣＨＯＨ)4ＣＨ2ＯＨ)2
Ｔα−Ｑ−Ｖ＝Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ
反応式：
工程(a)
ジメチルアセトアミド(１l)中の５−アミノ−２,４,６−トリヨードイソフタ
ル酸(２３８g)の０℃の溶液に、Ｎ−フタロイルグリシンクロリド(２５８g)を撹
拌しながらゆっくり加える;その混合物を０℃で数時間撹拌し、室温で一晩経過
後、水(２０l)にゆっくりと入れる;生成した沈澱を分離し、酢酸エチル(６l)に
溶解する。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗い、乾燥し、濃
縮する。２,４,６−トリヨード−５−フタルイミドアセトアミドイソフタル酸ジ
クロリド(２５０g)を得る。
工程(b)
上記酸ジクロリド(２０８g)、市販のアミン(４１６g)およびトリエチルアミン
(１０ml)を、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド(２l)に溶解し
、溶液を７０℃に２４時間保つ。生成した沈澱を分離し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣を最少量の水(pＨ３)に溶解し、陽イオン交換樹脂[酸型のＡmberlite(
商標)ＩＲＮ７７(１.５l);Ｒohm and Ｈaasから市販]に通して、不純物を除去
する。そのようにして得たジアミンの水(１.４l)溶液に、ヒドラジン水和物(３
３.２ml)を加え、混合物を８０℃に３時間保つ。１０Ｎ塩酸(５３ml)を室温で加
えて混合物を酸性化し、沈澱を分離する。
残った溶液を、塩基性Ａmberlite ＩＲＡ６７(１l)を充填した陰イオン交換樹
脂カラムに通し、次いで酸型Ａmberlite ＩＲＣ５０(１５０ml)カラムに通し、
次いでAmberlite ２００Ｃ(４l)にグラフトし、そこからＮＨ4ＯＨ水溶液で生成
物を溶離する。溶離液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を７０％の収率で得る
。
ＨＰＬＣクロマトグラフィー: ＬiＣrosphere(商標)Ｃ１８カラム; ５μm(Ｍe
rck); l＝２５cm; d＝４mm。
溶離剤(＊):ＣＨ3ＣＮ／Ｐ.Ｉ.Ｃ. (商標)Ｂ８、０.０５Ｍ(Ｗaters)５／９５
;流速: １ml／分。
異性体保持時間: 約８分間。
(＊)Ｐ.Ｉ.Ｃ. Ｂ８: オクタンスルホン酸／メタノール／酢酸カルシウム／
水混合物。
Ｂ)式IVの化合物Ｃ2の合成。
ただし、
Ｔ1−Ｑ1−Ｖ1＝Ｔ2−Ｑ2−Ｖ2＝ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ
Ｚ＝Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ
Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド(４００ml)中の、工程(a)
Ａで得た酸ジクロリド(５９g)、工程Ａで得た第一級アミンＣ1(２００g)、およ
びトリブチルアミン(２９.５ml)の溶液を、７０℃で２４時間保つ。溶媒を減圧
下に除去し、残渣を、Ｍerck(ＤＥ)から市販されているシラン化シリカＲＰ２(
３kg)を用い、水で溶離するか、または吸着剤ＸＡＤ１６００(Ｒohm and Ｈaa
s)(４kg)を用い、ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物で溶離するクロマトグラフィーに付す
。
収率５０％で得られた生成物を、上記のようにヒドラジン水和物で処理して、
所望の化合物（収率４５％）を得る。
この化合物を、Ｐharmaciaから市販されている１６mm×６０cmカラム中のSupe
rdex(商標)３０ゲルで０.１Ｍ ＮaＣl、０.０５Ｍ ＮaＨ2ＰＯ4、および０.０１
Ｍ ＮaＮ3を含む緩衝液(pＨ＝７.２)を用いて、流速１ml／分で濾過する間の溶
離量は、緩衝液２５０μl中１mgの注入試料に対し１０２mlである。
ＨＰＬＣクロマトグラフィー:Ｓymmetry(商標)Ｃ１８カラム; ５μm(Ｍerck);
l＝２５cm; d＝４.６mm
溶離剤: ＣＨ3ＣＮ／０.０１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4(１５／８５)(最初の５分間はＣＨ3
ＣＮなし)
流速１ml／分間
異性体の保持時間: 約１８分間
Ｃ)式IVの化合物Ｃ3の合成。
ただし、Ｔ1−Ｑ1−Ｖ1＝Ｔ2−Ｑ2−Ｖ2＝ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ
Ｚ＝Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ
Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド(１００ml)中の、工程(a)
Ａの酸ジクロリド(５.６５g)、工程Ｂに従い得られた第一級アミンＣ2(４８g)、
およびトリブチルアミン(３ml)を、７０℃で２４時間保つ。工程Ｂのようにして
精製後、ヨードフェニル環７個を有する化合物をヒドラジン水和物で処理して、
粗製の第一級アミンを得る。これを、工程Ｂのように、酸性形態および塩基性形
態のイオン交換樹脂に通して精製する。場合によっては、続いて、カットオフ限
界１０キロダルトンのポリエーテルスルホン膜を有する、Ｆiltron Ｔechnology
Ｃorp．(ＵＳＡ)により市販されている、新型のＭinisette(商標)カセットで超
濾過すると、所望の生成物は通過する。収率:６５％。
工程Ｂの場合と同様の操作条件下でのこの生成物のゲル溶離量は、９１mlであ
り、一方、Ｓuperdex７５カラムの場合では１１１mlである。
ＨＰＬＣクロマトグラフィー:ＳymmetryＣ１８カラム;５μm(Ｗaters)
溶離剤: ＣＨ2ＣＮ／０.０１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4(１５／８５)(ＣＨ3ＣＮなしで５
分間)；
流速１ml／分
異性体の保持時間: 約２３分間
化合物Ｃ2およびＣ3は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまた
はエチレングリコールモノ−およびジメチルエーテルに実質的に不溶である;ジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのよう
なアミドには可溶である。
Ｄ)式：
の化合物Ｃ4の合成。
Ｔα−Ｑ−Ｖ＝Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ
(１)工程(a)Ａで記載した酸ジクロリド(２３９g)、Ａldrichから市販されて
(３９ml)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１Ｌ)に溶解する。室温で２４時間
後、水(３００ml)を混合物に入れ、次いで、これを４８時間４５℃に保って、残
留酸クロリドを加水分解する。次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣を上記のよ
うに、Ａmberlite ＩＲＮ７７(５００ml)カラムおよびシラン化シリカＲＰ２(３
kg)カラムに通すことにより精製する。
こうして、モノアミドが収率４０％で得られる。
２)この化合物をヒドラジン水和物で処理し、工程Ａのように、酸性および塩
基性イオン交換樹脂を通すことにより、精製する。収率７０％。
Ｅ)式IVの化合物Ｃ5の合成。
ただし、Ｔ1−Ｑ1−Ｖ1＝Ｔ2−Ｑ2−Ｖ2＝ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ
Ｚ＝Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ
工程Ｂの記載と同様の操作条件で処理して、所望の化合物を収率３０％で得る
。
上記条件下でのＳuperdex３０ゲルからのこの化合物の溶離量は、９２mlであ
る。
例示化合物は、ポリヒドロキシメタクリレートゲルを充填した直径８mmおよび
長さ３０cmの連続配置した４個のカラム［Ｓhodex(ＪＰ)から市販;ＯＨpaＫＳＢ
−８００ＨＱ］［ＳＢ−８０４(排除限界＝１０6キロダルトン;標準:pullulan)
＋ＳＢ−８０３(１０5)＋ＳＢ−８０２−５(１０4)＋ＳＢ−８０２−５］を用い
る立体排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）における保持時間によって特徴付ける
；溶離剤は、０.１６Ｍ ＮaＣl水溶液およびアセトニトリルの混合物(７０／３
０(v／v))である。流速０.８ml／分。Ｔ＝３０℃
実施例１
式Ｉの化合物Ｎo.１、式中、
（１）テトラヨードイソフタル酸：
ＮaＮＯ2２ｇの水溶液３０mlを−５℃にて、水性１ＮＮaＯＨ中５−アミノ−
２,４,６−トリヨードフェニル−１,３−ニカルボン酸 １１ｇの溶液６０mlに滴
下しながら導入する。次いで、媒体をpＨ２に、Ｈ2ＳＯ4水溶液の添加によって
調節し、かくはんしながらさらに３時間、５℃で維持し、その後、水性１ＮＮa
ＯＨの添加によって、pＨ５にさせる。
水２０ml中ＫＩ ９.６ｇの溶液を次いで滴下し、次いで媒体をゆっくりと４５
℃にさせ、この温度で２時間維持し、その後氷／ＨＣl混合物に注ぐ。
形成した沈澱物を、重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでＣＨ2Ｃl2 １
５０mlで洗浄する。ベージュ色の結晶を単離する。
ＴＬＣ：Ｍerckシリカプレート。Ｒf＝０．７（溶離液ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ3ＣＯ
Ｃ2Ｈ5／Ｃ6Ｈ5ＣＨ3＝２５／２５／６）
（２）テトラヨードイソフタル酸二塩酸塩：
上記二酸１０.４ｇおよびＳＯＣｌ2１５０mlとジメチルホルムアミド０.２ml
の混合物をその還留温度にて８時間維持し、媒体を次いで減圧下に蒸発乾固する
。残渣を石油エーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶１１ｇを単離する。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１（前記条件）
（３）化合物Ｎo.１
調製Ｂで得られた化合物Ｃ2１６ｇ、テトラヨードイソフタル酸二塩酸塩４ｇ
およびトリエチルアミン１．５mlをジメチルホルムアミド１２０mlに導入し、反
応媒体を８０℃で１２時間維持する。沈澱物を、冷却後にろ去し、溶媒を減圧下
に留去する。水１l中に溶解した残渣を、ジア(dia)−限外ろ過に、５キロダルト
ンのカットオフ限界値の膜を有するＭinisette（商標名）カセットを用いて付し
て、所望の生成物を得た。
実施例２
式Ｉの化合物、式中、
実施例１（２）として形成したテトラヨードイソフタル酸二塩酸塩１当量およ
び調製Ｃにおいて得られたアミンＣ3 ２.４当量と共にトリブチルアミン１当量
を最小量のジメチルアセトアミド中に溶解し、混合物を８０℃で１０時間維持し
、その後、実施例１と同様に処理した。
所望の生成物を、実施例１と同タイプのカセット（ただし、カットオフ限界値
１０キロダルトンの膜を使用）を用い、その水溶液の限外ろ過によって単離した
。
実施例３
式Ｉの化合物Ｎo.３、式中、
（１）テトラヨードテレフタル酸
テレフタル酸１０ｇを６０％三酸化イオウ含有発煙硫酸８０ｇに１００℃で溶
解する。１時間後、この温度でヨウ素４０ｇを滴下し、温度を次いで１８０℃に
上げ、この温度で約５時間維持し、この後冷却媒体を、３容量氷−水に注ぐ。形
成した沈澱物をＮaＯＨ水溶液に溶解し、本質的にヘキサヨードベンゼンからな
る残渣の固体を単離する。二酸を、ろ液の酸性化によって再沈澱させ、沸騰メタ
ノールの処理によって精製する。
ベージュ色の結晶の収率は３０％である。
（２）テトラヨードテレフタル酸二塩酸塩
二酸１０ｇ、ジメチルホルムアミド１.３mfおよびＳＯＣl2１７０mlを還留温
度で１５時間維持する。減圧下に濃縮後、石油エーテルを残渣に導入して結晶化
させる。
このようにして、固体１０ｇを単離する。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.８８（実施例１−１の条件）
（３）化合物Ｎo.３
調製Ｂで得た化合物Ｃ2 １６ｇ、テトラヨードテレフタル酸４ｇおよびトリエ
チルアミン１.５mlをジメチルホルムアミド１２０mlに導入し、反応媒体を８０
℃で１２時間維持した。沈澱物を、冷却後にろ去し、溶媒を減圧下に留去する。
水１l中に溶解した残渣を、カットオフ限界値５キロダルトンの膜を有する
Ｍinisette（商標名）カセットによってジア−限外ろ過に付して、所望の生成物
を得る。
ＳＥＣ：化合物Ｎo.３の保持時間：３７.３分および出発化合物Ｃ2の保持時間
：３８.７分（ＳＥＣ：立体排除クロマトグラフィー）
実施例４
式Ｉの化合物Ｎo.４、式中、
２つのヨウ素原子間のフェニル環上で置換されたカルボン酸の低反応性が得ら
れ、この化合物は、実施例１と同様な方法を適用して製造してもよい。
実施例５
式Ｉの化合物Ｎo.５、式中、
実施例２の方法を適用して、化合物Ｃ3から出発する化合物Ｎo.５を製造する
。ジメチルアセトアミド中のその前処理溶解は、有利には６０℃で行う。
最終生成物を収率５０％で単離する。
実施例６
式Ｉの化合物Ｎo.６、式中、
アミンＣ3５.５ｇを約６０℃にてジメチルアセトアミド２０ml中に完全に溶解
するまで、かくはんしながら非常にゆっくり導入し、次いで二酸０.０３ｇ、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール０.１１ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル
)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１６ｇおよびトリエチルアミン０.１３m
lを導入した。かくはん２４時間後、５容量の水を加え、ジア−限外ろ過を、カ
ットオフ限界値３キロダルトンの膜によって行った。保留物質（リテンテート（
retentate））を減圧下に濃縮して白色粉末１ｇを得る。
ＳＥＣ：化合物Ｎo.６の保持時間：３４.４分
実施例７
式Ｉの化合物Ｎo.７、式中、
限外ろ過用のカットオフ限界値３キロダルトンの膜を用い、実施例６記載の方
法の適用によって、化合物を収率５５％で製造する。
ＳＥＣ：３４.４分
実施例８
式Ｉの化合物Ｎo.８、式中、
限外ろ過用のカットオフ限界値３キロダルトンの膜を用い、実施例６記載の方
法の適用によって、化合物を収率５０％で製造する。
実施例９
式Ｉの化合物Ｎo.９、式中、
実施例６記載の方法の適用によって、約２０℃で溶解したアミンＣ2を用い、
カットオフ限界値１キロダルトンの膜を用いる限外ろ過によって、この化合物を
収率４８％で製造する。
ＳＥＣ：化合物Ｎo.９の保持時間：３６.３分および
出発化合物Ｃ2の保持時間：３８.７分
実施例１０
式Ｉの化合物、式中、
実施例９記載の方法の適用によって、限外ろ過用のカットオフ限界値１キロダ
ルトンの膜を用い、化合物を収率５２重量％で製造する。
ＳＥＣ：保持時間：３６.２分
実施例１１
式Ｉの化合物Ｎo.１１、式中、
実施例９記載の方法の適用によって、限外ろ過用のカットオフ限界値１キロダ
ルトンの膜を用い、化合物を収率４８％で製造する。
ＳＥＣ：保持時間：３６.３分
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ
【要約の続き】
ドロキシアルキルであり、合計少なくとも４個のヒドロ
キシル基を有するか、またはＲ1およびＲ'i(i＝０、３
または４)はＣＯＮＲ'1Ｒ'2およびＮ(Ｒ'1)ＣＯＲ'2で
あり、Ｒ'1およびＲ'2は合計少なくとも６個のヒドロキ
シル基を有するか、またはＲiおよびＲ'ｉ（i＝３また
は４）はＴ−Ｑ−Ｖ−Ａrであり、Ｔ、ＱおよびＶはＴ
i、ＱiおよびＶiと同意義であり、Ａrは式IIで示され、
Ａは分子量１２００未満の生体適合性基であり、Ｔoお
よびＴ'oとアミドまたはエーテル基を形成するように２
個の結合価を有する。]で示される化合物に関する。