HU218083B - Röntgen kontrasztszerként alkalmazható jódtartalmú vegyületek és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű, 2000-nél nagyobb és5000-nél kisebb molekulatömegű polijód-- származékok képezik. Atalálmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó kontrasztszerekreis. ŕ

Description

A találmány tárgyát az új, I általános képletű polijódszármazékok képezik, e vegyületek röntgenkontrasztszerként alkalmazhatók a röntgensugárral végzett vizsgálatokhoz.

A találmány szerinti megoldás tárgyát elsősorban olyan vegyületek képezik, amelyek az érrendszerben hosszú ideig tartózkodnak, és ezért eredményesen alkalmazhatók kontrasztszerként. Ilyen típusú termékekre jelenleg is nagy szükség van.

A hagyományosan alkalmazott ionos vagy nemionos szerek, mint például az izoflálsav trijódszármazékai, igen hamar kiürülnek a szervezetből. Ennek következtében igen rövid az az időtartam, amely alatt az érrendszerről megfelelő minőségű felvételt lehet készíteni.

E hátrány kiküszöbölésére a hagyományos kontrasztszerek esetében javasolták az injekció beadásának megismétlését. Ez a megoldás azonban azt jelenti, hogy a dózisok értéke megnövekszik, és ezzel együtt fokozódik a nemkívánatos mellékhatások felléptének veszélye. Ez a megoldás egyidejűleg az érrendszer vizsgálatának költségeit is megnöveli.

Az érrendszernek röntgensugárral történő vizsgálatához készítettek olyan kontrasztszereket is, amelyek hosszabb ideig tartózkodnak az érrendszerben; ezen készítmények azon elv alapján készültek, hogy jódtartalmú molekulákat nagy móltömegű polimerhez kapcsoltak.

Ily módon glomeruláris szűrés következtében a kontrasztszer lassan választódik ki a szervezetből, és a kontraszthatást biztosító vegyületek legalábbis egy bizonyos időtartamig, az érrendszerben maradnak.

Ezzel kapcsolatosan megemlítjük, hogy a 354 836, valamint a 344 202 számú európai szabadalmi leírások olyan vegyületeket ismertetnek, amelyekben dextrán típusú hordozóhoz jódtartalmú fenilcsoportok kapcsolódnak; a 436 316 számú európai szabadalmi leírás olyan vegyületeket ismertet, amelyekben poliakrilamid-származékokhoz jódtartalmú fenilcsoportok kapcsolódnak; az 5 019 370 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan vegyületeket ismertet, ahol a jódtartalmú csoportok hordozóiként poliakrilátok vagy poliamidok szerepelnek.

A technika állásából ismert termékek legnagyobb hátránya azonban az, hogy az alkalmazott polimerek móltömege igen széles határok között változik, ez egyaránt érvényes a felhasznált dextránra vagy polilizinre, valamint az akrilamid típusú monomerekből készült kopolimerizációs termékekre.

A móltömeg nagy szórásának, polidiszperzitásának számos hátránya van: elsősorban, a jódtartalmú csoportokat hordozó polimerek alacsony móltömegű komponensei igen gyorsan kiürülnek a szervezetből, és nem járulnak hozzá azon koncentrációértékek biztosításához, amelyek szükségesek az érrendszerben a megfelelő felvételek készítéséhez.

Ezen túlmenően az alacsony móltömegű polimereknek a szövetközi folyadékba való kiválasztódása csökkenti a kontrasztot az érrendszer és a szövetközi részek határfelülete között, ami meg nem felelő minőségű felvételeket eredményez.

Végül a jódtartalmú csoportokat hordozó polimerek nagy móltömegű frakciója igen lassan választódik ki a vesén keresztül vagy a reticuloendoteliális rendszeren keresztül, és ez nemkívánatos anafilaktoid reakciókat válthat ki.

Fentiek következtében az eddig ismert vegyületek nem teszik lehetővé azt, hogy a kontrasztszer az érrendszerben maradjon szükséges ideig, illetőleg a kontrasztszerek biokompatibilitása nem szabályozható kellő pontossággal.

A 2 272 640 számú francia szabadalmi leírásból olyan polijódszármazékokát ismerünk, amelyek 1-3 fenilcsoportot tartalmaznak.

Ezen vegyületekről azonban nem írják le azt, hogy ezek képesek hosszabb ideig az érrendszerben tartózkodni.

A 2 039 214 számú német szabadalmi leírásban a találmányunk szerintitől eltérő szerkezetű, nagy jódtartalmú, vízoldható röntgenkontrasztanyagokat ismertettek, amelyeket használat után a vizsgálat helyéről eltávolítanak.

Az 1 346 795 számú angol szabadalmi leírás nagy jódtartalmú, vízoldható, kis belső toxicitású vegyületekre vonatkozik, amelyek csökkentik a vizes oldatok tonicitását.

A 174 253 számú magyar szabadalmi leírásban a radiológiában alkalmazható jódozottvegyület-családot írtak le jellemző tulajdonságaik ismertetése nélkül.

A találmányunk célja, hogy olyan vegyületeket bocsásson a felhasználó rendelkezésére, amelyek kontrasztszerként alkalmazhatók a röntgensugárral végzett vizsgálatokhoz, amelyek mentesek az ismert vegyületek hátrányos tulajdonságaitól és kedvező tartózkodási időt mutatnak az érrendszerben.

A találmány tárgyát olyan polijódvegyületek képezik, ahol a móltömegnek legalább 20%-át a jódatomok teszik ki, előnyös esetben a vegyületben lévő jódtartalmú nagyobb mint 30%; ez esetben a vegyületben legalább 9 jódatom van jelen, és a molekulatömeg 2000-nél nagyobb és mintegy 50 000-nél kisebb, még előnyösebben ez az érték 2000 fölött és 20 000 alatt van; a vegyületekre jellemző, hogy a molekula elektromos töltése 0 \ agy legalább két anionos töltést mutat, továbbá, hogy az injekció formájában beadott hatóanyagból 5 perccel az intravaszkuláris beadást követően a hatóanyagnak legalább 30%-a még az érrendszerben van.

A találmány szerinti vegyületek esetében egyedi móltömegről beszélünk, e kifejezés jelen találmányunk esetében azt jelenti, hogy a móltömeget nem az azonos vegyületnek különféle móltömegű komponensei átlagaként fogalmazzuk meg, mint ahogy azt az előbbiek során a polimerek móltömeg-diszperziója során kifogásoltuk.

Más szavakkal, a találmány szerinti vegyületek egyedi móltömeggel bírnak, ez azt jelenti, hogy az előállított termék polidiszperzitásértéke 1.

A találmány szerinti vegyületek olyan I általános képletű polijódszármazékok, amelyek képletében

A jelentése egy többfunkciós csoportot hordozó molekulából levezett csoport, amelyben egy trivagy tetraszubsztituált központi szénatom, egy

HU 218 083 Β triszubsztituált központi nitrogén- vagy foszforatom, vagy triszubsztituált P=O csoport és/vagy legalább egy aromás vagy nemaromás, adott esetben egy vagy két jódatommal szubsztituált karbociklusos csoport vagy legalább egy aromás vagy nemaromás heterociklusos csoport van, amely heterociklusos csoport 1 -4 heteroatomot, így oxigénatomot, kénatomot, nitrogénatomot és/vagy foszforatomot tartalmaz, ahol az A csoporthoz m számú X csoport kapcsolódik, m számú vegyértékkötésen vagy -C(O)-, -N(R₅)-, -0-, >NC0R₅ képletű csoporton keresztül, ahol

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)(1-10 szénatomos alkil)- vagy egyenes vagy elágazó láncú hidroxi- vagy polihidroxi(1-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)-csoport;

X jelentései a D általános képletnek megfelelő, azonos vagy eltérő csoportok;

w jelentése Σ_θ ^η 2ⁿ; és w’ értéke 2ⁿ, ahol n értéke 0 és 4 közötti egész szám,

Q jelentése azonos vagy eltérő vegyértékkötés vagy b, c, d, e, f, g, h, i, j, k vagy 1 általános képletű csoport, ahol a képletben

R, jelentése egyes kötés vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkilén-csoport, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)-(l -10 szénatomos alkilénj-csoport, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi- vagy polihidroxi-(l-5 szénatomos alkoxi)-alkilén-csoport, ahol az alkilénlánc adott esetben egy vagy több oxigénatommal meg van szakítva,

R₂ jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú,

1-10 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (1-10 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkil)-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil)-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos hidroxivagy polihidroxi-alkoxi)-(l-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport;

B[ csoport jelentése mindegyik előfordulási helyén azonosan vagy eltérően m vagy n általános képletű csoport, ahol a képletben

R₃ jelentése valamely -COO M+ általános képletű csoport, ahol

M⁺ jelentése H⁺ vagy egy szerves vagy szervetlen bázisból leszármaztatott, fiziológiásán megfelelő kation, valamely o vagy p általános képletű csoport, ahol a képletekben

R₅ és lejelentése azonosan vagy eltérően a fentebb, az R₅ jelentésénél megadott csoportok, vagy együttesen egy egyenes vagy elágazó láncú, 4-8 szénatomos alkilén-, 4-8 szénatomos hidroxi-alkilén- vagy egyenes vagy elágazó láncú 4-8 szénatomos polihidroxi-alkilén-csoport, amelyek adott esetben egy vagy több kénatommal, oxigénatommal, foszforatommal és/vagy nitrogénatommal vannak megszakítva, ily módon R₅ és R₆ a hozzájuk kapcsolódó szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5-12 tagú, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képeznek, amely adott esetben egy vagy több hidroxil-, hidroxi- vagy polihidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal van szubsztituálva, és amelyek adott esetben egy vagy több további heteroatomot, mégpedig kénatomot, oxigénatomot, foszforatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak,

R₄ jelentése az R₃ jelentésénél megadott, vagy egy Q-B₄ általános képletű csoport, ahol Q jelentése a fentiekben megadottal azonos, és B₄ jelentése egy r általános képletű csoport, amelyben R₇ és R₈ jelentése azonosan vagy eltérően az R₃ jelentésénél megadott csoport, és

B₃ jelentése azonosan vagy eltérően s, t, u, v vagy z általános képletű csoport, ahol a képletekben

R₅ jelentése a fentiekben megadottal azonos és m értéke 2 és 12 közötti egész szám.

A találmány tárgyához tartoznak közelebbről az olyan I általános képletű, több jódatomot tartalmazó vegyületek, amelyek képletében

i) egy CR₉(R₁₀-Y-)₃ általános képletű csoport, amelyben R₉ jelentése egy hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, vagy 5-10 szénatomos arilcsoport, vagy egy (R_i0-Y) általános képletű csoport, amelyben R₁₀ jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 5-10 szénatomos arilén-, (1-10 szénatomos alkil)-(5-10 szénatomos arilén)- vagy (5-10 szénatomos aril)-(l — 6 szénatomos alkilén)-csoport, ahol az alkiléncsoport adott esetben egy vagy több oxigénatommal van megszakítva, és ahol az alkil-, alkilén-, aril- vagy ariléncsoportok adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva, és

Y jelentése -O-, -CO-, vagy -N(R₅)- vagy >NCOR₅ általános képletű csoport, ahol R₅ jelentése a fentiekben megadottal azonos vagy ii) adott esetben több gyűrűből álló, adott esetben 1-6 jódatomot tartalmazó, 5-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 2-12, azonos vagy eltérő -R_u-(Y)_q általános képletű szubsztituenst hordoz, ahol a képletben q értéke 1 és 3 közötti egész szám és Rh jelentése egy vegyértékkötés vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal van szubsztituálva és/vagy egy vagy több oxigénatommal van megszakítva, és

Y jelentése a fentiekben megadott, vagy

HU 218 083 Β iii) egy vagy két gyűrűből álló, adott esetben 3-6 jódatomot tartalmazó, 5-12 szénatomos aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy vagy több OH-, NH₂-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxil- vagy polihidroxi-alkil-, karboxilcsoporttal, -COOR_]2, -CO-NHR₁₂ vagy -NR₆COR₅ általános képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol a képletekben R,₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

R₅ és R₆ jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos hidroxivagy polihidroxi-alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)(1 — 10 szénatomos alkil)- vagy egyenes vagy elágazó láncú hidroxi- vagy polihidroxi(1-5 szénatomos alkoxi)-( 1 -10 szénatomos alkilj-csoport; vagy

R₅ és R₆ együttesen egy egyenes vagy elágazó láncú, 4-8 szénatomos alkilén-, 4-8 szénatomos hidroxi-alkilén- vagy egyenes vagy elágazó láncú, 4-8 szénatomos polihidroxialkilén-csoport, amelyek adott esetben egy vagy több kénatommal, oxigénatommal, foszforatommal és/vagy nitrogénatommal vannak megszakítva, ily módon R₅ és R₆ a hozzájuk kapcsolódó szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5-12 tagú, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képeznek, amely adott esetben egy vagy több hidroxil-, hidroxi- vagy polihidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal van szubsztituálva, és amelyek adott esetben egy vagy több további heteroatomot, mégpedig kénatomot, oxigénatomot, foszforatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak, ez a csoport

2-12, -R|,-(-Y-)_q általános képletű szubsztituenst hordoz, ahol a képletben Y, q és R| i jelentése a fentiekben megadottal azonos vagy iv) egy vagy két gyűrűből álló, adott esetben aromás, 5-10 gyűrűtagszámú heterociklusos csoport, ahol a gyűrűtagok közül 1-4 heteroatomot, így oxigén-, kén-, nitrogén- és/vagy foszforatomot jelent, amely adott esetben 3-6 = facsoportot hordoz, és ahol a gyűrű 3-12 Ri,-(-Y-)_q általános képletű szubsztituenssel helyettesített, ahol R],, Y és q jelentése a fentiekben megadottal azonos; vagy

v) adott esetben gyűrűs csoport, amely 2-18 aromás vagy a fentiek szerint definiált heterociklusos gyűrűket tartalmaz, amelyek -Rn- vagy -OR,i általános képletű csoporttal vannak egymáshoz kötve, amely gyűrűs csoport 3-12 Rii(-Y-)_q általános képletű szubsztituenst hordoz, ahol Ru, Y és q jelentése a fentiekben megadottal azonos.

Előnyös esetben az I általános képletű vegyietekben a szubsztituensek jelentése a következő:

A jelentése

i) egy C(R₁₀-Y-)₄ általános képletű csoport, ahol a képletben R₁₀ jelentése metilén-, fenilén- vagy fenil-metilén-csoport, vagy -CH₂-O-CH₂- vagy

-CH₂-O—(CH₂)₂- csoport, és Y jelentése a meghatározottal azonos;

ii) cikloalkilcsoport, mégpedig ciklohexil- vagy adamantilcsoport, amelyek adott esetben 3 vagy 4 R_n-(Y-)_q általános képletű szubsztituenst hordoznak, ahol R[ i, Y és q jelentése a fentiekben meghatározottal azonos;

iii) adott esetben 3 vagy 4 jódatommal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-6 jódatommal adott esetben szubsztituált bifenilcsoport, amely adott esetben 3 -6 R_u-(Y-)_q általános képletű csoportot hordoz, ahol a képletben R_u és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos és q értéke 1-4;

iv) 2,4,6-trioxo-l,3,5-triazinból képzett heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomokon három -Ri|-(Y-)_q általános képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol a képletben R_u, Y és q jelentése a fentiekben megadottal azonos;

v) 6-8 fenilgyűrűből álló makrogyűrűs csoport, ahol mindegyik fenilcsoport egy vagy több OH-, NH₂-, 1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkil-, karboxilcsoporttal, -COOR₁₂, -CO-NHR₁₂- vagy -NR₆COR₅ általános képletű csoporttal, ahol a képletekben R₁₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy vagy több Rn-(Y-)_q általános képletű csoporttal helyettesített, ahol a képletben R, | és Y jelentése a fent megadott, és q értéke 1, ahol a fenilcsoportok egymáshoz egy metiléncsoporton vagy 6- 8 glükozilcsoportból álló ciklodextrincsoporton keresztül kapcsolódnak, amelyek egymáshoz glikozidos kötéssel kötődnek, ahol a glükozilcsoport egy vagy több hidroxilcsoportja adott esetben egy karboxi-metilcsoporttal van szubsztituálva, továbbá a glükozilcsoport egy vagy több hidroxilcsoportja -O- csoporttal vagy egy több nitrogént tartalmazó makrogyűrűs csoporttal, vagy egy poliamino-karbonsav-származékból levezetett csoporttal van helyettesítve.

Azon, találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése D általános képletű csoport, például a H általános képlettel írhatók le, ez esetben a D általános képletű csoportban n értéke 2, w értéke 7 és w’ értéke 4.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek magától értetődően magukban foglalják a racém elegyeket, a sztereoizomereket, enantiomereket, diasztereoizomereket, atropoizomereket és szin-anti, endo-exo és E-Z izomereket, amely izomerek a vegyületben lévő aszimmetriás szénatomok jelenléte következtében keletkeznek és/vagy a vegyületben lévő jódatomok által előidézett szterikus akadályoztatás miatt fellépő rotációs gátlás következtében jönnek létre, és/vagy a vegyületben szereplő R szubsztituenseknek tudhatok be.

Az A csoport különböző jelentései közül az alábbiakat említjük meg:

i) egy C(R,₀-Y-)₄ általános képletű csoport, ahol a képletben R|₀ jelentése metilén-, fenilén- vagy fenil-metilén-csoport, vagy -CH₂-O-CH₂- vagy

HU 218 083 Β

-CH₂-O-(CH₂)₂- csoport, és Y jelentése a fentiekben meghatározottal azonos;

még előnyösebben a C(-CH₂-CO-)₄ általános képletű csoport, amely a J. Chem. Soc. 1638. oldalán (1922) került ismertetésre;

a C-(CH₂-O-CH₂-CO)₄- csoport, az 1 képletü csoport, amelyet az Angew. Chem.

Int. Ed. Eng. 25., 1097. (1986) szakirodalmi helyen írnak le;

a C(-CH₂-NH-)₄ képletü csoport, amely csoportot a 3 994 972 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint J. C. S., 1588-1595. oldalon (1938-ban megjelent) közleményben ismertetnek; továbbá a képletü csoport, amelyet Neugebauer, F. A. ismertet a Chem. Bér., 109., 2389. (1976-ban megjelent) közleményben; továbbá a képletü csoport, amelyet az Angew. Chem. Int. kiadás 25., 1097. (1986), valamint a JACS, 101., 2728. (1979-ben megjelent) közleményekben írnak le;

B) egy cikloalkilcsoport, amely ciklohexil vagy adamantil lehet, amely 3 vagy 4 Rn-(Y-)_q általános képletü csoporttal van helyettesítve, a képletben R_n, Y és q jelentése a fentiekben megadottal azonos, előnyösen a 4 vagy 5 képletü csoportok, amelyek Newkome, J. Org. Chem., 57., 358. (1992-ben megjelent) közleményben kerültek ismertetésre;

C) egy adott esetben 3-4 jódatommal szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben 4-6 jódatommal szubsztituált bifenilcsoport, amelyek adott esetben

3-6 — R| | — (Y—)_q általános képletü csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahol a képletben Rj j és Y jelentése a fentiekben megadott, előnyösen a 6-17 képletü csoportok, ahol a 6 és 7 képletü csoport ismertetését a JACS, 76., 6196. (1954) közleményben találjuk, a 8 képletü csoport ismertetése az alábbi irodalmi helyeken található: J. Org. Chem., 50., 2001. (1985); J. Am. Chem. Soc. 108., 849. (1986); J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752. (1986); a 9 és 10 képletü csoportok ismertetése a JCS. Perkin Trans, 1., 75. (1994) közleményében található; a 11 képletű csoport ismertetése a Raymond, N.: J. Am. Chem. Soc., 101., 2728. (1979) irodalmi helyen található; a 12 képletü csoport ismertetése Castro, C. E.: J. Am. Chem. Soc., 80., 2322. (1958) közleményében található; a 13 képletü vegyület ismertetését az 1 066 707 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban, valamint a 2 247 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találjuk; a 14 képletü csoport ismertetése az 5 047 228 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található; a 15 képletü csoport ismertetése a 2 053 037, valamint a 2 457 104 számú francia szabadalmi leírásban olvasható; a 16 képletü csoport leírása az 501 875 számú európai szabadalmi leírásban található; a 17 képletü csoport ismertetése Sovak, M.: Rádió Contrast Agents, Berlin, New York, Springer Kiadó, 1984-es kiadványban található;

D) egy 2,4,6-trioxo-l,3,5-triazin-csoport, amely nitrogénatomokon három -Rn-(Yi-)_q általános képletü csoportot hordoz, ahol szubsztituensként jelen lehet egy 18 vagy 19 képletü csoport, ahol a 18 képletü csoportot a 988 631 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint a 3 230 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti;

E) 6-8 fenilcsoportot tartalmazó makrociklusos csoport, amelyben minden egyes fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként szerepelhet hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxil- vagy polihidroxil-, alkil-, COOH-, -COOR₁₂, -CO-NHR₁₂- vagy -NR₆COR₅ csoport, ahol a képletekben R₁₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; továbbá a fenilcsoportokon szubsztituensként szerepelhet egy vagy több R,, -(Y_)_q általános képletü csoport, ahol a képletben q értéke 1, ahol a fenilcsoportok metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak egymáshoz; vagy egy 6-8 glükozilcsoportból álló ciklodextrincsoport, ahol a glükozilcsoportok egymáshoz egy glükozidkötésen keresztül kapcsolódnak, és ahol a glükozilcsoporton lévő egy vagy több hidroxilcsoport adott esetben egy karboxi-metil-csoporttal van szubsztituálva, továbbá ahol a glükozilcsoportokon lévő egy vagy több hidroxilcsoportot egy -O- csoport helyettesít, vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó makrociklusos csoport, így 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán vagy l-oxi-4,7,10-triaza-ciklododekán, vagy egy poliamino-karbonsav-származék, így DÓT A (1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-triecetsav); különösen előnyösek a következő csoportok:

- a 8 gyűrűből álló, 20 képletü kalixaréncsoport, amely az irodalomból ismert [JACS, 110., 6153-6162. (1988)];

- továbbá az α-, β- és γ-ciklodextrinekből, valamint a karboxi-metil-α-, -β- és -γ-ciklodextrinekből levezethető csoportok [lásd a 4 247 535 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, valamint a Carbohydr. Rés., 63., 13. (1978) közleményt], ahol a glükozilcsoportról egy vagy több hidrogénatomot eltávolítva kapjuk a keresett csoportokat;

- DOTA, DO3A.

Β, jelentése előnyösen egy 21, 22, 23, 24 vagy 25 képletű csoport;

B₃ jelentése előnyösen s képletü csoport;

Q jelentése előnyösen valamely alábbi csoport:

-NH-CH₂-CONH-co-ch₂-conh-,

-CH₂CONH-CH₂-CONH-,

-(CH,)_rCONH- és -(CH₂)_r-NI co

I ch₃ ahol a képletekben r jelentése 1 és 5 közötti egész szám. R₃ jelentése előnyösen valamely alábbi csoport:

O

II

-CO₂H, -CONHCHj, -C-NH-CH₂-CH₂-OH, o

II

-C-NH-CH₂-CH-CH₇-OH,

I

OH

HU 218 083 Β

Ο

II

-c-n-ch»-ch-ch₂-oh, -nhcoch₃,

I I

OH

-N-COCH3, -NHCOCHOHCH3,

I ch₃ továbbá a 26-33 képletű csoportok, valamint a

-CO-N-(CH₂-(CHOH)₄-CH₂OH)₂,

CO-NH-CH₂-C-(CH₂-O-CH₂(CHOH)_n CH₂OH)₃, n= 1 -4,

CO-NH-CH₂-C-(CH₂-O-CH₂CHOHCH₂OH)₃. R₄ jelentése R₃ jelentésével azonos, valamint egy

-Q-B₄ általános képletű csoport, ahol Q jelentése a fentiekben megadottal azonos, és B₄ jelentése egy r általános képletű csoport, ahol a képletben R₇ és R₈ jelentése R₃ jelentésével azonos.

A találmány szerinti vegyületeknek egy további kedvező csoportját képezik az V általános képletű vegyületek, ahol a képletben w jelentése Σ_ο ^η 2ⁿ és w’ értéke 2ⁿ, ahol n értéke 0 és 4 közötti egész szám,

A és B, jelentése a fentiekben megadottal azonos,

Q előnyös jelentése -NH-CH₂-CONH- képletű csoport,

B₃ jelentése egy s képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek elágazó szerkezetűek, mindegyik B₃ csoport három Q csoporthoz kapcsolódik. Az elágazódás mértéke n akár 4 is lehet. így a találmány szerinti vegyületek szerkezete mértani haladványt képez, ahol a közös hányados 2, a fentiek szerint meghatározva.

Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti vegyületek is, ahol az X csoportok jelentése egymástól eltérő, így például előnyösek az 1-3 általános képletű vegyületek, ahol a képletben az egyik X jelentése egy D általános képletű csoport, és a további két X jelentése -Q-B. A behelyettesítések elvégzése után kapjuk az 1-4 általános képletű vegyületet.

Amennyiben A jelentése egy 36 képletű csoport és Q jelentése

-CO-R,-CON- vagy -N-R,-CONI I I

R₂ r₂ r₂

B, jelentése m képletű csoport, úgy egy 1-5 általános képletű vegyületet kapunk.

Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében M⁺ jelentése a fentiekben megadottal azonos, az előnyös vegyületek közül megemlítjük az 1-6 általános képletű vegyületet, ahol a képletben A jelentése egy 7 általános képletű csoport; az 1-7 általános képletű vegyületet, ahol A jelentése 38 képletű csoport; az 1-8 általános képletű vegyületet, ahol A jelentése 39 képletű csoport; az 1-9 általános képletű vegyületet, ahol A jelentése 40 képletű csoport, továbbá az I-10 általános képletű vegyületet, ahol A jelentése 4 képletű csoport; az I-12 általános képletű vegyületet, ahol A jelentése C-(CH₂-CO-)₄ csoport; az 1-13 általános képletű vegyületet, ahol A jelentése képletű csoport, továbbá az I -14 általános képletű vegyületet, ahol A jelentése 43 képletű csoport.

Az előnyös vegyületek közül megemlítjük az 1-20 általános képletű vegyületet, ahol a képletben X₃ jelentése 67a képletű csoport.

A találmány tárgyához tartozik továbbá a találmány szerinti polijódvegyületek előállítására szolgáló eljárás is. E vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy

1.1) valamely A’(OH)_m általános képletű vegyületet, ahol a képletben A’ jelentése A jelentésével azonos, amelyben m-Y csoport van, ahol Y jelentése -CO, és m értéke a fentiekben megadottal azonos; ahol A’ jelentésében lévő hidroxilcsoportok adott esetben egy védőcsoportot hordoznak, valamely klórozószerrel reagáltatunk, amikor is egy A’-Cl_m általános képletű polisav-kloridot kapunk; majd ii) a kapott A’-(-Cl)_m általános képletű vegyületet m - K’H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben X’ jelentése X jelentésénél megadottal azonos, ahol Q, A_b B₂ és B₃ csoport közül legalább az egyik jelentése -NH-, -NR₅- csoport, ahol R₅ jelentése a fentiekben megadottal azonos; ahol az X’ helyében álló hidroxilcsoport adott esetben egy védőcsoporttal van ellátva, amikor is egy A’-(-X’)_m általános képletű vegyületet kapunk, majd iii) a kapott vegyületben lévő, A’ és X’ helyében álló hidroxilcsoportokról a védőcsoportot leszakítjuk, amikor is A-(-X)_m általános képletű vegyületet kapunk, vagy

2.1) valamely A’(0H)_m általános képletű vegyületet közvetlenül aktiválunk, a képletben A’ és m jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd ii) az így kapott vegyületet m-X’H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben X’ jelentése a fentiekben megadott, amikor is egy A’-(X’)_m általános képletű vegyületet kapunk;

iii) a kapott vegyületben A’ és X’ helyében lévő hidroxilcsoportokról a védőcsoportot leszakítjuk, amikor is A-(-X)_m, általános képletű vegyületet kapunk, vagy

3.1) valamely A’(H)_m általános képletű vegyületet, ahol a képletben A’ jelentése az A jelentésénél megadottal azonos, amely m-Y csoportban -NH- vagy -NR₅ csoportok vannak jelen, ahol m mértéke a fentiekben megadottal azonos, ahol az A’ jelentésében szereplő OH-csoportok adott esetben védőcsoportot hordoznak, m-szeres mennyiségű X’-(-Cl)_m, általános képletű savkloriddal reagáltatjuk, ahol a képletben X’ jelentése X jelentésére megadottal azonos, ahol egy csoport legalább egy -CO-csoportot tartalmaz, és ahol az X jelentésében lévő OH-csoportok adott esetben védőcsoporttal vannak ellátva, amikor is egy A’-(-X’)_m általános képletű vegyületet kapunk, majd az A’ és X’ helyében álló hidroxilcsoportokon lévő védőcsoportokat leszakítjuk, amikor is A-(-X)_m általános képletű vegyületet kapunk;

ii) egy A’-(-H)_m általános képletű vegyületet, ahol a képletben A’ jelentése A fenti jelentésével azonos, amelyben lévő Y csoport jelentése -O vagy >NCOR₅, ahol az A’ jelentésében álló OH-csoportok adott esetben védőcsoporttal vannak ellátva,

HU 218 083 Β m-szeres mennyiségű X’-L általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben X’ jelentése az X jelentésénél megadottakkal azonos, ahol azonban a jelen lévő hidroxilcsoportok védőcsoporttal vannak ellátva, és L jelentése egy leszakadó csoport, amikor is a reakció eredményeként A’-(-X’)_m általános képletű vegyületet kapunk, majd A’ és X’ jelentésében álló hidroxilcsoportokról a védőcsoportokat leszakítjuk, amikor is A-(-X)_m általános képletű vegyületet kapunk.

Az l.i) pontban ismertetett reakció során klórozószerként SOCl₂-ot, PCl₅-ot használunk oldószeres közegben, oldószerként szerepelhet DMAC, DMF, etilacetát vagy diklór-metán.

Az l.ii) pont alatt ismertetett reakciót előnyösen oldószeres közegben végezzük, oldószerként alkalmazhatunk DMF-et, DMAC-t vagy diklór-metánt.

A 2.i) pont alatt ismertetett reakciót egy kapcsolást elősegítő reagens jelenlétében végezzük, erre a célra előnyösen alkalmazhatunk l-etoxi-karbonil-2-etoxi1,2-dihidrokinolint, l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimidet vagy 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, a műveletet oldószeres közegben, így például DMACben, DMF-ben, diklór-metánban vagy vízben végezzük; a művelethez adott esetben katalizátort, így például 1 -hidroxi-1 H-benzotriazolt használunk.

A 3.i) pont alatt ismertetett műveletet előnyösen oldószerben, így például DMF-ben, DMAC-ben, CH₂Cl₂-ban vagy dioxánban végezzük.

A 3.ii) alatt művelethez alkalmazott kloridok oly módon állíthatók elő, hogyha a megfelelő X”CO-C1 általános képletű vegyületeket SOC1₂, PC1₅ vagy (CO)₂C1₂ klórozószerrel reagáltatjuk valamely szerves oldószerben; oldószerként számításba jöhet DMAC, DMF vagy CH₂C1₂.

A 3.ii) pont alatt ismertetett művelethez L leszakadó csoportként előnyösen O-tozil-, O-mezil-csoportot vagy egy halogénatomot, így klóratomot, brómatomot vagy jódatomot választunk.

A kiindulási anyagként alkalmazott A’(H)_m vagy A”(COOH)_m általános képletű vegyületeket a fentiekben hivatkozott közlemények szerint lehet előállítani (amely közleményekben a megfelelő A csoport kerül említésre), vagy pedig a vegyületeket a kereskedelmi forgalomban szerezzük be (így például az α-, B- és γciklodextrineket a gyártó Sigma cégtől, Franciaország) vagy pedig e vegyületeket az alábbiakban ismertettek szerint állítjuk elő.

A Q csoportoknak a B,, B₂ és B₃ csoportokhoz való kötése szokásos módon történik a B csoportok acilezésével, amiddá való átalakításával vagy alkilezéssel; e műveleteket oldószerben, így például DMF-ben, DMAC-ben vagy CH₂Cl₂-ban végezzük; adott esetben a reakciót egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, elsősorban az alkilezési reakcióknál használunk bázist.

A B_b B₂ és B₃ csoportnak megfelelő, trijódtartalmú kiindulási vegyületeket a 2 272 640 A, 2 632 304 A, 2 673 180 A, valamint a 2 656 865 A számú francia szabadalmi leírásban ismertetett megoldások szerint állítjuk elő, vagy pedig a „Rádió Contrast Agents” [Sovak,

H. Ed. Sovak, Berlin, New York, Springer Kiadó (1984)] műben leírtak szerint járunk el.

Az I általános képletű vegyületeket a VI általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, ahol Q’ Β’, és Bejelentése Q, B, és B₃ jelentésével azonos, azzal az eltéréssel, hogy e csoportokban lévő hidroxilcsoportok adott esetben védőcsoportokat hordoznak, w és w’ jelentése a fentiekben megadottal azonos, és P jelentése hidrogénatom vagy az amino- vagy karboxilcsoportok szokásos védőcsoportja vagy egy leszakadó csoport (így például klóratom, brómatom, jódatom, OTs vagy OMs); a VI általános képletű vegyületről a P csoport eltávolítása után a vegyületet A csoport-tartalmú molekulával kapcsoljuk össze acilezéssel vagy alkilezéssel (reduktív aminezésével); amely műveletek a szakember számára a szakirodalomból jól ismertek; majd a hidroxilcsoportokon adott esetben jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, amikor is a kívánt 1 általános képletű vegyületekhez jutunk.

így például a II általános képletű vegyületeket A’(OH)_m, általános képletű vegyülettel kapcsoljuk az A’(OH)_m képletű vegyületként például trimezinsav szerepelhet; a karboxilcsoportot aktiváljuk, ehhez például karbodiimidet használunk, majd a szabad amincsoportokat acilezzük.

A VI általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a VII és VIII általános képletű közbenső termékekből kiindulva, ahol a képletekben P jelentése hidrogénatom vagy a primer vagy szekunder amincsoportok védőcsoportja, védőcsoportként szerepelhet a szakember számára jól ismert módon például ftálimidocsoport, vagy P jelentése egy karboxilcsoport védőcsoport, Q’, B’j, B’~ jelentése Q, B_t és B₃ jelentésével azonos, azzal az eltéréssel, hogy a jelen lévő hidroxilcsoportok adott esetben védőcsoportot hordoznak, és L jelentése egy leszakadó csoport, így például klóratom, brómatom, jódatom, OTs vagy OMs.

így például olyan vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0, a VIII általános képletű vegyületekről a P \ édőcsoportot eltávolítjuk (így például a ftálimidocsopoitok hidrazinolízisével), majd a védőcsoportoktól mentes vegyületet (amely például szabad amincsoportokat tartalmaz) egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (így például dikarbonsav-kloriddal) valamely szokásos oldószerben (DMAC, DMF, N-metil-pirrolidon stb ) egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében; amikor is egy (VI-1 általános képletű vegyületet kapunk.

Olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1, a VIII általános képletű vegyületben lévő védőcsoportok eltávolítása után (így például a ftálimidocsoport hidrazinolízise révén) a kapott vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amikor is IX általános képletű vegyülethez jutunk.

Olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 2, 3,4, minden egyes lépés után a kapott vegyületről a védőcsoportot leszakítjuk, majd a kapott vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; így VI általános képletű vegyülethez jutunk.

A találmány tárgyához tartoznak továbbá a VI általános képletű közbenső termékek is.

HU 218 083 Β

A találmány tárgyához tartoznak továbbá azon kontrasztszerek is, amelyek legalább egy I általános képletü vegyületet tartalmaznak.

Ezeket a kontrasztszereket a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk a röntgensugárral végzett vizsgálatok során.

A találmány szerinti kontrasztszereket gyógyászati készítmények formájában adhatjuk, a gyógyászati készítmények közül megemlítjük a vizes oldatokat, továbbá a szuszpenziókat, amelyeket célszerűen kétszer desztillált vízzel készítünk. Készíthetünk ezenkívül por formájú gyógyászati készítményeket is.

Az I általános képletü, találmány szerinti vegyületeket tartalmazó vizes oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak egyéb adalékanyagokat is, így például:

- nátrium-kloridot, amelynek koncentrációja 0,1 és 10 mmol között van,

- EDTA-dinátriumsót, amelynek koncentrációja 0,1 és 2 mmol között van,

- nátrium-citrátot, amelynek koncentrációja 0,1 és 10 mmol között van,

- trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidrogén-kloridot,

- trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-amint,

- heparint, amelynek koncentrációja 10-100 egység/100 ml oldattérfogatra számítva,

- nátrium-kalcium-edetátot.

A találmány szerinti kontrasztszereket a röntgensugárral végzett vizsgálatokhoz történő alkalmazásuk során a szereket hatásos dózisban, 1-1000 ml térfogatú vizes oldat formájában adjuk be annak érdekében, hogy a vegyületek koncentrációja mintegy 0,01 g jód/testtömeg-kg és 5 g jód/testtömeg-kg között legyen; célszerűen ez az érték 0,1 g jód/testtömeg-kg és 2 g jód/testtömeg-kg között van.

A találmány szerinti készítményeket minden olyan módon beadhatjuk, ahogy az a kontrasztszerek alkalmazása esetében általában történni szokott. így például, ha a készítményt vizes oldat formájában adjuk, a beadás történhet enterálisan vagy parenterálisan (orálisan, rektálisan, intravénásán, intraartériásan, vagy az arachnoida alá, a készítményeket ezenkívül beadhatjuk a hörgőkbe, a nyirokedénybe vagy a méhbe); célszerűen a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket intravaszkulárisan adjuk be.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti készítményeket vizes szuszpenzió vagy por formájában alkalmazzuk fiziológiásán megfelelő gyógyászati készítményként, a készítményeket célszerűen enterálisan, orálisan, rektálisan vagy bronchiálisan adjuk.

A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül elkészíthetjük liposzómák formájában, ez esetben az I általános képletü vegyületek a liposzómákon belül vannak betokozódva.

Az injekciók esetében ezeket adhatjuk bolusz vagy infúzió formájában.

A találmány szerinti készítményekre példaképpen az alábbi összetételeket adjuk meg.

A készítmény

1. példa szerinti vegyület 35,77 g injekciós minőségű víz Q. S. 100 ml

B készítmény

1. példa szerinti vegyület 53,65 g injekciós minőségű víz Q. S. 100 ml

A találmány tárgyához tartozik továbbá egy röntgensugár segítségével végzett diagnosztikai módszer, előnyösen a beteg érrendszerének vizsgálata; e módszer során a találmány szerinti kontrasztszereket intravénás vagy intraartériás úton adjuk be olyan mennyiségben, hogy a vizsgált beteg érrendszere a röntgensugár szempontjából átlátszatlanná váljon egy megadott dózisú röntgensugár besugárzása esetében; az injekció formájában beadott dózis mintegy 0,1 g jód/testtömeg-kg és mintegy 5 g jód/testtömeg-kg között van, ez az érték előnyösen mintegy 0,1 g jód/testtömeg-kg és 2 g jód/testtömeg-kg.

A közbenső termékek előállítására, valamint a találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozóan néhány példát az alábbiakban ismertetünk.

AH₃ képletü vegyület előállítása - 49 képletü vegyület

1. N,N’,N”-trisz(2,3-epoxi-propil)-l,3,5-triazin-2,4,6(lll,3H,5H)-trion előállítása - 50 képletü vegyület g (0,43 mól) 70%-os meta-klór-perbenzoesavat szuszpendálunk 400 ml diklór-metánban, majd a szuszpenziót 10 g (0,04 mól) N,N’,N”-triallil-l,3,5-triazin2,4,6-(lH,3H,5H)-trion (kereskedelmi forgalomban beszerezhető az Aldrich cégtől, Strasbourg, Franciaország) és 100 ml diklór-metán elegyéhez adjuk. Az elegyet 6 napig szobahőmérsékleten keverjük.

Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd szűrjük; az elegyben lévő peroxidokat 35 ml 10%-os nátrium-szulfit-oldattal semlegesítjük. Az elegy leülepedése után a szerves fázist elkülönítjük, majd 100-100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A fázisok szétválása után a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük.

így 10 g fehér színű, porszerű terméket kapunk, ez 84%-os hozamnak felel meg.

2. N,N’,N”-trisz(2-hidroxi-etil-imino-dibenzil)-l,3,5triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion előállítása - 51 képletü vegyület

4,97 g (0,25 mól) dibenzil-amint 2,5 g (0,008 mól) N,N’,N”-trisz(2,3-epoxi-propil)-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trionnak 10 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. A keverést szobahőmérsékleten 2 napig folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően betöményítjük, a kapott anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez eluálószerként etil-acetátot használunk. A szerves fázis ledesztillálása után 3,6 g bézs színű, porszerű terméket kapunk, ez 50%-os hozamnak felel meg.

3. N,N’,N’’-trisz(2-amino-3-hidroxi-propil)-l,3,5triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion előállítása - 49 képletü vegyület g (0,002 mól) N,N’,N”-trisz(2-hidroxi-etil-iminodibenzil)-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-triont 200 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 8 bar nyomáson, 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük, a műveletet aktív szenes palládium jelenlétében (a palládiumtartalom 50%) végezzük 3 órán át.

HU 218 083 Β

Szűrést és bepárlást követően 500 mg fehér színű, porszerű terméket kapunk, ez 70%-os hozamnak felel meg.

UC-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

43,8 ppm	CH-CH2-NH2 I
45,9 ppm	1 OH N-CH2-CH I
66,7 ppm	1 OH CH2-CH-CH2 I
149,4 ppm	1 OH C

II

O

A(OH)j képletű vegyület előállítása képletű vegyület

1. Szarkozin észterezése

A szarkozin észterezését az irodalomban leírtak szerint végezzük [Agric. Bioi. Chem., 50. (3), 615. (1986)].

2. Trimezinsav klórozása

Ί3 g (0,35 mól) trimezinsavat (a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, SIGMA cég, Franciaország) 300 ml tionil-kloridban szuszpendálunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a jelen lévő tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk, így a keresett sav-trikloridot fehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk. Hozam: 88,1 g (95,5%), olvadáspont: 35 °C.

2,62 g (0,019 mól) szarkozin-észter hidrogénklorid-sóját (fentiekben az 1. pont szerint előállítva), 6,55 ml (0,047 mól) trietil-amint, majd 1 g (0,0038 mól) trimezinsav-trikloridot lassan diklór-metánhoz adagolunk. Ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, lehűtjük, majd szüljük; így 1,55 g triészterterméket kapunk, ez megfelel 89%-os hozamnak.

R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9:1): 0,47

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): 2,99 (s, 9H,

NH-CH₃), 3,68 (s, 9H, CO₂CH₃), 4,16 (s, 6H,

CH₂), 7,43 (s, 3H, CH).

3. Triészter elszappanosítása

0,61 g (0,0013 mól), előző lépés szerint előállított triésztert 8 ml metanolban feloldunk. Ehhez 0,52 g (0,013 mól) nátrium-hidroxidnak 2 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, megsavanyítjuk, szűrjük, majd betöményítjük; így 0,55 g trisavat kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): 2,95 (s, 9H,

CH-CH₃), 4,1 (s, 6H, CH₂), 7,77 (s, 3H, COOH).

AH₄ képletű vegyület előállítása képletű vegyület

A cím szerinti vegyület előállításához kiindulási anyagként 55 képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet ismert módon állítunk elő [Angew. Chem. Int. Ed., angol kiadás, 25., 1097.(1986)].

A vegyületben lévő fenil-CO₂H-csoportnak fenilNH₂-csoporttá való átalakítását ismert módon végezzük [JACS, 101., 2728. oldal (1979)].

1. példa

Az 115 általános képletű vegyületek előállítása

A képletben X, jelentése 65 képletű csoport.

g (0,019 mól) trimezinsavat, 37,11 g (0,059 mól) 3-(N-metil-karbamoil)-5-amino-acetamido-2,4,6-trijód-benzoesavat (e vegyület a 4 014 986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszere szerint állítjuk elő), 10,49 g (0,0685 mól) hidroxi-benzotriazolt, 10 ml trietil-amint és 13,14 g (0,0685 mól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloridot (EDCI) 1 1 DMF-ben feloldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot CH₂Cl₂-dal eldörzsöljük. Az így kapott szilárd terméket oly módon tisztítjuk, hogy a terméket vizes ammóniaoldatban feloldjuk, majd savval kicsapjuk. 32,7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, porszerű termék formájában, ez megfelel 84% hozamnak.

TLC SiO₂ (AcOEt/izopropanol/NH₃, 35:35:40)

R_f 0,16 '

F NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): 2,7 (s, 9H, CH₃),

3,3 (m, 3H, CO₂H), 4,2 (s, 6H, CH₂), 8,45 (dq, 3H,

CO-NH-CH₃), 8,6 (s, 3H, CH), 9,05 (t, 3H,

CO-NH-CH₂), 10,15 (d, 3H, C_ar-NH-CO). ^I3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz): 26 (3CH₃), (3CH₂), 88,8, 97,5, 99,2 (9C_ar-I), 129 (3C„-H),

134.4 (3C_ar-CO), 143, 149, 150,5 (9C_ar-I), 165,6,

167.5 169,7 (12CO).

2. példa

Az 1-16 képletű vegyület előállítása (A képletben X₂ jelentése 45 képletű csoport.) g (0,014 mól) trimezinsavat, 29,16 g (0,044 mól) 3-[N-(hidroxi-etil)-karbamoil]-5-amino-acetamido2,4,6-trijód-benzoesavat (amelyet a 4 014 986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítottunk elő), 7,65 g (0,05 mól) hidroxi-benzotriazolt, 10 ml trietil-amint és 9,58 g (0,05 mól) EDCI-t oldunk fel 0,8 liter DMF-ben. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot CH₂Cl₂-dal eldörzsöljük. A kapott szilárd terméket oly módon tisztítjuk, hogy a vegyületet vizes ammóniaoldatban feloldjuk, majd savval kicsapjuk.

Ily módon 28 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, porszerű termék formájában; ez megfelel 90%-os hozamnak.

TLC SiO₂ (AcOEt/izopropanol/NH₃, 35:35:40)

R_f: 0,15

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): 3,2 (m, 6H,

CH₂-CH₂-OH), 3,5 (m, 6H, CH₂-CH₂OH),

4,2 (s, 6H, CONH-CH₂-CONH), 8,6 (m, 3H,

CONH-CH₂CH₂OH), 8,6 (s, 3H, CH), 9,06 (t, 3H,

CO-NH-CH₂CO), 10,2 (d, 3H, C_ar-NH-CO). ^I3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz): 40,3 (3CH₂CH₂OH), 41,7 (3CONHCH₂CONH), 59,2 (3CH₂OH), 86,8, 97,5, 99,3, (9C_ar-I), 129,5, (3C_ar-H), 134,4 (3C_ar-CO), 142,8, 149, 150,2 (9C_ar-jódozott), 165,6, 167,3, 167,5 169,3, 169,7 (12CO).

HU 218 083 Β

3. példa

Az 1-17 képletű vegyület előállítása (A képletben X, jelentése 65 képletű csoport.)

0,92 g (0,0048 mól) EDCI-t adunk az alábbi komponenseket tartalmazó oldathoz: 0,31 g (0,001 mól) 1,3,5,7-tetrakarboxi-adamantán [e vegyületet a J. Org. Chem., 57., 358. (1992) közleményében ismertetett módszer szerint állítottuk elő], 2,5 g (0,004 mól) 3-(N-metilkarbamoil)-5-amino-acetamido-2,4,6-trijód-benzoesav, 0,74 g (0,0048 mól) hidroxi-benzotriazol és 1,4 ml (0,01 mól) trietil-amin, e komponenseket 50 ml dimetilformamidban oldottuk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szárazra betöményítjük. A maradékot 100 ml CH₂Cl₂-dal keverés közben felvesszük, majd az elegyet szűrjük. Az így nyert szilárd anyagot 20 ml vízben feloldjuk az oldathoz kellő mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adva; az oldat pH-ját 2 értékre állítva a cím szerinti vegyületet újra kicsapjuk. Szűrés és szárítás után 2,5 g fehér színű, porszerű terméket kapunk; ez megfelel 92%-os hozamnak. TLC SiO₂ (AcOEt/izopropanol/NH₃, 35:35:40)

R_f: 0,15

Ή-NMR (DMSO-d₆,200 MHz): 1,9 (s, 12H, adamantán CH₂), 2,7 (s, 12H, CH₃), 3,0 (m, 4H, CO_?H), 3,9 (s, 8H, CH₂), 7,5 (dq, 4H, CONH, CH₃), 8,5* (d, 4H, CO-NH-CH₂), 9,95 (d, 4H, C_ar-NH-CO).

^I3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz): 27 (CH₃), 38 (adamantán C), 42,5 (adamantán CH₂), 43 (CH₂),

88,5, 97,5, 100,0 (C-I), 143, 149, 153 (CJ, 168, 170, 177 (CO).

4. példa

Az 1-18 képletű vegyület előállítása (A képletben X] jelentése 61 képletű csoport.)

500 mg (0,001 mól) 4,4’,4”,4”’-tetrakarboxi-tetrafenil-metánt [e vegyületet az Angew. Chem. Int. angol kiadás, 25., 12. szám, 1097-1098. (1986) és a JACS 112., 1546-1554. (1990) közleményekben leírt módszer szerint állítottuk elő], 2,76 g (0,0044 mól) 3-(Nmetil-karbamoil)-5-amino-acetamido-2,4,6-trijódbenzoesavat, 0,674 g (0,005 mól) hidroxi-benzotriazolt és 0,7 ml (0,005 mól) trietil-amint 100 ml DMF-ben feloldunk. A reakcióelegyhez 0,843 g (0,005 mól) EDCI-t adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószer vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot CH₂Cl₂-ból átkristályosítjuk. Az így kapott szilárd terméket vizes ammóniaoldatban szolubilizáljuk, majd savval lecsapjuk.

A fentiek szerint eljárva 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, ez megfelel 85%-os hozamnak.

TLC SiO₂ (AcOEt/izopropanol/NH₃, 35:35:40)

R_f: 0,12

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): 2,7 (s, 12H, CH₃),

3,3 (m, 4H, CO₂H), 4,1 (s, 8H, CH₂), 7,25, 7,9 (dd,

16H, φ-Η), 8,4, 8,5 (dd, 4H, CO-NH-CH₃), 8,8 (m, 4H, CO-NH-CH₂), 10,05 (d, 4H, φ-ΝΗ-CO).

5. példa

Az 1-19 képletű vegyület előállítása (A képletben X! jelentése 65 képletű csoport.) g (0,0052 mól) tetrametil-1,3,5,7-tetrakarboxi2,6-dioxo-biciklo[1.3.3]-nonánt [e vegyületet a J. Org. Chem., 57., 358. (1992) közleményében ismertetett módszer szerint állítottuk elő] 14 ml 2n nátriumhidroxid-oldat és 15 ml metanol elegyében feloldunk, az oldatot 50 °C hőmérsékleten 48 órán át keverjük.

Az oldatot szárazra bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel felvesszük. Az elegy pH-ját 12n sósavoldattal 1 éilékre állítjuk, majd az elegyet 16 órán át állni hagyjuk, ez idő alatt a keresett vegyület kikristályosodik. A kicsapódó anyagot szűrjük, szárítjuk, így 0,6 g fehér színű, porszerű terméket kapunk, a kapott mennyiség SőPű-os hozamnak felel meg.

TLC SiO₂ (MeOH/AcOEt, 5:5)

R_f: 0,43

IR (KBr): 3000, 2960, 1680, 1440, 1400, 1280,

1240 cm-*.

'3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz): 28,1, 35,7 (CH₂),

42.4 (CH), 54,8 (C), 172,1 (CO), 208,5 (C=O).

A 3. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet.

6. példa

A 66 képletű vegyület előállítása (A képletben X₃ jelentése 67 képletű csoport.)

1. A 68 képletű N,N’-bisz{N-[2,4,6-trijód-3-karboxi-5(N-metil-karbamoil)-fenil]-karbamoil-metil}-5amino-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása

26.4 g (0,042 mól) 2,4,6-trijód-5-amino-N-metilizoftalaminsavat gyors ütemben 10 g (0,0168 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftaloil-kloridnak 30 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához adagoljuk keverés közben. Az elegyet ezt követően 3 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 10η sósavoldattal csapadékot választunk le. A szuszpenziót 24 órán át keverjük, majd a csapadékot szűréssel elkülönítjük, a kapott anyagot vízzel és diklór-metánnal mossuk, majd szárítjuk.

A fentiek szerint eljárva 20 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk.

TLC (SiO₂) (toluol/metil-etil-keton/HCOOH, 60:25:20) R_f: 0,13 ~ ^l3C'-NMR(DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170 ppm O || (az aromás gyűrű amidcsoportja)

C

O || (az aromás gyűrű karboxilcsoportja)

C aromás szénatom

151 ppm(NH₂); 150 ppm (NH-C=O); 149 ppm (C-NH)

II o

147 ppm (C-NH); 143 ppm (COOH).

O

Jódozott aromás szénatom

100 ppm; 98 ppm; 90 ppm; 82 ppm;

CH₂ (az amincsoporton) 43 ppm;

HU 218 083 Β

CH₃ (az NH-C- képletű amidcsoporton) 26 ppm.

O

2. A 69 képletű N,N’-bisz{N-[2,4,6-trijód-3-karboxi-5(N-metil-karbamoil)-fenil]-karbamoil-metil}-5-[N(ftálimido-acetil)-amino]-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása

1,2 g (5,37 χ 10 ³ mól) ftaloil-glicil-kloridot adunk 1 g (5,48 χ 10 ⁴ mól), előző lépés szerint előállított vegyületnek 2 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához, miközben az elegyet keverjük. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd forró vízhez öntjük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, forró vízzel, majd diklór-metánnal mossuk, végül szárítjuk.

TLC (SíO₂) (etíl-acetát/izopropanol/NH₃, 35:35:40)

R_f: 0,27.

A kapott vegyületről a védőcsoportot szokásos módon eltávolítjuk, ebből a célból hidrazinnal történő kezelést végzünk. Az 1. példában leírtak szerint a kapott vegyületet trimezinsavval kapcsoljuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

7. példa

A 70 általános képletű vegyület előállítása (A képletben X₄ jelentése 71 képletű csoport.)

1. 72 képletű vegyület előállítása

300 g (0,38 mól) 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]2,4,6-trijód-izoflaloil-kloridot adunk 258,9 g (1,149 mól)

-dezoxi-1 -(2-hidroxi-etil-amino)-D-glukitolnak és 273,9 ml (1,149 mól) tributil-aminnak 2 1 dimetil-acetamiddal készült oldatához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert elpárologtatjuk, a reakcióterméket diklór-metánnal lecsapjuk, a kapott terméket vízben feloldjuk és ioncserélő gyantán átáramoltatva tisztítjuk (Amberlite IRN 77). Az oldat bepárlása után 350 g keresett terméket kapunk. Hozam: 80%.

¹³C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 166, 165 ppm (C=O)

149, 143 ppm (aromás szénatom)

135, 132, 123 ppm (a ftálimidocsoport aromás szénatomja)

99, 91 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63, 59, 58,5, 57 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52,5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (a ftálimidocsoporthoz képest a-helyzetben lévő CH₂)

2. HX₄ általános képletű vegyület előállítása

275 g (0,22 mól) 7.1 példa szerinti vegyületet

33,2 ml (0,66 mól) hidrazin-hidrát jelenlétében 1,41 vízben feloldunk. Az elegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre való lehűlést követően az elegyet 53 ml 10η sósavoldattal megsavanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot ioncserélő gyantán (Amberlite IRA 67 és IRC 50) áteresztve tisztítjuk. Bepárlást követően 188,7 g keresett terméket kapunk; hozam: 97%.

'T-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

173, 171, 170ppm(C=O)

149, 143 ppm (aromás szénatom)

99, 91 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63, 59, 58,5, 57 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52.5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (CO-NH₂-NH₂)

3. 70 általános képletű vegyület előállítása (A képletben X₄ jelentése 71 képletű csoport.) g (0,0146 mól) 7.2 példa szerinti vegyületet

320 ml dimetil-formamidban feloldunk, a műveletet 0,927 g(4,4 χ 10 ³ mól) trimezinsav, 2,15 g (0,016 mól) 1-hidroxi-benzotriazol, 2,34 mól (0,0169 mól) trietilamin és 3,05 g (0,0159 mól) EDCI jelenlétében végezzük. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot CH₂Cl₂-dal eldörzsöljük. Szilanizált szilícium-dioxidon (SiRP₂, vízzel való eluálás) végzett tisztítás után 8,3 g cím szerinti vegyületet kapunk; hozam: 58%.

¹³C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 16,55 ppm (C=O)

149, 143 ppm (aromás szénatom)

134, 129,5 ppm (a trimezincsoport aromás szénatomja) 99, 91 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63. 59, 58,5, 57 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52.5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (CO-NH₂-NH₂)

8. példa

A 73 általános képletű vegyület előállítása (A képletben X₄ jelentése 71 képletű csoport.) Kiindulási anyagként az ismert módon előállított tetrakarbonsavat használjuk [Newkome, G. R., Moorefield, C. N, és Baker, G. R.: Aldrichimica Acta, 25. kötet. 2. szám, 31. oldal (1992)]. E vegyületet a 7.2 példa szerint előállított vegyülettel reagáltatjuk, a 7. példában leírt kapcsolási módszer szerint eljárva állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet.

9. példa

A ⁷ 4 általános képletű vegyület előállítása (A képletben X₄ jelentése 71 képletű csoport, X₅ jelentése 75 képletű csoport.)

1. 76 általános képletű csoport előállítása

150 g (0,146 mól) 7.2 példa szerinti vegyületet, ml tributil-amint és 47,5 g (0,06 mól) 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]-2,4,6-trijód-izoftaloil-kloridot tartalmazó 400 ml dimetil-acetamidhoz adunk. A reakcióelegyet ezt követően 2 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szárazra betöményítjük, majd szilanizált szilícium-dioxidon kromatográfiás úton tisztítjuk (SiRP2, eluálószerként vizet használunk). így 110 g várt terméket kapunk (hozam: 80%).

¹³C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 166, 165ppm(C=O)

HU 218 083 Β

149, 148,5, 143,5 143 ppm (aromás szénatom)

135, 132, 123 ppm (a ftálimidocsoport aromás szénatomja)

99.5, 99,91, 90,5 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH)

63, 59, 58,5, 57 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52.5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (CO-NH-CH₂-CONH) ppm (a ftálimidocsoporthoz képest a-helyzetben lévő CH₂)

2. X_SH általános képletű vegyületek előállítása

110 g (0,04 mól) 9.1 példa szerinti vegyületet 6 ml (0,12 mól) hidrazin-hidrát jelenlétében 370 ml vízben feloldunk. Az elegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre való lehűtés után 16 ml 10η sósav oldattal megsavanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot ioncserélő gyantán (Amberlite IRA 67 és IRL 50) átengedve tisztítjuk. Bepárlást követően 99 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 94%).

^I3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 168, 165 ppm (C=O)

149, 148,5, 143,5, 143 ppm (aromás szénatom)

99.5, 99, 91, 90,5 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63, 59, 58,5, 57 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52.5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₇) ppm (NH-CO-CH₂-NH₂) ppm (CONH-CH₂-CONH)

3. A cím szerinti, 74 általános képletű vegyület előállítása

A 9. példa 2. pontja szerint előállított vegyületet trimezinsavval reagáltatjuk a 7. példában leírt szokásos kapcsolási körülmények között, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 80%-os hozammal.

>³C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 166, 165 ppm (C=O)

149, 148,5, 143,5, 143 ppm (aromás szénatom)

135, 127 ppm (trimezincsoport aromás szénatomja)

100, 99,5, 90,5, 90 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63, 59, 58,5, 57 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52,5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (CONH-CH₂-CONH)

10. példa

A 77 általános képletű vegyület előállítása (A képletben X₆ jelentése 78 képletű csoport, ahol a képletben X’₆ jelentése 79 képletű csoport.)

1. 80 képletű csoport előállítása

150 g (0,19 mól) 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]-trijód-izoftaloil-kloridot 78 g (0,578 mól) N-metilamino-butántriollal reagáltatunk a 7. példa 1. pontjában leírtak szerint. Ily módon 186,2 g (hozam: 99%) diamidált terméket kapunk, amit a 7. példa 2. pontjában leírt körülmények között hidrazinolízisnek vetünk alá; ily módon a várt terméket kapjuk 74%-os hozammal.

i’C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

171, 170, 165 ppm (C=O)

150, 144 ppm (aromás szénatom)

99, 90 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

72, 66 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

55, 51 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (NH-CO-CH₂-NH₂)

37, 34 ppm (CH₃-N)

2. X₆H általános képletű vegyület előállítása g (0,094 mól) 10. példa 1. pontja szerinti vegyületet 30,7 g (0,039 mól) 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]2,4,6-trijód-izoftalazoil-kloriddal reagáltatunk a 9. példa 1. pontjában leírt körülmények között. így 72,4 g (hozam: 77%) diamidált terméket kapunk, a kapott anyagot a 9. példa 2. pontjában leírt körülmények között hidrazinolízisnek vetjük alá, így a keresett terméket kapjuk 91%-os hozammal.

13C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

171, 170, 165 ppm (C=O)

150, 149,5, 144,5, 144 ppm (aromás szénatom)

100, 99,5, 90,5, 90 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

72, 66 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

55, 51 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (NHCO-CH₂-NH₂) ppm (CONH-CH₇-CONH)

37, 34 ppm (CH₃-N)'

3. A cím szerinti 77 általános képletű vegyület előállítása

A 10. példa 2. pontja szerint előállított vegyületet trimezinsavval reagáltatunk a 7. példában részletezett reakciókörülmények között, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 90%-os hozammal.

I3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 166, 165 ppm (C=O)

150, 149,5, 144,5, 144 ppm (aromás szénatom)

135, 127 ppm (trimezincsoport aromás szénatomja)

100, 99,5, 90,5, 90 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

72, 66 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

55, 51 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (-CO-NH-CH₂-CONH)

37, 34 ppm (CH₃-N)

11. példa

A 81 általános képletű vegyület előállítása (a képletben X₇ jelentése 82 általános képletű csoport, ahol a képletben X’₇ jelentése 87 általános képletű csoport.)

HU 218 083 Β

1. X₇H általános képletű vegyület előállítása

208 g (0,24 mól) 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]2,4,6-trijód-izoftaloil-kloridot adunk 416 g (1,2 mól) bisz(1-dezoxi-D-szorbit-1-il)-aminnak és 100 ml (0,72 mól) trietil-aminnak 2 1 l-metil-2-pirrolidinonnal (NMP) készült oldatához. Az elegyet 24 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük. A kapott terméket a 7. példa 1. pontjában leírtak szerint tisztítjuk, majd szokásos körülmények között (a 7. példa

2. pontja) hidrazinolízisnek vetjük alá. Ezt követően 0,42 ekvivalens mennyiségű 5-[N-(ftálimido-acetil)amino]-2,4,6-trijód-izoftaloil-kloridot adunk a reakcióelegyhez a 9. példa 1. pontja szerint ismertetett körülmények között, majd a 9. példa 2. pontjában ismertetett szokásos feltételek mellett hidrazinolízist végzünk. A várt terméket 51 %-os összhozammal kapjuk. '3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 166, 165 ppm (C=O)

149, 148,5, 143, 142,5 ppm (aromás szénatom)

99, 98,5, 91, 90,5 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

54,5, 54, 49,5, 49 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (NHCO-CH₂-NH₂) ppm (CONH-CH₂-CONH)

2. A cím szerinti 81 általános képletű vegyület előállítása

All. példa 1. pontja szerint előállított vegyületet trimezinsavval reagáltatjuk a 7. példában ismertetett szokásos kapcsolási reakció körülményei között, a cím szerinti vegyületet 70%-os hozammal kapjuk. •3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 166, 165 ppm (C=O)

149, 148,5, 143, 142,5 ppm (aromás szénatom)

135, 127 ppm (trimezincsoport aromás szénatomja)

99, 98,5, 91, 90,5 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

54,5, 54, 49,5, 49 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (CONH-CH₂-CONH)

12. példa

A 84 általános képletű vegyület előállítása (A képletben X₈ jelentése 85 általános képletű csoport, ahol a képletben X’₈ jelentése 86 általános képletű csoport és X”₈ jelentése 87 képletű csoport.)

All. példa 1. pontja szerint kapott vegyületeket 0,42 ekvivalens 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]-2,4,6trijód-izoftaloil-kloriddal reagáltatjuk a 9. példa 1. pontjában leírtak szerint, majd a kapott vegyületet szokásos módon, a 9. példa 2. pontjában leírtak szerint hidrazinolízisnek vetjük alá. Ezt követően a kapott vegyületet trimezinsavval reagáltatjuk szokásos feltételek között a 7. példában leírtak szerint; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

13. példa

A 84a általános képletű vegyület előállítása (A képletben X₉ jelentése 85a képletű csoport.)

1. 88 képletű vegyület előállítása

119.5 g (0,13 mól) 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]2,4.6-trijód-izoftaloil-kloridot adunk 41,53 g (0,14 mól) l-dezoxi-l-(2-hidroxi-etil-amino)-D-glucinnak és

19,5 ml (0,14 mól) trietil-aminnak 700 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 300 ml vizet adunk, majd a keverést 48 órán át folytatjuk miközben az elegy hőmérsékletét 45 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott terméket ioncserélő gyanta segítségével tisztítjuk (Amberlite IRN 77), a művelethez szilanizált szilícium-dioxidot (SiRP2) használunk, eluálószerként víz szerepel. így 26 g cím szerinti vegyületet kapunk; hozam: 38%.

^I3C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 169,5, 167, 165 ppm(C=O)

150, 147, 142 ppm (aromás szénatom)

135, 132, 124 ppm (a ftálimidocsoport aromás szénatomja)

100, 98, 90 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63, 59, 58 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52,5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (a ftálimidocsoporthoz képest a-helyzetben lévő CH₂)

2. X,JT általános képletű vegyület előállítása g (0,026 mól) 13. példa 1. pontja szerint előállított vegyületet szokásos körülmények között, a 7. példa

2. pontjában leírtak szerint hidrazinolízisnek vetünk alá ily módon a keresett terméket 55%-os hozammal kapjuk.

DC-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

172, 171, 170 ppm (C=O)

15'', 147, 142 ppm (aromás szénatom)

100, 98,99 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja) 73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63, 59, 58 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52,5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (NHCO-CH₂-NH₂)

3. A cím szerinti 86 általános képletű vegyület előállítása

11.5 g (0,014 mól), 13. példa 2. pontja szerint előállított terméket a 7. példában ismertetett szokásos kapcsolási reakció körülményei között trimezinsavval reagáltatunk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk 51 %-os hozammal.

13C -NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 165 ppm (C=O)

157, 147, 142 ppm (aromás szénatom)

134, 130 ppm (trimezincsoport aromás szénatomja)

100, 98, 90 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja) 73. 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63. 59, 58 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

HU 218 083 Β

52,5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₂) ppm (CONH-CH₂-CONH)

14. példa

A 89 képletű vegyület előállítása

A 13. példa 2. pontja szerint előállított terméket 0,42 ekvivalens 5-[N-(ftálimido-acetil)-amino]-2,4,6trijód-izoftaloil-kloriddal reagáltatjuk a 9. példa 1. pontjában ismertetett körülmények között, majd a kapott anyagot szokásos módon (a 9. példa 2. pontjában leírtak szerint) hidrazinolízisnek vetjük alá. Ezt követően a 7. példában leírt körülmények szerint trimezinsavval kapcsolási reakciót végzünk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk 12%-os összhozammal.

¹³C-NMR (DMSO-d₆, 66,6 MHz):

170, 167, 166, 165 ppm (C=O)

150, 149,5, 147, 146,5, 142, 142,5 ppm (aromás szénatom)

135, 128 ppm (trimezincsoport aromás szénatomja)

100, 99,5, 98, 97,5, 90,5 90 ppm (a jódozott csoport aromás szénatomja)

73, 71, 69 ppm (az amin-alkohol-csoportban lévő CH) 63, 59, 58 ppm (az amin-alkoholban lévő CH₂)

52,5, 52, 49, 48,5 ppm (az amin-alkoholban lévő, a nitrogénatomhoz α-helyzetben lévő CH₇) ppm (CONH-CH₂-CONH).

75. példa

A 84c általános képletű vegyület előállítása (A képletben X,, jelentése 85c képletű csoport.)

5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsavat N-monometilezésnek vetünk alá (hozam: 62%); a műveletet a 2 110 179 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint végezzük. Az ily módon kapott terméket ezt követően klórozzuk, klór-acetil-kloriddal acilezzük (hozam: 70%), l-dezoxi-l-(2-hidroxi-etilamino)-D-glucin jelenlétében diaminezzük (hozam: 65%), majd metil-aminnal reagáltatjuk (hozam: 50%); e műveletet a WO 93/1007 számú szabadalmi leírásban (1993. május 27.) leírtak szerint végezzük. Az ily módon kapott terméket trimezinsavval kapcsoljuk össze a 7. példában ismertetett szokásos körülmények között, amikor is a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Claims (11)

1. (I) általános képletű, 2000-nél nagyobb és 50 000-nél kisebb molekulatömegű polijódszármazékok, ahol a képletben

A jelentése egy többfunkciós csoportot hordozó molekulából levezetett csoport, amelyben egy tri- vagy tetraszubsztituált központi szénatom, egy triszubsztituált központi nitrogén- vagy foszforatom, vagy triszubsztituált P = O csoport és/vagy legalább egy aromás vagy nemaromás, adott esetben egy vagy két jódatommal szubsztituált karbociklusos csoport vagy legalább egy aromás vagy nemaromás heterociklusos csoport van, amely heterociklusos csoport 1-4 heteroatomot, így oxigénatomot, kénatomot, nitrogénatomot és/vagy foszforatomot tartalmaz, ahol az A csoporthoz m számú X csoport kapcsolódik, m számú vegyértékkötésen vagy -C(O)-, -N(R₅)-, -O-, >NCOR₅ képletű csoporton keresztül, ahol

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (1-10 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)- vagy egyenes vagy elágazó láncú hidroxi- vagy polihidroxi-(l-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)-csoport;

X jelentései a (D) általános képletnek megfelelő azonos vagy eltérő csoportok;

w jelentése Σ_ο ^η 2ⁿ; és w’ értéke 2ⁿ, ahol n értéke 0 és 4 közötti egész szám,

Q jelentése azonos vagy eltérő vegyértékkötés, vagy (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) vagy (1) általános képletű csoport, ahol a képletben R, jelentése egyes kötés vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1 — 10 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkilén-csoport, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkilén)csoport, egyenes vagy elágazó láncú hidroxivagy polihidroxi-(l-5 szénatomos alkoxi)alkilén-csoport, ahol az alkilénlánc adott esetben egy vagy több oxigénatommal meg van szakítva,

R₂ jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (1-10 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkil)-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil)-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkoxi)(1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport;

Bj csoport jelentése mindegyik előfordulási helyén azonosan vagy eltérően (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol a képletben

Rj jelentése valamely -COOM+ általános képletű csoport, ahol

M⁺ jelentése H⁺ vagy egy szerves vagy szervetlen bázisból leszármaztatott, fiziológiásán megfelelő kation, valamely (o) vagy (p) általános képletű csoport, ahol a képletekben

R₅ és R₆ jelentése azonosan vagy eltérően fentebb az

R₅ jelentésénél megadott csoportok, vagy együttesen egy egyenes vagy elágazó láncú, 4-8 szénatomos alkilén-, 4-8 szénatomos hidroxi-alkilénvagy egyenes vagy elágazó láncú, 4-8 szénato14

HU 218 083 Β mos polihidroxi-alkilén-csoport, amelyek adott esetben egy vagy több kénatommal, oxigénatommal, foszforatommal és/vagy nitrogénatommal vannak megszakítva, ily módon R₅ és R₆ a hozzájuk kapcsolódó szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5-12 tagú, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képeznek, amely adott esetben egy vagy több hidroxil-, hidroxi- vagy polihidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal van szubsztituálva, és amelyek adott esetben egy vagy több további heteroatomot, mégpedig kénatomot, oxigénatomot, foszforatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak,

R₄ jelentése az R₃ jelentésénél megadott, vagy egy Q-B₄ általános képletű csoport, ahol Q jelentése a fentiekben megadottal azonos és B₄ jelentése egy (r) általános képletű csoport, amelyben R7 és R₈ jelentése azonosan vagy eltérően az R₃ jelentésénél megadott csoport, és

B₃ jelentése azonosan vagy eltérően (s), (t), (u), (v) vagy (z) általános képletű csoport, ahol a képletekben

R₅ jelentése a fentiekben megadottal azonos és m értéke 2 és 12 közötti egész szám.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű polijódszármazék, ahol a képletben A jelentése

i) egy CR₉(Ri₀-Y-)₃ általános képletű csoport, amelyben R₉ jelentése egy hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-10 szénatomos arilcsoport, vagy egy (R,_o-Y) általános képletű csoport, amelyben R₁₀ jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 5-10 szénatomos arilén-, (1-10 szénatomos alkil)-(5—10 szénatomos arilén)- vagy (5-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkilén)-csoport, ahol az alkiléncsoport adott esetben egy vagy több oxigénatommal van megszakítva, és ahol az alkil-, alkilén-, aril- vagy ariléncsoportok adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva, és

Y jelentése -O-, -CO-, vagy -N(R₅)-, vagy >NCOR₅ általános képletű csoport, ahol R₅ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos vagy ii) adott esetben több gyűrűből álló, adott esetben 1-6 jódatomot tartalmazó, 5-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 2-12, azonos vagy eltérő R_n-(Y-)₄ általános képletű szubsztituenst hordoz, ahol a képletben q értéke 1 és 3 közötti egész szám és

R, ] jelentése egy vegyértékkötés vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal van szubsztituálva és/vagy egy vagy több oxigénatommal van megszakítva, és

Y jelentése a fentiekben megadott, vagy iii) egy vagy két gyűrűből álló, adott esetben 3-6 jódatomot tartalmazó, 5-12 szénatomos aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy vagy több OH-, NH₂-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxil- vagy polihidroxi-alkil-, karboxilcsoporttal, -COOR_t2, -CO-NHR₁₂ vagy -NR₆COR₅ általános képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol a képletekben R₁₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

R₅ és R₆ jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos hidroxi- vagy polihidroxi-alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (1-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)- vagy egyenes vagy elágazó láncú hidroxi- vagy polihidroxi-(l-5 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)-csoport; vagy

R₅ és R₆ együttesen egy egyenes vagy elágazó láncú, 4-8 szénatomos alkilén-, 4-8 szénatomos hidroxi-alkilén- vagy egyenes vagy elágazó láncú, 4-8 szénatomos polihidroxi-alkiléncsoport, amelyek adott esetben egy vagy több kénatommal, oxigénatommal, foszforatommal és/vagy nitrogénatommal vannak megszakítva, ily módon R₅ és R₆ a hozzájuk kapcsolódó szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5-12 tagú, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képeznek, amely adott esetben egy vagy több hidroxil-, hidroxi- vagy polihidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal van szubsztituálva, és amelyek adott esetben egy vagy több további heteroatomot, mégpedig kénatomot, oxigénatomot, foszforatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak, ez a csoport 2-12, -Rn(-Y-)_q általános képletű szubsztituenst hordoz, ahol a képletben Y, q és R|! jelentése a fent megadottal azonos, vagy iv) egy vagy két gyűrűből álló, adott esetben aromás,

5-10 gyűrűtagszámú heterociklusos csoport, ahol a gyűrűtagok közül 1-4 heteroatomot, így oxigén-, kén-, nitrogén- és/vagy foszforatomot jelent, amely adott esetben 3-6 =O-csoportot hordoz, és ahol a gyűrű 3-12 R_It-(-Y-)_q általános képletű szubsztituenssel helyettesített, ahol R, _b Y és q jelentése a fentiekben megadottal azonos; vagy

v) adott esetben gyűrűs csoport, amely 2-18 aromás vagy a fentiek szerint definiált heterociklusos gyűrűket tartalmaz, amelyek -R_u- vagy -ORh általános képletű csoporttal vannak egymáshoz kötve, amely gyűrűs csoport 3-12 R_n(-Y-)_q általános képletű szubsztituenst hordoz, ahol R_n, Y és q jelentése a fentiekben megadottal azonos.

3. Az 1. igénypont szerinti polijódszármazékok, ahol a képletben A jelentése

i) egy C(R₁₀-Y-)₄ általános képletű csoport, ahol a képletben R₁₀ jelentése metilén-, fenilén- vagy fenilmetilén-csoport, vagy -CH₂-O-CH₂- vagy -CH₂-O-(CH₂)₂- csoport, és Y jelentése a 2. igénypontban meghatározottal azonos;

ii) cikloalkilcsoport, mégpedig ciklohexil- vagy adamantilcsoport, amelyek adott esetben 3 vagy

HU 218 083 Β

4 Rn-(Y-)_q általános képletű szubsztituenst hordoznak, ahol Rjj, Y és q jelentése a 2. igénypontban meghatározottal azonos;

iii) adott esetben 3 vagy 4 jódatommal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-6 jódatommal adott esetben szubsztituált bifenilcsöpört, amely adott esetben 3-6 Ru-(Y-)_q általános képletű csoportot hordoz, ahol a képletben R_H és Y jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos, és q értéke 1 -4;

iv) 2,4,6-trioxo-l,3,5-triazinból képezett heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomokon három -R₁₁-(Y-)_q általános képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol a képletben R_u, Y és q jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos;

v) 6-8 fenilgyűrűből álló makrogyűrűs csoport, ahol mindegyik fenilcsoport egy vagy több OH-, NH₂-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxivagy polihidroxi-alkil-, karboxilcsoporttal, -COOR₎₂, -CO-NHR|₂- vagy -NR₆COR₅ általános képletű csoporttal, ahol a képletekben R,₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy vagy több R, [-(Y-)_q általános képletű csoporttal helyettesített, ahol a képletben R, i és Y jelentése a fent megadott és q értéke 1, ahol a fenilcsoportok egymáshoz egy metiléncsoporton vagy 6-8 glükozilcsoportból álló ciklodextrincsoporton keresztül kapcsolódnak, amelyek egymáshoz glikozidos kötéssel kötődnek, ahol a glükozilcsoport egy vagy több hidroxilcsoportja adott esetben egy karboxi-metilcsoporttal van szubsztituálva, továbbá a glükozilcsoport egy vagy több hidroxilcsoportja -O- csoporttal vagy egy, több nitrogént tartalmazó makrogyűrűs csoporttal vagy egy poliamino-karbonsav-származékból levezetett csoporttal van helyettesítve.

4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti polijódszármazék, ahol a képletben B) jelentése (21), (22), (23), (24) vagy (25) képletű csoport.

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti polijódszármazék, ahol a képletben

Q jelentése

-NH-CH₂-CONH-,

-co-ch₂-conh-ch₂conh-ch₂-conh-,

-(CH₂)_rCONH- vagy -(CH₂)_r-N- csoport,

I co ahol a képletekben r jelentése 1 és 5 közötti egész szám.

6. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti polijódszármazék, ahol a képletben R₃ jelentése

O

II

-CO₂H, -conhch₃, -C-NH-CH₂-CH₂-OH, o

II

-C-NH-CH₂-CH-CH₇-OH,

I

OH o

II

-C-N-CH₂-CH-CH₂-OH, -NHCOCHj,

I I OH

-n-coch₃, -nhcochohch₃,

I ch₃ továbbá a (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32) vagy (33) képletű csoportok, valamint

-CO -N - (CH₂ - (CHOH)₄-CH₂OH)₂,

CO-NH-CH₂-C-(CH₂-O-C’H₂(CHOH)_nCH₂OH)₃, n= 1 -4 vagy CO-NH-CH₂-C- (CH₂ - O -CH₂CHOHCH₂OH)₃ csoport.

7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti polijódszármazék, ahol a képletben

R₄ jelentése R₃ jelentésével azonos, vagy -Q-B₄ általános képletű csoport, ahol Q jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és

B₄ jelentése egy (r) általános képletű csoport, ahol a képletben R₇ és R₈ jelentése R₃ jelentésével azonos.

8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képlet alá eső (V) általános képletű polijódszármazék, ahol a képletben w jelentése Σ_ο ^η 2ⁿ; és w’ értéke 2ⁿ, ahol n értéke 0 és 4 közötti egész szám,

A jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos,

Q jelentése -NH-CH₂-CONH- képletű csoport,

B₃ jelentése egy (s) képletű csoport, és

B, jelentése (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol a képletekben

R₃ és R₄ jelentése CO^_2M+, (33) képletű csoport vagy -CO-N(CH₂-(CHOH)₄-CH₂OH)₂ képletű csoport.

9. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti (I) képletű polijódszármazékok közül az (1-20) általános képletű vegyület, ahol a képletben X₃ jelentése (67a) képletű csoport, (74) általános képletű vegyület, amelynek képletében X₅ jelentése (75) általános képletű csoport, ahol X₄ jelentése (71) általános képletű csoport, (77) általános képletű vegyület, amelynek képletében X₆ jelentése (78) általános képletű csoport, X’₆ jelentése (79) általános képletű csoport, (81) általános képletű vegyület, amelynek képletében X₇ jelentése (82) általános képletű csoport, ahol X’· jelentése (87) általános képletű csoport, (84) általános képletű vegyület, amelynek képletében X_g jelentése (85) általános képletű csoport, ahol X’_g jelentése (82) általános képletű csoport, továbbá a (84b) általános képletű vegyület, amelynek képletében X₁₀ jelentése (85b) általános képletű csoport, ahol X₉ jelentése (85a) általános képletű csoport.

10. Kontrasztszer, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1-9. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.

11. A 10. igénypont szerinti kontrasztszer, azzal jellemezve, hogy vizes oldatban valamely 1-9. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.