KR100473240B1 - 치환된폴리아미노카르복시산마크로사이클의금속킬레이트및영상진단에사용되는이의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 영상 진단에 사용되고, 금속 이온을 갖는 마크로사이클릭(macrocyclic) 폴리아미노카르복시산으로부터 형성된 킬레이트에 관한 것으로서,
하기 화학식 1의 화합물의 킬레이트인 것을 특징으로 한다.
(상기 화학식 1에서, R은 3개 또는 4개의 연속 페닐 고리를 함유하는 친수성기이며, m은 1 또는 2이다)
Description
본 발명은 금속 양이온을 갖는 마크로사이클릭(macrocyclic) 폴리아미노카르복시산으로부터 형성된 킬레이트 및 영상 진단, 특히 자성(magnetic) 양이온에 대한 자기공명영상(MRI)진단에 사용되는 이의 용도에 관한 것이다.
완화계수(r1 및 r2) 및 특히 r1은 상기 킬레이트의 자기 효과의 척도를 제공하며, 조영제로서 그의 용도를 평가할 수 있게 한다. 현재 시판되는 제품에 대해, r1은 킬레이트가 직쇄형(가도펜터테이트 또는 DTPA 및 가도버세타미드) 또는 마크로사이클릭(가도터레이트 또는 DOTA 및 가도테리돌)이든지 간에 6mM-1s-1를 초과하지 않는다(20MHz 및 37℃에서). 게다가 상기 화합물들이 정맥내로 투여될 때, 그들은 혈관 영역으로부터 세포외 간질 구획으로 급속히 확산하며, 조직 관류, 모세관 투과성 또는 혈액량을 정확하게 측정하기 위해 혈관내에 충분히 집중되어 있는 시판 제품은 없다.
가도펜터테이트를 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리리신에, 또는 가도펜터테이트 및 가도터레이트를 다당류에 접착시킴으로써 얻어지는, 10년 이상 공지되어왔고, 동물에게 시험되어진, 생체적합성 중합체상에 표준 킬레이트를 그래프트(graft)시킴으로써 얻은 치환된 마크로분자는 인체용으로는 여전히 개발되지 않았다.
예를 들어 EP-A-430,863 또는 EP-A-607222에서와 같이, 여러 반복단위로 구성되고, 캐스케이드 중합체 또는 덴드리머로 공지된 독특한 분자질량의 분지쇄형 중합체상에 상기 표준 킬레이트(DTPA 또는 DOTA)를 그래프트시키는 것이 제안되어 왔다. 상기 생성물의 완화계수는 높고, 특정 수준의 혈관 보유성을 갖지만, EP-A-430,863에 기술된 24개 또는 48개의 가도펜터테이트 분자를 함유하는 폴리아민은 그들의 크기에도 불구하고 약 13mM-1s-1, 특히 가도펜터테이트 단독에 대해 4.8mM-1
s-1의 완화계수(r1)를 가지기 때문에 상기 결과는 제한되며; 게다가 합성되는 동안 단일 화합물을 분리하고, 즉 균일한 분자량에서 그를 얻을 수 있다고 가정하는 상기 폴리아민의 말단기의 모두를 치환하기가 어려운 것으로 나타나며, 이들은 투여된 성분의 물리화학적 및 약물동력학적 특성이 분산되는 것을 피하며, 표준 치환된 중합체의 공지된 단점이므로, 그들을 개발하는데 있어서 제한되어 왔다.
가장 최근에는, 특유의 분자량의 높은 완화계수를 갖는 분자를 얻고, 단 1개의 킬레이트기를 함유하는 것을 목적으로 하는 연구가 EP-A-661,279 및 WO 97/01359에 언급되어 있으며, 산성기이든 치환기이든 다른 배위기를 함유하는 주개 질소 원자의 측쇄상에 200 이상의 분자량을 갖는 3개 이상의 친수성 측쇄(side arm)를 공지된 분자 구조로 도입하는 잇점이 주를 이루며; 특히 하기 일반식의 가도터레이트의 치환된 화합물의 가돌리늄 착화합물이 20MHz 및 37℃에서 20mM-1s-1 이상의 완화계수(r1)를 가진다고 언급되어 있다:
(여기서, 임)
또한 WO 96/23526에 기술되어 있는, 높은 완화계수 및 특정 수준의 혈관 보유성을 갖는 화합물은 상기 화합물들과 구조면에서 실질적으로 다르며, 상기 중 대표적인 하나인 MS325, 즉 하기 일반식의 화합물의 가돌리늄 착화합물은 Acad. Radiol. S356-S358(1996)에 따라 토끼에서, 상기 매체내 그의 완화계수(r1)가 반감기에 4를 곱하고, 분포부피를 2.5로 나누어 산출된 가도펜터테이트의 것보다 실제로 10배가 되도록 혈장내에 알부민에 가역적으로 결합한다.
MS325 및 그의 동족체와 대조적으로, 본 발명의 상자성 금속(paramagnetic metal) 착화합물은 그안의 r1이 30mM-1s-1이상(20MHz, 37℃)이기 때문에 물에서도 높은 완화계수(relaxivity)를 가지며; 게다가 혈장 알부민에 전혀 결합하지 않아도 순환계를 나타내기 위한 조영제로서 MRI에 유리하게 사용될 수 있도록 두드러진 혈관 국부화(vascular localization)를 나타내고, 주로 신장을 통해 제거된다.
본 발명의 목적은 물에서도 높은 완화계수를 가지며, 게다가 혈장알부민에 결합하지 않아도 순환계를 나타내기 위한 조영제로서 MRI에 유리하게 사용될 수 있도록 두드러진 혈관 국부화를 나타내며, 주로 신장을 통해 제거되며, 영상 진단에 사용되고, 금속 양이온을 갖는 마크로사이클릭(macrocyclic) 폴리아미노카르복시산으로부터 형성된 킬레이트를 제공하는데 있다.
제1 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 폴리아미노카르복시산 마크로사이클의 상자성(paramagnetic) 또는 방사성(radioactive), 금속 이온 킬레이트에 관한 것이다.
(화학식 1)
{상기 화학식 1에서,
m은 1 또는 2이고;
R'는 H, 선택적으로 히드록시화된 C1-C4 알킬기, CH2-COOH기 또는 CH2
-CONZ1Z2(여기서, Z1과 Z2는 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 히드록시화된 C1-C4 알킬기임)이거나, 또는 R'는 이며;
R은기[여기서, a는 1 또는 2이고,
Z는 결합(bond), CH2, CH2-CO-NH 또는 (CH2)2-NHCO이며,
Z'는 결합, O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ, CO-NQ-CH2-CONQ이고,
Z"는 CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ 또는 NQ-CO-CH2-NQ-CO(여기서, Q는 H 또는 선택적으로 히드록시화된 C1-C4 알킬기임)이며,
R1, R2, R3, R4 및 R5 중 1개 또는 2개는 아미도기인 조건하에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2 또는 N(Q
1)-CO-Q2(여기서, Q1 및 Q2는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있으며, 4 내지 10개의 OH기를 함유하도록, 선택적으로 히드록시화되고 선택적으로 산소 원자에 의해 차단되는 C2-C6 알킬기로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]임}
본 발명의 킬레이트내에서 착화된 금속 양이온은 일반적으로 MRI에 사용되는 경우 상자성 양이온, 특히 Fe3+, Cr3+, Eu3+, Gd3+, Tb3+
을 포함하는 3가 양이온 및 특히 Gd3+로부터 선택되고, 신티그래피에 사용되는 경우 99 mTc 또는 111
In과 같은 방사성 동위체의 양이온으로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물의 금속 착화합물의 선택적 유리산 기를 갖는 약물학적으로 허용가능한 염을 제공하는 무기 염기는 바람직하게 알칼리금속(K+, Na+) 또는 알칼리토금속(Ca++, Mg++) 수산화물 및 탄산염으로부터 바람직하게 선택되며, 반면에 유기 염기는 리신, 글리신 또는 아르기닌과 같은 아미노산 및 아미노에탄올, 트로메타민 또는 N-메틸-글루카민과 같은 아민으로부터 선택된다.
바람직한 화합물은 m은 2이고, a가 1이며, R'가 H 또는 알킬이 아니고, Z가 결합, CH2 또는 CH2CONH이며, Z'가 CONH, NHCO, CONHCH2CONH 또는 NHCONH이고, Z"는 CONH 또는 CONHCH2CONH이며, R3=CONQ1Q2이고, R1, R2, R4 및 R5가 독립적으로 H, Br, Cl 또는 I이거나, 또는 R2=R4=CONQ1Q2(R1, R3
및 R5가 독립적으로 H, Br, Cl 또는 I인경우) 이거나, 또는 Z"는 NHCO이고, R3=N(Q1)COQ2이고, R1, R2, R4 및 R5가 독립적으로 H, Br, Cl 또는 I이거나, 또는 R2=R4=N(Q1)COQ2(R1
, R3 및 R5가 독립적으로 H, Br, Cl 또는 I인 경우)인 화합물이다.
상기 중에서, 바람직한 화합물은 Z'가 CONH, CONHCH2CONH 또는 NHCONH인 화합물이며, 더 바람직한 것은 Z'가 CONH이고, 결합이 더 짧고, R1, R3 및 R5가 모두 Br 또는 I이며, R2=R4=CONQ1Q2(여기서, Q1 및 Q
2는 6개 내지 10개의 OH기를 함께 함유하거나 또는 Q1 및/또는 Q2가 산소 원자에 의해 차단된다면 4개 내지 8개의 OH기를 함유하는 C2-C6 히드록시알킬기임)인 화합물이다.
제2 측면에 따라, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 특히 펩티드 합성에 사용되는 결합제(화학식 2 및 3의 화합물들이 용액내에 적어도 부분적으로 존재하는 수성 또는 유기 반응 매체에 적합함)의 존재하에서, 금속 양이온 M3+ 및 하기 화학식 2의 화합물의 킬레이트를 하기 화학식 3의 아민과 반응시키는 단계를 포함한다:
(상기 화학식 2 및 3에서, 기호들은 화학식 1에서와 같은 의미를 가진다)
상기 조건하에서, 화합물 2내 질소 원자에 대해 α위치에 있는 탄소 원자에 위치하는 보호 카르복시산 기는 반응하지 않는다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 킬레이트가 방사성 표지될 때 신티그래피에 의해, 또는 화합가능한 부형제와 배합된 약학적으로 허용가능한 부형제에서 선택적으로 무기 또는 유기 양이온의 염의 형태로 킬레이트가 상자성 이온을 함유할 때, 자기 공명에 의해 사람 또는 동물에서 영상화용 조영제에 관한 것이다.
최종 측면에 따라서, 본 발명은 사람 또는 동물 몸을 영상 진단하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 조성물을 개체에 유효 단위 투여량으로 투여하는 단계와 양자 자기 공명을 관찰하거나 또는 킬레이트가 방사성핵종(radionuclide)을 함유할 때 신티그래피를 위해 적당한 자기장으로 연구되는 부분 또는 조직을 처리하는 단계로 이루어진다.
중심 마크로사이클, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 사이클렌의 질소 원자상에 4개의 동일한 치환체를 함유하는 화학식 1의 화합물의 킬레이트는 R'가 H, CH2COOH, CH2CONZ1Z2, C1-C4 알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 가령 CH3, CH2CH2OH 또는 CH2-CHOH-CH2OH인 경우에서보다 적은 단계로 제조되며, 이는 사이클렌의 4개의 질소 원자들 중 하나가 (R'기가 실시되기 이전에) 마크로사이클의 단일치환 또는 이탈기로 임시로 선택적으로 보호되기 때문이다.
본 발명의 화합물내 R기는 3개 또는 4개의 페닐 고리를 함유하며, 이들 중 마크로사이클로부터 가장 떨어진 것은 하나 또는 그 이상의 친수성 기로 치환되고, 이들은 킬레이트의 수용성 및 생체적합성에 영향을 미친다. 상기 친수성 기중 바람직한 것은 산소 원자에 의해 선택적으로 차단된 C2-C6 히드록시알킬기이며, 특히 직쇄형 아미노 알코올 HNQ1Q2로부터 유도되는 것이며, 여기서 Q1 및 Q2
는 각각 독립적으로 CH2(CHOH)n(CH2OCH2)r(CHOH)pCH
2OH이고,
·Q1 및 Q2에 있어서, r=0, p=0이면, n이 0 내지 4가 될 수 있으며, Q1 및 Q2는 함께 5개 내지 10개의 OH기를 함유하며, 특히 HNQ1Q2에 대해, H-N[CH2(CHOH)4CH2OH]2 및 에 상응하며,
·Q1 및/또는 Q2에 있어서, r=1이고, n 및 p가 각각 독립적으로 0 또는 1이며, Q1 및 Q2는 함께 4개 내지 8개의 OH기를 함유하며, 특히 HNQ1Q2
에 대해, 에 상응한다.
상기 아미노 알코올 전구물질은 상업적으로 이용하거나 또는 EP-A-558,395에 기술된 바와 같이 n=3 및 p=r=0인 것 또는 n=4 및 p=r=0일 때 EP-A-675,105에 기술된 바와 같은 당의 반응 및 환원 반응에 의해 적당한 1차 아미노 알코올로부터 제조되거나 또는 벤질아민상에서 당을 반응 시킨 후, 적당한 할로겐화물 또는 설포네이트의 반응에 의해 2차 히드록시화된 치환체의 도입후, 촉매적 수소화에 의한 벤질의 제거에 의해 제조될 수 있다.
Q1 및/또는 Q2가 사슬내에 산소 원자를 함유할 때, n=p=0인 경우 아미노 알코올은 이민을 형성하기 위해 단당류와 같은 적당한 히드록시화된 알킬 할로겐화물 또는 에폭시드 또는 선택적으로 히드록시화된 지방족 알데히드와 반응될 수 있는 2-아미노에톡시에탄올로부터 제조되며, 그후 촉매적으로 또는 화학적으로 환원된다.
n=1인 경우, 아미노 알코올은 적당한 1차 아미노 알코올상에서 에폭시드 의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 상기 에폭시드는 J. Org. Chem. 26, 659-663 (1961) 및 48, 888-890 (1983)에 기술된 바와 같이 과산(peracid) 또는 퍼옥시이미드산으로 상응하는 치환된 에틸렌을 산화하여 얻어진다.
페닐고리상의 아미드기 다음에 할로겐 원자가 있는 것이 유리하며, 특히 그들의 안정성을 위해서 R기는 R1=R3=R5=Br 또는 I 및 R2=R4
=CO-NQ1Q2인 것이 바람직하다.
연결기(Z")는 연결기들(Z') 앞 또는 뒤의 두 개의 페닐 고리들사이에 형성될 수 있다.
예를 들면, Z가 결합(bond)일 경우 디페닐 유도체(화학식 5) 또는 그의 에스테르로부터 하기 화학식 4의 화합물이 제조될 수 있다.
(상기 화학식 4 및 5에서, Z'는 화학식 1에서와 같은 것을 의미한다)
Z'가 0인 화학식 5의 화합물은 Makromoleculare Chemie 130, 103-144 (1969)에 기술되어 있으며; Z'가 HN인 화합물은 Indian J. Chem. 13, 35-37 (1975)에 기술되어 있고, Z'가 CH2 또는 CO인 화합물은 J. Pharm. Sci 55(3), 295-302 (1966)에 기술되어 있고, Z'가 결합인 화합물은 Synth. Comm. 24(22), 3307-3313 (1994)에 기술되어 있으며, Z'가 S인 화합물은 I1 Farmaco, 44(7-8) 683-684 (1989)에 기술되어 있다.
다른 화합물(화학식 5)은 유사한 방법에 의해 제조될 수 있는데; 예를 들면 Synth. Communications 25(18), 2877-2881 (1995)에 기술된 바와 같이, Z'가 HNCONH인 경우 무수 매체내에서 O2NC6H4NCO와 H2NC6H
4COOH와의 반응에 의해 제조되거나, 또는 Z'가 NHCO 또는 CONH인 경우 방향족 산 클로라이드와 CH2Cl2, C6C
5CH3, CH3CON(CH3)2와 같은 아프로틱(aprotic) 용매내에 용해되어 있는 적당한 아닐린과의 반응에 의해 제조되거나, 또는 황산 클로라이드, 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘의 존재하에서 방향족 산과 아닐린과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
NO2기를 NH2로의 환원은 공지된 방법으로 촉매의 존재하에서 수소로, 또는 화학적으로 실시될 수 있다.
화학식 4에서 Z가 CH2-CONH일 때, NH2기가 보호된 활성화 글리신은 Z가 결합인 화합물 4 또는 선택적으로 보호된 Z'의 전구물질 기를 함유하는 아닐린과 반응된다. 글리신은 예를 들어 카바메이트, 특히 t-부틸카르바메이트(Synthesis, 48, 1986) 및 벤질카르바메이트(Chem., Ber., 65, 1192 (1932))의 형태, 프탈이미드(Tetrahedron Letters 25, 20, 2093-2096 (1984))의 형태로 벤질(Bull. Soc. Chim. Fr., 1012-1015, (1954)), N-알릴(Tetrahedron Letters 22, 16, 1483-1486 (1981))로 보호된다.(또한 organic synthesis 315-349, T.W.Greene(John Wiley & Sons Inc.)내 보호기 참조)
Z에 부착된 NH2로부터 보호기를 제거하는 것은 일반적으로 화합물 3의 단계에서만 실시된다. 종래에는 프탈이미도기가 히드라진의 작용에 의해 제거되는 반면에, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질기는 촉매적 수소화에 의해 제거된다.
J. Org. Chem. 43, 2320-2325 (1978) 또는 Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688 (1960)에 기술된 바와 같이, 화합물 4에서 Z=CH2 및 Z'=CONH 또는 CONHCH2CONH인 경우, NH2기가 카르바메이트 또는 이미드의 형태로 보호된 4-아미노메틸벤조산은 적당하게 치환된 보호된 벤조산상에서 반응될 수 있다.
Z가 (CH2)2NHCO인 경우, 화합물 3는 치환된 (Z'-페닐)a-Z"-페닐 사슬을 함유하거나 또는 Z'의 선택적으로 보호된 전구물질기만 함유하는 적당한 벤조산 에스테르상에서 과잉의 에틸렌 디아민의 작용에 의해 제조될 수 있다.
게다가 a가 2인 경우, 아미노기가 선택적으로 보호된 화합물 4는 산 작용기가 선택적으로 보호된 아미노벤조산과 반응될 수 있으며, 제2 Z'가 화학식 6의 화합물의 CONH인 화합물 6을 제공한다.
그후, 화합물 4 또는 6은 하기 화학식 7의 적당하게 치환된 말단 페닐 고리와 반응되고,
(상기 화학식 7에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 H, 할로겐, 화학식 1에서와 같은 CO-NQ1Q2이거나 또는 선택적으로 보호되며, R"는 유기 용액 또는 수용액에서 CO-CH2-NH2 또는 H를 나타낸다)
화합물 4 또는 6은 산 클로라이드의 형태로 또는 펩티드 합성에 사용되는 것, 예를 들어 선택적으로 가용성 4차 암모늄 또는 아미노기를 함유하는 지방족 카르보디이미드, 설포클로라이드 또는 클로로포르메이트와 같은 결합제의 존재하에 있다.
R"=H인 화학식 7의 아미드는 각 카르복시기가 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물의 형태로 활성화되고 선택적으로 할로겐화된 적당한 방향족 아미노산으로 시작하거나 또는 아미드화되고, 그후에 NO2기가 환원된 니트로 방향족 산으로 시작하여 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 공지된 방법으로 제조된다.
R1=R3=R5=Br 또는 I이고, R2 및 R4=CO-NQ1
Q2(여기서, Q1=CH2(CHOH)4CH2OH 및 Q2=CH2CH2OH 또는 CH2(CHOH)1-3-CH2OH임)이고, R"=CO-CH2-NH2인 화합물 7이 WO 97/01359에 기술되어 있다. 다른 할로겐화된 또는 할로겐화되지 않은 유도체 및 특히 사슬 Q1 및 Q2가 산소 원자에 의해 차단된 화합물은 적당한 아미노 알코올로 시작하여 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
Z가 결합일 때, 화학식 5와 같은 니트로 화합물을 환원을 실시하기 전에 아닐린(화학식 7)과 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 모노- 또는 디아미드를 연속해서 제조하거나 또는 선택적으로 하기 일반식 a의 화합물을 하기 일반식 b와 반응(Z'1 및 Z'2는 반응하여 Z'를 제공하도록)시키기 위해, CO-NQ1Q2 대신에, 에스테르 형태로 선택적으로 보호되고, COOH기를 함유하는 화합식 7의 화합물을 화합식 4 또는 6의 화합물과 선택적으로 반응시킬 수 있다.
(a)
(상기 일반식에서, NL1L2는 보호된 아미노기이다)
(b)
R3 또는 R2 및 R4가 N(Q1)CO-Q2이고, Z"=NH-CO 또는 NH-CO-CH2-NH-CO인 화합물 3을 제조하기 위해, 하기 화학식 5의 벤조산은 하기 화학식 8의 아민과 반응하고, 니트로기로 환원시켜 Z가 결합인 화합물 3을 제공한다.
(화학식 5)
(상기 화학식 5에서, N(Q1)COQ2기내 히드록실은 선택적으로 보호된다)
(상기 화학식 8에서, R"는 H 또는 COCH2-NH2이다)
화학식 5의 화합물 중에서, CH2(OCOCH3)CH(OCOCH3)4COCl로부터 제조된 화합물은 Org. Synth. 41, 79-82 (1961)에 기술되어 있으며, 적당한 아미노벤조산으로부터 제조된 화합물 또는 R1=R3=R5=I 및 인 화합물은 EP 357,467에 기술되어 있다.
아미도기(Z' 및 Z")에서, Q는 바람직하게 중간단계에서 염기의 존재하 상응하는 할로겐화물과 Q=H인 화합물과의 반응에 의해 종래의 방법에서 도입될 수 있다.
화학식 3의 화합물과 화학식 2의 킬레이트의 염과의 반응은 바람직하게 수성 매체, 선택적으로 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 극성 아프로틱 용매의 존재하에서, J. Org. Chem. 21, 439-441 (1956) 및 26, 2525-2528 (1961) 또는 US 3,135,748에 기술되어 있는 아미노기, 또는 치환된 1-에틸-3(3-디메틸아미노)프로필-카르보디이미드(EDCI) 또는 그의 유사체, 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨일 설포네이트에 관한 Org. Synth. V, 555-558에 기술되어 있는 4차 암모늄기를 함유하는 것과 같은 가용성 카르보디이미드의 존재하에서 일어난다. 또한 Bioconjugate Chem. 5, 565-576 (1994)에 기술되어 있는 N-히드록시설포숙신이미드 또는 Tetrahedron Letters 30, 1927-1930 (1989)에 기술되어 있는 2-숙신이미도-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 및 유사체의 존재하에서 실시될 수 있다.
다른 방법은 EDCI와 같은 카르보디이미드의 존재하에서 예를 들어 N-히드록시설포숙신이미드(NHS) 또는 히드록시벤조트리아졸(HOBT)을 염으로서 무기 양이온, 예를 들어 암모늄 또는 나트륨 양이온으로 용해시킬 수 있는 킬레이트(화합물 2)와 반응시킴으로써 중간 활성화된 에스테르를 형성하는 것으로 이루어진다.
2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ)의 존재하에서, 반응은 수성-알코올성 매체내에서 실시될 수 있다.
m이 1인 화학식 2의 화합물은 사이클렌으로부터 제조될 수 있으며, 이들은 아세틸렌디카르복시산 디에스테르와 반응하여 종래의 촉매적 또는 화학적 방법에 의해 환원되어 에나민을 제공하고, 에스테르기에 의해 가수분해된다. 벤질 에스테르의 경우, 제1 단계에서 예를 들어 시아노보로히드라이드와 반응시키고, 촉매의 존재하에서 수소로 탈벤질화(debenzylation)함으로써 에나민의 화학적 환원을 실시하는 것이 바람직하다.
m=2이고, 질소 원자상의 4개의 치환체는 동일하며, M3+는 Gd3+인 킬레이트(화합물 2)는 공지된 화합물이며, 특히 EP-A-661,279에 기술되어 있다.
m=1인 킬레이트(화합물 2)는 같은 공정에 의해 제조된다.
M3+가 다른 금속 양이온인 화합물 2는 US 5,554,748 및 그의 참고문헌 또는 Helv. Chim. Acta 69, 2067-2074 (1986)에 기술된 바와 같이, 리간드 염의 수용액상에서 금속염, 특히 클로라이드, 또는 금속 산화물과의 반응에 의해 또는 킬레이트의 상대 안정화가 실시되는 경우, 이온-교환 수지로 양이온 교환에 의해 유사하게 제조될 것이다.
방사성핵종을 갖는 킬레이트에 대해 방사성동위체 교환은 초순수 물(ultrapure water)내 방사성 금속의 무기염으로 킬레이트를 가열하고, 착화 수지를 통해 통과함으로써 착화되지 않은 양이온을 제거하여 실시될 수 있다. 킬레이트의 금속 양이온은 또한 다른 금속 양이온을 착화하기 전에 화학식 2의 순수한 화합물을 얻기 위해, 과량의 다른 착화제, 바람직하게 옥살산과 같은 불용성 Gd 킬레이트를 제공하는 것에 의해 방출될 수 있다.
m=2 및 R'가 H, 선택적으로 히드록시화된 알킬, CH2COOH 및 CH2CONZ1Z2
인 화합물 2는 R' 또는 제거가능한 보호기로 단일치환된 사이클렌으로부터 제조될 수 있으며, 상기 경우 R'의 도입은 로 트리알킬화 한 후에 일어난다. 단일치환과정중에, 용매의 선택에 의한 촉진된 모노알킬화 반응은 J. Org. Chem. 58, 3869-3876 (1993)에 기술되어 있으며, 붕소 또는 인 유도체로 3개의 질소원자를 착화하는 반응은 Tetrahedron Letters 32(5) 639-641 (1991) 및 Angew Chem. Int. Ed. 30(5) 560-561 (1991)에 각각 기술되어 있으며, 또는 오르토아미드 매개물의 형성 반응은 US 5,410,043에 기술되어 있다. R'가 H가 아닌 경우, 동시에 형성된 디알킬 및 테트라알킬 유도체는 간단한 작업에 의해 제거될 수 없기 때문에, 의 반응성 유도체로 직접 사이클렌의 트리알킬화를 실시하는 것보다는 먼저 R'를 도입하는 것이 바람직하다.
여러 합성 매개물 및 최종 생성물을 정제하는 방법은 표준 방법이지만, 물론 생성물의 화학적 성질, 그의 분자량, 그의 용해도 및 그의 용액의 점도에 적합해야 한다. 화학적 분리방법(선택적 용해, 결정화) 또는 현탁액 또는 컬럼내에서 흡수제로 처리하거나 막상 여과에 의한 물리적 방법이 사용될 수 있다.
특히, 수성 매체내에 가용성인 화합물 3에 대해 저중량의 분자, 용매 및 염을 용리액으로 제거하기위해, 그들을 음이온 및 양이온 이온교환 수지를 통과시키거나, 한외여과에 의해, 정용여과 또는 적당하게 선택된 막상에서의 역삼투에 의해 정제될 수 있다.
화합물 2에 대해, 이성질체의 상대비율을 변형시킬 수 있는 처리를 실시하지 않는 것이 바람직하며, 혼화할 수 없는 유기용매내에 용해된 중간 에스테르는 수성 산 상과 함께 교반하고, 그후 기우려따라서, 분리한 후, 이들을 실리카 겔과 같은 흡수제와 접촉시킴으로써 정제될 수 있으며, 그후 이들은 착화된 산(화합물 2)을 제공하기 위해 염기성 또는 산성 매체내에서 가수분해될 수 있다.
화학식 1의 킬레이트는 일반적으로 상기 언급된 방법중 하나에 의해, 특히 그들의 수용액을 카본블랙 또는 실란화 실리카로 처리함으로써 수성 매체내에 가용성인 알칼리 염의 형태로 정제된다.
본 발명의 상기 킬레이트는 적어도 하나의 친수성 기를 함유하는 최종 페닐 고리, 짧은 연결기에 의해 함께 연결된 3개 또는 4개의 연속 페닐 고리를 함유하는 측쇄의 중심 킬레이팅 고리상에 존재하는 것에 의해 특징화되며; 그들의 고분자량 및 여러 소수성 페닐 고리의 존재에도 불구하고 상기 화합물은 수용성이고 생체적합성이 있으며, 인체에 정맥내로 투여할 수 있다.
게다가 상기는 매우 중요성 특성이며, 그들은 상업적으로 이용가능한 화합물과 달리 자기공명 영상화동안 혈관과 둘러싸인 조직사이의 강한 조영을 얻을 수 있는 소량만 혈관벽을 통과시키며; 그들의 높은 완화계수와 결합된 상기 특성은 환자에게 착화 가돌리늄이 낮은 투여량을 주입하거나, 또는 명확하게 증명할 수 없는 병리학적 상태를 발견할 수 있다.
본 발명의 상자성 킬레이트는 본 분야에 표준인 부형제와 약학적 부형제와 결합하여 장관외 또는 장의 투여를 위해 제조될 수 있다.
정맥내 또는 동맥내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 트리스 완충액 또는 CO2와 같은 약 pH 7에서 안정화하는 제제와 선택적으로 배합되거나, 바람직하게 킬레이트의 용해도 및 분산도를 변형시킬 수 있는 NaCl로부터의 만니톨, 글리세롤 또는 글루코스와 같은 장성제(tonicity agent)와 선택적으로 배합되거나, 또는 EDTA와 같은 다른 착화제와 선택적으로 배합된, 농도 0.001 내지 0.5mol/ℓ에서 멸균 수용액내에 있다.
최종 생성물을 오염시킬 수 있는 내독소를 제거하기 위해, 특히 액체 크로마토그래피에 의해 정제후, 한외여과는 실질적으로 일정한 부피에서 선택적으로 접선식 한외여과를 실시하는 것이 바람직하고, 막 성질 및 분리능은 생성물의 분자량 및 용액의 점도 압력에 의존한다. 상기 여과는 또한 특히 이온성 막상에서의 마이크로여과, 또는 한외여과에 의해 작은 크기의 화합물상에서 특정 중간 단계에서 실시될 수 있다. 카본블랙과 같은 내독소에 특이적이거나 그렇지 않은 흡수제로 처리하는 것도 또한 생각될 수 있다.
동맥내 투여를 위해, 수용액은 바람직하게 천연검, 다당류 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 점도 변형제를 함유한다. 직장 투여를 위해, 킬레이트는 좌약 또는 점성용액으로서 제조될 것이다. 마지막으로 경구투여를 위해, 통상의 부형제로 제조된 젤라틴 캡슐, 정제 또는 시럽으로서 제조될 수 있다. 제조예는 Remington's for Pharmaceutical Science, 18th Edition (1990), Mack. Pub, Cy에서 찾을 수 있다.
단위 투여량 및 그의 농도는 환자의 사이즈 및 실시되는 영상 진단의 유형 뿐만 아니라 화합물의 용해도, 용액내 점성도, 자기효과, 모세관 벽 투과도 및 약물동력에 의존한다. 이들은 혈관촬영도용 관류, 특히 심근, 뇌, 신장 또는 간장 관류를 연구하기 위해, 또는 투과율 이상, 특히 종양, 염증성 및 국소빈혈 또는 연골 이형을 가시화 또는 특징화하기 위해, 빠르거나 느린 기술을 적용하여 자기공명 영상 진단에 사용될 것이다.
상기 생성물들은 또한 예를 들어, 할로겐 또는 착화 양이온의 방사성동위체 교환에 의해 방사성 원자를 도입한 후, 핵 약제에 사용될 수 있으며; 영상화되는 부위의 신티그래피는 본 발명의 킬레이트를 투여한 후에 실시될 것이다.
하기에서는, 본 발명의 화합물의 예가 기술될 뿐만 아니라 화학식 2의 화합물(, R'=H 및 R'=CH2COOH임) 및 페닐-전구물질 화합물 7의 가돌리늄 킬레이트를 제조하는 방법이 기술된다.
경우에 따라, 회수된 생성물은 박층 크로마토그래피내 그들의 보유거리 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 입체배제 크로마토그래피(SEC)에서 그들의 보유시간(tr)에 의해 특징화된다. 그들의 분자량은 질량 분광법(전기분사)에 의해 측정되었다.
A. [1,4,7,10-테트라-아조시클로도데칸]-1,4,7,10-테트라(2-글루타르)산의 가돌리늄 킬레이트(나트륨 염);
1. 탄산나트륨 30g 및 Acta Chim. Acad. Sci. Hung 41(3) 331-6 (1964)에 기술된 바와 같이 제조된 에틸 2-브로모글루타레이트 78g을 280㎖ 아세토니트릴내 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 25g 용액에 넣고; 그 매체를 1일동안 환류하면서 유지시키며, 그동안 탄산나트륨 30g과 함께 브로모 유도체 78g을 2회 더 첨가한다. 냉각후 침전물을 여과하고, 물로 유기상을 세척하고, 그후에 묽은 염산 수용액으로 추출한다. 수성상은 약 pH 3-4로 되고, 톨루엔으로 추출된다.
목적하는 생성물은 선택적으로 아세톤과 혼합된 메틸렌 클로라이드로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제된다.
2. 에스테르기의 가수분해:
52㎖ 에탄올내에 용해된 옥타에스테르 46g을 NaOH 펠릿 50g이 첨가되었던 350㎖ 물에 넣는다.
80℃에서 2일동안 교반한 후, 그를 중화하기 위해 약산성 형태의 500㎖ 양이온 교환수지를 냉각된 용액에 넣고, 강염기성 형태의 500㎖ 음이온 교환수지에 의해 고체상을 분리시킨다. 수지는 분리되고, 500㎖ 6N 아세트산 수용액에 들어가며; 용액으로 통과되는 최종 생성물은 진공하에서 용매를 증발시킴으로써 분말로서 회수된다.
HPLC: 뉴클레오실(Nucleosil(상표명)) C18 100-5 실리카 겔의 25㎝×4.6㎜ 컬럼
용리액 1호: 10분동안 수성 H2SO4(0.1%) 및 그후 10분안에 CH3CN 0% 내지 10%(v/v): f=1㎖/분; T=25℃;
tr= 5.4; 8.7; 10.2; 14분(이성질체)(CH3COOH-tr=4.5분).
3. 착화(complexation):
가돌리늄 산화물로 실시: 가돌리늄 산화물 0.47g을 pH 5.5 내지 6에서 상기 옥타산(octaacid) 2g의 용액 30㎖에 넣고, 필요하다면 pH가 조정되는 동안 상기 혼합물을 80℃에서 3시간동안 유지시킨다. 냉각시킨후, ph=6.5에서 Na+형태의 시그마(Sigma)제 켈렉스(Chelex(상표명)) 100 수지 2g을 넣고; 접촉하고 몇 시간후, 킬레이트를 침전시키기 위해 수지를 분리하고, 용액을 에탄올 10부피에 붓는다.
가돌리늄 클로라이드로 실시: 130㎖ 물내 GdCl3·6H2O 3.5g과 옥타산 6.5g의 혼합물을 수성 NaOH(1N)의 첨가에 의해 pH 6.5로 하고, 수성 1N NaOH 전체내 21㎖를 가함으로써 6.5에서 pH가 유지되는 동안 상기 혼합물을 60℃에서 2시간동안 유지시킨다. 실온에서 몇 시간후, 상기 혼합물을 25㎖로 농축하고, 최종 생성물을 C2H5OH 10부피로 침전시킨다.
B. 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리(2-글루타르)산의 가돌리늄 킬레이트(화학식 9; , R'=H, M=Gd)
1. 10-벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸:
벤질 클로라이드 30.5g을 500㎖ 클로로포름내 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 50g 용액에 적상 첨가한다. 실온에서 24시간동안 교반한 후, 반응매체를 여과하고; 그 여과물을 건조도로 농축한다. 잔류물은 350㎖ 물 및 75㎖ 톨루엔에 가하고, 톨루엔상을 기우려 따르고, 분리후 수성상을 200㎖ 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상은 황산나트륨상에서 건조하고, 건조도로 농축한다. 오일 형태의 생성물 21g이 얻어진다.
2. 10-벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리(메틸 2-글루타레이트):
50㎖ 아세토니트릴내 메틸 2-브로모글루타레이트 56.3g의 용액을 300㎖ 아세토니트릴내 탄산나트륨 24.7g과 함께 상기 생성물 18.7g의 현탁액에 적상 첨가한다. 반응 매체를 36시간동안 환류하면서 유지하고; 실온에서 여과한 후 용매를 증발에 의해 제거하고, 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르의 혼합물(40/60 내지 70/30 v/v)로 용리하면서, 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물 20.7g이 오일의 형태로 얻어진다.
3. 10-벤질-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-1,4,7-트리(2-글루타르)산:
40㎖ 메탄올내에 용해된 상기 얻어진 오일 16.7g을 NaOH 25g이 용해되었던 물 125㎖에 넣고; 그 혼합물을 70℃에서 48시간동안 교반하면서 유지시킨다. 그리고나서 메탄올을 감압하에서 제거하고, 약산 형태의 400㎖ 양이온-교환 수지(Rohm & Haas제 암버리트(Amberlite(상표명))-IRC 50)를 넣고, 강염기 형태의 음이온-교환 수지(암버리트(상표명)-IRA 458)에 의해 분리후, 기대했던 생성물은 음이온 수지에 결합된다. 3N 아세트산 수용액 2ℓ 및 6N 용액 2ℓ로 용리하여 회수된다.
용매를 제거한 후, 백색 결정 13.5g을 이성질체의 혼합물로서 얻는다.
HPLC: 컬럼 1호: 25㎝ × 4㎜ 리크로스퍼(Lichrospher(상표명)) 100 - RP18 - 5㎛(Merck, 독일);
용리액 1호
tr= 28, 30분(2개의 이성질체 다중항, 영역 75/25)
4. 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리(2-글루타르)산:
50% 물을 함유하는 목탄상 10% 팔라듐의 존재하 28×104Pa의 압력 및 실온에서 물 210㎖ 및 메탄올 90㎖내에 용해된 상기 화합물 13g은 3시간동안 수소화된다. 증발에 의해 촉매 및 용매를 제거한 후, 백색 분말 11g이 얻어진다.
HPLC: 컬럼 1호: 용리액 1호
tr= 8, 9분(2개의 이성질체 다중항, 영역 75/25)
5. 착화:
30㎖ 물내 GdCl3·6H2O 1g과 상기 화합물 1.6g의 용액을 60℃에서 4시간동안 수성 3N NaOH를 첨가하여 pH 5에서 유지시킨다. 상기 용액을 10㎖의 부피로 농축하고, 잔류물을 100㎖ 에탄올로부터 침전시킨다. 기대된 가돌리늄 착체 1.6g은 여과에 의해 회수된다.
C. 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리(2-글루타르)-10-아세트산의 가돌리늄 킬레이트:
1. 제조 B의 4단계에서 얻은 산 1g을 브로모아세트산 270㎎과 함께 물 8㎖내에 용해시키고, 상기 혼합물을 수성 1N NaOH를 가하여 조절된 pH 10에서 70℃에서 3시간동안 유지시킨다. 그리고나서 물 100㎖ 및 암버리트(상표명)-IRC 50 수지 10㎖를 실온에서 첨가하고; 1시간동안 접촉한후 수지를 분리하고, 암버리트(상표명)-IRA 458 수지 50㎖를 매체내에 넣는다. 12시간후, 수지를 분리하고, 컬럼에 넣는다. 1N 아세트산 수용액 500㎖로 용리하여 목적하는 생성물을 이로부터 추출한다. 그리고나서 백색 결정 0.8g이 얻어진다.
HPLC: 컬럼 2호: 25㎝×4㎜ 시메트리(Symmetry(상표명)) RP18-5㎛(Waters);
용리액 1호; tr=4분.
2. 착화:
GdCl3·6H2O 0.45g과 상기 화합물 0.75g을 물 13㎖에 넣고, pH는 NaOH 수용액(1N)을 첨가하여 6으로 하고; 그리고나서 반응 매체를 60℃에서 5시간동안 유지하고, 그동안 pH는 NaOH 용액을 첨가하여 여러번 조정한다. 냉각후, 매체를 130㎖ 에탄올에 넣고, 킬레이트 0.75g을 제공하기 위해 침전물이 회수된다.
D. N,N'-(2,3,4,5-테트라히드록시펜틸)-N,N'-[2-(히드록시에톡시)에틸]-2,4,6-트리요오도-5-(글리실아미노)이소프탈아미드:
1. 5-[2-(히드록시에톡시)에틸아미노]펜탄-1,2,3,4-테트라올:
2-아미노에톡시에탄올 84g과 D-크실로오스 150g을 2.5ℓ 메탄올내에 용해시키고; 그 혼합물을 목탄상 10% 팔라듐 50g의 존재하 6×105Pa의 압력 및 실온에서 수소화한다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매는 증류한다. 최소량의 물내에 용해된 잔류물은 NH4OH 수용액으로 용리하면서 암버리트(상표명) IRN 77 수지(H+) 100㎖상에서 크로마토그래피되어 게두란(Geduran(상표명)) SI60 실리카겔 1㎏상에서 갈색 오일형태의 아미노 알코올 170g을 제공한다.
TLC: 25%에서, CH3OH/NH4OH - (7/3-v/v) - Rf = 0.3
13C NMR: (DMSO-d6-50.3MHz); δ(ppm): 51.4, 48.9(2×CH2NH); 62.9; 60.5(2×CH2OH); 71.9; 71.2; 70.6(3×CHOH); 72.3; 69.7(CH2OCH2).
아라비노스 또는 리보스 유도체는 같은 방법으로 제조될 수 있다.
2. N,N'-(2,3,4,5-테트라히드록시펜틸)-N,N'-[2-(히드록시에톡시)에틸]-2,4,6-트리요오도-5-(프탈아미도-아세트아미도)이소프탈아미드;
상기 제조된 아미노 알코올 30g을 45℃에서 디메틸아세트아미드 100㎖에 용해하고, 치환된 이소프탈산 디클로라이드 22g 및 트리에틸아민 12g을 넣고, 그 매체를 상기 온도에서 24시간동안 교반한다. 형성된 침전물은 실온에서 회수되며, 용매는 진공하에서 증류에 의해 제거된다.
물 50㎖내에 용해된 잔류물은 암버리트(상표명) IMAC HP 1110 수지(H+) 100㎖를 통해 용리하고; 용액을 10㎖로 농축한후 잔류물을 이소프로필 알코올 1500㎖에 붓고, 형성된 침전물은 24시간후에 회수된다.
3. 아민의 방출:
물 60㎖내에 용해된 상기 제조된 생성물 42g을 물 40㎖ 및 히드라진 수화물 2.7㎖의 용액에 80℃에서 넣는다. 상기 온도에서 5시간동안 교반한후, 매체를 여과하고, 진한 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화한다. 형성된 침전물을 분리하고, 그 여과물을 농축한다. 물 30㎖에 용해된 잔류물은 암버리트(상표명) IMAC HP 111E 수지(H+) 30㎖, 그리고 암버리트(상표명) IRA 67 수지(OH-) 55㎖상에서 크로마토그래피한다. 농축된 용리액은 암버리트(상표명) 252 Na 수지(H+) 350㎖에 결합되어 그로부터 NH4OH 수용액(2N)으로 용리한다.
w=20g.
HPLC: 칼럼 1호; 용리액 2호: 50에 걸쳐 95/5 내지 50/50의 아세토니트릴 구배를 갖는 H2O/CF3COOH(pH 3.4);
tr=10-20분(이성질체 혼합물).
E. N,N'-[비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)]-2,4,6-트리브로모-5-(글리실아미노)이소프탈이미드:
1. 5-아미노-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
5-아미노-이소프탈산 50g과 37% 염산 55㎖의 수용액 300㎖에 브롬 156g을 천천히 넣는다. 밤새 교반한 후, 소듐 비설파이트 수용액을 첨가하여 과량의 브롬을 중화하고, 침전물을 회수한다. 수득율: 90%.
2. 5-(프탈이미도아세트아미도)-2,4,6-트리브로모-이소프탈산:
10℃에서, 디메틸아세트아미드 200㎖내 N-프탈로일글리신 69g 용액에 티오닐 클로라이드 27㎖을 천천히 넣고, 2시간동안 교반한 후 상기 얻은 산 100g을 약 15-20℃에서 넣는다. 실온에서 밤새 둔후, 그 혼합물을 온수 800㎖에 붓는다. 최종 생성물 140g이 회수된다.
3. 상기 이산(diacid)의 클로라이드:
디옥산 300㎖ 및 디메틸포름아미드 50㎖내 이산 100g 용액에 티오닐 클로라이드 70㎖을 18℃에서 서서히 넣는다. 실온에서 3일동안 교반한 후 얻은 황색의 침전물을 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르로 세척한다. 베이지색의 고체 70g이 얻어진다.
4. N,N'-[비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)]-2,4,6-트리브로모-5-(프탈이미도아세트아미도)이소프탈아미드:
디스오르비틸아민 150g을 N-메틸피롤리돈 600㎖에 80℃에서 용해하고, 드라이 탄산나트륨 16g을 매체내에 60℃에서 넣고, 상기 산 클로라이드 96g을 넣는다. 상기 온도에서 1시간, 실온에서 16시간 교반한 후, 침전물을 제거하고, 용액을 이소프로판올 1.6ℓ에 붓는다. 회수된 침전물은 200g이다.
5. 히드라진분해(Hydrazinolysis):
상기 생성물 200g 및 히드라진 수화물 17㎖을 70℃에서 물 400㎖에 넣는다. 3시간동안 교반한후, 실온에서 상기 혼합물에 6N 염산을 가함으로써 pH 4로 산성화한다. 형성된 침전물을 제거하고, 여과물은 1N NaOH 수용액을 첨가하여 중화한다. 과량의 히드라진은 역삼투에 의해 제거한다. 잔류액은 강한 양이온 수지 10㎖로 처리한 후 약한 음이온 수지 65㎖로 처리한다.
H+ 형태의 강한 양이온 수지에 결합시킴으로써, 최종 생성물은 상기 용액으로부터 추출되고, 그로부터 묽은 NaCl 수용액(0.1M)으로 용리된다. w=80g.
HPLC: 컬럼 1호: 용리액 2호: tr=약 7분
F. N,N'-[비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)]-2,4,6-트리요오도-5-(글리실아미노)이소프탈이미드:
1. 5-(프탈이미도아세트아미도)-2,4,6-트리요오도이소프탈로일 클로라이드:
10℃에서, N-메틸피롤리돈 1ℓ내 N-프탈로일글리신 335g 용액에 149㎖ SOCl2를 넣고, 3시간후 2,4,6-트리요오도-5-아미노이소프탈로일 디클로라이드 700g을 넣는다. 실온에서 3일 교반한 후, 매체를 2/1 v/v 수성 에탄올 4.5ℓ에 붓는다. 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 5로 맞추고, 그후 형성된 침전물이 회수되고, 이소프로판올로 세척함으로써 정제될 수 있다.
w=850g.
2. 디스오르비틸아민 H-N[CH2(CHOH)4CH2OH]2로 실시하는 아미드화(amidification):
유사한 트리브로모 화합물에 대해 작업하여, 85%의 수득율로 생성물을 얻는다.
3. 히드라진분해:
물 1ℓ 및 히드라진 수화물 300㎖내에 용해된 상기 트리요오도프탈이미드 420g을 80℃에서 수시간동안 유지시킨다. 매체를 pH 3.6으로 산성화시킨후, 과량의 히드라진을 Rohm & Haas제 IMAC(상표명) HP111E와 같은 양이온-교환 수지(H+)상에서 크로마토그래피에 의해 제거되며, 과량의 클로라이드는 음이온-교환 수지(OH-)로 제거된다.
최종 생성물은 양이온-교환 수지(강한 H+)상에서 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있고, 에탄올내 그의 수용액으로부터 침전될 수 있다. 50% 수득율.
HPLC: 컬럼 1호;
용리액 4호: CH3CN/P.I.C.(상표명) B8 (0.05M)(물) 15/85;
흐름속도 1㎖/분.
tr=3분
G. 1-데옥시-1-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]-D-갈락티톨
메탄올 140㎖내 D-갈락토오스 50g 및 3-아미노프로판-1,2-디올 27g을 40℃에서 16시간동안 교반하면서 유지시킨다. 그리고나서 물 60㎖을 첨가하고, 60℃ 및 20×105Pa의 수소 압력에서 7시간동안 목탄상에 팔라듐(10%에서) 7g의 존재하에서 이민을 수소화한다.
그후, 셀라이트(Celite(상표명))을 통해 여과함으로써 촉매를 분리한다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 최소량의 물(50㎖)내에 용해된 잔류물을 600㎖ 이소프로판올에 서서히 넣는다. 형성된 침전물이 회수된다. m.p.=132℃, 90% 수득율.
이소프로판올로부터 침전하기 전에, 물 200㎖내에 용해된 조 생성물을 또한 묽은 NH4OH 수용액으로 용리하면서 설폰산 형태의 이온-교환 수지 500㎖상에서 크로마토그래피될 수 있다.
상기 조건하에서, 아미노 알코올은 두 개의 부분입체이성질체(diastereoisomer)의 이성질체(약 50/50) 혼합물이다.
상기 혼합물은 재결정화, 분별 침전 또는 현탁액내 정좌에 의해 이성질체 중 하나 또는 다른 것이 풍부해질 수 있다.
그러므로 메탄올(500㎖ 용매내 아미노 알코올 25g)을 환류하는 처리에 의해, 이성질체 중 하나를 과량으로 함유하는 혼합물이 얻어지며; 여기서 이성질체 중 65%는 하기 조건하에서 얻은 크로마토그램상에서 측정된 면적에 근거하여 보다 긴 보유시간을 갖는다:
기체 크로마토그래피(60℃에서 트리플루오로아세트산 무수물의 반응에 의해 전체적으로 트리플루오로아세틸화된 유도체).
기계: Varian Star 3400;
컬럼: J&W제 DB 1701 (0.25㎛-30m×0.25㎜);
운반 가스 He-T 주입기(1/40 스플릿트)=290℃;
T 컬럼=150℃ 내지 280℃(5℃/분)-부피:1㎕;
tr= 14.5 및 14.9분(개시 아미노프로판디올에 대해서는 5.6분)
13C NMR(200MHz-DMSO d6-Ref DMSO-T=30℃)
δ(ppm): 71.7; 71.6; 70.5; 70.1; 69.5; 68.5; 68.2-(CHOH) 64.6; 63.2; (CH2OH)-53.4; 53; 52.9 (NCH2).
각 부분입체이성질체는 또한 D-갈락토오스와 아미노프로판디올의 순수한 거울상 이성질체의 결합 또는 하기와 같은 N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)벤질아미드상의 글리시돌의 거울상 이성질체의 반응에 의해 얻어질 수 있다:
a) N-벤질-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-아민:
D-갈락토오스 29g 및 벤질아민 17㎖을 230㎖ 메탄올내에 용해시키고, 목탄상에 5% 팔라듐 5g을 첨가한 후 그 혼합물을 8×105Pa의 수소압력하에서 7시간동안 50℃에서 유지시킨다.
수소화후, 염산 수용액을 pH가 산성이 될 때까지 반응매체에 넣는다.
촉매를 제거하기 위해 실온에서 셀라이트(상표명)를 통해 그 혼합물을 여과하고, 부분적으로 농축후, pH가 염기성이 될 때까지 5N NaOH 수용액을 첨가한다. 형성된 침전물이 회수되고, 에탄올로부터 재결정화된다.
13C NMR(200MHz-DMSO d6-Ref DMSO-T=30℃)
δ(ppm): 140.8(C CH2N)-128.8; 128.4; 126.9(페닐)-72; 70.6; 69.9; 68.8; (CHOH)-63.2(CH2OH)-53.1; 52.4 (CH2NH).
b) N-벤질-N-(2,3-디히드록시프로필)(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아민:
상기 단계에서 얻은 이차 아민 6.5g을 60℃에서 메탄올 200㎖내에 용해시키고, 그후 상기 온도에서 상기 용액에 글리시돌(라세믹 혼합물 또는 순수한 거울상 이성질체) 2.5g을 첨가하고, 그 혼합물을 24시간동안 교반하면서 유지한다. 그리고나서 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거하고, 물 200㎖내에 잔류물을 용해시킨 후에 묽은 NH4OH 수용액(0.1%)을 용리하면서 상기 용액을 H+ 형태의 암버리트(상표명) IMAC 110 수지의 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 아민 5.5g이 얻어진다.
c) N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아민:
물 30㎖내에 용해된 상기 단계에서 얻은 3차 아민 2g을 목탄상에 10% 팔라듐 0.6g의 존재하에서 5시간동안 100×105Pa의 수소압력하 45℃에서 수소화한다. 촉매를 제거하기 위해, 셀라이트(상표명)를 통해 상기 용액을 여과하고, 감압하에서 농축한다. 잔류물은 에탄올로부터 재결정화될 수 있다.
(S)-글리시돌과 결합될 때, 상기 기체 크로마토그래피의 조건하에서 더 긴 보유시간을 갖는 아미노 알코올 부분입체이성질체가 얻어진다.
D-글루코오스 및 D-만노오스로 시작하고, 상기 방법을 적용하여 상기 아미노 알코올의 부분입체이성질체가 얻어질 것이며, 반면에 다른 아미노 알코올은 다른 아미노 알코올 또는 다른 당으로 시작하여 얻어질 수 있다.
H. (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)-1,4,7,10-테트라(2-숙신)산의 가돌리늄 킬레이트:
1. 사이클렌의 4개의 질소 원자와 벤질 아세틸렌-디카르복실레이트의 결합:
J.C.S. Perkin I, p.2024-2029, (1973)에 기술된 바와 같이 제조되고, 25㎖ 아세토니트릴내에 용해된 벤질 아세틸렌비카르복실레이트 23g을 20℃에서 50㎖ 아세토니트릴내 사이클렌 2.7g 용액에 적상 첨가한다. 50℃에서 3시간동안 교반한후에 감압하에서 용매를 제거하고, 디클로로메탄/메탄올 혼합물(98/2-v/v)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 황색의 고체 19g을 회수한다.
2. 에나민의 환원:
소듐 시아노보로하이드라이드 7g을 아세토니트릴 500㎖ 및 아세트산 50㎖내 고체 19g 용액안에 교반하면서, 일부가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 감압하에서 용매를 제거한후, 오일형 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1)내에 용해시키고, 실리카를 통해 여과한다. 용매를 증발시킨후, 황색 오일 19g이 회수된다.
3. 디벤질화:
물/메탄올 혼합물(175㎖/75㎖)내에서 얻은 옥타에스테르 8g을 목탄상 10% 팔라듐 4g의 존재하(압력: 3.5×105Pa)에서 6시간동안 수소화한다. 여과에 의해 촉매를 분리하고, 증류에 의해 용매를 제거한 후, 옥타산 3g을 백색 분말의 형태로 얻는다.
HPLC: 컬럼 1호; 용리액 1호; tr= 18 내지 19분.
4. 착화:
얻은 옥타산 1g을 물 20㎖내에 현탁하고, 1N NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 5.5로 올리고, Gd2O3 0.285g을 첨가한다. 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH를 5.5 내지 6.5로 유지시킨 반응매체를 70℃에서 4시간동안 교반한 후, 여과하고, 여과물은 건조도로 농축하여 킬레이트의 나트륨 염을 제공한다.
실시예 1
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트:
1. 4-[N'-(4-니트로페닐)우레이도]벤조산:
4-니트로페닐 이소시아네이트 24.6g이 10℃에서 교반하면서 테트라히드로푸란 80ml에 첨가되고, 70ml의 테트라히드로푸란내 용해된 4-아미노벤조산 20.5g을 천천히 첨가시킨다. 상기 혼합물을 실내온도로 데우고, 1시간동안 계속하여 교반하고, 형성된 침전물을 회수한다. w=45g. HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; H2O/CF3COOH; 아세토니트릴 구배로 pH=3.4(50분에 걸쳐 95/5 내지 50/50-v/v); 유속 1ml/분; tr=44분.
2. 4-[N'-(4-아미노페닐)우레이도]벤조산:
상기 생성물 22g 및 1N NaOH 수용액 37ml가 목탄(charcoal)상에 팔라듐 3g(5%)을 갖는 280ml의 물에 첨가된다. 상기 매체를 65℃에서 6시간동안 0.6MPa의 수소압력으로 유지한다. 실내온도로 냉각시킨후에, 상기 pH를 10으로 하고, 촉매는 셀라이트(Celite, 상표명)로 여과하고, 상기 여과물을 6N HCl 수용액을 첨가하여 pH 5.3으로 산성화하고; 얻어진 침전물을 아세톤으로 세척한다. w=13.2g.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=33분
3. 4-[N'-[4-(프탈이미도아세트아미도)페닐]-우레이도]벤조산:
프탈이미도아세트산 5.8g이 10℃에서 디메틸아세트아미드의 26ml에 용해되고, 2ml의 티오닐 클로라이드가 첨가되고, 상기 온도를 유지하면서, 2시간동안 교반한 후에, 상기 단계에서 얻어진 화합물 7g이 첨가된다.
실내온도에서 12시간 후에, 상기 반응 매체를 250ml의 물에 붓고, 형성된 침전물이 25℃ 및 95℃에서 중화될 때까지 물로 세척된다. w=10.4g.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=40분
4. N,N'-(2,3,4,5-테트라히드록시펜틸)-N,N'-[2-(히드록시에톡시)에틸]-2,4,6-트리요오도-5-[4-[N'-(4-프탈이미도아세트아미도페닐)우레이도]벤조일글리실아미노]이소프탈아미드:
상기에서 얻어진 화합물 4g이 1.7g의 HOBT·H2O 및 9.3g의 N,N'-비스(2,3,4,5-테트라히드록시펜틸)-N,N'-비스(히드록시에톡시에틸)-2,4,6-트리요오도-5-(글리실아미노)이소프탈아미드를 갖는 40ml의 디메틸아세트아미드에 용해되고, 0℃에서 EDCI·HCl 2.4g이 첨가된다. 실내온도에서 한밤동안 교반한 후에, 상기 매체를 300ml의 디클로로메탄에 붓는다. 회수된 침전물이 디에틸에테르로 세척된다.
HPLC: 칼럼 1번 ; 용리액 2번; tr=30-33분(이성질체의 혼합물)
5. 프탈이미도기의 제거:
Z=CH2CONH; Z'=NHCONH; Z''=CONHCH2CONH인 화학식 3의 생성물;
상기 화합물 11.5g이 80℃에서 물 45ml에 첨가되고, 히드라진 수화물 1.12ml(0.023mol)가 첨가된다. 80℃에서 2시간 45분후에, 상기 혼합물이 0℃로 냉각되고, 수성 12N HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화한다. 그리고 상기 혼합물이 실내온도에서 셀라이트(상표명)를 통해 여과되고, 롬 앤 해스(Rohm & Haas)에 의해 판매되는 IMAC(상표명) HP111E 양이온성 수지(H+) 16ml 및 IMAC(상표명) HP661 약한 음이온성 수지(OH-)통해 여과된다.
실란화된 실리카에서 여과에 의한 최종 정제후에, 4.6g의 최종 생성물이 얻어진다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=24-27분(이성질체의 혼합물)
6. 생성물 A 및 III의 결합
0.057g의 NHS(나트륨염) 및 0.76g의 EDCI·HCl이 40℃, pH 6에서, 상기 아민 4.5g 및 (A)에 따라 제조된 킬레이트 A 0.63g의 수용액 20ml에 첨가된다. 15분후에, 상기 혼합물을 물에 붓고, 상기 침전물이 회수된다. 개시물질을 제거한 후에, 화학식 1의 화합물이 얻어진다.
입체 배타 크로마토그래피(SEC)
조건 1번: 대조군으로 OH Pak SB-HQ하에서 쇼덱스(Shodex(JP))에서 시판되며, 폴리히드록시메타크릴레이트 겔을 포함하는 일련의 4개의 칼럼(30cm×8mm)에서 실시되며, 풀루란으로 측정되는 배타한계는 연속적으로 106KDa(SB-804); 105KDa(SB-803); 104KDa(SB-802-5); 104KDa(SB-802-5).
용리액: 수성 NaCl(0.16M)/아세토니트릴(70/30-v/v); 유속 0.8ml/분.
T=30℃; tr: 38분(개시하는 아민에 대해 50-53분).
HPLC: 칼럼 3번, 25cm×4.6mm 백금 EPS C18 100Å; 5μM(올텍);
용리액 3번: 50분내 98/2에서 60/40-v/v의 물/CH3CN; 유속 1ml/분;
T=25℃; tr=26분.
실시예 2
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 4-[4-(프탈이미도메틸)벤즈아미도]-벤조산:
37g의 N-카르브에톡시프탈이미드가 25g의 4-아미노메틸벤조산, 18g의 Na2CO3 및 165ml의 물로 제조된 용액에 첨가된다. 형성된 침전물이 회수되고, 60ml의 디메틸아세트아미드에 현탁되어, 4.7ml의 티오닐 클로라이드에 10℃에서 천천히 첨가된다. 상기 온도에서 3시간 후에, 9g의 4-아미노벤조산이 첨가되고, 상기 매체가 실내온도에서 12시간동안 유지되고, 600ml의 물에 붓는다. 형성된 침전물이 회수된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=48분.
2. N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리요오도-5-[4-(4-아미노메틸벤즈아미도)-벤조일글리실아미노]이소프탈아미드:
a) 160ml의 디메틸아세트아미드가 39g의 5-글리실아미노-N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드, 4.6ml의 트리에틸아민, 5.7g의 HOBT·H2O 및 12g의 상기에서 얻어진 생성물을 용해될때까지 교반하고, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 8g의 EDCI·HCl이 첨가된다. 반응마지막에, 상기 매체를 1000ml의 디클로로메탄에 붓는다. 회수된 침전물이 그의 수용액으로부터 메탄올내 침전됨에 의해 정제된다.
w=43g.
b) 히드라진분해
상기에서 얻어진 프탈이미드 25g이 80℃에서 50ml의 물에 용해되고, 2.2ml의 히드라진 수화물이 첨가된다. 3시간동안 교반한 후에, 상기 매체가 냉각되고, 12N HCl을 첨가함에 의해 pH 1로 산성화한다. 그리고 상기 매체가 셀라이트(상표명)를 통해 여과되고, 약한 양이온성 수지(H+), 그리고 약한 음이온성 수지(OH-)에서 크로마토그래피에 의해 정제된다.
목적하는 생성물 15g이 회수된다. HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=19분.
c) 가돌리늄 킬레이트 A와 결합:
이와같이 얻어진 아민의 15g 및 킬레이트 A(나트륨염)의 1.9g이 40ml의 물에 용해된다. 수성 1N HCl을 첨가함에 의해서 pH 6으로 산성화한 후에, 2.3g의 EDCI·HCl이 40℃에서 첨가된다. 2시간동안 교반한 후에, 상기 매체가 400ml의 에탄올에 첨가되고, 형성된 침전물을 물에 용해시키고, 노릿(Norit, 상표명) 카본 블랙을 통해 여과시킨다. 이와같이 8.5g의 순수한 생성물이 얻어진다.
SEC: 조건 1번; tr=36분.
HPLC: 칼럼 및 용리액 3번; tr=23분.
실시예 3
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
a) 4-[4-니트로벤즈아미도]벤조산:
100g의 4-니트로벤조일 클로라이드가 74g의 4-아미노벤조산 및 360ml의 디메틸아세트아미드로 적상으로 첨가되고, 25℃미만의 온도를 유지한다. 24시간동안 교반한 후에, 10℃에서 기대된 생성물을 침전시키기위하여 500ml의 메틸렌 클로라이드가 첨가된다. 물로 세척하고, 건조시킨 후에, 145g의 생성물이 회수된다.
b) 4-(4-아미노벤즈아미도)벤조산:
1.8l의 물내 상기 산 136g을 현탁시키고, 240ml의 1N NaOH 수용액 및 목탄상에 팔라듐 14g(10%)이 첨가되고, 4시간동안 0.6MPa의 수소압력에서 유지된다.
최종 현탁액의 pH는 약 10이고, 상기 혼합물이 셀라이트(상표명)를 통해 여과되어 촉매를 제거한다. pH 5.3으로 여과물을 산성화하는 동안 형성된 침전물이 회수되고 건조된다.
w=106g; F>260℃.
c) 4-[4-(프탈이미도아세트아미도)벤즈아미도]-벤조산:
32ml의 티오닐 클로라이드가 10℃에서 400ml의 디메틸아세트아미드내 90g의 프탈이미도아세트산 용액에 적상으로 첨가하고, 3시간동안 교반한 후에, 20℃미만의 온도에서 상기에서 얻어진 아미노산 105g이 첨가된다.
12시간동안 교반한 후에, 상기 매체를 4l의 물에 붓고, 침전물이 회수되고, 온수로 세척한다. 건조 후 중량은: 176g. m.p. > 260℃
d) 상기 산의 클로라이드:
2.5ml의 티오닐 클로라이드가 50ml의 디옥산 및 1ml의 디메틸포름아미드에 현탁된 10g의 산에 첨가되고, 상기 혼합물이 5시간동안 50℃에서 교반된다.
디이소프로필에테르 1부피를 첨가한 후에, 10g의 침전물이 회수된다.
또한 상기 산이 촉매로서 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드를 갖는 톨루엔내 현탁될 수 있다.
e) N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-(4-[4-(프탈이미도아세트아미도)-벤즈아미도]벤조일글리실아미노)이소프탈아미드:
N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드 25ml내 0.7ml의 트리에틸아민 및 5g의 N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-(글리실아미노)이소프탈아미드를 갖는 산 클로라이드 2.25g의 용액이 12시간동안 교반되고, 60ml의 에탄올에 붓는다. 이와같이 6.2g의 침전물이 회수된다.
HPLC: 칼럼 1번: 용리액 2번; tr=27-35분(이성질체의 혼합물).
f) 히드라진분해:
10ml의 물내 히드라진 수화물 0.6ml의 용액이 80℃에서 디메틸아세트아미드 40ml내 상기 프탈이미드 10g의 용액에 첨가된다. 상기 온도에서 3시간동안 교반한 후에, 냉각된 혼합물이 125ml의 에탄올에 붓는다. 9g의 침전물이 회수되고, 강한 음이온성 수지(OH-), 그리고 약한 양이온성 수지(H+)로 상기 수용액을 처리함에 의해 정제된다.
또한 상기 반응 매체가 침전된 프탈일히드라지드를 분리하고, 수성 에탄올에서 최종 침전전에 한외여과에 의해 낮은 중량의 분자 및 용매를 제거하기위하여 산성화된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번 그러나 구배없이 90/10 v/v; tr=28-35분.
g) 화학식 1의 화합물을 얻기위하여 킬레이트 A와의 결합:
(f)단계에서 얻어진 화합물 5g이 0.65g의 킬레이트 A(나트륨염)를 갖는 135ml의 물에 용해되고; 상기 매체의 pH는 수성 1N HCl을 첨가함에 의해 6으로 낮아지고, 0.8g의 EDCI·HCl이 40℃에서 상기 매체로 첨가된다. 2시간동안 교반된 후에, 실내온도로 냉각시키고, 상기 매체를 135ml의 에탄올에 붓는다.
1.6g의 킬레이트 A(나트륨 염)가 또한 f에서 얻어진 아민 10g의 수용액 25ml에 첨가하고, 연속적으로 pH 6.5에서, 18ml의 디옥산, 1.4g의 EDCI 및 0.08g의 HOBT를 첨가한다. 실내온도에서 2시간 후에, 상기 반응매체가 100ml의 에탄올에 붓고, 상기 침전물이 회수된다. 100ml의 물에 재용해시킨 후에, 1g의 카본블랙으로 두 번 처리하고, 에탄올 3부피로 재침전시킨다.
형성된 침전물이 시그마에서 시판되는 5ml의 켈렉스 100 이온-교환 수지(Na+)로 처리시킴에 의해 정제되고, pH 7에서 5KD의 분리한계를 갖는 멤브레인에서 정용-한외여과에 의해 정제된다.
SEC: 조건 1번; tr=34분.
HPLC: 칼럼 및 용리액 3번; tr=23분.
실시예 4
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트:
물 5ml내 EDCI·HCl 0.3g, (B)에 따라 제조된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리글루타르산의 가돌리늄 착화합물 0.3g 및 실시예 3(f)에서 제조된 아민 2g이 5시간동안 40℃에서 교반되고, 1N HCl 수용액을 첨가함에 의해 pH를 7로 유지한다. 상기 매체를 50ml의 에탄올에 붓고, 형성된 침전물이 회수된다. 반응하지 않은 개시물질을 제거하기위하여 3KD의 분리한계를 갖는 멤브레인에서 한외여과에 의해 물 120ml의 용액에서 정제된다. 카본블랙에서 교반하고, 여과한 후에, 상기 용액은 백색 고체 1g을 얻기위하여 건조시킨다.
SEC: 조건 1번; tr=36.8분.
HPLC: 칼럼 및 용리액 3번; tr=31분.
실시예 5
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
실시예 4에서와 같은 방법을 사용하여, 0.8g의 최종 생성물이 0.3g의 개시되는 킬레이트 C 및 실시예 3f에서 제조된 아민 2g에서 얻어진다.
SEC: 조건 1번; tr=35.7분.
HPLC: 칼럼 및 용리액 3번; tr=22분.
실시예 6
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 5-[4-(4-아미노벤즈아미도)벤즈아미도]-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
(a) 4-(4-니트로벤즈아미도)벤조일 클로라이드:
70g의 산이 8시간동안 250ml의 티오닐 클로라이드 및 0.1ml의 디메틸포름아미드에서 환류된다. 과량의 티오닐 클로라이드가 감압하에서 증류되고, 잔류물을 교반하면서 1.5l의 에틸 아세테이트 및 500g의 분쇄된 얼음에 붓는다.
최종 생성물이 유기상으로 추출되고, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다.
w=64g.
(b) 5-[4-(4-니트로벤즈아미도)벤즈아미도]-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
170ml의 디옥산내 67g의 5-아미노-2,4,6-트리브로모이소프탈산을 갖는 산 클로라이드 64g의 용액이 18시간동안 환류된다. 상기 용매가 증발되고, 300ml의 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 잔류물이 충분한 양의 5N NaOH를 갖는 600ml의 물에 용해시켜서 pH 7로 한다; 에틸 아세테이트로 세척한 후에 산성화하고, 침전되는 기대된 생성물이 회수된다. w=73g.
(c) 환원:
pH 6에서 수용액내 상기 생성물 19g이 목탄형 156(Johnson Matthey)상에 백금 2g의 존재하 0.5MPa의 수소압력하에서 7시간동안 유지된다. 여과한 후에, 상기 용액이 증발된다. w=15g.
2. N,N'-(2,3-디히드록시프로필)-N,N'-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-[4-(4-글리실아미노벤즈아미도)벤즈아미도]이소프탈이미드:
(a) 13g의 상기 유도체가 10℃에서 4.7g의 프탈로일글리신 및 1.7ml의 SOCl2로 제조된 프탈이미도아세틸 클로라이드 용액 10ml에 첨가된다. 20℃에서 2시간동안 교반한 후에, 상기 용액이 80℃에서 물 150ml에 붓고, 침전물이 회수된다.
w=10.6g.
(b) 산 클로라이드:
16ml의 티오닐 클로라이드가 60ml 디옥산 및 10ml의 디메틸포름아미드내 상기 유도체 12.4g의 용액으로 첨가되고, 10℃미만의 온도로 유지한다. 30분동안 교반한 후에, 상기 용액을 물 200ml에 붓고, 회수된 침전물이 100ml의 에틸 아세테이트로 세척한다. w=12g.
(c) 아미노 알콜과 결합:
산 디클로라이드 11.6g이 60℃에서 G에 따라 제조된 1-데옥시-1-(2,3-디히드록시프로필아미노)-D-갈락티톨 13.5g을 함유하는 N-메틸피롤리돈 120ml에 첨가된다. 4시간동안 교반된 후에, 상기 혼합물이 1200ml의 디클로로메탄으로 첨가되고, 침전물이 회수된다. w=35g.
(d) 프탈이미도 보호기의 제거:
14g의 상기 유도체가 80℃에서 1.2g의 히드라진 수화물을 포함하는 물 30ml에 첨가된다. 상기 온도에서 3시간 후에, 용액이 5N HCl 수용액의 첨가에 의해 pH 1로 산성화된다. 몇시간후에 형성된 침전물이 분리되고, 여과물이 수지 IMAC(상표명) HP 1110 Na 및 HP 661(롬 앤 해스)로 연속적으로 처리된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=25-28분(개시물질 32-36분).
3. 킬레이트 A와의 반응:
0.6g의 가돌리늄 킬레이트 A(Na염), 0.7g의 EDCI·HCl 및 4g의 상기 아민이 15ml의 물에 첨가되고; pH가 1N HCl 수용액을 첨가함에 의해 6이 되고, 혼합물이 2시간동안 40℃에서 유지되고, 200ml의 에탄올에 첨가된다. 형성된 침전물이 회수되고, 100ml의 물내 그의 용액이 5KDa의 분리 한계를 갖는 폴리에테르 설폰 멤브레인에서 한외여과된다.
HPLC: 칼럼 및 용리액 3번; tr=26분.
SEC: 조건 1번; tr=36분.
실시예 7
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 4-(4-아미노페닐카르바모일)벤조산:
(a) 메틸 4-(4-니트로페닐카르바모일)벤조에이트:
10ml의 티오닐 클로라이드가 약 10℃에서 125ml의 디메틸아세트아미드내 테레프탈산 모노메틸 에스테르 25g의 용액으로 적상으로 첨가된다: 15℃에서 1시간 30분동안 교반한 후에, 상기 혼합물이 125ml의 같은 용매에 4-니트로아닐린 19g의 용액으로 천천히 첨가된다. 50℃에서 2시간 후에, 형성된 침전물이 회수된다.
수득율: 97%.
(b) 환원:
10g의 상기 니트로 유도체가 목탄상에 10%의 팔라듐 2.5g(50% 물)의 존재하에서 디메틸아세트아미드 100ml내 현탁되고, 7시간동안 0.5MPa의 수소압력하에서 유지된다. 상기 촉매가 클라셀(Clarcel, 상표명)을 통해 매체를 여과시킴에 의해 제거되고, 여과물이 500ml의 물에 첨가된다. 형성된 침전물이 회수된다.
수득율: 97%.
(c) 에스테르기의 가수분해:
9g의 상기 화합물, 50ml의 수성 NaOH(2N) 및 25ml의 메탄올이 60℃에서 2시간동안 유지된다. 상기 용액이 20℃에서 진한(37%) 염산 용액을 첨가함에 의해 pH 4.5로 산성화하고, 형성된 침전물 7g이 회수된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=29분.
2. N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-5-[4-(4-아미노페닐카르바모일)벤조일글리실아미노]-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드:
F에서 제조된 요오도 아미노아세트아미도이소프탈아미드 25g이 실내온도에서 2시간동안 3ml의 트리에틸아민, 5.8g의 상기 생성물, 4.3g의 HOBT 및 6g의 EDCI·HCl과 함께 교반되고, 상기 혼합물이 700ml의 디클로로메탄상에 붓는다. 형성된 침전물이 회수되고, RP-2 실란화 실리카(메르크)의 칼럼에서 크로마토그래피에 의해 정제되고, 물로 용리된다. 기대된 생성물의 16g이 회수된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=14분.
3. 가돌리늄 킬레이트 A와 결합
킬레이트(Na염) 0.125g, 상기 화합물 1.8g, EDCI·HCl 0.15 g 및 설폰산 NHS 100mg이 40℃에서 몇일동안 교반되고, 1N HCl 수용액을 첨가하여 약 7의 pH를 유지한다. 50ml의 에탄올을 첨가함에 의해 형성된 침전물이 회수되고, 5kDa 멤브레인에서 한외여과에 의해 정제되어, 1g의 기대된 생성물을 제공한다.
SEC: 조건 1번; tr=30분.
HPLC: 칼럼 3번; 용리액 3번; tr=20분.
실시예 8
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 3-[3-(프탈이미도에틸카르바모일)벤즈아미도]-벤조산:
(a) 3-(아미노에틸카르바모일)벤조산:
90ml의 메탄올내 에틸렌디아민 1.5ml 및 이소프탈산 모노메틸 에스테르 9g의 용액이 18시간동안 교반되고, 건조도로 농축된다. 잔류물이 냉 메탄올로 세척된다.
수득율: 91%
(b) 프탈이미드로 NH2의 보호:
아민의 9g 및 N-카르브에톡시프탈이미드 14g이 180ml의 물내 탄산나트륨 6.9g의 용액에 첨가된다. 1시간 30분동안 교반한 후에, 상기 고체가 회수되고, 여과물이 pH 2로 산성화된다. 프탈이미드는 백색 결정의 형태로 침전된다.
수득율 : 80%
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=32분.
(c) 2.6ml의 티오닐 클로라이드가 10℃에서 45ml의 디메틸아세트아미드내 12g의 상기 프탈이미드 용액으로 적상으로 첨가된다. 15℃에서 2시간후, 오렌지색 용액이 45ml의 디메틸아세트아미드내 5g의 3-아미노벤조산 용액으로 천천히 첨가된다. 상기 반응 매체가 3시간동안 55℃에서 유지되고, 그리고 900ml의 물에 붓는다. 형성된 침전물이 회수된다.
수득율: 96%.
2. N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-5-[3-[3-(아미노에틸카르바모일)벤즈아미도]벤즈아미도아세트아미도]-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드:
(a) 100ml내 디메틸아세트아미드내 ECDI·HCl 4.9g, F에 따라 제조된 요오도 아미노아세트아미도이소프탈아미드 20g, 트리에틸아민 2.5ml, 상기 화합물 8.3g 및 HOBT 3.4g이 1시간 30분동안 교반된다. 그리고 상기 반응매체를 700ml의 디클로로메탄에 붓고, 형성된 침전물 26g이 회수된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=26분.
(b) 히드라진 분해
3.5ml의 히드라진 수화물이 80℃에서 55ml의 물내 상기 생성물 25g의 용액에 첨가된다. 상기 온도에서 8시간후에, 상기 매체가 pH 1로 산성화되고, 형성된 침전물이 회수된다. 양이온성 수지(H+), 그리고 음이온성 수지(OH-)상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 70%의 수득율.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=23분.
3. 가돌리늄 킬레이트 A와의 결합
50ml의 물내 상기 화합물 16g, 2g의 킬레이트 A(Na염) 및 2.3g의 EDCI·HCl이 교반하면서 40℃에서 1시간동안 pH 7로 유지되고, 200mg의 설폰산 NHS가 첨가되고, 3시간동안 40℃에서 계속 교반된다. 그리고 상기 매체를 500ml의 에탄올에 붓고, 회수된 침전물이 한외여과에 의해 정제되어 기대된 생성물의 나트륨염 10g이 제공된다.
SEC: 조건 1번; tr=36분.
HPLC: 칼럼 3번; 용리액 3번; tr=21분.
실시예 9
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 4-[4-(4-[프탈이미도메틸]벤즈아미도)벤즈아미도]벤조산:
3.5ml의 티오닐 클로라이드가 15℃에서 4-[4-[프탈이미도메틸]벤즈아미도]벤조산 19.3g의 용액에 첨가되고, 2시간 45분동안 교반한 후에, 8g의 4-아미노벤조산이 첨가된다. 20℃에서 12시간 후에, 상기 매체를 500ml의 물에 붓는다. 형성된 침전물이 디옥산으로 세척된다. w=11.5g.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=53분.
2. N,N'-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N,N'-(2-히드록시에틸)-4-[4-[4-(아미노메틸)벤즈아미도]벤즈아미도]벤즈아미드:
(a) 4.8g의 1-데옥시-1-(2-히드록시에틸아미노)-D-글루시톨, 4g의 HOBT·H2O, 11g의 상기 산 및 6.7g의 EDCI·HCl이 20℃에서 한밤동안 교반된다. 그리고 상기 반응 매체를 500ml의 디클로로메탄에 붓고, 형성된 침전물이 300ml의 디에틸에테르로 세척된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=39분.
(b) 히드라진 분해
상기 침전물이 80℃에서 25ml의 물에 용해된 3.2ml의 히드라진 수화물 및 60ml의 디메틸아세트아미드로 첨가된다. 3시간 후에, 상기 매체가 농축되고, 잔류물이 물에 용해된다. 수상은 진한 HCl 용액이 첨가되어 pH 7.5가 되고, 강한 양이온성 수지(H+), 그리고 약한 음이온성 수지(OH-)상에서 크로마토그래피한다. 에탄올내 3.5g의 침전물이 얻어진다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=27분.
3. 가돌리늄 킬레이트 A와 결합
상기 화합물 1.5g이 15ml 의 물 및 5ml의 디메틸아세트아미드내 킬레이트 A 0.5g과 함께 40℃로 하고, 0.75g의 EDCI·HCl 및 0.05g의 설폰산 NHS(나트륨염)가 첨가된다. 상기 온도에서 2시간동안 교반한 후, 상기 반응 매체를 2부피의 에탄올에 붓고, 1.3g의 침전물이 회수된다.
HPLC: 칼럼 3번; 용리액 3번; tr=31분.
실시예 10
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 4-[4-[4-니트로벤즈아미도]벤즈아미도]벤조산:
25.4g의 4-니트로벤조일 클로라이드가 5℃에서 140ml의 디메틸아세트아미드내 4-(4-아미노벤즈아미도)벤조산 35g의 용액에 첨가된다. 20℃에서 1일동안 교반한 후에, 상기 반응매체를 500ml의 디클로로메탄에 붓는다. w=50g.
2. 니트로기의 환원:
400ml의 디메틸아세트아미드내 상기 산 13g의 현탁액이 5% Pd/C(50% 물) 3g 존재하에서 4시간동안 0.15MPa의 압력에서 수소화된다. 용매의 여과 및 증발후에, 12g의 생성물이 회수된다.
3. 4-[4-[4-(프탈이미도아세트아미도)벤즈아미도]-벤즈아미도]벤조산:
40ml의 티오닐 클로라이드내 16.4g의 프탈이미도아세트산 16.4g의 용액이 4시간동안 환류된다. 농축후, 상기 반응매체가 100ml의 디이소프로필 에테르로 첨가된다. 10g의 산 클로라이드 침전물이 회수된다. 8.5g의 상기 생성물이 10℃에서 50ml의 디메틸아세트아미드에 용해시킨 단계 2에서 얻어진 아닐린 12g의 용액으로 첨가된다. 상기 매체를 20℃의 온도로 올리고, 상기 용매가 증류에 의해 제거되고, 잔류물이 디에틸 에테르로 세척된다.
w=16g.
4. E에서 제조된 아민의 결합 및 히드라진 분해
18g의 아민 E, 10g의 상기 산 및 3.5g의 HOBT가 35℃에서 80ml의 디메틸아세트아미드에 용해되고; 4.9g의 EDCI·HCl이 반응매체로 첨가되고, 20℃로 냉각되어, 1일후에, 상기 혼합물을 600ml의 디클로로메탄으로 붓고, 형성된 침전물이 400ml의 에탄올로 세척된다. 침전물이 90ml의 디메틸아세트아미드 및 22ml의 물에 80℃에서 용해하고; 1.85ml의 히드라진 수화물이 첨가되고, 상기 매체가 3시간동안 교반된 후에, 상기 용매가 증발된다. 상기 잔류물이 800ml의 물에 용해되고, pH가 HCl 수용액(12N)을 첨가함에 의해 1이 된다. 셀라이트(상표명)를 통해 여과하고, 음이온성 수지 및 양이온성 수지에서 크로마토그래피한 후에, 카본블랙을 통해 용리액을 여과하여, 13g의 목적하는 화합물이 회수된다.
5. 화학식 2 및 화학식 3 생성물의 반응:
1g의 킬레이트 A 및 8g의 상기 아민이 40ml의 물에 용해된다. 묽은 HCl 수용액을 첨가함에 의해서 pH 6으로 산성화한 후에, 상기 반응매체가 40℃가 되고, 0.09g의 설폰산 NHS 및 1.2g의 EDCI·HCl이 상기에 첨가된다. 상기 온도에서 2시간동안 교반된 후에, 상기 매체가 400ml의 에탄올에 붓고, 상기 침전물이 회수된다.
통상의 정제 처리 후에, 6g의 최종 생성물이 회수된다.
SEC: 상기 조건; tr=38분.
실시예 11
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 5-(4-니트로벤즈아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
50g의 파라-니트로벤조일 클로라이드 및 75g의 5-아미노-2,4,6-트리브로모이소프탈산이 400ml의 디옥산내 18시간동안 환류된다. 냉각 후에, 상기 침전물이 여과되고, 50ml의 디옥산으로 세척하고, 건조된다. w=115g.
2. 5-(4-아미노벤즈아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
600ml의 물내 상기 니트로 유도체 180g의 용액이 5N NaOH 수용액을 첨가함에 의해서 pH 6으로 되고, 7시간동안 Pt형 156(존슨 매티)의 존재하에서 5×105 Pa의 압력에서 수소화된다. 상기 촉매가 여과에 의해, 분리되고, 물이 감압하에서 증발된다. w=80g.
HPLC: 컬럼 1번; 용리액 6번: 메탄올을 갖는 물/트리플루오로아세트산(pH 2.8)(99/1-v/v);
유속 1ml/분; tr=3.6분(니트로 화합물에 대해 18.8분).
3. 5-(4-[4-(프탈이미도메틸)벤즈아미도]벤즈아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
140ml의 테트라히드로푸란내 9.2ml의 트리에틸아민, 10g의 4-아미노메틸벤조산 및 14.5g의 N-카르브에톡시프탈이미드의 혼합물이 72시간동안 환류된다. 실내온도에서 반응매체에서 여과에 의해 회수된 침전물이 디에틸 에테르 및 1N 염산 수용액으로 세척된다. 14.5g의 고체가 수득되고, 상기의 12.2g이 10℃에서 90ml의 N,N-디메틸아세트아미드 및 3.5ml의 티오닐 클로라이드에 용해되고; 3시간동안 교반한 후에, 단계 2에서 얻어진 아닐린 23.4g이 매체로 첨가되고, 상기 혼합물이 한밤동안 교반되고, 900ml의 물에 붓는다. 침전물이 회수되고, 물로 세척되고, 200ml의 디옥산으로 재결정된다.
w=30g.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 5번; 물/CH3COONH4(0.01M)/CH3CN;
유속 1ml/분; 20분내 85/15에서 50/50의 구배.
4. 산 디클로라이드:
상기 단계에서 얻어진 이소프탈산 유도체의 30.3g이 26ml의 디메틸포름아미드를 포함하는 150ml의 디옥산에 용해시키고, 5℃에서 42ml의 티오닐 클로라이드가 적상으로 첨가된다. 0℃에서 30분 후에, 상기 혼합물을 550ml의 물에 붓고, 형성된 침전물이 여과되고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척한다. 건조 후 w=26g.
5. N,N'-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N,N'-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리브로모-5-[4-(4-아미노메틸벤즈아미도)벤즈아미도]이소프탈아미드:
(a) 10g의 산 디클로라이드가 60℃에서 N-메틸피롤리돈 100ml내 1-데옥시-1-(2,3-디히드록시프로필아미노)-D-갈락티톨 15g의 용액에 첨가된다. 상기 온도에서 4시간동안 교반한 후에, 상기 매체를 실내온도로 냉각시키고, 이소프로판올 1l에 붓는다. 형성된 침전물이 회수되고, 건조된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 5번; tr=16분.
(b) 프탈이미도기의 제거:
20.4g의 상기 고체가 교반하면서 80℃에서 N,N-디메틸아세트아미드 80ml에 첨가하고, 20ml의 물에 용해된 히드라진 수화물 1.6ml가 첨가된다. 상기 온도에서 3시간후에, 상기 반응 매체가 실내온도에서 1l의 에탄올에 붓는다. 형성된 침전물이 회수되고, 건조되고, 40ml의 물에 용해시킨다. 0℃에서, 약 2ml의 6N HCl 수용액이 첨가되어 pH를 2로 낮추고; 상기 매체가 셀라이트(상표명)를 통해 여과되고, 이온교환수지(암버리트(Amberlite, 상표명) 음이온성 및 IMAC(상표명) 양이온성)를 통과함에 의해 정제된다. 이와같이 목적하는 생성물 6g이 얻어진다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 5번; tr=24 내지 29분.
6. 킬레이트 A와의 반응:
5.8g의 상기 아민 및 1.1g의 킬레이트(나트륨염)가 12.5ml의 물에 용해되고, 상기 pH가 1N HCl 수용액을 첨가함에 의해 6으로 낮아진다. 12.5ml의 디옥산, 0.06g의 HOBT 및 1.8g의 EDCI가 첨가되고, 상기 매체가 4시간동안 pH 6으로 유지되고, 150ml의 에탄올에 붓는다. 형성된 침전물이 회수되고, 30KD의 분리한계를 갖는 50cm2의 생성된 셀룰로즈 멤브레인에서 접선식 한외여과에 의해 정제된다(Millipore에서 랩스케일(labscale, 상표명) 모듈). 이와같이 기대된 생성물 5.6g이 회수된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 3번; tr=16분.
실시예 12
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-[4-(4-아미노메틸벤즈아미도)벤즈아미도]이소프탈아미드:
(a) 200ml의 N-메틸피롤리돈내 20.6g의 디소르비틸아민 및 실시예 11의 단계 4에서와 같이 제조된 산 디클로라이드 10g의 용액이 60℃에서 4시간동안 교반된다. 그리고 상기 반응 매체가 이소프로판올 1.5l에 첨가되고, 그로부터 17.5g의 침전물이 회수된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 5번; tr=15분.
(b) 프탈이미도기의 제거:
6.2g의 기대되는 아민을 제공하기위하여 단계 (a)의 생성물 16g에서 개시하여 상기 실시예에서와 같은 방법으로 실시된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=15 내지 20분.
2. 2.5g의 기대되는 생성물을 제공하기위하여 4.8g의 아민과 킬레이트 A 0.78g으로 개시하여 상기 실시예 11에서와 같이 실시된다.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 3번; tr=13분.
실시예 13
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
1. 4-(프탈이미도메틸카르보닐아미노)벤조산:
3.9ml의 티오닐 클로라이드가 10℃에서 30ml의 N,N-디메틸아세트아미드내 10g의 프탈로일글리신 용액으로 첨가되고, 상기 온도에서 3시간동안 교반한 후에, 4-아미노벤조산 4g이 첨가된다. 실온에서 한밤동안 방치하고, 상기 매체를 80℃에서 500ml의 물에 붓는다. 형성된 침전물이 회수된다.
2. 5-(4-[4-프탈이미도메틸카르보닐아미노)-벤즈아미도]벤즈아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
4.8ml의 티오닐 클로라이드가 10℃에서 120ml의 N,N-디메틸아세트아미드내 19.5g의 상기 산의 용액에 첨가되고, 2시간 30분후에, 38g의 5-(4-아미노)벤즈아미도-2,4,6-트리브로모이소프탈산이 첨가된다. 실내온도에서 한밤동안 방치한 후에, 상기 매체를 1l의 물에 붓고, 형성된 침전물이 회수되고, 400ml의 뜨거운 디옥산으로 세척한다. w=7.4g.
3. N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-(4-(4-[프탈이미도메틸카르보닐아미노]벤즈아미도)벤즈아미도)이소프탈아미드:
21ml의 티오닐 클로라이드가 5℃에서 90ml의 디옥산 및 13.6ml의 디메틸포름아미드내 상기 이산 16.5g의 용액에 첨가된다. 2시간 30분동안 교반한 후에, 매체를 400ml의 물에 붓고, 형성된 침전물이 건조되고, 70℃에서 150ml의 N-메틸피롤리돈내 29.3g의 디소르비틸아민의 용액으로 첨가된다. 상기 온도에서 4시간동안 교반한 후에, 상기 매체를 실내온도로 냉각시키고, 염이 회수되고, 여과물을 1l의 이소프로판올에 붓는다. 형성된 침전물이 1.2l의 에탄올로 세척된다. w=23g.
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=28 내지 33분.
4. 프탈이미도기의 제거:
22g의 상기 프탈이미드 및 1.4ml의 히드라진 수화물이 80℃에서 80ml의 N,N-디메틸아세트아미드 및 20ml의 물의 혼합물로 첨가된다. 상기 온도에서 3시간 후에, 상기 매체를 약 20℃의 온도로 냉각시키고, 300ml의 에탄올에 붓는다. 형성된 침전물이 건조되고, 40ml의 물에 용해되고, 상기 용액이 0℃로 냉각되고, 3ml의 6N 염산이 pH 1.5가 될 때까지 첨가된다. 셀라이트(상표명)를 통해 여과한 후에, 상기 여과물이 45ml의 암버리트(상표명) IRA67 음이온성 수지(롬 앤 해스), 50ml의 IMAC(상표명) HPIIIE 양이온성 수지 및 16ml의 암버리트(상표명) IRA458 음이온성 수지를 통해 용리된다. 중화시키고, 0.22μm의 멤브레인을 통해 여과한 후에, 상기 용액을 건조시킨다.
w=11.7g
HPLC: 칼럼 1번; 용리액 2번; tr=16 내지 20분.
5. 킬레이트 A와 결합:
11.2g의 상기 아민 및 1.9g의 킬레이트 A(나트륨염)가 24ml의 물에 용해된다. 상기 용액의 pH는 2N HCl 수용액을 첨가함에 의해 6.1로 된다. 24ml의 디옥산이 첨가되고, 2.7g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 0.094g의 히드록시벤조트리아졸이 첨가된다. 실내온도에서 3시간동안 교반된 후에, 상기 혼합물을 300ml의 에탄올에 붓고, 형성된 침전물이 회수된다. 멤브레인이 10KD의 분리한계를 갖는 랩스케일(상표명) 모듈로 한외여과한 후에, 상기 용액이 동결-건조된다. w=10.2g.
HPLC; 칼럼 1번; 용리액 7번: CH3CN/P.I.C. A*(워터스, 상표명), 25분동안 25/75 내지 30/70의 구배; P.I.C. A=H2O/H3PO4/(C4H9)
4N+HSO4 -; tr=14분.
실시예 14
화학식 1의 가돌리늄 킬레이트
(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)-1,4,7,10-테트라(2-숙신)산의 가돌리늄 킬레이트 1.8g 및 실시예 3의 f단계에서와 같이 제조된 N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-(4-[4-아미노아세트아미도벤즈아미도]벤조일 글리실아미노) 이소프탈아미드 13.5g이 70ml의 물에 용해되고, 1N HCl 수용액이 첨가되어 pH가 6이 된다. 2g의 EDCI를 첨가한 후에, 상기 혼합물이 2시간동안 40℃에서 유지된다. 접선식 한외여과가 5KD의 분리한계를 갖는 폴리에테르 설폰 멤브레인을 포함하는 미니시트(Minisette, 상표명) 필트론(Filtron, 상표명) 모듈에서 여과물의 2l미만으로 실시되고; 그리고 보유물이 알드리치에서 시판되는 다코(Darco, 상표명) G60 블랙 15g으로 2시간동안 반응시킨다. 여과에 의해 카본 블랙을 분리하고, 건조도로 농축한 후에, 5g의 백색 고체가 회수되었다.
SEC: 조건 1번; tr=35분.
상기와 같이, 본 발명은 금속 양이온을 갖는 마크로사이클릭(macrocyclic) 폴리아미노카르복시산으로부터 형성된 킬레이트를 제공하며, 물에서도 높은 완화계수를 가질 뿐만아니라 혈장알부민에 결합하지 않아도 두드러진 관상 한정을 나타내어 순환계를 나타내기 위한 조영제로서 MRI에 유리하게 사용되고, 영상 진단에도 사용될 수 있으며, 주로 신장을 통해 제거되는 것을 특징으로 한다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1의 화합물의 상자성 금속(paramagnetic metal) 양이온 킬레이트 또는 이의 염(염은 약학적으로 허용가능한 유기 염기 또는 무기 염기를 함유함).(화학식 1){상기 화학식 1에서,m은 1 또는 2이고;R'는 H, C1-C4 알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, CH2-COOH기 또는 CH2-CONZ1Z2(여기서, Z1과 Z2가 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 히드록시화된 C1-C 4 알킬기임)이거나, 또는 R'는이며;R은 기 [여기서, a는 1 또는 2이고,Z는 결합(bond), CH2, CH2CONH 또는 (CH2)2NHCO이며,Z'는 결합, O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ, 또는 CO-NQ-CH2-CONQ이고,Z"는 CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ 또는 NQ-CO-CH2-NQ-CO(여기서, Q는 H 또는 선택적으로 히드록시화된 C1-C4 알킬기임)이며,R1, R2, R3, R4 및 R5 중 1개 또는 2개는 아미도기인 조건하에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2 및 N(Q 1)-CO-Q2(여기서, Q1 및 Q2는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있으며, Q1 및 Q2이 함께 4개 내지 10개의 OH기를 함유하도록, 선택적으로 히드록시화되고 선택적으로 산소 원자에 의해 차단되는 C2-C6 알킬기로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]임}
- 제 1 항에 있어서,m은 2이고;R'는 이며;a는 1이고;Z는 결합, CH2 또는 CH2CONH이며;Z'는 CONH, NHCO, CONH-CH2-CONH 또는 NHCONH이고;Z"가 CONH 또는 CONH-CH2-CONH이며, R2 및 R4가 모두 CONQ1Q 2이거나 또는 R3가 CONQ1Q2이고, R1, R2, R4 및 R5가 H, Br, Cl 또는 I이거나, 또는Z"가 NHCO이며, R2=R4=N(Q1)COQ2 또는 R3=N(Q 1)-COQ2이고, R1, R2, R4 및 R5가 H, Br, Cl 또는 I인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 상자성 금속 양이온 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,m은 2이고;R'는 이며;a는 1이고;Z는 결합, CH2 또는 CH2CONH이며;Z'는 CONH, NHCONH 또는 CONH-CH2-CONH이고;Z"는 CONH 또는 CONH-CH2-CONH이며;R1, R3 및 R5는 모두 Br 또는 I이고;R2 및 R4는 CONQ1Q2[여기서, Q1 및 Q2는 함께 6개 내지 10개의 OH기를 함유하거나 또는 (Q1 및/또는 Q2가 산소 원자에 의해 차단된다면) 4개 내지 8개의 OH기를 함유하는 C2-C6 히드록시알킬기에서 선택됨]인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 상자성 금속 양이온 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,m은 2이고;R'는 이며;a는 1이고;Z는 CH2 또는 CH2CONH이며;Z'는 CONH 또는 NHCONH이고;Z"는 CONH 또는 CONH-CH2-CONH이며;R1, R3 및 R5는 모두 Br 또는 I이고;R2 및 R4는 CONQ1Q2[여기서, Q1 및 Q2는 함께 6개 내지 10개의 OH기를 함유하거나 또는 (Q1 및/또는 Q2가 산소 원자에 의해 차단된다면) 4개 내지 8개의 OH기를 함유하는 C2-C6 히드록시알킬기에서 선택됨]인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 상자성 금속 양이온 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,m은 2이고;R'는 이며;a는 1이고;Z는 CH2 또는 CH2CONH이며;Z' 및 Z"는 CONH이고;R1, R3 및 R5는 모두 Br 또는 I이며;R2 및 R4는 CONQ1Q2[여기서, Q1 및 Q2는 함께 6개 내지 10개의 OH기를 함유하거나 또는 (Q1 및/또는 Q2가 산소 원자에 의해 차단된다면) 4개 내지 8개의 OH기를 함유하는 C2-C6 히드록시알킬기에서 선택됨]인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 상자성 금속 양이온 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,m은 2이고;R'는 이며;a는 2이고;Z는 CH2 또는 CH2CONH이며;Z'는 CONH 또는 NHCO이고;Z"는 CONH 또는 CONH-CH2-CONH이며;R1, R3 및 R5가 모두 Br 또는 I이고, R2 및 R4가 모두 CONQ1Q2이거나, 또는R3이 CONQ1Q2이며, R1, R2, R4 및 R 5가 H, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 상자성 금속 양이온 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,m은 1이고;R'는 이며;a는 1이며;Z는 CH2 또는 CH2CONH이고;Z'는 CONH이며;Z"는 CONH 또는 CONH-CH2-CONH이고;R1, R3 및 R5는 Br이며;R2 및 R4는 CONQ1Q2 (여기서, Q1 및 Q2는 6개 내지 10개의 OH기를 함유하는 C2-C6 히드록시알킬기임)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 상자성 금속 양이온 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 금속 양이온은 Gd3+인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 상자성 금속 양이온 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,m은 2이며;이고;R은 인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 가돌리늄 킬레이트 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,m은 2이고;R'는 이며;[-Z"가 CONH-CH2CONH이고, Q1 및 Q2는 CH2(CHOH)4 CH2OH(여기서, Z가 CH2이고 R1, R3 및 R5가 I이거나, 또는 Z가 CH2CONH이고 R1, R3 및 R5가 Br인 경우)이거나, 또는-Z"가 CONH이고, Z가 CH2 또는 CH2CONH이며, R1, R3 및 R5가 Br이고, Q1은 CH2(CHOH)4CH2OH이고, Q2는 CH2CHOH-CH2OH 또는 CH2(CHOH)4CH2OH임]인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 가돌리늄 킬레이트 또는 이의 염.
- 약학적으로 허용가능한 부형제 중에 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 킬레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 공명 영상 진단용 조영제.
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