EA001387B1 - Хелатные соединения металлов с макроциклическими полиаминокарбоновыми соединениями и их использование для диагностических исследований - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к хелатным соединениям металлов с макроциклическими полиаминокарбоновыми соединениями и их использованию для диагностических исследований. Хелатные соединения согласно изобретению представляют собой соединения формулыгде R является гидрофильной группой, содержащей 3 или 4 последовательных фенильных ядра, а m=1 или 2, с ионами металлов для использования в диагностических исследованиях с формированием изображения.

Description

Настоящее изобретение касается хелатных соединений, образованных макроциклическими полиаминокарбоновыми кислотами и катионами металлов, а также их использования для диагностических исследований, в частности, для магнитно-резонансного исследования (МРИ) для магнитных катионов.

Показатели релаксации η и г₂, особенно первый, определяют магнитную эффективность такого хелатного соединения и позволяют оценить его применимость в качестве контрастного вещества. Для продуктов в настоящее время г не превышает 6 мМ^-1с^-1 (при 20 МГц и 37°С), независимо от того, являются ли хелатные соединения линейными (гадопентетат или ДТПА и гадоверсетамид) или макроциклическими (гадотерат или ДОТА и гадотеридол). Кроме того, эти соединения при внутривенном введении быстро диффундируют из области сосудов в интерстициальное внеклеточное пространство, и в настоящее время на рынке нет пока продукта, который бы оставался в достаточной мере в сосудах для обеспечения качественной оценки тканевой перфузии, капиллярной проницаемости или объема крови.

Макромолекулярные производные, полученные в результате прививки классического хелатного соединения на биосовместимый полимер, полученный, например, путем фиксации гадопентетата на полиэтиленгликоле или полилизине, или гадопентетата и гадотерата на полисахариде, описанные уже более 10 лет назад и протестированные на животных, пока еще не разработаны для человека.

Уже предложена прививка классических хелатных соединений (ДТПА или ДОТА) на разветвленных полимерах одинаковой молекулярной массы, так называемых каскадных или дендримеров, образованных различными повторяющимися звеньями, как описано, например, в ЕР А 430863 или ЕР А 607222. Было отмечено, что показатели релаксации этих продуктов высоки и демонстрируют некоторую сосудистую инерционность (последействие), однако, эти результаты ограничены, т.к., например, полиамины, имеющие 24 или 48 молекул гадопентетата, описанные в ЕР А 430863, несмотря на свои размеры, имеют показатель релаксации г₁ порядка 13 мМ^-1с^-1 при 4,8 мМ^-1с^-1 только для одного гадопентетата; кроме того, оказалось сложно во время синтеза изолировать только одно соединение, а именно добиться замещения всех концевых групп такого полиамина, даже если можно получить такое соединение с равномерной молекулярной массой, что исключило бы дисперсность физико-химических и фармако-кинетических свойств компонентов вводимой дозы, известный недостаток производных классических полимеров, который ограничил их разработку.

Из списка недавних работ, касающихся получения молекул с высокими показателями релаксации, одинаковой молекулярной массой и содержащих только одну комплексообразующую группу, можно привести ЕР А 661279 и АО 97/01359, в которых описывается введение в известные молекулярные структуры, по меньшей мере, 3 гидрофильных боковых ветвей массой выше 200 на боковых заместителях атомов доноров азота, которые несут другие координационные группы, независимо от того, являются ли они кислотными группами или производными; в частности, было указано, что комплексы гадолиния производных соединений гадотерата формулы

НООС СООН

II

Р-НС-1Ч-СН₂-СН₂-Ы-СН-Я

I ²² сн₂сн сн,сн ι ²I

Κ-ΗΟ-Ν-ΟΗ₂-ΟΗ₂-Ν-(^Η-Κ НООС СООН где х сомбцк₂

К = (ΟΗ₂)₂-ΟΟΝΗ-ΟΗ₂-ΟΟΝΙ

X

X ΟΟΝΚ,ΡΙ, имеют показатель релаксации г₁>20 мМ^-1с^-1 при 20 МГц и 37°С.

В качестве соединений, имеющих высокую релаксацию и некоторую сосудистую инерци онность, можно также привести соединения, описанные в АО 96/23526 и имеющие существенно отличную от предыдущих соединений структуру, одно из которых, например, М8 325 (комплекс гадолиния соединения формулы

обратимо фиксируется на альбумине плазмы таким образом, что его релаксация г₁ в этой среде практически равняется 1 0-кратной релаксации гадопентетата, производным которого он является, с периодом полужизни в 4 раза больше и объемом распределения в 2,5 раз меньше, в опытах на кроликах (Асаб. Вабю1). 8 356 - 358 (1996).

В отличие от М8 325 и его гомологов, комплексы парамагнитных металлов по настоящему изобретению имеют высокие показатели релаксации даже в воде, где г₁ выше 30 мМ^-1с^-1 (20 МГц, 37°С); кроме того, при том, что они практически не фиксируются на альбумине плазмы, они четко локализуются в сосудах и выводятся, главным образом, почками, таким образом, они могут с успехом использоваться МРИ в качестве контрастных продуктов, индикаторов системы кровообращения.

В первую очередь, изобретение касается хелатных соединений ионов парамагнитных металлов, или радиоактивных металлов, полиаминокарбоновых макроциклов формулы ноос соон

КНМ-ОС-(СН₂)_ГП-НС-И-СН₂-СН₂-И-СН-(СН₂)_ГП-СО-МНН

I1 сн₂сн

0н₂ СН₂I

I I

4’Ν-ΟΗ₂-ΟΗ₂-Ν- СН-(СН₂)_т-СО-1ЧНК соон где т = 1 или 2;

К' является Н, (С₁-С₄) алкильным радикалом, возможно гидроксилированным, СН₂СООН, СН₂-СО№^₂, причем Ζ₁ и Ζ₂ являются, независимо друг от друга, Н или (С₁-С₄) алкильным радикалом, возможно гидроксилированным;

или К' является радикалом

НООС-СН- (СН₂)т“СОМНК,

К является радикалом

где а = 1 или 2;

Ζ является связью, СН₂, СН₂-СО-№Н или (СН2)2-ХНСО;

Ζ' является связью, О, 8, ΝΡ, СН₂, СО, СО\р, ΝΡ-СО, ΝΡ-СО^Р, СО-Х)-С11₂-СОХ);

Ζ является СО-ΝΡ, Νρ-СО или СО-ΝρСН2-СО-^, ^-СО-СН2-^-СО, где О является Н или (С₁-С₄) алкильным радикалом, воз можно гидроксилированным;

К₁, К₂, К₃, К₄, К₅, независимо друг от друга, выбирают из Н, Вг, С1, I, СО-ХОАЕ или Х91)-СО-9₂, а р₁ и р₂, одинаковые или разные, выбирают из (С₂-С₆)алкильных групп, возможно гидроксилированных, и в которые включен атом кислорода таким образом, что р₁ и р₂ содержат вместе от 4 до 10 ОН-групп, при этом, по крайней мере 1, но не более 2 радикалов К₁, К₂, К₃, К₄, К₅ являются амидогруппами.

Комплексы с катионами металлов в хелатных соединениях по изобретению выбирают из парамагнитных катионов, обычно используемых для МРИ, в частности, трехвалентных катионов, таких, как Ре³⁺, Сг³⁺, Еи³⁺, Οά³⁺, ТЬ³⁺, особенно Οά³⁺, или для сцинтиграфии - из катионов радиоактивных элементов, таких как Тс или ^1,11п.

Неорганические основания, из которых получают физиологически приемлемые соли, с возможной свободной кислотной функцией, металлического комплекса соединения формулы I предпочтительно выбирают из гидроокисей и карбонатов щелочных металлов (К⁺, Να') или щелочноземельных металлов (Са⁺⁺, Мд⁺⁺), а органические основания выбирают из аминов, таких как аминоэтанол, трометамин или Ν метилглюкамин, или из аминокислот, таких как лизин, глицин или аргинин.

Предпочтительны соединения, где т = 2 и а = 1, К' не является Н или алкилом, Ζ является связью, СН₂ или СН₂СОNН, Ζ' является ί.Χ)ΝΙ I, ОТСО, СОМНСН^ОМЫ или ЖСО^, Ζ является СОЬ[Н или СОМНСН^ОМЫ, где К₃ = СО^^, а К₁, К₂, К₄, К₅ являются, независимо друг от друга, Н, Вг, С1 или I, или К₂ = К₄ = СО^^, в этом случае К₁, К₃, К₅ являются, независимо друг от друга, Н, Вг, С1 или I, или Ζ является ЯНСО, где К₃ = ХР^СОР^ а К₁, К₂, К₄, К₅ являются, независимо друг от друга, Н, Вг, С1 или I, или К₂ = К₄ = Ν(Ρι)θρ₂, в этом случае К₁, К₃, К₅ являются, независимо друг от друга, Н, Вг, С1 или I.

Из этих соединений предпочтительны соединения, где Ζ' является СОNН, СО^С^СО^ или Ν^ΘΝ^ и особенно, где Ζ' является СОNН, более короткой связью, К₁, К₃, К₅, все три, представляют собой Вг или I, а К₂ = К₄ = СО^^, где р₁ и р₂ являются гидроксилированными (С₂-С₆)алкильными группами, содержащими вместе 6 - 1 0 ОН-групп или от 4 до 8 ОН-групп, если р₁ и/или р₂ прерваны атомом кислорода.

Во втором аспекте изобретение касается способа получения хелатных соединений металлов с соединениями формулы I, который за ключается в том, что проводят реакцию хелатного соединения II, катиона металла М³⁺ и соединения формулы ноос

I ноосСООН

I

с амином формулы

где буквы имеют те же значения, что и в формуле I, в присутствии агента связи, в частности того, который используется в синтезе пептидов, адаптированного для реакционной среды, вод ной или органической, в которой растворяют, по крайней мере, частично, соединения форму лы II и III. В этих условиях защищенные карбоксильные группы, связанные с атомами угле рода, находящимися в положении α к атомам азота соединения II, в реакцию не вступают.

Кроме того, изобретение касается контра стных продуктов для диагностики у человека или животных с помощью сцинтиграфии, когда хелатное соединение помечено радиоизотопами, или с помощью магнитно-резонансного исследования, когда хелатное соединение содержит парамагнитный ион, возможно, в виде соли ка тиона неорганического или органического со5 единения, в фармацевтически приемлемом носителе в сочетании с совместимыми эксципиен тами.

Наконец, изобретение касается методик диагностики для человека или животных, которые заключаются в том, что пациенту вводят разовую эффективную дозу композиции по изобретению и на исследуемую ткань или зону наводят магнитное поле, достаточное для выявле ния магнитного резонанса протона, или проводят сцинтиграфию, когда хелатное соединение содержит радиоактивный элемент.

Хелатные формы соединений формулы I, которые содержат 4 одинаковых заместителя на атомах азота центрального макроцикла, 1,4,7,10 тетраазациклододекан, или циклен, получают, используя меньшее число стадий, чем в случае соединений, где К' является Н, СН₂СООН, С1 ΕΓΟΝ/.ιΑ. или алкилом, или гидроксиалкилом в С₁-С₄, таким как СН₃, СН₂СН₂ОН или СН₂-СНОН-СН₂ОН, т.к. нужно временно выборочно блокировать один из 4 атомов азота циклена с помощью подвижного радикала или предварительно осуществить монозамещение макроцикла радикалом К'.

Радикалы К соединений изобретения содержат 3 или 4 фенильных ядра, из которых самый удаленный от макроцикла замещен одной или несколькими гидрофильными группами, которые оказывают влияние на растворимость в воде и на биосовместимость хелатного соединения. Из этих гидрофильных групп предпочтительны группы третичных амидов, заместителями которых являются гидроксилированные (С₂-С₆)алкильные группы, возможно, прерванные атомом кислорода, и особенно, производные линейных аминоспиртов НN^₁^₂, где Р₁ и 9₂, независимо друг от друга, являются СН₂(СНОН)_п(СН₂ОСН₂)_г(СНОН)_рСН₂ОН, если в ^₁ и г = 0, тогда р = 0, п = 0 - 4, ^₁ и вместе содержат 5 - 10 ОН-групп, что соответствует, в частности, для НN^₁^₂, соеди нениям

Η-Ν[ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₄ϋΗ₂ΟΗ1₂

ΗΝ-ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₄-ΟΗ₂ΟΗ

СН₂-СНОН-СН₂ОН если г = 1 в 0₁ и/или 9₂, п и р равны, независимо друг от друга, 0 или 1, а 0₁ и Э₂ вместе содержат 4 - 8 ОН-групп, что соответствует, в частности, для NН^₁^₂, соединениям:

ΗΝ-ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₃-ΟΗ₂ΟΗ,ΗΝ-ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₂-ΟΗ₂ΟΗ, (сн₂)₂-осн₂-сн₂он с!н₂-снон-сн₂осн₂-сн₂он и

ΗΝ-ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₂-ΟΗ₂ΟΗ СН₂-СН₂-ОСН₂-СНОН-СН₂ОН .

Эти аминоспирты-предшественники могут быть куплены или получены или из соответствующих первичных аминоспиртов, например, реакцией с сахаром и восстановлением, как описано в ЕР А 675105, если п = 4, р = г = 0 , или если п = 3, р = г = 0, как описано в ЕР А 558395;

либо реакцией сахара с бензиламином с последующим введением второго гидроксилированного заместителя воздействием соответствующего галогенида или сульфоната, затем удалением бензила каталитической гидрогенизацией.

Когда ^₁ и/или Э₂ содержат в цепи атом кислорода, аминоспирты, где п = р = 0, получают из 2-аминоэтоксиэтанола с помощью реакции с соответствующим эпоксидом или галогенидом гидроксилированного алкила, или же гидроксилированным алифатическим альдегидом, таким как моносахарид, с образованием имина, который затем восстанавливают каталитическим или химическим способом.

Когда п = 1 , аминоспирты получают воздействием эпоксида

СН₂-СН-СН₂-О-СН₂- (СНОН)р-СН₂ОН \ / о

на соответствующий первичный аминоспирт, при этом эпоксиды получают путем окисления соответствующих этиленовых производных, перкислотой или пероксиимидокислотой, как описано в 1. Огд. Сйет., 26, 659 - 663 (1961) и 48, 888 - 890 (1983).

Наличие атомов галогена рядом с амидогруппами в фенильном ядре представляет преимущество, и предпочтение отдают группам К, где К₁ = К₃ = К₅ = Вг или I, а К₂ = К₄ = СΟ-N^₁^₂, в частности, из-за их устойчивости.

Можно образовать мостик Ζ между двумя фенильными ядрами до или после мостиков Ζ'.

Например, соединение

СООН

IV может быть получено, если Ζ является связью, из дифенильных производных V или их сложных эфиров

где Ζ' имеет то же значение, что и в формуле I.

Соединение V, где Ζ' = 0, описано в Макгото1еси1аге Сйет1е, 130, 103 - 144 (1969); соединение V, где Ζ' является ΝΗ, описано в 1пФап 1. Сйет., 13, 35 - 37 (1975); где Ζ' является СН2 или СО, - в 1. Рйагт. 8сг, 55(3), 295 - 302 (1966); где Ζ' является связью, - в 8уп1Е Сотт., 24(22), 3307 - 3313 (1994); где Ζ' является 8, описано в II Еагтасо, 44(7-8), 683 - 684 (1989).

Другие соединения V могут быть получены аналогичными способами, например, если Ζ' является ΗNСΟNΗ, путем реакции О^С₆Н^СО с Н^С₆Н₄СООН в безводной среде, или если Ζ' является NΗСΟ или СΟNΗ, реакцией хлорида кислоты ароматического ряда с соответствующим анилином в апротонном растворителе, таком как СН₂С1₂, С₆Н₅СН₃, ΟΗ₃ΟΟΝ(ΟΗ₃)₂, или воздействием кислоты ароматического ряда на анилин в присутствии хлорида сульфокислоты, триэтиламина и диметиламинопиридина, как описано в 8уп1Е. СоттиЫсайопз, 25(18), 2877 - 2881 (1995).

Восстановление NΟ₂-группы до NΗ₂ может быть осуществлено известными методами с помощью водорода в присутствии катализатора или химическим путем.

Если Ζ в формуле IV является СН₂-СОМН, проводят реакцию между активированным глицином с защищенной Ν^-груплой и соединением IV, где Ζ является связью, или анилином, содержащим группу-предшественник Ζ', возможно, защищенную. Глицин защищен, например, в виде карбамата, в частности, тбутилкарбамата (8уп1Еез1з, 48, 1986) и бензилкарбамата (СЕет. Вег., 65, 1192 (1932)), в виде фталимида (Те1гаЕебгоп ЕеИегз 25, 20, 2093 2096 (1984)), с помощью бензила (Ви11. 8ос. СЫт. Ег., 1012 - 1015, (1954), Ν-аллила (Те1гаЕебгоп ЬеИегз 22, 16, 1483 - 1486, (1981)). (См. также Рго1есЕуе дгоирз ΐπ огдаЫсз зуп1Еез1з, 315 - 349, Т. А. Огеепе (1оЕп Ш11еу & Зопз 1пс.)).

Удаление защитной группы ΝΗ₂, фиксированной на Ζ, как правило, осуществляют только на стадии соединения III.

Классически фталимидогруппу удаляют воздействием гидразина, а бензилоксикарбонильную или бензильную группу - каталитической гидрогенацией.

Когда Ζ = СН₂ в соединении IV, а Ζ' = С'ОХН или С'О\1 ΧΊΙΧΌΝΙI. осуществляют реакцию 4-аминометилбензойной кислоты, где Ν^-группа защищена в виде карбамата или имида, как описано в I. Огд. СЕет., 43, 2320 2325 (1978) или в Вес. Тгау. СЫт. Рауз-Ваз, 79, 688 (1960), с защищенной бензойной кислотой, соответственно замещенной.

Если Ζ является (СН₂)^НСО, соединение III может быть получено воздействием избытка этилендиамина на соответствующий сложный эфир бензойной кислоты, содержащий цепочку (Ζ'-фенилД -Ζ-замещенный фенил, или содержащий только группу-предшественник Ζ', возможно, защищенную.

Кроме того, если а = 2 можно провести реакцию между соединением IV, возможно, с защищенной аминогруппой, и аминобензойной кислотой, возможно, с замещенной кислотной функцией, и получить соединения IV, где второй Ζ' является СОNΗ формулы

Затем на соответственно замещенное концевое фенильное ядро формулы

где В₁, В₂, В₃, В₄, В₅ являются Н, галогеном, СО^^₂, как в формуле I, или возможно защищены, а В является СО-С11₂-ΝΙ1₂ или Н, в органическом или водном растворе, действуют соединениями IV или IV’, в виде хлорида кислоты, или в присутствии связующего агента, типа таких, как используются в синтезе пептидов и, например, хлороформиата, сульфохлорида или алифатического карбодиимида, возможно, несущего аминогруппы или группу четвертичного аммония, облегчающего растворение.

Амид формулы VI, где В = Н, получают методами, известными специалистам, из соответствующей аминокислоты ароматического ряда, возможно галогенированной, где каждая карбоксильная группа активирована в виде хлорида кислоты или смешанного ангидрида, или из нитрокислоты ароматического ряда, которую амидируют перед восстановлением NО₂-группы.

Соединения VI, где В₁ = В₃ = В₅ = Вг или I, а В₂ и В₄ = СХ)-М_х)|(._х)₂, где р₁ =

СН2(СНОН)4СН2ОН, а 02 = СН2СН2ОН или СН2(СНОН)1-3-СН2ОН, а В = СО-СН2^2, описаны в АО 97/01359. Другие галогенированные или негалогенированные производные, в частности, такие, где в цепи р₁ и (_х)₂ включен атом кислорода, могут быть получены аналогичным способом из соответствующих аминоспиртов.

Если Ζ является связью, предпочтительно осуществляют реакцию взаимодействия нитросоединения, такого как соединение V, с анилином VI перед восстановлением.

При необходимости можно осуществить реакцию между соединениями IV или IV' и предшественником соединения VI, несущим СООН-группу, возможно защищенную в виде сложного эфира, вместо СО-Νρ ^-группы, чтобы получить затем моно- или диамид, или реакцию между соединением где ΝΕ₁Ε₂ является защищенной аминогруппой, и

К₅ В₄ ? где Ζ'₁ и Ζ'₂ реагируют с образованием Ζ'.

Для получения соединения III, где В₃ или В₂ и В₄ являются ^91)СО-9₂, а Ζ = ΝΗ-СО или ΝΙ1-СО-СХΙ₂-ΝΙ Ι-СО, можно осуществить реакцию между бензойной кислотой формулы __^2 ноос—σ А— р₃ ν, к₅ в₄ где гидроксилы ^РДСОр₂-группы могут быть защищены, и амином

где К является Н или ΟΟΟΗ₂-ΝΗ₂, перед восстановлением нитрогруппы и получить соединение III, где Ζ является связью.

Среди соединений формулы V можно привести соединения, полученные из СН₂(ОСОСН₃)СН(ОСОСН₃)₄СОС1, описанного в Огд. 8уп!Е., 41, 79 - 82 (1961), и соответствующих аминобензойных кислот, или соединение, где К₁ = К₃ = К₅ = I, а К₂ = К₄ = сн₂-о = ΝΗΟΟΟΗ' СНСН(СН₃)₂ сн<-о * описанному в ЕР 357467.

В амидные группы Ζ' и Ζ 0 может быть введен обычным способом путем воздействия соответствующего галогенида, в присутствии основания, на соединение, где 0 = Η, предпочтительно на стадиях промежуточных соединений.

Реакция между соединениями формулы III и солями хелатных соединений формулы II осуществляется предпочтительно в водной среде, при необходимости в присутствии апротонного полярного гомогенизатора, такого как диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии растворимого карбодиимида, такого как носители аминогруппы, описанные в I. Огд. СЕет., 21, 439 - 441 (1956) и 26, 2525 - 2528 (1961), или И8 3135748, или группы четвертичного аммония в Огд. 8уп!Е., V, 555 - 558, где описано производное 1-этил-3-(3-диметиламино) пропил карбодиимида (ЕИС1) или его аналог, 1-циклогексил 3-(2-морфолинэтил)карбодиимид мето-п-толилсульфонат. Такая реакция может быть также осуществлена в присутствии Ν-гидроксисульфосукцинимида, как описано в Вюсощида1е СЕет., 5, 565 - 576 (1994), или 2-сукцинимидо1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторбората и подобных соединений, описанных в ТеДгаНебгоп ЕеИегз, 30, 1927 - 1930 (1989).

Другой способ заключается в образовании активированного промежуточного сложного эфира путем реакции, например, Ν-гидроксисульфосукцинимида (ΝΗ8) или гидроксибензотриазола (НОВТ), в присутствии карбодиимида, такого как ЕИС1, с хелатным соединением формулы II, возможно, солюбилизированным путем солеобразования с катионом неорганического вещества, например, аммония или натрия.

В присутствии 2-этокси-1 -этоксикарбонил1,2-дигидрохинолина (ΕΕΌΟ) реакцию можно осуществлять в водно-спиртовой среде.

Соединение формулы II', где т = 1, может быть получено из циклена, который подвергают реакции взаимодействия со сложным диэфиром ацетилендикарбоновой кислоты с получением энамина, который восстанавливают обычным способом, каталитическим или химическим, с последующим гидролизом сложноэфирных функций. Для сложного бензилового эфира на первой стадии предпочтительно осуществление химического восстановления энаминов, например, воздействием цианоборгидрида, с последующим дебензилированием с помощью водорода в присутствии катализатора.

Хелатное соединение формулы II, где т = 2, а 4 заместителя атомов азота являются одинаковыми, а М³⁺ представляет собой Сб³⁺, является известным соединением, описанным, в частности, в ЕР А 661279.

Хелатное соединение формулы II, где т = 1 , получают теми же способами.

Соединения формулы II, где М³⁺ является другим катионом металла, получают аналогичным способом, путем реакции соли металла, в частности, хлорида или окиси металла с водным раствором соли лиганда, как описано в и8 5554748 и в указанных в нем источниках, или в Шу. СНт. Ас1а, 69, 2068 - 2074 (1986), или путем катионообменной реакции, если относительная устойчивость хелатных соединений это позволяет, в частности, ионообменной смолой.

Для хелатных соединений с радиоактивным элементом радиоизотопный обмен может быть осуществлен путем нагрева хелатного соединения с неорганической солью радиоактивного металла в сверхчистой воде и удаления не образовавших комплексы катионов путем пропускания через комплексообразующую смолу. Катион металла может быть высвобожден из хелатного соединения другим комплексообразующим агентом, взятым в избытке, предпочтительно образующим нерастворимое хелатное соединение Сб, таким как щавелевая кислота, с получением чистого соединения формулы II, до образования комплекса другого катиона металла.

Соединения формулы II', где т = 2, К' является водородом, возможно гидроксилированным алкилом, СН₂СООН и С11₂0Χ)ΝΖ|Ζ₂, могут быть получены из циклена, монозамещенного радикалом К' или удалимой защитной группой, причем введение К' осуществляется после триалкилирования

КООС-СН(СН₂) 2-СООН.

Из способов монозамещения можно привести реакцию моноалкилирования, улучшенную выбором растворителя, описанную в б. Огд. СЕет., 58, 3869 - 3876 (1993), реакцию с комплексообразованием с 3 из атомов азота с участием производных бора или фосфора, описанную, соответственно, в ТейаЕебгоп Еейегз, 32(5), 639 - 641 (1991) и А η дем СЕет. 1πΐ. Еб., 30(5), 560 - 561 (1 991 ), или реакцию с образованием промежуточного ортоамида, описанную в Е8 5410043. В случае, когда К' не является водородом, предпочтительно ввести сначала К' вместо непосредственного осуществления триалкилирования циклена реактивным производным

КООС-СН(СН₂)₂-СООК, причем образованные одновременно диалкилированные и тетраалкилированные производные не могут быть удалены простыми операциями.

Методы очистки различных промежуточных соединений синтеза и конечного продукта являются классическими, но, разумеется, должны быть адаптированы с учетом химической природы соединения, его молекулярной массы, растворимости и вязкости его растворов. Могут быть применены методы химического (избирательное растворение, кристаллизация) или физического разделения фильтрацией на мембране или обработкой абсорбентом, в суспензии или на колонке.

В частности, для растворимых в водной среде соединений формулы III очистка может осуществляться пропусканием через анионообменные или катионообменные смолы или ультрафильтрацией, диафильтрацией или обратным осмосом на соответствующей мембране для удаления из элюата молекул небольшой массы, растворителей и солей.

Для соединений формулы II' предпочтительно не осуществлять обработку, которая может изменить относительные соотношения изомеров, а промежуточные сложные эфиры, растворенные в несмешивающемся органическом растворителе, могут быть очищены перемешиванием с водной кислой фазой, затем, после отстаивания, адсорбцией на адсорбенте, таком как 8Шеа Ое1, перед их гидролизом в основной или кислой среде с получением кислот формулы II' для образования комплексов.

Хелатные соединения формулы I очищают, как правило, в виде щелочной соли, растворимой в водной среде, одним из вышеописанных способов и, в частности, обработкой их водным раствором газовой сажи или двуокисью кремния, содержащей силаны.

Эти хелатные соединения по изобретению отличаются наличием в центральном ядрекомплексообразователе боковых ветвей, содержащих 3 или 4 последовательных фенильных ядра, соединенных между собой мостиками небольшой длины, причем последнее фенильное ядро имеет, по крайней мере, одну гидрофильную группу; несмотря на свою высокую молекулярную массу и наличие нескольких гидрофобных фенильных ядер, эти соединения растворимы в воде и биосовместимы, и могут вводиться внутривенно человеку.

Кроме того, и это является очень важным их свойством, они мало проходимы через стенки сосудов, в отличие от продаваемых соединений, что позволяет получить при магнитнорезонансном исследовании высокую контрастность сосудов по сравнению с близлежащими тканями; это свойство, вместе с их высокой релаксацией, позволяет либо вводить пациенту меньшие дозы комплекса гадолиния, либо опре делять патологические состояния, которые до этого момента не могли быть четко выявлены.

Парамагнитные хелатные соединения по изобретению могут составлять формы для парентерального или ентерального введения в сочетании с фармацевтическими носителями и обычными эксципиентами.

Для внутривенного и внутриартериального введения соединения по изобретению представлены в виде стерильных водных растворов концентрацией от 0,001 до 0,5 моль/л, при необходимости в сочетании со стабилизатором рН до 7, например, буферным раствором ТК48 или СО₂, с агентом изотонизации, таким как маннит, глицерол или глюкоза, предпочтительно с №С1, который способен изменять растворимость и диспергируемость хелатного соединения, или с другим комплексообразующим агентом, таким как ΕΌΤΆ.

Для удаления эндотоксинов, которые могут загрязнять конечный продукт, в частности, после очистки жидкостной хроматографией, осуществляют предпочтительно ультрафильтрацию, возможно тангенциальную, с постоянным объемом на мембранах, свойства и порог разделения которых зависят от молекулярной массы продукта и давления вязкости раствора. Такая очистка может осуществляться также на некоторых промежуточных стадиях для соединений с меньшим размером (молекул), микрофильтрацией, в частности, на мембране, с наполнителем или ультрафильтрацией. Также можно предусмотреть специфическую или неспецифическую обработку эндотоксинов абсорбентом, таким как газовая сажа.

Водные растворы для вагинального введения содержат, предпочтительно, агент вязкости, такой как природная камедь, полисахарид или производное целлюлозы. Хелатное соединение для ректального введения представлено в виде суппозиториев или вязкого раствора. Наконец, хелатное соединение для перорального введения может быть представлено в виде желатиновых капсул, таблеток или сиропа, приготовленных с обычными эксципиентами. Примеры рецептур можно найти в ЕепппДопФ 1ог Рйагшасеи11са1 8с1епсе, 18е Εάΐίΐοπ (1990), Маск. РиЬ. Су.

Разовая доза и концентрация зависят от веса пациента, от типа диагностического исследования, а также от растворимости, вязкости раствора, намагничиваемости, проницаемости капилляров и фармакокинетики соединения. Они могут быть использованы для магниторезонансного исследования с использованием экспресси обычных методов для исследования перфузии, в частности, миокарда, мозга, почек или печени, для ангиографии или для визуализации или характеристики аномалий проницаемости, в частности, новообразований, воспалений и ишемии или хрящевых аномалий.

Эти продукты могут также применяться в ядерной медицине после введения радиоактивного атома, например, путем изотопного обмена галогенов или комплексообразованного катиона; сцинтиграфия исследуемых зон осуществляется после введения хелатных соединений по изобретению.

Далее приведены примеры соединений по изобретению, а также способы получения хелатных гадолиниевых форм соединений формулы II, где к ’ =ноос-дн (сн₂) щсоон, К' = Н и К' = СН₂СООН, и соединений VI предшественников фенилов.

Полученные продукты характеризуются расстояниями удержания при хроматографии на тонком слое или временем удержания (ί_Γ) при высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРБС) или при удалительной пространственной хроматографии (СЕ8). Их молекулярные массы определяют масс-спектрометрией (электроспрей).

А. Хелатное соединение гадолиния и [ 1,4,7,10-тетр ааз ациклододекан] 1,4,7,10-тетр а(2глутаровой) кислоты (натриевая соль).

1. В раствор 25 г 1,4,7,10-тетраазациклододекана в 280 мл ацетонитрила вводят 30 г карбоната натрия, затем 78 г 2-этилбромглутарата, полученного, например, как описано в Ае!а СЫш. Аеай. 8οί. Нипд, 41(3), 331 - 336 (1964); среду выдерживают при температуре обратного холодильника в течение суток, добавляя в два приема 78 г бромированного производного с 30 г карбоната натрия. После охлаждения осадок фильтруют, и органическую фазу промывают водой с последующим экстрагированием разбавленным водным раствором соляной кислоты. Затем водную фазу, доведенную до рН 3 - 4, экстрагируют толуолом.

Целевой продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом, при необходимости в смеси с ацетоном.

2. Гидролиз эфирных функций.

г сложного окта-эфира в растворе в 52 мл этанола вводят в 350 мл воды, в которую добавлено 50 г ХаОН, шариками.

После перемешивания в течение двух дней при 80°С вводят в охлажденный раствор 500 мл катионообменной смолы в виде слабой кислоты для нейтрализации, затем, после отделения твердой фазы, 500 мл анионообменной смолы в виде сильного основания. Смолу отделяют и вводят в 500 мл водного раствора 6Ν уксусной кислоты; конечный продукт в растворе изолируют в виде порошка выпариванием растворителя под вакуумом.

НРБС: колонка 25 см х 4,6 мм силикагеля Хие1ео§11® С18 100-5;

элюент №1: Н₂8О₄ водная (0,1%) в течение 10 мин, затем 0 - 10% (об/об) СН₃СХ в течение мин; ά = 1 мл/мин; Т = 25°С; ΐ_Γ = 5,4; 8,7; 10,2; 14 мин (изомеры) (СН₃СООН - 1_г = 4,5 мин).

3. Комплексообразование.

Окисью гадолиния: в 30 мл раствора с рН

5.5 - 6 2г вышеуказанной окта-кислоты вводят 0,47 г окиси гадолиния, смесь выдерживают при 80°С в течение 3 ч, при необходимости регулируя рН. После охлаждения при рН 6,5 вводят 2 г смолы СГе1ех®100, выпускаемой компанией 81§ша в виде Ха⁺; после нескольких часов контакта смолу отделяют, и раствор вливают в 1 0 объемов этанола для осаждения хелатного соединения.

Хлоридом гадолиния: добавлением водного ХаОН (1Ν) доводят рН смеси 6,5 г октакислоты и 3,5 г ОйС1₃, 6 Н₂О в 130 мл воды до

6.5 и выдерживают при 60°С в течение 2 ч, поддерживая рН 6,5 добавлением, в целом, 21 мл 1Ν водного ХаОН. После выдержки в течение нескольких часов при комнатной температуре, концентрируют до 25 мл и осаждают конечный продукт в 1 0 объемах С₂Н₅ОН.

Б. Хелатное соединение гадолиния и [1,4,7,10-тетраазациклододекан]1,4,7-три(2глутаровой) кислоты (формула

II: К=НООС-СН-(СН₂)₂СООН, К’=Н, М=СД) :

1. 10-бензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан:

30.5 г бензилхлорида вводят по каплям в раствор 50 г 1,4,7,10-тетраазациклододекана в 500 мл хлороформа. После 24 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную среду фильтруют; фильтрат концентрируют насухо. Остаток вводят в 350 мл воды и 75 мл толуола, затем, после отстаивания фазы толуола, водную фазу экстрагируют дважды 200 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат на сульфате натрия, затем концентрируют насухо. Получают 21 г продукта в виде масла.

2. 10-бензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан 1,4,7-три(2-метилглутарат):

раствор 56,3 г 2-метил-бромглутарата в 50 мл ацетонитрила добавляют по каплям в суспензию 18,7 г вышеуказанного продукта и 24,7 г карбоната натрия в 300 мл ацетонитрила. Реакционную среду нагревают и выдерживают с обратным холодильником в течение 36 ч; после фильтрации при комнатной температуре растворитель выпаривают, а остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата и очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (40/60 - 70/30 об/об). Таким образом, получают 20,7 г продукта в виде масла.

3. 1 0-бензил[1 ,4,7,1 0-тетраазациклододекан]1,4,7-три-(2-глутаровая) кислота:

16,7 г полученного выше масла в растворе в 40 мл метанола вводят в 1 25 мл воды, в которых растворено 25 г ХаОН; смесь перемешивают в течение 48 ч при 70°С. Затем метанол удаляют при пониженном давлении, после чего вводят 400 мл катионообменной смолы в виде слабой кислоты (АтЬег1йе®-1ВС 50, выпускаемой фирмой Войт е1 Наак), затем, после разделения, анионообменной смолы в виде сильного основания (АтЬег1йе®-1ВА 458), целевой продукт фиксируется на анионообменной смоле, затем его отделяют элюированием в 2 л водного раствора 3N уксусной кислоты, затем в 2 л 6N раствора.

После удаления растворителей получают

13,5 г белых кристаллов смеси изомеров.

НРЬС: колонка №1: 25 см х 4 мм Ысйгокрйег® 100-ВР18 - 5 мкм (Мегск, ΌΕ);

элюент №1; 1_г = 28, 30 мин (2 массива изомеров 75/25 поверхности).

4. 1,4,7,10-тетраазациклододекан 1,4,7три(2-глутаровая) кислота:

г предыдущего соединения в растворе в 210 мл воды и 90 мл метанола гидрогенируют в течение 3 ч при комнатной температуре под давлением 28х10⁴ Па в присутствии 10% палладия на 50% влажном угле. После удаления выпариванием катализатора и растворителей получают 11 г белого порошка.

НРЬС: колонка №1;

элюент №1; 1_г = 8,9 мин (2 массива изомеров 75/25 поверхности).

5. Комплексообразование.

При 60°С раствор 1,6 г предыдущего соединения и 1 г СбС1₃, 6 Н₂О в 30 мл воды выдерживают при рН 5, добавляя 3Ν водного ΝαΟΗ, в течение 4 ч. Концентрируют до объема 1 0 мл, и осаждают остаток в 1 00 мл этанола. Отфильтровывают 1,6 г целевого комплекса гадолиния.

НРЬС: колонка №1;

элюент №1; 1_г = 24,26 мин.

В. Хелатное соединение гадолиния и 1,4,7,10-тетраазациклододекан 1,4,7-три-(2-глутаровой)1 0-уксусной кислоты.

. 1 г кислоты, полученной на стадии 4 получения Б, растворяют в 8 мл воды с 270 мг бромуксусной кислоты, смесь выдерживают в течение 3 ч при 70°С, рН 10 контролируют добавлением 1Ν водного №ОН. Затем при комнатной температуре добавляют 1 00 мл воды и 10 мл смолы АтЬег1йе®-1ВС 50; через 1 ч смолу отделяют и в среду вводят 50 мл смолы АтЬег1йе®-1ВА 458. Через 12 ч смолу отделяют и вводят в колонку. Целевой продукт экстрагируют элюированием в 500 мл водного раствора 1Ν уксусной кислоты. Таким образом, получают 0,8 г белых кристаллов.

НРЬС: колонка №2: 25 см х 4 мм 8утегйу®-ВР18- 5 мкм (\Уа1ег5);

элюент №1; 1_г = 4 мин.

2. Комплексообразование.

В 13 мл воды вводят 0,45 г С6С.Т,. 6 Н₂О и 0,75 г предыдущего соединения; рН доводят до 6 добавлением водного раствора №ОН (1Ν); реакционную среду выдерживают при 60°С в течение 5 ч, регулируя несколько раз рН добавлением раствора №ОН. После охлаждения сре ду вводят в 130 мл этанола, осадок изолируют с получением 0,75 г хелатного соединения.

Г. ^№-(2,3,4,5-тетрагидроксипентил)^№[2-(гидроксиэтокси)этил]2,4,6-триидо-5-(глициламино)изофталамид.

1. 5-[2-(гидроксиэтокси)этиламино]пентан 1,2,3,4-тетраол:

г 2-аминоэтоксиэтанола и 150 г Дксилозы растворяют в 2,5 л метанола; смесь гидрогенируют при комнатной температуре под давлением 6х10⁵ Па в присутствии 50 г палладия на 1 0% угле. Катализатор отфильтровывают, а растворитель дистиллируют. Осадок, растворенный в минимальном количестве воды, хроматографируют на 100 мл смолы АтЬег1йе® ΙΚΝ 77 (Н⁺), элюируя водным раствором Ν^Ο^ затем на 1 кг силикагеля 6ебига讧160, и получают 1 70 г аминоспирта в виде коричневого масла.

ССМ: 25% СН₃ОН/1МН₄ОН - (7/3 - об/об) В1 = 0,3;

ЯМР ¹³С: (ΌΜ8Ο-66 - 50,3 МГц);

δ (ррт): 51,4; 48,9 (2хСН₂1МН); 62,9; 60,5 (2хСН₂ОН) ; 71,9; 71,2; 70,6 (3хСНОН); 72,3; 69,7 (СН2ОСН2).

Тем же способом можно получить производное арабинозы или рибозы.

2. бис [№(2,3,4,5-тетрагидроксипентил)-2(гидроксиэтокси)этил)]2,4,6-трииодо-5-(фталамидоацетамид)изофталдиамид.

г полученного выше аминоспирта растворяют в 100 мл диметилацетамида при 45°С, затем вводят 22 г дихлорангидрида (2,4,6трииодо-5-фталимидоацетамидо) изофталиевой кислоты и 1 2 г триэтиламина, среду перемешивают при этой температуре в течение 24 ч. Образовавшийся осадок изолируют при комнатной температуре, а растворитель удаляют вакуумной перегонкой.

Остаток в растворе в 50 мл воды элюируют на 100 мл смолы АтЬег1йе® 1МАС НР 1110 (Н⁺); после концентрирования раствора до 10 мл его вливают в 1500 мл изопропилового спирта и через 24 ч изолируют образовавшийся осадок.

3. Высвобождение амина.

При 80°С в раствор 40 мл воды и 2,7 мл гидрата гидразина вводят 42 г полученного выше продукта в растворе в 60 мл воды. Через 5 ч перемешивания при этой температуре фильтруют, затем среду подкисляют до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Образовавшийся осадок отделяют, а фильтрат концентрируют. Остаток в растворе в 30 мл воды хроматографируют на 30 мл смолы АтЬег1йе® 1МАС НР 111Ε (Н⁺), затем на 55 мл смолы АтЬег1йе® 1ВА 67 (ОН^-). Концентрированный элюат фиксируют на 350 мл смолы АтЬег1йе® 252 Να'), затем элюируют водным раствором N111)11 (2Ν).

р = 20 г ;

НРЬС: колонка №1;

элюент №2: Н₂О/СЕ₃СООН (рН 3,4) с градиентом ацетонитрила 95/5 - 50/50 об/об за 50 мин; 1_Г = 10 - 20 мин (смесь изомеров).

Д. бис [М-ди(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]2,4,6-трибром-5-(глициламино)изофталдиимид.

1. 5-амино 2,4,6-трибром изофталевая кислота.

156 г брома медленно вводят в 300 мл водного раствора 50 г 5-аминоизофталиевой кислоты и 55 мл 37% соляной кислоты. После перемешивания в течение ночи избыток брома нейтрализуют добавлением водного раствора бисульфита натрия с последующим изолированием осадка. Выход: 90%.

2. 5-(фталимидоацетамид) 2,4,6-трибромизофталиевая кислота 27 мл тионилхлорида в растворе 69 г Ν-фталоилглицина медленно вводят в 200 мл диметилацетамида при 10°С, затем после перемешивания в течение 2 ч вводят при 15 - 20°С 100 г полученной выше кислоты. После выдержки в течение ночи при комнатной температуре смесь выливают в 800 мл теплой воды. Получают 1 40 г конечного продукта.

3. Хлорангидрид дикислоты, полученной выше.

В раствор 100 г дикислоты в 300 мл диоксана и 50 мл диметилформамида медленно вводят при температуре 18°С 70 мл тионилхлорида. Через 3 дня перемешивания при комнатной температуре образовавшийся желтый осадок фильтруют и промывают метиловым и тбутиловым эфиром. Таким образом, получают 70 г твердого вещества бежевого цвета.

4. П,П'-[бис(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]2,4,6-трибром-5-(фталимидоацетамид)изофталамид.

50 г дисорбитиламина растворяют в 600 мл Ν-метилпирролидона при 80°С и вводят в среду при 60°С 16 г сухого карбоната натрия, затем 96 г хлорангидрида кислоты, полученного выше. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре и в течение 1 6 ч при комнатной температуре удаляют осадок и вливают раствор в 1,6 л изопропанола. Изолированный осадок весит 200 г.

5. Гидразинолиз.

200 г полученного выше продукта и 1 7 мл гидрата гидразина вводят в 400 мл воды при 70°С. После перемешивания в течение 3 ч подкисляют до рН 4 добавлением 6Ν соляной кислоты при комнатной температуре. Образовавшийся осадок удаляют, фильтрат нейтрализуют добавлением водного раствора 1Ν ЫаОН. Избыток гидразина удаляют обратным осмосом. Остаток раствора обрабатывают 1 0 мл сильной катионообменной смолы, затем 65 мл слабой анионообменной смолы.

Конечный продукт экстрагируют из раствора фиксацией на сильной катионообменной смоле в виде Н⁺, затем элюируют разбавленным водным раствором ЫаС1 (0,1 М).

р = 80 г;

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; 1_г = 7 мин, приблизительно.

Е. Ы,Ы'-[бис (2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]2,4,6-трииод-5-(глициламино)изофталамид.

1. Хлорангидрид 5-(фталамидоацетамид)

2.4.6- трииодоизофталевой кислоты.

149 мл 8ОС1₂ вводят в раствор 335 г Νфталоилглицина в 1 л Ν-метилпирролидона при 10°С, затем через 3 ч 700 г дихлорангидрида

2.4.6- трииодо-5-аминоизофталиевой кислоты. После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре среду выливают на 4,5 л водного этанола (2/1 об/об). рН доводят до 5 добавлением триэтиламина с последующим изолированием образовавшегося осадка, который может быть промыт в изопропаноле.

р = 850 г.

2. Аминирование дисорбитиламином НМСН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂.

Действуя как для аналогичного трибромистого соединения, получают целевой продукт с выходом 85%.

3. Гидразинолиз.

420 г полученного выше трииодированного фталимида в растворе в 1 л воды и 300 мл гидрата гидразина выдерживают в течение нескольких часов при 80°С. После подкисления среды до рН 3,6 избыток гидразина удаляют хроматографией на катионообменной смоле (Н⁺), такой, как 1МАС® НР111Е, выпускаемой компанией Войт с1 Наа§, затем хлориды анионообменной смолой (ОН^-).

Конечный продукт может быть очищен хроматографией на катионообменной смоле (сильный Н⁺) и осажден из водного раствора в этаноле. Выход 50%.

НРЬС: колонка №1;

элюент №4: СН₃СМР.1.С.® В8 (0,05М) (\Уа1ег5) 15/85; расход 1 мл/мин; 1_г = 3 мин.

Ж. 1-деокси1[(2,3-дигидроксипропил)амин]

Ό-галактитол.

СН2(СНОН)4СН2ОН

Н-Л<

СН2СНОНСН2ОН г 3-аминопропан-1,2-диола и 50 г Дгалактозы в 1 40 мл метанола перемешивают при 40°С в течение 16 ч. Добавляют 60 мл воды и осуществляют в присутствии 7 г палладия на угле (1 0%) гидрогенирование имина в течение 7 ч при 60°С под давлением водорода 20х10⁵ Па.

Катализатор отфильтровывают на СеШе®. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток, растворенный в минимальном количестве воды (50 мл), медленно вводят в 600 мл изопропанола. Образовавшийся осадок изолируют. Е = 132°С, выход 90%.

Перед осаждением в изопропаноле исходный продукт может быть очищен хроматографией в растворе в 200 мл воды на 500 мл ионообменной смолы в виде сульфоновой кислоты, элюируя водным раствором разбавленной ΝΗ₄ΟΗ.

В этих условиях аминоспирт является смесью, практически 50/50, двух диастереоизомеров.

Смесь может быть обогащена одним или другим изомером путем перекристаллизации, фракционным осаждением или суспендированием.

Так, обработкой метанолом при температуре рефлюкса (25 г аминоспирта в 500 мл растворителя) получают смесь, которая содержит избыток одного из изомеров: 65% изомера имеют самое большое время удержания по результатам измерения поверхности на хроматограммах, полученных при следующих условиях хроматография в газовой фазе (производное, полностью трифторацетилированное действием трифторуксусного ангидрида при 60°С);

прибор: Уапаи 81аг 3400;

колонка: БВ 1701 (1&\У) (0,25 мкм - 30 м х 0,25 мм);

векторный газ Не - Т инжектора (§р1й/40^е)= 290°С;

Т колонки = 150 - 280°С (5°С/мн) - объем: 1 мкл;

1_Г = 14,5 и 14,9 мин (5,6 мн для исходного аминопропандиола);

ЯМР ¹³С (200 МГц - 1)М8О 66 - ВеГ.

1)М8О - Т = 30°С);

δ (ррт): 71,7; 71,6; 70,5; 70,1; 69,5; 68,5; 68,2 - (СНОН) 64,6; 63,2; (СН₂ОН) - 53,4; 53;

52.9 ЩСН₂).

Каждый диастереоизомер может быть также получен конденсацией Д-галактозы на чистом энанциомере аминопропандиола или воздействием энанциомера глицидола на (2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензиламин, как описано ниже

а) бензил-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил) амин.

Растворяют в 230 мл метанола 29 г Дгалактозы, 1 7 мл бензиламина, и смесь выдерживают при 50°С в течение 7 ч под давлением водорода 8х10⁵ Па после добавления 5 г угля, содержащего 5% палладия.

После гидрогенирования в реакционную среду вводят при 40°С водный раствор хлористоводородной кислоты до кислого рН.

Смесь фильтруют на Се1йе® при комнатной температуре для удаления катализатора, и после частичной конденсации вводят водный раствор 5Ν ΝαΟΗ до щелочного рН. Образовавшийся осадок изолируют и кристаллизуют в этаноле.

ЯМР ¹³С (200 МГц - 1)М8О 66 - ВеГ.

1)М8О - Т = 30°С);

δ (ррт): 140,8 (С СН₂Щ - 128,8; 128,4;

126.9 (фенил) - 72; 70,6; 69,9; 68,8; (СНОН) 63,2; (СН₂ОН) - 53,1; 52,4 (СН₂К1Н).

б) бензил-(2,3-дигидроксипроп-1ил)(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)амин.

6,5 г полученного на предыдущем этапе вторичного амина растворяют в 200 мл метанола при 60°С, затем вводят в раствор при этой же температуре 2,5 г глицидола (рацемат или чистый энанциомер), и смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем удаляют растворитель перегонкой при пониженном давлении, а остаток хроматографируют, после растворения в 200 мл воды, на колонке из смолы ЛтЬет1йе® 1МАС 110 в виде Н⁺, элюируя водным раствором разбавленного МН₄ОН (0,1%). Таким образом, получают 5,5 г амина.

в) (2,3-дигидроксипроп-1-ил)-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)амин.

г третичного амина, полученного на предыдущем этапе, в растворе в 30 мл воды гидрогенируют при 45°С при давлении водорода 100х10⁵ Па в течение 5 ч в присутствии 0,6 г содержащего палладий угля (10%). Затем раствор фильтруют на Се1йе® для удаления катализатора и концентрируют при пониженном давлении. Остаток может быть перекристаллизован в этаноле.

При конденсации (8)-глицидола получают диастереоизомерный аминоспирт с самым длительным временем удержания в условиях хроматографии в газовой фазе, см. выше.

Из Д-глюкозы и Д-маннозы получают, применяя эти способы, диастереоизомеры этих аминоспиртов, тогда как другие аминоспирты могут быть получены из первичных аминоспиртов или различных сахаров.

3. Хелатное соединение гадолиния и (1,4,7,10-тетраазациклододекан) 1,4,7,10-тетра (2-янтарной) кислоты.

. Конденсация ацетиленбензилдикарбоксилата на 4 атомах азота циклена.

г ацетиленбензилдикарбоната, полученного как описано в 1. С. 8. Реткш I, р. 2024 2029 (1973) при 20°С в растворе в 25 мл ацетонитрила добавляют по каплям в раствор 2,7 г циклена в 50 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 3 ч при 50°С растворитель удаляют при пониженном давлении и очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол (98/2 - об/об) с получением 1 9 г твердого вещества желтого цвета.

2. Восстановление энамина.

г цианоборгидрида натрия вводят порциями, перемешивая, в раствор 1 9 г твердого вещества, полученного на предыдущей стадии, в 500 мл ацетонитрила и 50 мл уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении масляный остаток растворяют в смеси дихлорметан/метанол (99/1) и фильтруют на двуокиси кремния. После выпаривания растворителя получают 1 9 г желтого масла.

3. Дебензилирование.

г полученного сложного октаэфира в смеси вода/метанол (175 мл/75 мл) гидрогенируют в течение 6 ч в присутствии 4 г 10%-ного палладия на угле (давление 3,5х10⁵ Па). После отделения катализатора фильтрованием и удаления перегонкой растворителя получают 3 г окта-кислоты в виде белого порошка.

НРЕС: колонка №1;

элюент №1; 1_г = 18 - 19 мин.

4. Комплексообразование.

г полученной окта-кислоты суспендируют в 20 мл воды, рН доводят до 5,5 добавлением водного раствора 1Ν ЫаОН и добавляют 0,285 г Об₂О₃. После перемешивания в течение 4 ч при 70°С и при регулировании рН между 5,5 и 6,5 добавлением водного раствора 1Ν НС1 реакционную среду фильтруют, а фильтрат концентрируют насухо с получением натриевой соли хелатного соединения.

Пример 1 .

Хелатное соединение гадолиния формулы I, где т = 2, со₂н р'= οη-(οη₂)₂οονηη к =

I СОЫСН₂(СНОН)₃СН.,ОН /7~\. ^ч(сн₂),осн₂сн₂но ΟΗ₂ΟΟΝΗ-ς ΌΝΗΟΟΝΗ-С ΌΟΟΝΗΟΗ^ΟΝΗ-ν >1 ^{2 2 2 2} (натриевая соль) I СОМ(СН₂)₂ОСН₂СН₂ОН

- . СН₂(СНОН)₃СН₂'ОН

1. 4-[№-(4-нитрофенил)уреидо] бензойная кислота.

При 10°С при перемешивании в 80 мл тетрагидрофурана вводят 24,6 г 4-нитрофенилизоцианата, затем медленно 20,5 г 4аминобензойной кислоты в растворе в 70 мл тетрагидрофурана. Температуру смеси повышают до комнатной и продолжают перемешивание в течение 1 ч, после чего изолируют образовавшийся осадок.

р = 45 г.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2: Н₂О/СТ₃СООН; рН 3, 4 с градиентом ацетонитрила (95/5 - 50/50 об/об за 50 мин); расход 1 мл/мин; 1_г = 44 мин.

2. 4- [№-(4-аминофенил)уреидо] бензойная кислота.

г полученного выше продукта и 37 мл водного раствора 1Ν ΝαΟΗ вводят в 280 мл воды с 3 г палладия на угле (5%). Среду выдерживают под давлением водорода 0,6 МПа в течение 6 ч при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры рН доводят до 1 0, катализатор отфильтровывают на Се1йе® с последующим подкислением до рН 5,3 добавлением водного раствора 6Ν НС1; полученный осадок промывают ацетоном.

р = 13,2 г;

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; 1_г = 33 мин.

3. 4-[№-[4-(фталимидоацетамид)фенил] уреидо]бензойная кислота.

5,8 г фталимидоуксусной кислоты растворяют в 26 мл диметилацетамида при 1 0°С и вводят, поддерживая эту температуру, 2 мл тионилхлорида, затем через 2 ч перемешивания - 7 г соединения, полученного на предыдущей стадии. Через 12 ч выдержки при комнатной температуре реакционную среду вливают в 250 мл воды, а образовавшийся осадок промывают до нейтрализации водой при 25°С, затем 95°С.

р = 10,4 г;

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; 1_г = 40 мин.

4. бис ^-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)(2(гидроксиэтокси)этил)]2,4,6-трииодо 5-[Ν-4-(4фталимидоацетамидофенил)уреидо бензоил]глицил] амино изофталдиамид.

В 40 мл диметилацетамида растворяют 4 г полученного выше соединения с 1,7 г НОВТ, Н₂О и 9,3 г бис-^-(2,3,4,5-тетрагидроксипентил)-2-(гидроксиэтокси)этил] 2,4,6-трииодо 5(глициламино)изофталдиамида, затем 2,4 г ЕОС1, НС1, при 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре среду вливают в 300 мл дихлорметана. Полученный осадок промывают диэтиловым эфиром.

НРЕС: колонка №1;

элюент №2; 1_г = 30 - 33 мин (смесь изомеров).

5. Удаление фталимидогруппы.

В 45 мл воды при 80°С вводят 11,5 г предыдущего соединения, затем 1 ,1 2 мл гидрата гидразина (0,023 моля). После выдерживания в течение 2 ч 45 мин при 80°С смесь охлаждают до 0°С и подкисляют до рН 1 добавлением 1 2Ν водного НС1. Затем смесь фильтруют на Се1йе® при комнатной температуре, затем на 1 6 мл катионообменной смолы (Н⁺) 1МАС® НР 111Е и 80 мл слабой анионообменной смолы (ОН^-) 1МАС® НР661, выпускаемой Койт е1 №аз.

После последней очистки фильтрованием на силансодержащей двуокиси кремния получают 4,6 г конечного продукта.

НРЕС: колонка №1;

элюент №2; 1_г = 24 - 27 мин (смесь изомеров).

6. Конденсация продуктов А и III.

В 20 мл водного раствора при рН 6 и 40°С вводят 4,5 г полученного выше амина и 0,63 г хелатного соединения А, 0,057 г ХН8 (натриевая соль) и 0,76 г ЕВС1, НС1. Через 15 мин смесь вливают в воду и отделяют осадок. После удаления исходных продуктов получают соединение формулы I.

Исключающая пространственная хроматография (СЕ8);

условие №1 : осуществляется последовательно на 4 колонках (30 см х 8 мм) фирмы 8йобех (1Р) марки ОН Раг 8В-НР, содержащих гель полигидроксиметакрилата и имеющих пределы удаления, определенные пуллуланом, составля ют, соответственно, 10⁶ кДа (8В-804); 10⁵ кДа (8В-803); 10⁴ кДа (8В-802-5); 10⁴ кДа (8В-8025);

элюент: водный ЫаС1 (0,16 М)/ацетонитрил (70/30 - об/об); расход 0,8 мл/мин; Т = 30°С; 1_Г = 38 мин (50 - 53 мин для исходного амина);

НРЬС: колонка №3, 25 см х 4,6 мм Р1а11пит ЕР8 С18 100 А; 5 мкМ (АШесй);

элюент №3: вода/СН₂СЫ от 98/2 до 60/40 об/об за 50 мин; расход 1 мл/мин; Т = 25°С, 1_г = 26 мин.

Пример 2.

Хелатное соединение гадолиния формулы I, в которой т = 2

9^О2^Н

К'= СН-(СН₂)₂СОМНК ч . ΙΟΟΝ[ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₄ΟΗ₂ΟΗ]₂ ^к = ^СН2Д_/СОМН-у 2^{ΟΟΝΗ€Η}2°^ονΗ-\ у¹ (натриевая соль) I ΟΟΝ[ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₄ΟΗ₂ΟΗ]₂

1. 4- [4-(фталимидометил)бензамидо] бензойная кислота.

В раствор, полученный из 25 г 4аминометилбензойной кислоты, 18 г Ыа₂СО₃ и 165 мг воды, вводят 37 г Ν-карбетоксифталимида. Образовавшийся осадок изолируют, затем превращают в суспензию в 60 мл диметилацетамида, в который вводят медленно при 1 0°С

4.7 мл хлорида тионила. Выдерживают 3 ч при этой температуре и вводят 9 г 4аминобензойной кислоты и в течение 1 2 ч поддерживают среду при комнатной температуре, перед тем как влить ее в 600 мл воды. Образовавшийся осадок изолируют.

НРЬС: колонка № 1; элюент №2; 1_г = 48 мин.

2. бис^-ди-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]2,4,6-трииодо-5-[4-(4аминометилбензамидо)бензоилглициламино]изофталдиамид.

а) Перемешивают до растворения 1 60 мл диметилацетамида с 39 г бис^-ди-(2,3,4,5,6пентагидроксигексил)2,4,6-трииодо-5-(глициламино)изофталдиамида, 4,6 мл триэтиламина,

5.7 г НОВТ, Н₂О и 12 г полученного выше продукта, перед тем, как охладить до 0°С и добавить 8 г ЕБС1, НС1. В конце реакции среду сливают на 1 000 мл дихлорметана. Выделенный осадок очищают с помощью осаждения в метаноле из его водного раствора.

р = 43 г.

б) Гидразинолиз.

г предварительно полученного фталимида растворяют в 50 мл воды при 80°С, после чего добавляют 2,2 мл гидрата гидразина.

После перемешивания в течение 3 ч среду охлаждают и подкисляют до рН 1 добавлением 12Ν НС1. Среду фильтруют на Се1йе®, затем очищают хроматографией на слабой катионообменной смоле (Н⁺), затем на слабой анионообменной смоле (ОН^-).

Таким образом выделяют 1 5 г целевого продукта.

НРЬС: колонка №1;

элюент № 2; 1_г = 19 мин.

в) Конденсация на хелатном соединении гадолиния А.

г полученного таким образом амина и 1,9 г хелатного соединения А (натриевая соль) растворяют в 40 мл воды. После подкисления до рН 6 добавлением водного раствора 1 Ν НС1, вводят 2,3 г ЕБС1, НС1 при 40°С. После перемешивания в течение 2 ч среду вводят в 400 мл этанола; образовавшийся осадок, помещенный в водный раствор, фильтруют на саже Νοηΐ. Таким образом получают 8,5 г чистого продукта.

СЕ8: условия №1; 1_г = 36 мин;

НРЬС: колонка и элюент №3; 1_г = 23 мин. Пример 3.

Хелатное соединение гадолиния формулы 1, в которой т = 2 со₂н

К’= СН-(СН₂)₂СО!ЧНК к =

Вг СОИ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂

ΟΗ^ΟΝΗ-^^ΌΟΝΗ-^^ΟΟΝΗΟΗ^ΟΝΗ-^^Βγ (натриевая αΣ) ^Вг_ СОМ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂

а) 4-[4-нитробензамидо] бензойная кислота.

Понемногу вводят 1 00 г хлорида 4нитробензойной кислоты в 74 г 4-аминобензойной кислоты и 360 мл диметилацетамида, поддерживая температуру ниже 25°С. После перемешивания в течение 24 ч добавляют 500 мл метиленхлорида при 1 0°С для осаждения целевого продукта. После промывания водой и сушки выделяют 1 45 г продукта.

б) 4-(4-аминобензамидо)бензойная кислота.

Суспензию из 136 г полученной выше кислоты в 1 ,8 л воды, в которую добавили 240 мл водного раствора 1Ν №ОН и 14 г палладия на угле (10%), помещают под давление водорода 0,6 МПа на 4 ч.

рН полученной суспензии доводят до 1 0 перед фильтрацией на Се1йе® для удаления катализатора. Осадок, образованный во время подкисления фильтрата до рН 5,3, изолируют и сушат.

р = 106 г; Р > 260°С.

в) 4-[4[фталимидоацетамидо)бензамидо]бензойная кислота.

В раствор 90 г фталимидоуксусной кислоты в 400 мл диметилацетамида при 1 0°С вводят по каплям 32 мл хлорида тионила, затем, после перемешивания в течение 3 ч, 1 05 г полученной выше аминокислоты при температуре ниже 20°С.

После 1 2 ч перемешивания среду вливают в 4 л воды, и выделенный осадок промывают теплой водой.

Вес после сушки: 176 г; Р > 260°С.

г) Хлорангидрид полученной выше кислоты.

В суспензию 10 г кислоты в 50 мл диоксана вводят 2,5 мл хлорида тионила и 1 мл диметилформамида и перемешивают смесь при 50°С в течение 5 ч.

После добавления одного объема простого диизопропилового эфира выделяют 10 г осадка.

Также можно приготовить суспензию кислоты в толуоле с хлоридом трикаприлилметиламмония в качестве катализатора.

д) К,К'-бис(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил) 2,4,6-трибромо-5-(4-[4-(фталимидоацетамидо) бензамидо] бензоилглициламино) изофталамид.

Раствор 2,25 г хлорида кислоты с 5 г Ν,Ν’бис(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)-2,4,6-трибромо-5-(глициламино)изофталамида и 0,7 мл триэтиламина в 25 мл диметилацетамида или Νметилпирролидона перемешивают в течение 12 ч, затем вливают в 60 мл этанола. Таким образом выделяют 6,2 г осадка.

НРБС: колонка № 1;

элюент №2; ΐ_Γ = 27 - 35 мин (смесь изомеров)

е) Гидразинолиз.

Раствор 0,6 мл гидрата гидразина в 1 0 мл воды вводят в раствор 1 0 г фталимида, полученного ранее, в 40 мл диметилацетамида при 80°С. После перемешивания в течение 3 ч при этой температуре охлажденную смесь вливают в 125 мл этанола. Выделяют 9 г осадка, который очищают путем обработки его водного раствора сильной анионообменной смолой (ОН^-), затем слабой катионообменной смолой (Н⁺). р = 8 г.

Также можно подкислить реакционную среду, чтобы отделить осевший фталилгидразид и удалить растворитель и молекулы с маленьким весом с помощью ультрафильтрации перед окончательным осаждением в водном растворе этанола.

НРЬС: колонка №1;

элюент № 2, но 90/10 об/об без градиента; ΐ_Γ = 28 - 35 мин.

ж) Присоединение к хелатному соединению А для получения соединения формулы I.

Растворяют в 135 мл воды 5 г соединения, полученного на стадии (е), с 0,65 г хелатного соединения А (натриевая соль), рН среды снижают до 6 добавлением водного раствора 1 Ν НС1 перед вводом в среду 0,8 г ЕИС1 при 40°С. После перемешивания в течение 2 ч и возврата к комнатной температуре среду вливают в 1 35 мл этанола.

Можно также ввести 1,6 г хелатного соединения А (натриевая соль) в 25 мл водного раствора 1 0 г амина, полученного на стадии (е), затем при рН 6,5, последовательно, 1 8 мл диоксана, 1,4 г ЕИС1 и 0,08 г НОВТ. Выдерживают 2 ч при комнатной температуре, затем вливают реакционную среду в 1 00 мл этанола и выделяют осадок. Вновь растворенный в 1 00 мл воды осадок обрабатывают два раза с помощью 1 г сажи, после чего его опять осаждают в 3 объемах этанола.

Образовавшийся осадок очищают обработкой с помощью 5 мл ионообменной смолы Сйе1ех 100 (Να⁺), выпущенной в продажу фирмой 81§ша, затем с помощью диаультрафильт рации на мембране с порогом разрыва 5 ΚΌ, при рН 7, р = 4 г.

СЕ8: условия №1; 1_г = 34 мин;

НРЕС: колонка и элюент №3; 1_г = 23 мин. Пример 4.

Хелатное соединение формулы I, в которой т = 2

К’ = Н и

- Вг СОМ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂ сн₂соынοονη-^Αοονηόη^ονη-^^ ^Вг ~ , Вг СОЫ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂ (натриевая соль) ^{2 4 2 2}

Перемешивают в течение 5 ч при 40°С 0,3 г комплексного соединения гадолиния и 1 ,4,7,1 0тетраазациклододекан-1 ,4,7-триглутаро-вой кислоты, полученной в соответствии со способом Б, 2 г амина, полученного в примере 3 (е), и 0,3 г ЕИС1, НС1 в 5 мл воды, поддерживая рН равным 7 добавлением водного раствора 1Ν НС1. Среду вливают в 50 мл этанола, и образовавшийся осадок изолируют. Его очищают в растворе в 120 мл воды с помощью ультрафилътрации на мембране с порогом разрыва в 3 ΚΌ, чтобы удалить исходные продукты, не вступившие в реакцию. После перемешивания на саже и фильтрации раствор обезвоживают и получают 1 г белого твердого вещества.

СЕ8: условия №1; 1_г = 36,8 мин;

НРБС: колонка и элюент №3; 1_г = 31 мин. Пример 5.

Хелатное соединение гадолиния формулы I, в которой т = 2

К’ = СН₂СООН и

К =

ВгСОЫ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂

СН₂СО1ЧН о сонн-<^~^сомнсн₂соын-у~~7 ВГ (натриевая соль) ®^г ΟΟΝ[ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₄ΟΗ₂ΟΗ]₂

Действуя так же, как в примере 4, получают 0,8 г конечного продукта из 0,3 г исходного хелатного соединения С и 2 г амина, полученного в примере 3 (е).

СЕ8: условия №1; 1_г = 35,7 мин;

НРБС: колонка и элюент №3, 1_г = 22 мин.

Пример 6.

Хелатное соединение гадолиния формулы I, в которой т = 2

9^О2^Н

Я’= СН-(СН₂)₂СОЫНК сн₂снонсн₂он

Вг СО-1Ч-СН₂(СНОН)₄СНОН к = οη₂οονη £> ΟΟΝΗ О ΟΟΝΗ

Вг СО-14-СН₂(СНОН)₄СН₂ОН (натриевая соль) СН₂СНОНСН₂ОН

1. 5-[4-(4-аминобензамидо)бензамидо]2,4,6трибромоизофталевая кислота.

а) Хлорангидрид 4-(4-нитробензамидо)бензойной кислоты.

г кислоты выдерживают в течение 8 ч при температуре рефлюкса в 250 мл хлорида тионила и 0,1 мл диметилформамида. Избыток хлорида тионила дистиллируют при понижен ном давлении, и осадок сливают при перемеши вании на 1,5 л этилацетата и 500 г измельченного льда.

Конечный продукт экстрагируют в органической фазе, которую промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия, затем сушат и концентрируют. р = 64 г.

б) 5-[4-(4-нитробензамидо)бензамидо]2,4,6трибромоизофталевая кислота.

Раствор 64 г хлорида кислоты с 67 г 5амино-2,4,6-трибромоизофталевой кислоты в 170 мл диоксана выдерживают 18 ч при температуре рефлюкса. Растворитель выпаривают, и осадок после промывания 300 мл теплого этилацетата растворяют в 600 мл воды с достаточным количеством 5Ν ЫаОН, чтобы получить рН 7, после промывания в этилацетате и подкисления выделяют осажденный целевой продукт. р = 73 г.

в) Восстановление.

9 г продукта, полученного выше, в водном растворе при рН 6, поддерживают в течение 7 ч при водородном давлении в 0,5 МПа в присутствии 2 г платины на угле типа 156 (Зойизоп МаЛйеу). После фильтрации раствор выпаривают. р = 15 г.

2. И№(2,3-дигвдроксипропил)-И№(2,3,4,5,6пентагидроксигексил)-2,4,6-трибромо-5-[4-(4глициламинобензамидо) бензамидо]изофталимид.

а) Вводят 1 3 г полученного выше производного при 10°С в 10 мл раствора полученного хлорангидрида фталимидоуксусной кислоты, с 4,7 г фталоилглициновой кислоты, 1,7 мл 8ОС1₂. После перемешивания в течение 2 ч при 20°С раствор вливают в 150 мл воды при 80°С, и осадок изолируют. р = 10,6 г.

б) Хлорангидрид кислоты.

Вводят 1 6 мл хлорида тионила в раствор 12,4 г предыдущего производного в 60 мл диоксана и 1 0 мл диметилформамида, поддерживая температуру ниже 1 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор вливают в 200 мл воды, и выделенный осадок промывают с помощью 100 мл этилацетата. р = 12 г.

в) Конденсация на аминоспирте.

При 60°С вводят 11,6 г дихлорангидрида кислоты в 120 мл Ν-метилпирролидона, содержащего 13,5 г 1-деокси-1-(2,3-дигидроксипропиламино)Б-галактитола, полученного по способу Ж. После перемешивания в течение 4 ч смесь вводят в 1 200 мл дихлорметана, и осадок изолируют. р = 35 г.

г) Удаление защитной фталимидной группы.

г предыдущего производного вводят в 30 мл воды с ΐ = 80°С, содержащей 1,2 г гидрата гидразина. Раствор выдерживают 3 ч при этой температуре, после чего его подкисляют до рН 1 добавлением водного раствора 5Ν НС1. Через несколько часов отделяют образовавшийся осадок, и фильтрат обрабатывают последовательно смолами 1МАС® НР 1110 и НР 661 (Койт е1 Нааз).

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; ΐ_Γ = 25-28 мин (исходный продукт 32-36 мин).

3. Взаимодействие с хелатным соединением А.

Вводят в 1 5 мл воды 0,6 г хелатного соединения гадолиния А (натриевая соль), 0,7 г ЕБС1, НС1 и 4 г амина, полученного в предшествующем примере, рН доводят до 6, добавляя водный раствор 1 Ν НС1, и смесь поддерживают в течение 2 ч при 40°С, затем ее вводят в 200 мл этанола. Образованный осадок изолируют, и его раствор в 1 00 мл воды подвергают ультрафильтрации на мембране из полиэфирсульфона с порогом разрыва 5 КБа.

НРЬС: колонка и элюент №3; ΐ_Γ = 26 мин;

СЕ8: условия №1; ΐ_Γ = 36 мин.

Пример 7.

Хелатное соединение гадолиния формулы I, в которой т = 2

СО₂Н

К' = ΟΗ-(ΟΗ₂)₂ΟΟΝΗΚ | СОМ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂ к =-<^~^ΝΗΟΟ-^^ΟΟΝΗΟΗ₂ΟΟΝΗ-(^2γ^^{1 _}(натриевая с^ь) ¹ СОМ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂

1. 4-(4-аминофенилкарбамоил)бензойная кислота.

а) 4-(4-нитрофенилкарбамоил)метилбензоат.

При примерно 1 0°С вводят понемногу 1 0 мл хлорида тионила в раствор 25 г сложного метилового моноэфира терефталевой кислоты в 125 мл диметилацетамида; после 1 ч 30 мин перемешивания при 15°С смесь медленно вводят в раствор 1 9 г 4-нитроанилина в 1 25 мл того же растворителя. После поддержания в течение 2 ч при температуре 50°С выделяют образовавшийся осадок.

Выход продукта: 97%.

б) Восстановление.

г полученного на предыдущей стадии нитропроизводного превращают в суспензию в 1 00 мл диметилацетамида в присутствии 2,5 г 10% палладия на угле (влажность 50%) и поддерживают при водородном давлении 0,5 МПа в течение 7 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации среды на С1агсе1^®, и фильтрат вводят в 500 мл воды. Образовавшийся осадок изолируют.

Выход продукта: 97%.

в) Гидролиз группы сложного эфира.

г соединения, полученного на предыдущей стадии, 50 мл водного раствора №ОН (2Ν) и 25 мл метанола поддерживают в течение 2 ч при 60°С. Раствор подкисляют при 20°С до рН 4,5, добавляя раствор концентрированной соляной кислоты (37%), и выделяют 7 г образовавшегося осадка.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; ΐ_Γ = 29 мин.

2. бис[№ди(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]5[4-(4-аминофенилкарбамоил)бензоилглициламино] 2,4,6-трииодоизофталдиамид.

В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают 25 г иодированного аминоацетамидоизофталамида, полученного в способе Е, с мл триэтиламина, 5,8 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 4,3 г НОВТ и 6 г ЕБС1, НС1, затем сливают на 700 мл дихлорметана. Образовавшийся осадок выделяют и очищают хроматографией на колонке силанизированной двуокиси кремния КР-2 (Мегск), элюируя водой. Выделяют 16 г целевого продукта.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; ΐ_Γ = 14 мин.

3. Присоединение к хелатному соединению гадолиния А.

В течение нескольких дней перемешивают при 40°С 0,125 г хелатного соединения (натриевая соль), 1 ,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,15 г ЕБС1, НС1 и 100 мг сульфонового ΝΗ8, поддерживая рН, близким к 7, путем добавления водного раствора 1Ν НС1. Осадок, полученный при введении 50 мл этанола, выделяют и очищают ультрафильтрацией на мембране 5 кДа, чтобы получить 1 г целевого продукта.

СЕ8: Условия №1; ΐ_Γ = 30 мин;

НРЬС: колонка №1; элюент №2; ΐ_Γ = 20 мин.

Пример 8.

Хелатное соединение гадолиния формулы

I, в которой т = 2 со₂н ί

К'= СН-(СН₂) ₂ΟΟΝΗΗ

К= (СН₂)ДНСО

СОИН

СОИНСН₂СО!4Н

I СО^СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂

ТУ

ΟΟΝ[ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₄ΟΗ₂ΟΗ]₂ (натриевая соль)

1. 3-[3-(фталимидоэтилкарбамоил)бензамидо] бензойная кислота.

а) 3-(аминоэтилкарбамоил) бензойная кислота.

Раствор 9 г сложного метилового моноэфира изофталевой кислоты и 1 ,5 мл этилендиамина в 90 мл метанола перемешивают в течение 1 8 ч, затем концентрируют досуха. Осадок промывают охлажденным метанолом.

Выход продукта: 91%.

б) Защита NН₂ в виде фталимида.

Вводят 9 г амина и 1 4 г Νкарбетоксифталимида в раствор 6,9 г карбоната натрия в 180 мл воды. Через 1 ч 30 мин перемешивания выделяют твердое вещество, а фильтрат подкисляют до рН 2. Фталимид осаждается в виде белых кристаллов.

Выход продукта: 80%.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; ΐ_Γ = 32 мин.

в) 2,6 мл хлорида тионила добавляют по каплям при 1 0°С в раствор 1 2 г фталимида, полученного на предшествующей стадии, в 45 мл диметилацетамида. После выдерживания в течение 2 ч при 1 5°С оранжевый раствор медленно добавляют в раствор 5 г 3-аминобензойной кислоты в 45 мл диметилацетамида. Реакционную среду поддерживают в течение 3 ч при

55°С, затем вливают в 900 мл воды. Выделяют образовавшийся осадок.

Выход продукта: 96%.

. бис[№ди(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]5[3-[3-(аминоэтилкарбамоил)бензамидо]бензамидоацетамидо]2,4,6-трииодоизофталдиамид.

а) 20 г иодированного аминоацетамидоизофталамида, полученного по способу Е, 2,5 мл триэтиламина, 8,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 3,4 г НОВТ и 4,9 г ΕΌΟ, НС1 в 1 00 мл диметилацетамида перемешивают в течение 1 ч 30 мин. Затем реакционную среду вливают в 700 мл дихлорметана и выделяют 26 г образовавшегося осадка.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2, ΐ_Γ = 26 мин.

б) Гидразинолиз.

Вводят 3,5 мл гидрата гидразина в раствор 25 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 55 мл воды при 80°С. После поддержания в течение 8 ч при этой температуре среду подкисляют до рН 1 и выделяют образовавшийся осадок. Его очищают хроматографией на катионообменной смоле (Н⁺), затем на анионообменной смоле (ОН^-).

Выход продукта: 70%.

НРЬС: колонка №1; элюент №2; ΐ_Γ = 23 мин.

3. Присоединение к хелатному соединению гадолиния А.

В течение 1 ч при 40°С и рН 7 перемешивают 2 г хелатного соединения А (натриевая соль), 2,3 г ΕΌΟ, НС1 и 16 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл воды, затем добавляют 200 мг сульфонового ИН8 и продолжают перемешивание при 40°С в течение 3 ч. Затем среду вливают в 500 мл этанола, выделенный осадок очищают ультрафильтрацией, и получают 1 0 г натриевой соли целевого продукта.

СЕ8: Условия №1; ΐ_Γ = 36 мин.

НРЬС: колонка №3; элюент №3; ΐ_Γ = 21 мин.

Пример 9.

Хелатное соединение гадолиния формулы 1, в которой т = 2

СО₂Н

К’= СН-(СН₂) ₂СОЫНН ^{= СН}2“^<\3^^СОМН_^^Г^^СОМНН^^_^^{СО СН}£^{ОН 7=7 7=7} СН₂(СНОН)₄СН₂ОН ' (натриевая соль)

1. 4-[4-(4-[фталимидометил]бензамидо)бензамидо] бензойная кислота.

При 15°С вводят 3,5 мл хлорида тионила в раствор 1 9,3 г 4-[4-[фталимидометил]бензамидо] бензойной кислоты, затем, через 2 ч 45 мин перемешивания 8 г 4-аминобензойной кислоты. После поддержания в течение 1 2 ч при 20°С среду вливают в 500 мл воды. Образовавшийся осадок промывают диоксаном. р = 11,5 г.

НРЬС: колонка №1, элюент №2; !_г = 53 мин.

2. ^№-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)^№-(2-гидроксиэтил)4-[4-[4-(аминометил)бензамидо] бензамидо] бензамид.

а) Перемешивают в течение одной ночи при 20°С 4,8 г 1-деокси-1-(2-гидроксиэтиламино^-глюцита, 4 г НОВТ, Н₂О, 11 г предыдущей кислоты и 6,7 г Е^С1, НС1. Затем реакционную среду вливают в 500 мл дихлорметана, и образовавшийся осадок промывают 300 мл диэтилового эфира.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2, !_г = 39 мин.

б) Гидразинолиз.

Вводят осадок, полученный на предыдущей стадии, в 60 мл диметилацетамида и при 80°С 3,2 мл гидрата гидразина в растворе в 25 мл воды. Через 3 ч среду концентрируют, и осадок растворяют в воде. Водную фазу доводят до рН 7,5, добавляя концентрированный раствор НС1, затем хроматографируют на сильной катионообменной смоле (Н⁺), затем на слабой анионообменной (ОН^-). После отвердевания в этаноле получают 3,5 г осадка.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; !_г = 27 мин.

3. Присоединение к хелатному соединению гадолиния А.

1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, с 0,5 г хелатного соединения А в 1 5 мл воды и 5 мл диметилацетамида нагревают до 40°С и вводят 0,75 г Е^С1, НС1 и 0,05 г сульфонового ΝΠ8 (натриевая соль). Через 2 ч перемешивания при этой температуре реакционную среду сливают на 2 объема этанола и выделяют 1 ,3 г осадка.

НРЬС: колонка №3;

элюент №3, !_г = 31 мин.

Пример 1 0.

Хелатное соединение гадолиния формулы I, в которой т = 2 со₂н

Н’= СН- (СН₂) 2СОИНН

В =

Вг .СОЫ[СН,(СНОН).СН,ОН1,

СН₂СОТ1Н н^~~^СОШ-з(^:~~^СОКН^~~усОКНСН₂СОЫНн^уВг .

~ Вг СОЫ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂ (натриевая соль)

1. 4-[4-[4-нитробензамидо] бензамидо] бензойная кислота.

В раствор 35 г 4-(4-аминобензамидо) бензойной кислоты в 1 40 мл диметилацетамида при 5°С вводят 25,4 г хлорида 4-нитробензойной кислоты. После перемешивания в течение одного дня при 20°С реакционную среду сливают на 500 мл дихлорметана. р = 50 г.

2. Восстановление нитрогруппы.

Суспензию 1 3 г предыдущей кислоты в 400 мл диметилацетамида гидрогенируют при давлении 0,15 МПа, в течение 4 ч в присутствии г палладия на 5%-ном угле (Р6/С) и 50% воды. После фильтрации и выпаривания растворителя выделяют 1 2 г продукта.

3. 4-[4-[4-(фталимидоацетамидо)бензамидо]бензамидо] бензойная кислота.

Раствор 16,4 г фталимидоуксусной кислоты в 40 мл хлорида тионила поддерживают в течение 4 ч при температуре рефлюкса. После концентрации реакционную среду вводят в 1 00 мл простого эфира диизопропила. Выделяют 1 0 г осадка хлорангидрида кислоты. 8,5 г его вводят в раствор 1 2 г анилина, полученного на стадии 2, в 50 мл диметилацетамида при 10°С. После нагревания до 20°С растворитель удаляют с помощью дистиллирования, и осадок промывают простым диэтиловым эфиром. р = 1 6 г.

4. Конденсация на амине, полученном в способе Е, и гидразинолиз.

г амина Е, 10 г кислоты, полученной на предыдущей стадии, и 3,5 г НОВТ растворяют в 80 мл диметилацетамида при 35°С, затем в реакционную среду, охлажденную до 20°С, вводят 4,9 г Е^С1, НС1; через день ее сливают на 600 мл дихлорметана, и образовавшийся осадок промывают с помощью 400 мл этанола. Осадок растворяют в 90 мл диметилацетамида и 22 мл воды при 80°С, затем вводят 1,85 мл гидрата гидразина, и среду перемешивают в течение 3 ч, затем выпаривают растворители. Осадок растворяют в 800 мл воды и рН доводят до 1 добавлением водного раствора НС1 (1 2Ν). После фильтрации на СеШе® и хроматографии на анионообменной смоле и на катионообменной смоле, а затем фильтрации элюента на саже, выделяют 1 3 г целевого соединения.

5. Взаимодействие продуктов формулы II и III.

г хелатного соединения А и 8 г вышеуказанного амина растворяют в 40 мл воды. После подкисления до рН 6 добавлением водного раствора разбавленной НС1 реакционную среду нагревают до 40°С и вводят в нее 0,09 г сульфонового ΝΠ8 и 1,2 г Е^С1, НС1. После перемешивания в течение 2 ч при данной температуре среду вливают в 400 г этанола и выделяют осадок. После обычных очищающих обработок выделяют 6 г конечного продукта.

СЕ8: Условия предыдущие; !_г = 38 мин.

Пример 11 .

Хелатное соединение гадолиния формулы к, в которой т = 2

К’= ΟΗ-(ΟΗ₂)₂ΟΟΝΗΗ

I -со₂н

.. СН₂-(СНОН)₄-СН₂ОН . вг οον( сн₂-снон-сн,он * = сн₂н^сомн-^>-сомн-Овг _с^_(СНОН)4.сн₂он

Вг СО<

. . . (натриевая соль) СН₂-СНОН-СН₂ОН

1. 5-(4-нитробензамидо)2,4,6-трибромоизофталевая кислота.

г хлорида пара-нитробензойной кислоты и 75 г 5-амино-2,4,6-трибромоизофталевой кислоты в 400 мл диоксана поддерживают в течение 1 8 ч при температуре рефлюкса. После охлаждения осадок фильтруют, промывают с помощью 50 мл диоксана и сушат. р = 115 г.

2. 5-(4-аминобензамидо)2,4,6-трибромоизофталевая кислота.

рН раствора 180 г предыдущего нитропроизводного в 600 мл воды доводят до 6, добавляя водный раствор 5Ν ХаОН и гидрогенизируют под давлением 5 х 10⁵ Па в присутствии Ρΐ типа 156 (йоИпзоп МаиКеу) в течение 7 ч. Катализатор отделяют с помощью фильтрации, и воду испаряют при уменьшенном давлении. р = 80 г.

НРЬС: колонка №1;

элюент №6: вода/трифторуксусная кислота (рН 2,8) с метанолом (99/1 - об/об); расход 1 мл/мин; ΐ_Γ = 3,6 мин (18,8 мин для нитропродукта).

3. 5-(4-[4-фталимидометил)бензамидо]бензамидо)2,4,6-трибромоизофталевая кислота.

Смесь 10 г 4-аминометилбензойной кислоты, 14,5 г Х-карбетоксифталимида и 9,2 мл триэтиламина в 1 40 мл тетрагидрофурана поддерживают при температуре рефлюкса в течение 72

ч. Осадок, выделенный с помощью фильтрации при комнатной температуре из реакционной среды, промывают простым диэтилэфиром и водным раствором 1 Х соляной кислоты. Получают 1 4,5 г твердого вещества, из которых 1 2,2 г растворяют при 10°С в 90 мл Х,Хдиметилацетамида и 3,5 мл хлорида тионила, после 3 ч перемешивания вводят в среду 23,4 г анилина, полученную на стадии 2, и перемешивают в течение одной ночи, затем вливают смесь в 900 мл воды. Выделенный, промытый водой осадок перекристаллизуют в 200 мл диоксана. р = 30 г.

НРЬС: колонка №1;

Элюент №5; вода/СН₃СООХН₄ (0,01 М)/СН₃СХ; расход 1 мл/мин, градиент 85/15 50/50 за 20 мин.

4. Дихлорангидрид кислоты.

30,3 г изофталевого производного, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 1 50 мл диоксана, содержащего 26 мл диметилформамида, и при 5°С вводят по каплям 42 мл хлорида тионила. После поддержания в течение 30 мин при 0°С смесь вливают в 550 мл воды, и образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и простым диизопропиловым эфиром. р = 26 г после сушки.

5. бис[Х-ди(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]-Х,Х'-(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трибромо-5-[4-(4-аминометилбензамидо)бензамидо]изофталамид.

а) 1 0 г дихлорангидрида кислоты вводят в раствор 15 г 1-деокси-1-(2,3-дигидроксипропиламино)-О-галактитола в 100 мл Х-метилпирролидона при 60°С. Через 4 ч перемешивания при этой температуре среду, охладившуюся до комнатной температуры, вливают в 1 л изопропанола. Образовавшийся осадок отделяют и высушивают.

НРЬС: колонка №1;

элюент №5; ΐ_Γ = 16 мин.

б) Удаление фталимидной группы.

20,4 г твердого вещества, полученного на предыдущей стадии, вводят, перемешивая, в 80 мл Х,Х-диметилацетамида при 80°С, затем вводят 1 ,6 мл гидрата гидразина, растворенного в 20 мл воды. После поддержания в течение 3 ч при этой температуре реакционную среду вливают при комнатной температуре в 1 л этанола. Образовавшийся осадок отделяют, сушат, затем растворяют в 40 мл воды. При 0°С вводят примерно 2 мл водного раствора 6Х НС1, чтобы снизить рН до 2, среду фильтруют на СеШе®, затем очищают на ионообменных смолах (анионообменная АшЬегШе® и катионообменная 1МАС®). Таким образом получают 6 г целевого продукта.

НРЬС: колонка №1;

элюент №5; ΐ_Γ = 24 - 29 мин.

6. Реакция с хелатным соединением А.

5,8 г амина, полученного на предыдущей стадии, и 1 ,1 г хелатного соединения (натриевая соль) растворяют в 1 2,5 мл воды и рН понижают до 6, добавляя водный раствор 1Х НС1. Затем вводят 1 2,5 мл диоксана, 0,06 г НОВТ, затем 1 ,8 г ЕОС1 и поддерживают среду при рН 6 в течение 4 ч, затем вливают ее в 1 50 мл этанола. Образовавшийся осадок собирают, затем очищают тангенциальной ультрафильтрацией на мембране с порогом разрыва 30 кДа из регенерированной целлюлозы в 50 см² (модуль ЬаЬзса1е® бе М1Шроге®). Таким образом выделяют 5,6 г целевого продукта.

НРЬС: колонка №1;

элюент №3; ΐ_Γ = 16 мин.

Пример 1 2.

Хелатное соединение гадолиния формулы 1, в которой т = 2

I

К' = СН-(СН₂)₂СОХНК СО₂Н

Вг СОН[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂ п= сн₂^с-м^с-мн<>

~~ о ~ о вГ^СОМ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂ (натриевая соль)

1. бис[Х-ди(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]2,4,6-трибромо-5-[4-(4-аминометилбензамидо)бензамид]изофталдиамид.

а) В течение 4 ч при 60°С перемешивают раствор 1 0 г дихлорангидрида кислоты, полученной так же, как на стадии 4 примера 11 , и 20,6 дисорбитиламина в 200 мл Х-метилпирролидона. Реакционную среду вводят в 1 ,5 л изопропанола и получают 1 7,5 г осадка.

НРЬС: колонка №1;

элюент №5; ΐ_Γ = 15 мин.

б) Удаление фталимидной группы.

Действуют как в предыдущем примере, используя 1 6 г продукта стадии (а), и получают 6,2 г целевого амина.

НРЬС: колонка №1;

элюент №2; ΐ_Γ = 15 - 20 мин.

2. Действуют как в предыдущем примере 11, используя 0,78 г хелатного соединения А и 4,8 г амина, и получают 2,5 г целевого продукта.

ПРЕС: колонка №1;

элюент №3; ΐ_Γ = 13 мин.

Пример 13.

Хелатное соединение гадолиния формулы I, в которой т = 2 со₂н к' = ΟΗ-(ΟΗ,)₂ΟΟΝΗΚ

Вг СО1Ч[(СНОН)₄СН₂ОН]₂

К = СН₂СОИН-^~^СОИНА^^СОМН<^>Вг _ . ВГСОМ[(СНОН)₄СН₂ОН]₂ (натриевая соль)

1. 4-(фталимидометилкарбониламино) бензойная кислота.

При 10°С вводят 3,9 мл хлорида тионила в раствор 10 г фталоилглицина в 30 мл Ν,Νдиметилацетамида, затем через 3 ч перемешивания при этой температуре 4 г 4аминобензойной кислоты. После поддержания в течение ночи при комнатной температуре среду вливают в 500 мл воды при 80°С. Выделяют образовавшийся осадок.

2. 5-(4- [4-(фталимидометилкарбониламино)бензамидо]бензамидо)-2,4,6-трибромоизофталевая кислота.

Вводят при 1 0°С 4,8 мл хлорида тионила в раствор 1 9,5 г кислоты, полученной на предыдущей стадии, в 120 мл Ν,Ν-диметилацетамида, затем через 2 ч 30 мин 38 г 5-(4амино)бензамидо-2,4,6-трибромоизофталевой кислоты. После поддержания в течение ночи при комнатной температуре среду сливают на 1 л воды, и образовавшийся осадок отделяют и промывают с помощью 400 мл подогретого диоксана. р = 7,4 г.

3. бис[№ди(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)] 2,4,6-трибром-5-(4-(4-[фталимидометилкарбониламино]бензамидо)бензамидо)изофталдиамид.

При 5°С вводят 21 мл хлорида тионила в раствор 1 6,5 г дикислоты, полученной на предыдущей стадии; в 90 мл диоксана и 13,6 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин среду сливают на 400 мл воды, и образовавшийся осадок сушат, затем вводят в раствор 29,3 г дисорбитиламина в 1 50 мл Ν-метилпирролидона при 70°С. После перемешивания при этой температуре в течение 4 ч среду охлаждают до комнатной температуры, выделяют соли, и вливают фильтрат в 1 л изопропанола. Образовавшийся осадок промывают с помощью 1,2 л этанола. р = 23 г.

ПРЕС: колонка №1;

элюент №2; ΐ_Γ = 28 - 33 мин.

4. Удаление фталимидной группы.

г фталимида, полученного на предыдущей стадии, и 1 ,4 мл гидрата гидразина вводят в смесь 80 мл Ν,Ν-диметилацетамида и 20 мл воды при 80°С. После поддержания в течение 3 ч при этой температуре среду охлаждают до 20°С, затем сливают в 300 мл этанола. Образовавшийся осадок высушивают, растворяют в 40 мл воды, раствор охлаждают до 0°С и добавляют 3 мл

6Ν соляной кислоты для доведения рН до 1,5. После фильтрации на СеШе® фильтрат элюируют на 45 мл анионообменной смолы АтЬегШе® ΣΚΑ67 (КоЕт е1 Шзз), 50 мл катионообменной смолы ШАС® ИРШЕ. затем на 16 мл анионообменной смолы АтЬегШе® ТКА458. После ней трализации и фильтрации на мембране (0,22 мкм) раствор обезвоживают. р = 11,7 г.

ИРЬС: колонка №1;

элюент №2; ΐ_Γ = 16 - 20 мин.

5. Конденсация на хелатном соединении А.

11,2 г амина, полученного на предыдущей стадии, и 1 ,9 г хелатного соединения А (натриевая соль) растворяют в 24 мл воды. рН раствора доводят до 6,1 добавлением водного раствора 2Ν НС1. Тогда вводят 24 мл диоксана, затем 2,7 г хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и 0,094 г гидрокси бензотриазола. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь вливают в 300 мл этанола и собирают образовавшийся осадок. После ультрафильтрации модулем ЬаЬ8са1е®, мембрана которого имеет порог разрыва 10 кДа, раствор лиофилизуют. р = 10,2 г.

ИРЬС: колонка №1;

элюент №7: СН₃СМР.ГС. А* (Аа1егх“) градиент за 25 мин 25/75 - 30/70, Р.ЕС. А Н₂О/Н₃РΟ₄/(С₄Н₉)₄N⁺Η8Ο4^-; ΐΓ = 14 мин.

Пример 1 4.

Хелатное соединение гадолиния формулы 1, в которой т = 1

СО₉Н ί ^л к = οη-οη₂-οονηκ

К =

Вг ΟΟΝ[ΟΗ₂(ΟΗΟΗ)₄ΟΗ₂ΟΗ]₂

ΟΗ₂ΟΟΝΗ^~^ΟΟΝΗΑ^~^ΟΟΝΗΟΗ₂ΟΟΝΗ-^^Γ2^/^Βγ

ВгСОМ[СН₂(СНОН)₄СН₂ОН]₂ (натриевая соль) ^{2 4}

Растворяют 1,8 г хелатного соединения гадолиния и (1,4,7,10-тетраазациклододекан)- ,4,7,1 0-тетра(2-янтарной) кислоты и 1 3,5 г бис [Ν-ди(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]-2,4,6трибромо-5-(4-[4-аминоацетамидобензамидо] бензоилглициламино)изофталдиамида, полученного как на стадии (е) примера 3, в 70 мл воды и вводят водный раствор 1Ν ΗΟ для доведения рН до 6. После добавления 2 г ЕБС1 смесь поддерживают в течение 2 ч при 40°С. Затем осуществляют тангенциальную ультрафильтрацию на кассете МтЕейе® БШгоп®, содержащей мембрану из полиэфирсульфона с порогом разрыва 5 кДа, и получают 2 л фильтрата, затем осадок, оставшийся на мембране, оставляют на ч в контакте с 15 г сажи Багсо® С60, выпускаемой фирмой А1бпсЕ®. После отделения сажи с помощью фильтрации и сухого обогащения, выделяют 5 г белого твердого вещества.

СЕ8: Условия №1; ΐ_Γ = 35 мин.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Хелатное соединение катиона парамагнитного металла и соединения формулы I ,· ноос соон ·

   II '

   ННМ-ОС-(СН2)_т-НС-И~СН₂-СН₂-М-СН-(СН₂)_т-СО-МНР

   II . СН₂СН 6н₂ СН₂ .I,

   II

   Κ'Ν-ΟΗ₂-ΟΗ₂-Ν- 0Η-(0Η₂)_ω-0Ο-ΝΗΗ , Ьоон где т=1 или 2,

   В' является Н, (С1-С₄)алкильным или гидроксиалкильным радикалом, СН₂-СООН, СН₂СОNΖ1Ζ₂, причем Ζι и Ζ₂ являются независимо друг от друга Н или (С1-С₄)алкильным радикалом, возможно гидроксилированным, или В' является радикалом

   I

   НООС-СН-(СН2)_т-СОNНВ,

   В является радикалом где а=1 или 2,

   Ζ является связью, СН₂, СН₂ СОNН или (СНД^НСО,

   Ζ' является связью, О, 8, ΝΡ, СН₂, СО, СОX), ΝΡ-СО, ΝΡ-СО-ХР, СО-^-СНг-СО^,

   Ζ является СО-ΝΡ, Νρ-СО или СО-ΝρС Н-СО-Х), ^-СО-С^-^-СО, где Р является Н или (С1-С₄)алкильным радикалом, возможно гидроксилированным,

   В1, В₂, В₃, В₄, В₅ независимо друг от друга выбирают из Н, Вг, С1, I, СО-ΝΡΧ или \(Οι )-С()-О₂, а Ρι и р₂, одинаковые или разные, выбирают из (С₂-С₆)алкильных групп, возможно гидроксилированных и в которых может быть включен атом кислорода, таким образом, что Ρι и содержат вместе от 4 до 10 ОН-групп, при этом, по меньшей мере, 1, но не более 2 радикалов В_ь В₂, В₃, В₄, В₅ являются амидогруппами, и его фармакологически приемлемые соли с неорганическими или органическими основаниями.
2. 2. Хелатное соединение катиона парамагнитного металла и соединения формулы I и его соли по п.1, где т=2,

   В' является

   I

   НООС-СН-(СН₂) ₂С0ЫЖ, СНг-СООН, СН₂-СОЫ2_г2₂ а=1,

   Ζ является связью, СН₂ или СН₂СОNН,

   Ζ' является СО^, ^СО, СООТ-СЩίΌΝΙΙ или ОТСО^,

   Ζ является СО^, или СО^-СНгССЖН, тогда В₂=В₄=СОN^1^₂ или

   В₃=СОN^1^₂, а В₁, В₂, В₄, В₅ являются Н, Вг, С1 или I, или

   Ζ является NНСО, тогда

   В^В^ХРДСОР^ а В₁, В₃ и В₅ являются Н, Вг, I или С1, или Вз^^ЦСОРг, а В₁, В₂, В₄, В₅ являются Н, Вг, С1 или I.
3. 3. Хелатное соединение катиона парамагнитного металла и соединения формулы I и его соли по п.2, где В' является

   I

   НООС-СН-(СН2)2СОNНВ или СН2-СООН,

   Ζ' является СО^, ΝΙΚΌΝΊΙ или (ΌΝΙΙСН^СО^,

   Ζ является СОШ! или СООТ-СЩ-СО^,

   В₁, В₃ и В₅ являются все три Вг или I,

   В₂ и В₄ являются СОN^1^₂, где Ρι и р₂ выбирают из гидроксилированных (С₂С₆)алкильных групп, содержащих вместе 6-10 ОН-групп или от 4 до 8 ОН-групп, если Ρι и/или р₂ прерваны атомом кислорода.
4. 4. Хелатное соединение катиона парамагнитного металла и соединения формулы I и его соли по п.3, где В¹ является

   I НООС-СН- (СН₂) гСОЫНК,

   Ζ является СН₂ или СН₂СОNН,

   Ζ' является СОШ! или ШСОМ.
5. 5. Хелатное соединение катиона парамагнитного металла и соединения формулы I и его соли по п.4, где В' является СН₂СО₂Н или

   I

   НООС-СН- (СН₂) 2СОИНН,

   Ζ' и Ζ являются СОNН.
6. 6. Хелатное соединение катиона парамагнитного металла и соединения формулы I и его соли по п.1, где т=2,

   В' является

   I

   СН2СО2Н НООС-СН- (СН₂) 2СОИНК, а 2,

   Ζ является СН₂ или СН₂СОNН,

   Ζ' является СОNН или NНСО,

   Ζ является СОШ! или СООТ-СЩ-СО^,

   В₁, В₃ и В₅ являются все три Вг или I, тогда В₂ и В₄ являются оба СОХХ)₂, или В₃ является СО^^, тогда В!, В₂, В₄, В₅ являются Н, Вг или I.
7. 7. Хелатное соединение катиона парамагнитного металла и соединения формулы I и его соли по п.1, где т=1,

   I

   В' является ноос-сн- (οη₂)₂οονηη, а=1,

   Ζ является СН₂ или СН₂СО\Н,

   Ζ' является СО\Н,

   Ζ является ίΌΝΊΙ или СОЯН-СХ-СОУН,

   В₁, В₃ и В₅ являются Вг,

   В₂ и В₄ являются ^ΝΡΧ, где Ρι и Р₂ гидроксилированные (С2-С6)алкильные группы, содержащие вместе 6-1 0 ОН-групп.
8. 8. Хелатное соединение по одному из пп.17, где катионом металла является Οά³⁺.
9. 9. Хелатное соединение гадолиния и его соли формулы I по п.1, где т=2,

   В¹ является

   НООС-СН- (СН₂) ₂СОИНК, а К является

   СН₂СО(ЧН

   СОИН

   ΟΟΝΗ

   Вг СОМ[СН₂(СНОН)₄СН_гОН]₂ οονηοη₂οονη О

   Вг СОМ[СН₂(СНОН)₄СН_гОЯ]₂
10. 10. Хелатное соединение гадолиния и его соли формулы I по п.1, где т=2,

    К' является НООС-СН- (СН₂) ₂С(ЖНК,

    К₅ СОИС^СЬ, где Ζ является СΟNΗ-СΗ₂СΟNΗ, а Ρι и р₂ являются СН₂(СНОН)₄СН₂ОН, тогда или Ζ является СН₂, а Κι, К₃ и К₅ являются I, или Ζ является СН₂СОМН, а Κι, К₃ и К₅ являются Вг, или Ζ является ССЖН Ζ является СН₂ или СН₂СОМН, а Κι, К₃, К₅ являются Вг, Ρι является СН₂(СНОН)₄СН₂ОН, а р₂ является СН2СНОН-СН2ОН или СН2(СНОН)4СН2ОН.
11. 11. Контрастный продукт для диагностического магнитно-резонансного исследования, содержащий эффективное количество хелатного соединения по одному из пп.1-10, в фармацевтически подходящем носителе.
12. 12. Продукт для сцинтиграфии, содержащий меченное радиоактивным изотопом хелатное соединение катиона металла и соединения формулы ноос соон

    РНМ-ОС-(СН₂)_т-НС-М-СН₂-СН₂-М-СН-(СН₂)_т-СО-МНН

    СН₂ СН₂ '

    6н₂ сн₂

    Κ’Ν-ΟΗ₂-ΟΗ₂-Ν- СН-(СН₂)_т-СО-ИНН соон где т=1 или 2,

    К' является Н, (С1-С₄)алкильным или гидроксиалкильным радикалом, СН₂-СООН или СНт-ССЖ/Хз. причем Ζ₁ и Ζ₂ являются независимо друг от друга Н или (С1-С₄)алкильным радикалом, возможно гидроксилированным, или К' является радикалом

    I

    1ЮОС-С11-(С1|.)_Ш-СОМ11<.

    К является радикалом где а=1 или 2,

    Ζ является связью, СН₂, СН₂СОМН или (СН₂)₂МНСО,

    Ζ' является связью, О, 8, ΝΡ, СН₂, СО, СО-ΝΡ, ΝΡ-СО, ΝΡ-СО^Р, СО-^-СН₂СОМр,

    Ζ является СО-Νρ, Νρ-СО или СО-ΝρСН^СО-ΝΡ, Мр-СО-СН₂-Мр-СО, где р является Н или (С1-С₄)алкильным радикалом, возможно гидроксилированным,

    К1, К₂, К₃, К₄, К₅ независимо друг от друга выбирают из Н, Вг, С1, I, СО-М^р. или Ν(Ρι)СО-р₂, а Ρι и р₂, одинаковые или разные, выбирают из (С₂-С₆)алкильных групп, возможно гидроксилированных, в которые может быть включен атом кислорода, таким образом, что Ρι и р₂ содержат вместе от 4 до 10 ОН-групп, при этом, по меньшей мере, 1, но не более 2 радикалов К1, К₂, К₃, К₄, К₅ являются амидогруппами, и его фармакологически приемлемые соли с неорганическими или органическими основаниями.