JPH11508550A - ポリアミノ酸の金属錯体類および診断用イメージングにおけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式中、Ｒが式（１）を有する基である、式（Ｉ）のガドリニウムの錯体に関する。これらの錯体は、診断用イメージングの分野で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリアミノ酸の金属錯体類および 診断用イメージングにおけるそれらの使用 本発明は、ポリアミノ酸の金属錯体、その製法、および診断用イメージングに おけるそれらの使用に関する。 これらの化合物類は、磁気共鳴イメージング用の造影剤としてＤotarem（登録 商標）の商品名でメグルミン塩形態で市販されているガドテリン酸（l'acide ga doterique）の分枝状誘導体類である。ガドテリン酸メグルミンは、３７℃、２ ０ＭＨzでのそのスピン−格子リラキシビティーが、他の市販造影剤の場合と同 じ桁の約３.５mＭ^-lｓ^-1である安定な錯体である。 本発明のガドリニウム錯体は、２０mＭ^-1ｓ^-1以上のリラキシビティーＲ₁を有 する。これにより、診断用組成物、即ち、本発明の化合物は、錯体形成したＧd ３⁺のモル濃度を、現在臨床使用されている濃度の６分の１、更には１０分の１ にまで低くして個体へ投与しても、同一のシグナル強度を得ることができるので ある。 同一のリラキシビティーの場合、本発明の錯体溶液のオスモル濃度は、Ｄotar em（登録商標）のそれよりも著しく低く、ガドジアミドなどの非イオン性化合物 のそれより低くさえあるので、有効成分の重量濃度が既知のものより高い溶液を 使用して、許容できない副作用レベルに達することなく、高品質なイメージを得 ることを構想できる。 重金属イオンＧd³⁺のほかに、これらの錯体は、臭素またはヨウ素原子を含有 し、かつＸ線に対して不透過性であって、これらは、特に、芳香族環の周囲に親 水性基が存在するため、通常の放射線学またはジクロモグラフィーに使用するの に十分に可溶性である。 本発明の化合物類は、次式を有する： 式中、 Ｒは基 式中、ＸはＢrまたはＩであり、 Ｒ₁はＨ、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルまたは(Ｃ₂−Ｃ₈)モノ−またはポリヒドロキシア ルキルであって、 Ｒ₂は(Ｃ₂−Ｃ₈)モノ−またはポリヒドロキシアルキルであるか、または Ｒ₁はＨであって、Ｒ₂は基、 Ｘは上記定義のとおりであり、 Ｒ'₁およびＲ'₂は、互いに独立して、Ｒ₁およびＲ₂に付与した意味のうちＡ以外 のいずれか１つである、である、 を表すが、 ただし、−ＣＯ−ＮＲ₁Ｒ₂または−ＣＯ−ＮＲ'₁Ｒ'₂は、少なくとも２つのヒド ロキシル基を含んでおり、 ＭはＨであるかまたは有機もしくは無機カチオンであることを表す。 これらの医薬的に許容し得るカチオンの中には、Ｎa⁺、またはリジン、アルギニ ン、Ｎ−メチルグルカミンまたはジエタノールアミンから得られるものが挙げら れる。 アルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。 −ＣＯＮＲ₁Ｒ₂または−ＣＯＮＲ'₁Ｒ'₂が少なくとも６つのヒドロキシル基を 含んでいる化合物、より具体的には、ＣＯＮ(ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)₄ＣＨ₂ＯＨ)₂で表 される化合物が好ましい。 式Ｉの化合物類は、カップリング剤、特にカルボジイミドなどのペプチド合成 に使用されるもののの存在下、例えば水性溶液中、式II 式中、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義のとおりである、 のアミンを、構造式ＩにおいてＲ＝−(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＨであるものに相当する式 IIIのガドリニウム錯体、に作用させることにより製造できる。 Ｒ₂がＡとは異なる場合の式IIのアミン類は、ＨＮＲ₁Ｒ₂を、式IV： 式中、ＮＨ₂機能は、フタルイミドの形態で保護されている、 の二酸二塩化物（le dichlorure de diacide）と反応させ、次いで、加ヒドラジ ン分解させることにより、得ることができる。 アミノアルコール類ＨＮＲ₁Ｒ₂は既知であるか、または、文献に記載の方法と 同様にして製造できる。特に： i） Ｒ₁＝ＨでＲ₂＝ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)₂； ii）Ｒ₁＝ＨでＲ₂＝ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₂ −ＣＨ₂ＯＨ； iii）Ｒ₁＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)₄ＣＨ₂ＯＨでＲ₂＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは Ｒ₁； iv） グルコサミン により定義される、市販のアミノアルコール類およびより総括的には、EP-A-5 58,395、EP-A-25,083およびEP-A-33,426に記載のものが挙げられる。 Ｒ₂がＡを表し、Ｒ₁がＨを表す、式IIのアミン類は、式Ｈ₂ＮＡのアミンと、 予めＮ−保護しておいた式IVの二酸二塩化物とを反応させることにより、容易に 得られる。上記方法に従い、Ｒ₂がＡとは異なる式IIのアミンに対応するアミン Ｈ₂ＮＡも製造できることが分かるであろう。 医薬的に許容し得る賦形剤中に、式Ｉの化合物を含む磁気共鳴イメージングの ための造影剤組成物類は、本発明のもう１つの目的である。それらの医薬的形態 は、投与経路に適応したものとする。 好ましくは、これらの造影剤組成物類は、式Ｉの錯体の生理学的に許容し得る 塩類の水性溶液とする。本発明の組成物類は、また、安定化剤や、溶液を等張に したりそのｐＨを設定どおりとするための各種添加剤、並びに、当分野で通常使 用されるその他あらゆる種類の添加剤をも含有できる。 この組成物の濃度は、投与経路および投与部位に適応するものとし、一般に、 ０.０１Ｍおよび０.５Ｍの間、好ましくは０.０５Ｍおよび０.１Ｍの間とする。 単位用量は、もちろん、錯体の構造および試験の性質によって変わり、一般に 、０.００５mmol／kgから０.１mmol／kgを投与する。 以下に、式IIIの錯体、式中Ｒ₁＝Ｒ₂＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)ＣＨ₂ＯＨである式II のアミン、および式中Ｒ₁＝ＨでＲ₂＝Ａであるが、Ｒ'₁＝Ｒ'₂＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ )₄ＣＨ₂ＯＨである式IIのアミン、の水溶液中での各製法を記載する。式IIIの錯体の製造 工程ａ） ２−ブロモグルタル酸ジメチル１６７gをゆっくりと、アセトニトリル８７５m l中１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン３０gおよび炭酸カリウム９７gの 懸濁液に注ぐ。混合物を不活性雰囲気下６０℃で４８時間撹拌し、その最中に、 ２−ブロモグルタル酸ジメチル８３gを加える。次に、室温で、反応媒質を濾過 し、溶液を濃縮乾固させる。油状残渣をシリカでのクロマトグラフィーにより精 製し、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／０ないし８０／２０）で溶出 して、油状形態のオクタエステル４３gを得る。 工程ｂ） メタノール７２mlに溶解した上記油状物を水性ＮaＯＨ溶液（ＮaＯＨ ６８g； 水３４０ml）に入れ、混合物を７０℃で４８時間撹拌し続ける。 メタノールを減圧下で除去し、水相を塩化メチレンで抽出し、その後、Rohm a nd Haas社からＩＲＣ５０の名称で市販されているアンバーライト（登録商標） カチオン性イオン交換樹脂（弱酸）約８００mlを通す。 １時間接触させた後、樹脂を除去し、ＩＲＡ４５８として知られている、アン バーライト（登録商標）アニオン性イオン交換樹脂（強塩基）６８０mlを溶液に 入れる。 １２時間後、樹脂を分離してカラムに入れ、３Ｎ酢酸水溶液４Ｌ、次いで６Ｎ 溶液４Ｌを用いて溶出して、所望の生成物を単離する。 減圧下で溶媒を除去後、白色結晶３１gを得る。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（２００ＭＨz；ＤＭＳＯ−ｄ６；Ｔ＝３０℃）：２４；３１；４ ８；６２；１７２；１７４。 工程ｃ） 上記で得られたオクト酸２９.４gをＧdＣl₃・６Ｈ₂Ｏ １５.８gと共に水５３ ０mlに懸濁し、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液を、撹拌しながら、媒質のｐＨが６.５で安 定化するまで、ゆっくりと入れる。次いで、媒質をメッシュサイズ０.４５μmの Ｍillipore（登録商標）フィルターにより濾過し、濾液を濃縮乾固させる。乾燥 後、式IIIのガドリニウム錯体のナトリウム塩４９.３gを錯体形成中に形成した ＮaＣlを含有するベージュ色固体の形態で得る。 この生成物は、水性エタノールから沈澱させ、過剰の非錯体形成Ｇd３⁺を除去 するために、Ｃhelexの商品名でBiorad Laboratories社から市販されいるキレー ト樹脂を用いて処理することにより、精製できる。 リラキシビティーＲ₁（３７℃；２０ＭＨｚ）＝５.９mＭ^-1s^-1； クロマトグラフィー：Ｈibar Ｌicrosorb（登録商標）Ｄiol ５μmカラムでの ＨＰＬＣ、Ｉ＝２５cm、ｄ＝４mm；(Ｍerck)、溶離液としてＣＨ₃ＣＮ／ ０． ０１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄（５０/５０−ｖ/ｖ）； 保持時間：２分。Ｒ₁＝Ｒ₂＝ＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₄−ＣＨ₂ＯＨ、およびＸ＝Ｉの式IIのアミン（化 合物IIa）の製造 工程ａ） Ｎ−フタロイルグリシンクロリド１７９gを０℃でジメチルアセトアミド５０ ０ml中５−アミノ−２,４,６−トリヨードイソフタロイルジクロリド１１９gの 溶液に撹拌しながら少しずつ入れ、混合物を０℃で数時間、次いで、室温で一晩 撹拌し、水１０リットルにゆっくりと入れ、生成した沈澱物を単離し、酢酸エチ ル３Ｌに溶解する。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液と、次いで水で洗浄し 、乾燥させ、その後濃縮する。２,４,６−トリヨード−５−フタルイミドアセト アミドイソフタロイルジクロリド１２５gを得る。 工程ｂ） ジメチルアセトアミド１０００ml中、上記の酸二塩化物１０４g、ジソルビチ ルアミン２０８gおよびトリエチルアミン５０mlの溶液を８０℃で５時間維持す る。生成した沈澱を分離し、溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をｐＨ３で水に溶 解し、Rohm and Haas社からＩＲＮ７７の名称で市販されているアンバーライト （登録商標）カチオン性イオン交換樹脂（強酸）約７５０mlと接触させる。２時 間撹拌後、樹脂を分離し、ヒドラジン水和物１７mlを精製ジアミドの水溶液（７ ００ml）に入れる。８０℃で５時間撹拌後、媒質に１０Ｎ塩酸水溶液２６mlを添 加して室温で酸性化する。生成した沈澱を単離し、溶液を弱アニオン性イオン交 換樹脂（アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ６７）５００mlのカラムに通し、次 いで、弱カチオン性樹脂（アンバーライト（登録商標）ＩＲＣ５０）８０mlに通 す。得られた溶液をアンバーライト（登録商標）強酸樹脂４Ｌで処理して、その 上に最 終生成物を結合させ、ＮＨ₄ＯＨ水溶液を用いて溶出する。アミンIIは、ベージ ュ色固体の形態で収率７０％で得られる。 ＨＰＬＣクロマトグラフィー：ＬiＣhrospher（登録商標）１００ＲＰ １８ ５μmカラム(Merck)−ｈ＝２５cm；ｄ＝４mm。 溶離液*：ＣＨ₃ＣＮ／ＰＩＣ（登録商標）Ｂ８ ０.０５Ｍ(Waters)５/９５； 流速：１ml／分 異性体の保持時間：約８分。 * ＰＩＣ Ｂ８：オクタンスルホン酸／メタノール／酢酸カルシウム／水混合 液Ｒ₁＝Ｒ₂＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)₄ＣＨ₂ＯＨ、およびＸ＝Ｂrの式IIのアミン（化合物 IIb）の製造 所望の生成物を得るために、上記と同じ方法を用いる。電気スプレーによるそ のマススペクトルの分子ピークは、正確である。高速液体クロマトグラフィーの 際、異性体の保持時間は、上記と同じ条件で約８分である。 出発物質の５−アミノ−２,４,６−トリブロモイソフタル酸は、水１３００ml および濃塩酸３８０ml中５−アミノ−イソフタル酸８７gの溶液に臭素１００ml を作用させることにより収率８５％で製造する。 ＴＬＣ：Ｍerck ＳiＯ₂： Ｃ₆Ｈ₆／ＣＨ₃ＣＯＣ₂Ｈ₅／ＨＣＯ₂Ｈ(60／25／11)Ｒf＝０.８ (ＣＨ₃)₂ＣＨＯＨ／ＣＨ₃ＣＯＯＣ₂Ｈ₅／ＮＨ₄ＯＨ(35／35／40)Ｒf＝０.４ 対応する酸二塩化物は、対応する二酸にＳＯＣｌ₂を作用させることにより常 法で収率８８％で製造する。 ＴＬＣ：Ｍerck ＳiＯ₂： ＣＨ₂Ｃｌ₂ Ｒf＝０.９ 各フタルイミド（酸二塩化物およびジアミド）は、ＬiＣhrospher（登録商標 ）１００ ＲＰ１８、５μmカラム(Merck)、Ｉ＝２５０mm；ｄ＝４mmによる、流 速１ml／分の高速液体クロマトグラフィーにおいて、第１の場合は、アセトニト リルおよび０.０１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄水溶液の６０／４０混合物で、第２の場合、比 率 ７／９７（ｖ／ｖ）の同じ混合物で溶出すると、それぞれ、１１分および１５な いし３０分の保持時間を有する。Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ａ、Ｒ'₁＝Ｒ'₂＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)₄ＣＨ₂ＯＨ、Ｘ＝Ｉの式IIの アミン（化合物IIc）の製造 ジメチルアセトアミド４００ml中、２,４,６−トリヨード−５−フタルイミド アセトアミドイソフタロイルジクロリド５９g、上記の方法を実施することによ り得られたアミンIIa ２００gおよびトリブチルアミン２９.５mlの溶液を７０℃ で２４時間撹拌する。 次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ混合物で溶出するＸ ＡＤ１６００吸着剤物質（Rohm and Haas）４kgでのクロマトグラフィーにより 精製する。 この水溶液は、所望のフタルイミド（理論量の８０％）を含有し、これを上記 の製造におけるようにヒドラジン水和物で処理して、所望のアミンIIを収率８５ ％で得る。 クロマトグラフィー：１６mm／６０cmカラムでのＳuperdex（登録商標） ３０ゲル（Pharmacia） 溶離液：０.１Ｍ ＮaＣl／０.０５Ｍ ＮaＨ₂ＰＯ₄／０.０１Ｍ ＮaＮ₃ ｐＨ＝７.２； 流速 １ml／分； 溶出容量：２５０μl中１mgの１０２ml Ｓymmetry（登録商標）Ｃ１８.５μm ＨＰＬＣカラム(Waters)、Ｉ＝２５cm， ｄ＝４.６mm； 溶離液：ＣＨ₃ＣＮ／０.０１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄(１５／８５)(５分間ＣＨ₃ＣＮな し)； 流速 １ml／分； 異性体の保持時間：約１８分。Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ａ、Ｒ'₁＝Ｒ'₂＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)₄ＣＨ₂ＯＨ、およびＸ＝Ｂrの 式IIのアミン（化合物IId）の製造 工程（ａ）： ５−フタルイミドアセトアミド−２,４,６−トリ−ブロモイソフタロイルジク ロリド１７.３gを７０℃でジメチルアセトアミド１８５ml、トリエチルアミン１ １.３ml、および化合物IIb ６６.６gに入れる。２４時間撹拌後、媒質を室温で 、塩化メチレン２リットルに注ぎ、生成した沈澱を分離する。それを、Rohm and Haas社から市販されているポリスチレン樹脂ＸＡＤ１６００型３Ｌでのその水 溶液のクロマトグラフィーにより精製する。収率９０％。 工程（ｂ）： 水１３０mlおよび３５％ヒドラジン水溶液２ml中、上記で単離した化合物３７ ．５gの溶液を８０℃で５時間維持する。冷却後、水性１０Ｎ ＨＣlの添加によ り媒質をｐＨ１にし、次いで、Rohm and Haas社から市販されているアンバーラ イト（登録商標）カチオン性樹脂（ＩＲＮ７７）とアニオン性樹脂（ＩＲＡ６７ ）１００mlおよびＩＭＡＣ ＨＰ２２２型の酸性カチオン交換ポリスチレン樹脂 ５００mlでのクロマトグラフィーにかけ、そこから、所望の生成物を３Ｍ ＮＨ₄ ＯＨ水溶液で溶出し、次いで、濃縮後、エタノールから沈澱させることにより単 離する。 −ＨＰＬＣクロマトグラフィー：ＬiＣhrospher（登録商標）１００ＲＰ１８、 ５.２５μmカラム、Ｉ＝２５cm；ｄ＝４mm（Merck）、溶離液：水性ＨＣｌ(ｐＨ ３.４)／ＣＨ₃ＣＮ ９７／３；流速：１ml／分；保持時間：４.５ないし８分。 −マススペクトル（電気スプレー）：一致Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)₂ＣＨ₂ＯＨ、およびＸ＝Ｉの式IIのアミン（ 化合物IIe）の製造 工程（ａ）： ５−フタルイミドアセトアミド−２,４,６−トリヨード−イソフタロイルジク ロリド２５gを室温でジメチルアセトアミド１７０mlに、４−（Ｎ−メチル）ア ミノブタン−１,２,３−トリオール１３g、およびトリブチルアミン２２.８mlと 共に溶解し、媒質を室温で８時間撹拌し続け、次いで、減圧下で濃縮する。残渣 を アンバーライト（登録商標）ＩＲＮ７７カチオン性Ｈ⁺樹脂でのその水溶液のク ロマトグラフィーにより精製する。収率＞９５％。 工程（ｂ）： 上記で得られた生成物７５gを８０℃で、３５％ヒドラジン水溶液１.４３mlを 含有する水５０mlに入れ、その混合物をこの温度で５時間維持し、その後、水性 １０Ｎ ＨＣlを添加してｐＨ１にする。沈澱物を分離し、水相を、アンバーライ ト（登録商標）ＩＲＣ５０カチオン性Ｈ⁺樹脂１００ml、次いでアンバーライト （登録商標）ＩＲＡ６７アニオン性ＯＨ^-樹脂２００mlでのクロマトグラフィー にかける。 濃縮して、最終生成物を収率８０％で得る。 ＴＬＣ：Ｍerck ６０Ｆシリカプレート；溶離液として酢酸エチル／イソプロ パノール／１５Ｎアンモニア水溶液（３５／３５／４０）。Ｒf＝０.７ 実施例１ Ｍ＝Ｎa、および の式Ｉの化合物 水１３ml中、式IIIのガドリニウム錯体１g、化合物IIa ５g、および１−（３ −ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６.８gを室温 で４８時間撹拌しながら維持する。反応媒質のｐＨは、１Ｎ ＨＣl水溶液を数回 添加して７に保つ。 反応媒質に水５０mlを加え、これをFiltron（ＵＳＡ）社から市販されている 、５ＫＤaのカットオフ閾値を有するポリエーテルスルホン膜を含むnova型ミニ セットカセットを用いて超濾過にかける。 粗生成物２gがナトリウム塩の形態で得られ、これは、Pharmacia社から市販さ れているＳuperdex（登録商標）ゲルのカラムでの立体排除クロマトグラフィー により、水で溶出して精製できる。 ＨＰＬＣクロマトグラフィー：Ｈibar Ｌicrosorb（登録商標）Ｄiol ５μmカ ラム、Ｉ＝２５cm、ｄ＝４mm（Ｍerck） 溶離液：０.０１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄／ＣＨ₃ＣＮ（４５/５５） 流速１ml／分 保持時間：６分。 実施例２ Ｍ＝Ｎa、および の式Ｉの化合物 １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド５０gを、 １Ｎ ＨＣlを添加して媒質をｐＨ７に維持しながら、水１００ml中式IIIのガド リニウム錯体７.４gおよびアミンIIb ３７gの溶液に少しずつ入れる。室温で４ ８時間撹拌後、３ＫＤaのカットオフ閾値を有する膜を用いる以外は、実施例１ のようにして、媒質を超濾過にかけ、その後、アンバーライト（登録商標）ＩＲ Ａ４５８アニオン性イオン交換樹脂（強塩基）５００mlと接触させる。 樹脂を除去し、水を蒸発させた後、所望の生成物１４gがベージュ色固体の形 態で得られる。 粗生成物は、また、エチルアルコールから沈澱させることによっても反応媒質 から単離できる。 クロマトグラフィー：Ｈibar Ｌicrosorb（登録商標）Ｄiol ５μm ＨＰＬＣ カラム、Ｉ＝２５cm、ｄ＝４mm； 溶離液として０.０１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄／ＣＨ₃ＣＮ（４５/５５−ｖ／ｖ）； 流速１ml／分； 保持時間：５分。 実施例３ Ｍ＝Ｎa、および の式Ｉの化合物 式IIIのガドリニウム錯体０.３gおよび化合物IIc ３.５gを水１０mlに溶解し 、１Ｎ ＨＣl溶液をｐＨ６.５まで滴下し、次いで、１−(３−ジメチル−アミノ プロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.１gを添加する。 室温で２４時間撹拌後、水８０mlを加え、媒質を上記のように、８ＫＤaのカ ットオフ閾値を有する膜を用いる超濾過により精製して、所望の錯体のナトリウ ム塩１.５gを白色粉末の形態で単離する。 反応は、所望により触媒量の(Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル)−３−スルホ ン酸のナトリウム塩の存在下、約４０℃でも実施できる。 生成物は、イソプロパノールから沈澱させることによって精製できる。 立体排除クロマトグラフィー：連結させ、ポリヒドロキシメタクリレートゲル を充填した、Shodex（ＪＰ）から参照記号ＯＨ Ｐak ＳＢ-()ＨＱとして市販さ れている、直径８mm、長さ３０cmの４つのカラム；プルランに対する排除限界： １０⁶キロダルトン（ＳＢ−８０４）；１０⁵キロダルトン（ＳＢ−８０３）；１ ０⁴キロダルトン（ＳＢ−８０２−５）；１０⁴キロダルトン（ＳＢ−８０２−５ ）。溶離液として０.１６Ｍ水性ＮaＣl／ＣＨ₃ＣＮ(７０／３０ ｖ／ｖ)；流速 ０.８ml／分；Ｔ＝３０℃。保持時間３４.４分。 実施例４ Ｍ＝Ｎa、および の式Ｉの化合物 式IIIの錯体のナトリウム塩１.８gおよびアミン（化合物IId）２１.８gを水４ ５mlに溶解する。１Ｎ水性ＨＣlでｐＨ６に酸性化した後、媒質を４０℃にし、 １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２.２gお よび(Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル)−３−スルホン酸のナトリウム塩０.１ ６５gを入れる。２時間撹拌後、混合物をエタノール６００mlに注ぎ、生成した 沈澱を水２７０mlに溶解する。 この溶液を１キロダルトンのカットオフ閾値を有する膜で上記のように超濾過 する。水を蒸発させた後、所望の生成物１５gを白色粉末の形態で得る。 立体排除クロマトグラフィー：実施例３と同じ条件。保持時間：３３.７分。 実施例５ Ｍ＝Ｎa、および の式Ｉの化合物 実施例１の方法を適用することにより、アミンIIeおよび式IIIの錯体（ナトリ ウム塩）から出発して、所望の生成物を得る。 ＨＰＬＣ：実施例２の操作条件。保持時間：３分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シモノ，クリスティアン フランス、エフ−75020パリ、リュ・アル フォンス・ペノー43番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中、 Ｒは次式の基： 式中、ＸはＢrまたはＩであり、 Ｒ₁はＨ、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルまたは(Ｃ₂−Ｃ₈)モノ−またはポリヒドロキシア ルキルであって、 Ｒ₂は(Ｃ₂−Ｃ₈)モノ−またはポリヒドロキシアルキルであるか、または Ｒ₁はＨであって、Ｒ₂は式： Ｘは上記定義のとおりであり、 Ｒ'₁およびＲ'₂は、互いに独立して、Ｒ₁およびＲ₂に付与した意味のうちＡ以外 のいずれか１つである、の基である、 を表すが、 ただし、−ＣＯ−ＮＲ₁Ｒ₂または−ＣＯ−ＮＲ'₁Ｒ'₂は、少なくとも２つのヒド ロキシル基を含んでおり、 ＭはＨであるかまたは無機もしくは有機塩基のカチオンであることを表す、 のガドリニウム錯体。 ２．式中、−ＣＯＮＲ₁Ｒ₂または−ＣＯＮＲ'₁Ｒ'₂が少なくとも６つのヒドロ キシル基を含んでなる、式Ｉの、請求の範囲第１項に記載の錯体。 ３．Ｍが、Ｎa⁺、およびリジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、または ジエタノールアミンから得られるカチオン類からなる群から選択される有機また は無機カチオンである、式Ｉの、請求の範囲第１項ないし２項のいずれかに記載 の錯体。 ４．式中、Ｒ₁およびＲ₂がＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₄−ＣＨ₂ＯＨを表し、ＸがＢrを 表す、式Ｉの、請求の範囲第１項ないし３項のいずれかに記載の錯体。 ５．式中、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＡであり、Ｒ'₁およびＲ'₂がＣＨ₂−(ＣＨＯ Ｈ)₄−ＣＨ₂ＯＨを表し、ＸがＢrを表す、式Ｉの、請求の範囲第１項ないし４項 のいずれかに記載の錯体。 ６．医薬的に許容し得る塩基との塩の形態の請求の範囲第１項ないし第５項の １項に記載の錯体を、製薬用賦形剤と共に含んでなる、磁気共鳴イメージング用 の造影剤組成物。 ７．医薬的に許容し得る塩基との塩の形態の請求の範囲第１項ないし第３項の １項に記載の錯体を、製薬用賦形剤と共に含んでなる、Ｘ線イメージング用の造 影剤組成物。