CN1189778A - 多氨基氧化物的金属配合物及其在诊断成像中的应用 - Google Patents

多氨基氧化物的金属配合物及其在诊断成像中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的钆配合物:其中R代表右中式的基团:其中X为Br或Ⅰ,R1为H或任选羟基化的烷基,R2为羟基化的烷基;或者R1为H和R2为右下式基团:X如上述所定义,R1′和R2′如对R1和R2所定义,但A除外,条件是－CO－NR1R2或－CO－NR1′R2′含有至少2个羟基,M为H或有机或无机碱的阳离子。

Description

多氨基氧化物的金属配合物及其在诊断成像中的应用
本发明涉及一种多氨基酸金属配合物，配合物的制备方法和其在诊断成像中的应用。
这些化合物是钆四酸(gadoteric acid)的支链衍生物，其以甲基葡胺盐的形式以商品名Dotarem售出作为磁共振成像的造影剂。钆四酸甲基葡胺作为一稳定的配合物，其在37℃，20MHz条件下的自旋晶格松弛(Relaxivity)大约为3.5mM-1s-1，与其它商用造影剂处在同一数量级。
本发明的钆配合物具有的松弛性R1大于20mM-1s-1，这使得对个体服用其复合的Gd3+摩尔浓度和本发明化合物摩尔浓度仅仅为目前临床所用浓度的6分之一和甚至10分之一的诊断剂即可得到同样的信号强度成为可能。
虽然对同样的松弛性本发明配合物溶液的渗透性明显低于Dotarem，甚至低于像二胺钆这样的非离子化合物，但仍考虑采用其溶液来得到高质量的图像而不致于带来不可接受的副作用，溶液中活性组分的重量含量高于其它已知的溶液。
除了重金属离子Gd3+外，这些配合物还含有溴和碘原子，且对X-射线不透明，尤其由于亲水基团存在于芳环周围，配合物容易溶解，可用于传统的放射学和二色谱。
本发明的化合物分子式如下：其中R代表基团其中X为Br或I，R1为H、C1-C3烷基或C2-C8的单或多羟基烷基，R2为C2-C8的单或多羟基烷基，或者R1为H，R2为如下基团A
Figure A9619515400052
X如上述所定义的，R1′和R2′彼此独立，可采用赋予R1、R2的任何定义，A除外，条件是-CON R1R2或-CONR1′R2′至少包含2个羟基，且M代表H或一有机或无机阳离子。关于药用可以接受的阳离子，应涉及Na+，或那些由赖氨酸、精氨酸、N-甲基谷氨酸和二乙醇胺衍生出来的阳离子。烷基可为线性或支链。
优选的化合物是其中的-CON R1R2或-CONR1′R2′至少包含6个羟基和尤其优选为-CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2.
式I的化合物可通过式II的胺：
Figure A9619515400053
其中X，R1和R2如上所定义，与相应于结构式I的式III的钆配合物(其中R＝-(CH2)2COOH)在偶合剂，尤其是在肽合成中所用的一种诸如碳化二亚胺中，例如在水溶液中进行作用而制备。
式II的胺(R2不同于A)可通过HNR1R2与式IV的二酰氯反应制备：其中NH2官能团先以邻苯二甲酰亚胺的形式保护起来，然后再肼解。
氨基醇HNR1R2为已知的或可采用与文献中所描述的类似方法来制备。尤其值得提到的是一些如下结构的商用氨基醇：
i)R1＝H和R2＝CH(CH2OH)2；
ii)R1＝H和R2＝CH2-CHOH-CH2OH
或CH2-(CHOH)2-CH2OH；
iii)R1＝CH2(CHOH)4CH2OH和R2＝CH3，CH2CH2OH或R1；
iv)葡糖胺，以及专利EP-A-558395，EP-A-25083，EP-A-33426中所描述的更普通的氨基醇。
式II的胺(其中R2代表A，R1代表H)可简单地通过分子式为H2NA的胺与已事先N保护的式IV的二酰氯反应得到。应说明的是相应于式II的胺H2NA(其中R2不同于A)可按照上述的方法制备。
在药用可接受的赋形剂中含有式I化合物的磁共振成像的造影剂组合物构成本发明的另一主体。其药用形式将适合于服用方法。
优选这些造影剂组合物是式I配合物药用可接受盐的水溶液。本发明的组合物还可含有稳定剂，用于使溶液等渗压或设定PH的各种添加剂，以及现有技术中常用的其它类型添加剂。
组合物的浓度将依据服用方式和场合进行调整；通常在0.01M至0.5M之间，优选在0.05M至0.1M之间。
不用说，单位剂量将取决于配合物的结构和检测的性质，用量一般在0.005mmol/Kg至0.1mmol/Kg之间。
在本文以下部分将描述在水溶液中式III的配合物的制备方法，以及式II的胺(其中R1＝R2＝CH2(CHOH)4CH2OH)的制备方法，和式II胺(其中R1＝H，R2＝A，R1′＝R2′＝CH2(CHOH)4CH2OH)的制备方法。
制备式III的配合物步骤a
将167g 2-溴戊二酸二甲酯慢慢加入含有30g 1，4，7，10-四氮杂环十二烷和97g碳酸钾和875ml乙晴的悬浮液中，混合液在惰性气氛60℃搅拌48小时，其间加入83g 2-溴戊二酸二甲酯。然后在室温条件下，过滤反应介质，溶液被浓缩至干。残留油状物利用二氧化硅色谱纯化，用梯度在100/0至80/20之间的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到43g油状的辛脂。步骤b
将溶有上述油状物的72ml甲醇加入NaOH水溶液中(68gNaOH，340ml水)，混合物在70℃搅拌48小时。
在减压条件下除去甲醇，水相用二氯甲烷萃取，然后加入约80ml由Rohm and Haas出售的名为IRC50的Amberlite阳离子交换树脂(弱酸性)。
经过1小时的接触，树脂被取出，于溶液中加入680ml名为IRA458的Amberlite阴离子交换树脂(强碱性)。
12小时后，树脂被分离出来并加入一柱中，所希望的产品可先用413N的乙酸水溶液，后用416N乙酸水溶液洗脱分离出来。
在减压除去溶剂后，可得到31g白色晶体。
13C NMR(200 MHz；DMSO-d6；T＝30℃)：24；31；
48；62；172；174.步骤c
上述所得到的29.4g辛酸悬浮于530ml含有15.8g GdCl3.6H2O的水中，在搅拌条件下慢慢加入1N NaOH溶液直至介质的pH稳定在6.5。然后介质采用筛眼大小为0.45μm的Millpore过滤器过滤，滤液浓缩至干。在干燥后，可得到49.3g式III的钆配合物钠盐，以含有在复合时所形成的NaCl的米色固体形式存在。
该产品可由含水乙醇沉淀纯化，也可采用Biorad实验室出售的名为Chelex的螯合树脂来加工处理，除出过剩的未复合的Gd3+。
松弛性R1(37℃；20mHz)＝5.9mM-1s-1
HPLC色谱：Hibar LicrosorbDiol
5μm柱，I＝25cm，d＝4mm，(Merck)
洗脱液：CH3CN/0.01MKH2PO4(50/50-v/v)
保留时间：2分钟制备式II的胺(化合物IIa，其中R1＝R2＝CH2(CHOH)4CH2OH，X＝I)步骤a
在0℃179g N-邻苯二甲酰甘氨酰氯分批加入含有119g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯和500ml二甲基乙酰胺的溶液中，混合液在0℃搅拌数小时后，经室温过夜后慢慢加入10L水中，分离所形成的沉淀，并溶于3L乙酸乙酯，所得溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥和浓缩。这样得到125g 2，4，6-三碘5-邻苯二甲酰亚氨基乙酰氨基间苯二甲酰氯。步骤b
含有104g上述二酰氯。208g二山梨醇胺，50mi三乙胺和1000ml二甲基乙酰胺的溶液在80℃维持5小时。分离所形成的沉淀，减压蒸出溶剂，残留物溶入pH＝3的水中，与750ml由Rohm and Haas出售的名为IRN77的Amberlite阳离子交换树脂(强酸性)接触。经过2小时的搅拌后，分离出树脂，向纯化的二酰胺水溶液中加入17ml水合肼，在80℃经过5小时的搅拌，加入26ml 10N盐酸水溶液在室温使介质酸化，分离所得沉淀，溶液先经过一含有500ml弱阴离子交换树脂(AmberliteIRA67)的柱子，后经过含有80ml弱阳离子树脂(AmberliteIRC50)的柱子；所得的溶液经4L Amberlite强酸树脂处理，最终的产品束缚于树脂上，用NH4OH水溶液洗脱。得到以米色固体形式的氨II，产率为70％。
HPLC色谱：LiChros pher100RP
18.5μm柱(Merck)，h＝25cm，d＝4mm，
洗脱剂*：CH3CN/PICB80.05M(水)5/95
流速：1ml/min
异构体保留时间：大约8min
*PIC B8：辛磺酸/甲醇/乙酸钙/水混合物制备式II的胺(化合物IIb，其中R1＝R2＝CH2(CHOH)4CH2OH，X＝Br)
为了得到希望的产品应用与上述相同的方法。其电喷质谱的分子峰是正确的，高效液相色谱的结果为：在上述相同的条件下异构体的保留时间大约8分钟。
起始原料5-氨基-2，4，6-三溴间苯二甲酸是通过100ml溴与含有87g 5-氨基间苯二甲酸和1300ml水及380ml浓盐酸的溶液反应制备。产率85％。
TLC：Merck SiO2
C6H6/CH3COC2H5/HCO2H(60/25/11)Rf＝0.8
(CH3)2CHOH/CH3COOC2H5/NH4OH(35/35/40)Rf＝0.4
相应的二酰氯采用传统的方法用SOCl2与相应的二酸反应制备，产率88％。
TLC：Merck SiO2
CH2Cl2Rf＝0.9
邻苯二甲酰亚胺(二酰氯和二酰胺)在高效液相色谱中分别有保留时间：11分钟和15-30分钟，使用LiChrospher100RP18，5μm柱(Merck)，I＝250mm，d＝4mm，流速：1ml/min，洗脱剂第一次用乙晴与0.01MKH2PO4溶液的60/40混合液，第二次用乙晴与0.01M KH2PO4溶液的7/97混合液。制备式II的胺(化合物IIc，其中R1＝H，R2＝A，R1′＝R2′＝CH2(CHOH)4CH2OH，X＝I)
含有59g 2，4，6-三碘-5-邻苯二甲酰亚氨基乙酰氨基间苯二甲酰二氯、200g用与上述相同的步骤制备的胺IIa、29.5ml三丁基胺和400ml二甲基乙酰胺的溶液在70℃搅拌24小时。
减压除去溶剂，残留物以4kg XAD 1600(Rohm and Haas)吸附剂进行色谱纯化，用CH3OH/H2O洗脱。
含有所需邻苯二甲酰亚胺的(理论的80％)水溶液与上述制备一样用水合肼处理以得到所需胺II，产率85％。色谱：Superdex30 gel 16mm/60cm柱(Pharmacia)洗脱剂：0.1M NaCl/0.05M NaH2PO4/0.01M NaN3 pH＝7.2流速：1ml/min洗脱体积：102ml(1mg于250μl)SymmetryC18.5μm HPLC柱(Waters)I＝25cm，d＝4.6mm洗脱剂：CH3CN/0.01M KH2PO4(15/85)(无CH3CN 5分钟〕流速：1ml/min异构体保留时间：大约18min制备式II的胺(化合物IId，其中R1＝H，R2＝A，R1′＝R2′＝CH2(CHOH)4CH2OH，X＝Br)步骤a
17.3g 5-邻苯二甲酰亚氨基乙酰氨-2，4，6-三溴间苯二甲酰二氯在70℃加入185ml二甲基乙酰胺，11.3ml三乙胺和66.6g化合物IIb中，溶液在70℃搅拌24小时，在室温将该介质倒入2L二氯甲烷中，分离沉淀。利用3L聚苯乙烯树脂，XAD 1600(Rohm and Haas出售)，采用色谱纯化其溶液。产率90％。步骤b
含有37.5g上述分离出来的化合物、130ml水和2ml 35％肼的水溶液在80℃维持5小时。冷却后加入10N含水HCl使溶液pH＝1，然后通过100ml Rohm and Haas出售的Amberlite阳离子树脂(IRN77)、阴离子树脂(IRA67)和500ml Rohm and Haas出售的IMAC HP222聚苯乙烯酸性阳离子交换树脂进行色谱分离，从中用3M NH4OH水溶液洗脱和浓缩后从乙醇中沉淀分离出来可得到希望的产品。HPLC色谱：LiChrospher100RP18 5.25μm柱(Merck)，I＝25cm，d＝4mm，洗脱剂：含水HCl(pH3.4)/CH3CN(97/3)流速：1ml/min保留时间：4.5至8min质谱(电喷)：一致制备式II的胺(化合物IIe，其中R1＝CH3，R2＝CH2(CHOH)4CH2OH，X＝I)步骤a25g 5-邻苯二甲酰亚氨基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰二氯在室温溶入170ml二甲基乙酰胺中，其中还含有22.8ml三丁胺和13g4-(N-甲基)氨基丁烷--1，2，3-三醇，溶液在室温搅拌8小时，然后减压浓缩。残余物经AmberliteIRN77 H+阳离子树脂对其水溶液色谱纯化，产率＞95％。步骤b
75g上述分离出来的化合物在80℃加入含有1.43ml 35％肼的水溶液的50ml水中，在80℃维持5小时。然后加入10N含水HCl使溶液pH＝1，分离出沉淀，然后水相通过100ml Amberlite(IRC50)H+阳离子树脂和随后用200ml AmberliteIRA OH-阴离子树脂进行色谱分离。经过浓缩得到最终产品，产率80％。
TLC：Merck 60F硅胶板，洗脱剂：乙酸乙酯/异丙醇/15N氨水溶液(35/35/40)，Rf＝0.7
实施例1
分子式I的化合物，其中M＝Na，
Figure A9619515400111
1g式III的钆配合物，5g化合物IIa，6.8g 1-(3-二甲基氨丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐溶于13ml水中，在室温搅拌下维持48小时，通过多次添加1N HCl使pH值维持在7。
向反应介质加入50ml水，然后采用Filtron(USA)公司出售的一种新型的可微调的过滤装置进行超滤，该装置带有截留极限为5KDa的聚醚砜膜。
得到2g钠盐形式的粗产品，其可采用以Pharmacia公司的Superdex为胶柱的空间排阻色谱进行纯化，洗脱剂为水。HPLC色谱：Hibar Licrosorb二醇5μm柱，I＝25cm，d＝4mm，(Merck)洗脱液：0.01M KH2PO4/CH3CN(45/55)流速：1ml/min保留时间：6分钟实施例2
式I的化合物，其中M＝Na，
50g 1-(3-二甲基氨丙基)3-乙基碳化二亚胺分批加入含有7.4g式III的钆配合物和37g胺IIb及100ml水的溶液中，通过添加1N HCl使pH值维持在7。在室温搅拌48小时，像实施例1一样，使介质进行超滤，只是膜的截留极限为3KDa，然后介质与500ml AmberliteIRA 458阴离子交换树脂接触(强碱)。
在除去树脂和蒸出水后，可得到14g所希望的米色固体产品。
粗产品也可通过在乙醇中沉淀而从反应介质分离出来。色谱：Hibar Licrosorb二醇5μmHPLC柱，I＝25cm，d＝4mm，(Merck)洗脱液：0.01M KH2PO4/CH3CN(45/55-v/v)流速：1ml/min保留时间：5分钟实施例3
0.3g式III的钆配合物和3.5g式IIc的化合物溶入10ml水中，滴加1N HCl溶液使pH值到6.5，然后加入1.1g 1-(3-二甲基氨丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
在室温搅拌24小时后，加入80ml水，为了分离出1.5g白色粉末状所希望的配合物钠盐，使介质如上述一样进行超滤纯化，膜的截留极限为8KDa。
反应也可任选地在催化量的(N-羟基琥珀酰亚胺基)-3-磺酸钠盐存在下在40℃进行。
产品可用异丙醇沉淀纯化。空间排阻色谱：4个Shodex(JP)公司出售的柱子，直径8mm，长度30cm，参考号OH Pak SB-OHQ，串联安装，其中填充聚羟甲基丙烯酸酯凝胶，相对于水溶性多糖的排出极限：106干道尔顿(SB-804)，105千道尔顿(SB-803)，104千道尔顿(SB-802-5)，104千道尔顿(SB-802-5)。洗脱剂：含水0.16M NaCl/CH3CN(70/30 v/v)，流速：0.8ml/min，T＝30℃保留时间：34.4分钟实施例4
式I的化合物，其中M＝Na，R＝
Figure A9619515400131
1.8g式III的配合物钠盐和21.8g胺(化合物IId)溶入45ml水中，然后用1N HCl进行酸化至pH为6，介质升至40℃，加入2.2g 1-(3-二甲基氨丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.165g(N-羟基琥珀酰亚胺基)-3-磺酸钠盐，在搅拌2小时后，将混合物倒入600ml乙醇中，所形成的沉淀溶入270ml水中。
溶液如上述一样用截留极限为1千道尔顿的膜进行超滤，蒸出水后，可得到15g所希望的白色粉末产品。空间排阻色谱：与实施例3相同的条件，保留时间：33.7分钟。实施例5
式 I的化合物，其中M＝Na，
Figure A9619515400141
应用与实施例1相同的操作步骤，以胺IIe和式III的配合物(钠盐)为起始原料，即可得到所希望的产品。HPLC：操作条件与实施例2一致，保留时间：3分钟。

Claims (7)

1.式I的钆配合物：
Figure A9619515400021
其中R代表如下式的基团：
Figure A9619515400022
其中X为Br或I，R1为H、C1-C3烷基或C2-C8单或多羟基烷基，R2为C2-C8单或多羟基烷基，或者R1为H，R2为如下基团X如上述所定义，R1′和R2′彼此独立，可采用赋予R1、R2的任何定义，A除外，条件是-CONR1R2或-CONR1′R2′至少包含2个羟基，且M代表H或一有机或无机碱阳离子。
2.如权利要求1中的式I的配合物，其中-CON R1R2或-CONR1′R2′至少包含6个羟基。
3.如前述权利要求之一的式I的配合物，其中M代表选自Na+，和由赖氨酸、精氨酸、N-甲基谷氨酸和二乙醇胺衍生出来的阳离子的有机或无机阳离子。
4.如前述权利要求中任何一项所要求的式I的配合物，其中R1、R2代表CH2(CHOH)4CH2OH，X代表Br。
5.如前述权利要求中任何一项所要求的式I的配合物，其中R1＝H，R2＝A，R1′＝R2′＝CH2(CHOH)4CH2OH，X代表Br。
6.包含与药物可接受的碱成盐形式的如权利要求1-5任何一项的配合物及药物赋形剂的磁共振成像造影剂组合物。
7.包含与药物可接受的碱成盐形式的如权利要求1-3任何一项的配合物(其中X代表I)及药物赋形剂的X-射线成像造影剂组合物。
CN96195154A 1995-06-29 1996-06-25 多氨基氧化物的金属配合物及其在诊断成像中的应用 Expired - Fee Related CN1074934C (zh)

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2772025B1 (fr) 1997-12-10 2000-03-03 Guerbet Sa Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique
IT1297035B1 (it) * 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
FR2793795B1 (fr) * 1999-05-21 2001-08-03 Guerbet Sa Isomeres de tetramides du complexe de gadolinium de l'acide (1,4,7,10-tetrazacyclododecane)1,4,7,10-tetra(2-glutarique) leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
FR2794744B1 (fr) * 1999-06-09 2001-09-21 Guerbet Sa Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
KR100309386B1 (ko) * 1999-08-04 2001-09-26 이계안 파트타임 4륜구동차량의 자동절환식 차동장치
FR2836916B1 (fr) * 2002-03-05 2004-06-11 Guerbet Sa Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
FR2856689A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Guerbet Sa Composes specifiques a forte relaxivite
US20060275217A1 (en) * 2005-05-06 2006-12-07 Caravan Peter D Chemical exchange saturation transfer contrast agents
KR101193686B1 (ko) * 2005-08-29 2012-10-22 니혼앗짜쿠단시세이소 가부시키가이샤 전기 커넥터 및 액정 표시 장치
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
MX2014001623A (es) 2011-08-10 2015-03-09 Digna Biotech Sl Uso de la cardiotofina-1 para el tratamiento de enfermedades renales.
WO2017165841A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Nanoprobes, Inc. Iodine-based particles

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8916782D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
US5116599A (en) * 1989-07-31 1992-05-26 Johns Hopkins Univ. Perfluoro-t-butyl-containing compounds for use in fluorine-19 nmr and/or mri
US5324503A (en) * 1992-02-06 1994-06-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast
EP0703790B1 (en) * 1993-06-02 2000-08-16 BRACCO S.p.A. Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents

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Publication number Publication date
PL325531A1 (en) 1998-08-03
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NZ312720A (en) 1999-04-29

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