FI95139B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95139B
FI95139B FI915888A FI915888A FI95139B FI 95139 B FI95139 B FI 95139B FI 915888 A FI915888 A FI 915888A FI 915888 A FI915888 A FI 915888A FI 95139 B FI95139 B FI 95139B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
crown
dextran
crown ether
polysaccharide
preparation
Prior art date
Application number
FI915888A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95139C (fi
FI915888A0 (fi
Inventor
Henry Marinus Christensen
Hans Berg Andreasen
Original Assignee
Af 18 Juni 1990 As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Af 18 Juni 1990 As filed Critical Af 18 Juni 1990 As
Publication of FI915888A0 publication Critical patent/FI915888A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95139B publication Critical patent/FI95139B/fi
Publication of FI95139C publication Critical patent/FI95139C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A61L2/0088—Liquid substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/3212—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3253—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure not containing any of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. aromatic structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3255—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. heterocyclic or heteroaromatic structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/40—Aspects relating to the composition of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/48—Sorbents characterised by the starting material used for their preparation
    • B01J2220/4812—Sorbents characterised by the starting material used for their preparation the starting material being of organic character
    • B01J2220/4825—Polysaccharides or cellulose materials, e.g. starch, chitin, sawdust, wood, straw, cotton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

t 95139
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunu-eetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av en terapeutiskt an-vändbar, kroneter-substituerad polysackarid 5
Esillä oleva keksintö kohdistuu analogiamenetelmään terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoi-10 dun polysakkaridin valmistamiseksi. Tämä tuote on käyttö kelpoinen vahingollisten komponenttien mukaan lukien virukset poistamiseksi tai inaktivoimiseksi ihmisen tai eläinten verestä. Tämä tuote käsittää kruunueetteriyhdis-teen, joka kykenee sitoutumaan sanottuun komponenttiin, 15 joka kruunueetteriyhdiste on substituoitu polysakkaridiin.
Termiä "kruunueetteriyhdiste" käytetään tässä selityksessä ja oheisissa vaatimuksissa termin laajimmassa merkityksessä, nimittäin siten, että se käsittää koronandiyhdisteiden 20 lisäksi myös podandiyhdisteet ja kryptandiyhdisteet.
Koronandi-, podandi- ja kryptandiyhdisteiden kuvaus on löydettävissä Merck-Schuchardtin julkaisusta: E. Weber "Phase Transfer Catalysts" ja siinä mainitusta tai viita-25 tusta kirjallisuudesta.
Tämäntyyppisten yhdisteiden lisäkuvauksia on löydettävissä seuraavista artikkeleista, joiden kaikkien otsikko on "Progress in Crown Ether Chemistry": F. Vögtle, E. Weber 30 ja U. Elben, Kontakte 2, (1980), sivu 36 ff, E. Weber ja F. Vögtle, Kontakte 1 (191), sivu 24 ff, E. Weber, Kontak-, te 1 (1982), sivu 24 ff, Kontakte 1 (1983), sivu 38 ff sekä Kontakte 1, (1984), sivu 26 ff.
35 Mainittu kirjallisuus sisällytetään tähän selostukseen viitteeksi.
2 - 95139
Ensimmäiset syntetoidut kruunueetteriyhdisteet olivat tyyppiä 18-kruunu-6, mikä tarkoittaa, että ne sisälsivät seuraavan renkaan: s .0 0
^ 0 O
10 mutta sen jälkeen on valmistettu muita tämäntyyppisiä koostumuksia, joista joissakin on suurempi määrä hetero-15 atomeita ja joissakin pienempi määrä heteroatomeita.
Termi "koronandi" käsittää myös tämäntyyppiset yhdisteet, joissa happiatomit on täydellisesti tai osittain korvattu rikki-, typpi- tai fosforiatomeilla. Termi käsittää lisäk-20 si sellaiset koostumukset, joissa erilaisten koostumusten ja rakenteiden ryhmät on substituoitu renkaassa tai kon-densoitu renkaaseen.
Termiä kryptandi on käytetty kattamaan vastaavia yhdistei-25 tä, joissa on bi- tai polysykliset rengasjärjestelmät, joissa on vapaasti määritettäviä heteroatomeja, kun taas podandiyhdisteet ovat avoinketjuisia koronandi/kryptandi-analogeja.
30 On esitetty termin "kruunueetteri" säilyttämistä tarkoit tamaan koronandiyhdisteitä, joissa kaikki heteroatomit i ovat happi, mutta esillä olevassa selityksessä ja oheiste tuissa patenttivaatimuksissa sitä käytetään, kuten jo mainittiin, yleisessä laajassa merkityksessä kattamaan kaikki 35 koronandi-, podandi- ja kryptandiyhdisteet.
Kruunueetteriyhdisteille on esitetty useita käyttöjä.
li - 95139
Useimmat näistä ehdotetuista käytöistä ovat perustuneet siihen tosiasiaan, että riippuen yksittäisten yhdisteiden piirteistä, kuten renkaiden ja onkaloiden mitat, yhdisteet kykenevät sitoutumaan usein suurella selektiivisyydellä 5 kationien lisäksi anioneihin ja varautumattomiin orgaani siin molekyyleihin. Useat näistä ehdotetuista käytöistä liittyvät yhdisteiden hyväksikäyttöön kemiallisissa synteeseissä, joissa niillä voi olla katalyyttistä vaikutusta. Tällaisten käyttöjen yhteydessä on ehdotettu kruunu-10 eetteriyhdisteiden immobilisointia kiinnittämällä ne poly- meerihartseihin, erityisesti polystyreeniin, suhteellisen kalliiden kruunueetteriyhdisteiden kulutuksen minimoimiseksi .
15 Tekniikan alalla on ehdotettu myös useita muita käyttöjä.
Lisäksi on raportoitu, että bentso-kruunueettereillä, kuten bentso-15-kruunu-5-johdannaisilla ja dibentso-30-kruunu- 10: llä on itiöloisten vastaista toimintaa kudosviljely-20 testeissä (George R. Brown ja Allan J. Foubister: J. Med.
Chem. 1983, 26, 590-592). Kuitenkaan ei osoitettu mitään in vivo -vaikutusta yhdisteitä siipikarjalle rehuun sekoitettuna syötettäessä.
25 Myös US-patentissa no 3 997 565 selostetaan, että joissa kin kruunueettereissä on virusten vastaista vaikutusta, mitä syystä yhdisteitä on ehdotettu muun muassa desinfiointiaineiksi. Kyseisessä patentissa ei ole mainittu mitään terapeuttista käyttöä.
30
Ensimmäisessä edellä mainituista artikkeleista E. Weber toteaa, että joidenkin kruunueetteriyhdisteiden bakteerien vastainen ja virusten vastainen vaikutus johtuu niiden kyvystä kompleksoida metalleja mutta samassa kohdassa tode-35 taan, että todellista käyttöä fysiologis-farmakologisella alalla ei vielä ole.
4 95139
Unkarilaisessa patentissa no 187 360 selostetaan menetelmää eräiden syklodekstriini-kruunueetterijohdannaisten valmistamiseksi. Todetaan, että jos syklodekstriinimole-kyyli ja kruunueetterimolekyyli kiinnitetään yhteen sivu-5 ketjun yhdistävillä amino- tai karbonyyliryhmillä, saatu molekyyli voi kyetä kompleksoimaan suolankaltäisiä orgaanisia yhdisteitä, koska kömpieksisidos muodostuu sekä kationin että orgaanisen anionin apolaarisen ryhmän kanssa. On väitetty, että tätä kompleksinmuodostusta voidaan 10 käyttää orgaanisten molekyylien, joissa on ionisidos, far- makokinemaattisten piirteiden korjaamiseen. Ei ole ehdotettu, että syklodekstriini-kruunueetterijohdannaiset sellaisenaan olisivat käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina eikä näytä olevan mitään mainintaa niiden yhteensopivuu-15 desta ihmisen ruumiin kanssa.
W0-julkaisussa numero 89/01476 käsitellään erityisiä kruu-nueetteriyhdisteitä, nimenomaan tetra-atsayhdisteitä ja niiden metallikomplekseja, samoin kuin niiden käyttöä 20 diagnostisiin tarkoituksiin tai sytotoksisen toiminnan saamiseksi edullisesti radioaktiivisiin atomeihin kömpiek-soinnin jälkeen. Mahdollisuus näiden kruunueettereiden kytkemiseksi muihin molekyyleihin, kuten proteiineihin, erityisesti vasta-aineisiin, peptideihin tai hiilihydraat-25 teihin, on mainittu teoreettisena, ei-oleellisena mahdol lisuutena. Ei ole osoitettu, mitä etuja olisi odotettavissa tällaisesta puhtaasti hypoteettisesta kiinnittämisestä lukuunottamatta tapausta, jossa mainittu kiinnittäminen tehdään vasta-aineeseen. Koska ainoa mainittu terapeutti-30 nen vaikutus on sytotoksinen vaikutus, on jäljempänä anne tun selityksen perusteella ilmeistä, että hiilihydraattei-hin kiinnittäminen tulee kysymykseen vain alhaisen mole-kyylipainon hiilihydraattien yhteydessä. Tuotteella, joka on saatu kiinnittämällä esimerkiksi polysakkarideihin, ei 35 ole itse asiassa mitään sytoksista vaikutusta tai sillä on vain vähän sytotoksista vaikutusta per se.
ti 5 95139
Syy, minkä takia kruunueettereille ei ole löydetty lääkinnällistä tai terapeuttista käyttöä, on se, että vapaat kruunueetterit ovat sellaisenaan äärimmäisen toksisia nisäkkäille ja ihmisille.
5
Nyt on osoittautunut, että kruunueettereiden toksisuus vähenee voimakkaasti, kun ne kiinnitetään polysakkaridiin, jolloin niiden toisinaan hyvin spesifinen kyky sitoa katkoneita, anioneita tai varautumattornia molekyylejä säi-10 lyy.
Lisäksi on osoittautunut, että on mahdollista tuottaa kruunueetteri-polysakkaridikondensaatiotuotteita, joita voidaan antaa suonensisäisesti tai jotka voidaan saattaa 15 kosketuksiin ruumiin ulkopuolella verivirran kanssa ilman vaaraa, että sitoutuneet kruunueetteriyhdisteet vapautuvat toksisina, vapaina kruunueetteriyhdisteinä.
Keksintö kohdistuu näin ollen analogiamenetelmään tera-20 peuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoi- dun polysakkaridin valmistamiseksi. Tämä kruunueetterillä substituoitu polysakkaridi voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että polysakkaridi saatetaan reagoimaan kruunueetterijohdannaisen kanssa, joka sisältää ryhmän, 25 joka kykenee osall is tiimaan kondensaatio- tai additioreak- tioon polysakkaridin OH-ryhmän kanssa.
Keksinnössä on mahdollista hyötyä kruunueetteriyhdisteiden suuresta selektiivisyydestä sen sitomiin substansseihin.
30 Perustuen tietoon, kuten molekyylien koko ja rakenne sa moin kuin muut substanssin tai substanssien piirteet, jot-ka kussakin yksittäisessä tapauksessa on poistettava verestä tai muista solunulkoisista nesteistä ja mahdollisesti yksinkertaisten testien perusteella voidaan valita so-35 piva kruunueetteri tai syntetoida se erityisesti sanottuun substanssiin tai substansseihin sitoutuvaksi.
β · 95139
O
Keksinnön mukaisesti valmistettu tuote on siten sopivaa ihmisten tai eläinten hoitoon, joita vaivaa esimerkiksi Rhinovirus IA, 2, 14 tai muut tyypit, polio-2, polio-2, Coxsackie-A 21, Coccidia, influenssat tai sikaherpes. Li-5 saksi se on sopivaa NH4+-ionien poistoon samoin kuin pri maaristen, sekundaaristen ja tertiaaristen amiinien ja niistä johdettujen yhdisteiden poistoon ruumiinnesteistä silloin kuin niiden luonnollinen eliminointi estyy orgaanisista vioista johtuen. Tuote sopii myös myrkytysten 10 hoitoon, koska se sitoo ja edullisesti poistaa esim. seu- raavien metallien ionit: Pb, Ag, Hg, Au, Cd, Cu, Zn, Na ja K samoin kuin radioaktiivisen Cs.
Polysakkaridi, johon kruunueetteri substituoidaan, voi 15 olla hydroksietyylitärkkelys, inuliini jne. mutta se on edullisesti dekstraani.
Keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan polysakkaridi on dekstraani, jonka molekyylipaino M* on 1000-120000. Täl-20 lainen tuote on veteen liukenevaa ja se voidaan antaa suo nensisäisesti.
Munuaisten toimiessa normaalisti suurin osa dekstraani-kruunueetteriyhdisteestä poistuu muuttumattomana muutaman 25 tunnin kuluttua sisältäen komponentit, jotka kruunueette- : riyhdiste on pyydystänyt ja jotka ovat olleet läsnä so- lunulkoisessa nesteessä.
Keksintö ei koostu mistään teoriasta eikä rajoitu mihin-30 kään teoriaan, joka koskee kruunueetteriyhdisteen toksi suuden huomattavaa vähemistä polysakkarideihin, erityises-.· ti dekstraaniin, kiinnittymällä vaan otaksutaan, että on tärkeää, että kruunueetteri-polysakkaridiyhdiste jää kehon solunulkoiseen nesteeseen ja päinvastoin kuin vapaat kruu-35 nueetterit se ei vaikuta niihin hermojen tai elinten osiin, joissa erityisesti kruunueetterin ioneita sitova kyky aiheuttaa myrkytysvaurioita.
il 7 95139 Tämän perusteella on ilmeistä, että keksinnön mukaisesti valmistetut kruunueetteri-polysakkaridijohdannaiset ovat toista tyyppiä kuin edellä mainitussa W0-julkaisussa mainitut sytotoksiset substanssit, koska on otaksuttava, että 5 näiden substanssien täytyy kulkea soluun niiden seinämien läpi solunulkoisesta nesteestä ollakseen kykeneviä aiheuttamaan sytotoksisen vaikutuksen.
Siinä tapauksessa, että tuote annetaan suonensisäisesti, 10 dekstraani on edullinen polysakkaridi, kuten mainittiin.
Se ei johdu pelkästään siitä, että on saatu oleellista kokemusta dekstraanin poistumisesta munuaisten kautta vaan myös siitä, että keksijät ovat erityisesti tutkineet mahdollisuutta tuottaa kruunueettereillä substituoituja tuot-15 teitä käyttämällä dekstraania.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja veteen liukenevia tuotteita voidaan käyttää vaihtoehtoisesti verivirran ruumiin ulkopuoliseen käsittelyyn insertoimalla kalvo verivirran 20 ja veteen liukenevan tuotteen välille, joka kalvo mahdol listaa käytetyissä olosuhteissa haitallisten komponenttien poistamisen verivirrasta ilman, että kruunueetteriyhdiste kulkeutuu vereen.
25 Verivirran ruumiin ulkopuolinen käsittely voidaan suorit taa myös käyttämällä keksinnön mukaisesti valmistetun tuotteen veteen liukenematonta muotoa, edullisesti dekst-raania, joka on tehty veteen liukenemattomaksi ristikytke-mällä ja johon kruunueetteri on kiinnitetty. Tällainen 30 liukenematon tuote saatetaan kosketuksiin verivirran kans sa ja se ottaa siitä vahingolliset komponentit ilman, että .· kruunueetteriyhdiste kulkeutuu vereen.
Kun polysakkaridi on dekstraani, on todettu sopivaksi, 35 että kruunueetteri on substituoitu siihen määränä korkein taan 25 paino-% laskettuna substituoidusta dekstraaniyh-disteestä.
95139 8
Keksinnön mukaisesti valmistetussa tuotteessa polysakkaridi on substituoitu, kuten mainittiin, koronandi-, podandi-tai kryptandiyhdisteillä mutta erityistä mielenkiintoa kiinnitetään polysakkarideihin, erityisesti dekstraanei-5 hin, jotka on substituoitu koronandiyhdisteillä, koska kokeellinen työ näitä tuotteita käyttäen on pisimmälle edistynyttä.
Siten edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu tuote 10 käsittää koronandiyhdisteen, joka on substituoitu polysak karidiin, jolloin substituoivat koronandiryhmät ovat tyyppiä, joka voidaan esittää kaavalla:
X Z
15 I
|-Y ( -CH - CH -Y)nl-1 - Q - A1 A2 l Y (- CH - CH - Y)n2—l
20 | I
X Z
jossa Q tarkoittaa ryhmää, joka muodostaa sillan polysakkaridiin ja joka tavallisesti voi olla hiilivetyketju, 25 joka voi toimia niin sanottuna erottimena ja jossa on ta- : vallisesti 1-20 hiiliatomia, jossa A1 ja A2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kukin ryhmä, joka on yhden kaavoista: 30
Tv jy
I I
/V
x,z x,z li 9 95139 Ύ A/ M j</\ χ,ζ χ,ζ χ,ζ χ,ζ mukainen, n1 ja n2 voivat olla itsenäisesti kokonaisluku 0-20 edellyttäen, että n1 ja n2 eivät voi olla samanaikai-15 sesti 0, symbolit Y voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat -O-, -N-, -S- tai -P-
I I
20 XX
symbolit X voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja kukin on vety, farmakofori tai substituentti, joka on koronandi-yhdisteissä konventionaalinen, esimerkiksi US-patentissa 25 3 997 565 (sisällytetään tähän viitteeksi) mainittu, sym bolien Z määritys on sama kuin X:n mutta ne ovat yksittäi-• sessä yhdisteessä riippumattomia X:n varsinaisesta merki tyksestä tai yksi tai useampi symbolien X ja Z pari tarkoittaa yhdessä koronandirenkaassa olevien C-atomien kans-30 sa ja mahdollisesti yhden Y:n, mahdollisesti kahden Y:n kanssa hiilivetyrenkaita tai heterosyklisiä renkaita, edullisesti bentseenirenkaita tai pyridiinirenkaita.
Kun Y on 35 -N- tai -P-
I I
X X
!o 95139 mielenkiintoiset yhdisteet käsittävät yhdisteet, jossa N:ään tai P:hen sitoutuneet X:t ovat vety.
Erityisen mielenkiintoiset keksinnön mukaiset yhdisteet 5 käsittävät myös sellaiset, joissa koronandiryhmät ovat edellä olevan kaavan mukaisia, joissa symbolit Y eivät kaikki ole vetyjä, kun n1 + n* = 2.
On osoittautunut, että dekstraania, johon on substituoitu 10 kaavan
CO O
Il ^ -C - O - JM s p
MM
mukaisia O-karbonyylibentso-18-kruunu-ryhmiä, voidaan val-20 mistaa ja niissä on korkea substituutiotaso ja että nämä substituoidut dekstraaniyhdisteet eivät ole oleellisesti toksisia niitä esimerkiksi hiirissä testattaessa. Lisäksi ne voidaan liuottaa veteen riittävänä konsentraationa ilman, että liuoksen viskoosisuus on liian korkea suonensi-25 säiseen infuusioon.
Mielenkiintoisia ovat myös polysakkaridit, erityisesti dekstraani, jotka on substituoitu O-hydroksi-etyylibentso- 18-kruunu-6-ryhmillä, joilla on kaava: 30
MM
* .»o o »
M \A
I -C - CH2 - O -
Jl J oh 35 ^0 O ^
MM
11 u 95139
Kruunueetterien kyky sitoutua ioneihin ja varautumattorniin . molekyyleihin johtuu niiden erityisestä molekyylirakenteesta. Tässä viitataan edellä mainittuihin E. Weberin artikkeleihin ja niissä lueteltuihin viitteisiin tämän asian 5 yksityiskohtaisemmaksi selittämiseksi.
Eivät pelkästään ionit tai molekyylit, jotka sopivat täsmälleen renkaisiin tai onteloihin, sitoudu. Myös molekyylit, joissa on erityiset osat, jotka vastaavat kyseistä 10 kruunueetteriä, voivat sitoutua. Lisäksi voi muodostua ra kenteita, joissa kruunueetteriryhmät järjestyvät kerroksiksi, joiden väliin suuremmat molekyylit voivat sekve-stroitua.
15 Valitsemalla kruunueetterit, joiden rengaskoko on sopiva ja podandien osalta myös sopiva ketjun pituus, tai käyttämällä substituutiota tai fuusiota renkaiden ketjujen tehokkaiden mittojen sekä niiden lujuuden parantamiseksi, alan ammattilaisen on mahdollista syntetoida kruunueette-20 reitä, jotka ovat hyvin spesifisiä tiettyyn tarkoitukseen.
Täten esimerkiksi polysakkaridit, joihin on substituoitu bentso-18-kruunu-6, ovat tehokkaita poistettaessa tai in-aktivoitaessa polio-2 ja Coxsackie-A21-virus, joskin polysakkarideja, joissa on bentso-15-kruunu-5, voidaan käyt-25 tää NH4+:n poistamiseen tai inaktivoimiseen.
Se seikka, että keksinnön mukaisesti kruunueetterit subs-tituoidaan polysakkaridiin, voi käsittää joissakin tapauksissa sen, että kruunueetterien sitomis- tai absorptiokyky 30 voi laskea jonkin verran steerisistä syistä. Kuitenkin sanottu laskeminen voidaan välttää käyttämällä erottavia ‘ ryhmiä Q, joiden pituus on tietty ja luoden siten kruunu- eetterirakenteen ja polysakkaridirungon väliin välimatka.
35 Kruunueetterit voidaan kiinnittää polysakkarideihin käyt tämällä substituointimenetelmiä, jotka perustuvat kemiallisiin reaktioihin ja jotka ovat tunnettuja per se.
12 95139
Jotta saadaan kruunueetteriyhdisteitä, jotka voivat reagoida OH-ryhmien kanssa polysakkaridissa, on sisällytetty esimerkiksi bentso-18-kruunu-6:n 4'-asemaan, mm. seuraavat ryhmät: 5 -C0C1, -COOH, CH2Br, -CH2C1, -CH3, -CH=CH2, -CH-CH2, -C-CH3, -CH-CH2-Br, -CH-CH3
\ / Il I I
0 0 OH OH
10
Useita kruunueetteriyhdisteitä on kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa käyttämällä edellä mainitussa kirjallisuudessa kuvattuja menetelmiä.
15 Esillä olevan keksinnön yhteydessä mielenkiintoisiksi kat sottujen kruunueetterien lisäksi erityisesti edellä mainittujen ohella painotetaan erityisesti bentso-19-kruunu-6 ja bentso-15-kruunu-5, joka on esimerkiksi sopiva tuotteiden tuottamiseen, jotka ovat sopivia NH4+:n poistamiseen 20 verestä, ja bentso-12-kruunu-4. Reaktiivisen ryhmän siir tävän kruunueetterin ja polysakkaridin välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, joka käsittää pyri-diinin ja/tai dimetyyliformamidin.
25 Voidaan muodostaa koostumus, joka käsittää dekstraani- kruunueetterituotteen ainoana komponenttina tai siihen voidaan sekoittaa apuaineita, jotka ovat konventionaalisia injektointiin tai infusointiin tarkoitetuissa farmaseuttisissa valmisteissa. Koostumus voidaan edullisesti mark-30 kinoida jauheena, joka liuotetaan fysiologiseen suolaliu okseen ennen antamista tai nestemäiseen injektoitavaan muotoon.
Lääkäri tai eläinlääkäri määrittelee annettavan annoksen 35 kussakin yksittäisessä tapauksessa ja se riippuu sairauden luonteesta ja vakavuudesta sekä potilaan kunnosta jne.
Jäljempänä annetaan esimerkkejä kruunueetteri-polysakkaridien valmistusmenetelmien valaisemiseksi. Näissä esimer
II
13 95139 9 keissä raportoidaan synteesejä ja analyysejä, jotka suoritettiin Fors^ganlaeg Riskissä, Roskilde, Tanska. On huomattava, että sanotuissa esimerkeissä kuvatut menetelmät ja 5 tulokset eivät ole tulosta mistään menetelmän optimoinnis ta.
Esimerkki 1
Dekstraani-Q-karbonyvlibentso-18-kruunu-6:n valmistaminen 10 4'-kloorikarbonyylibentso-18-kruunu-6 valmistetaan Bour- gain, Wong, Hui ja Smidin, J. Am. Chem. Soc. 97:12 (1975), 3462-67 mukaisesti. Saanto on kvantitatiivinen.
36 g dekstraania (T40, se tarkoittaa molekyylipainoa noin 15 40000), joka vastaa 0,22 moolia monomeeria (glukoosi) sus- pendoidaan 250 ml:aan pyridiiniä. Käyttäen sekoitusta ja kuumentamalla öljykylvyssä 67-70 °C:ssa lisätään 75 ml:aan pyridiiniä liuotettuna 22,1 g 4'-kloorikarbonyylibentso-18-kruunu-6:a, joka vastaa 0,06 moolia. Reaktioseos jääh-20 dytetään ja presipitoidaan asetonilla. Presipitoitu sii rappi liuotetaan veteen ja presipitoidaan vielä kerran käyttämällä asetonia. Presipitaatti liuotetaan uudelleen veteen ja sitä dialysoidaan yksi päivä. Dialysoitu tuote lyofilisoidaan. Saanto 34 g vastaa 61 % teoreettisesta 25 saannosta.
Tuote analysoidaan käyttäen spektroskopiaa, NMR ja HPLC.
Kemiallisesti sitoutuneen kruunueetteriyhdisteen pitoisuus 30 tuotteessa on 17,4 %, vapaan kruunueetteriyhdisteen pitoi suus tuotteessa 0,3 % (laskettuna UV-käyrän peursteella).
Samalla menetelmällä valmistettiin tuote, jossa dekstraaniin kiinnittyneen kruunueetteriyhdisteen pitoisuus on 35 suunnilleen 8 %.
r Γ ' 7Q
14 s o ,\*y
Esimerkki 2
Dekstraani-hvdroksietyvli-bentso-18-kruunu-6:n valmistami-5 nen 4'-(2"-bromi-1"-hydroksietyyli)-bentso-18-kruunu-6 valmistetaan 4'-vinyylibentso-18-kruunu-6:sta reagoittammalla N-bromoasetamidin kanssa dioksaanissa. Raakasubstanssin saanto on 90 %.
10
Valmistettiin kolme liuosta: I: 5 g dekstraania (T20, so. dekstraani, jonka molekyyli-paino on 20000), joka vastaa 0,03 moolia monomeeriä (glukoosi) liuotetaan suunnilleen 10 ml:aan vettä.
15 II. 3,5 g 4'-(2"-bromi-1"-hydroksietyyli)-19-kruunu-6:a, joka vastaa 0,008 moolia liuotetaan 10 ml:aan vettä.
III. 4,3 g natriumhydroksidia, joka vastaa 0,011 moolia, 20 liuotetaan 10 ml:aan vettä.
Liuos I kuumennetaan 60 °C:een ja kolmannes liuoksesta II ja kolmannes liuoksesta III lisätään. Seosta hämmennetään 60 °C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen kolmannes jokaista 25 alkuperäistä liuosta II ja III lisätään ja seuraavan vii dentoista minuutin jälkeen lisätään jäljelle jäänyt kolmannes kustakin kahdesta jäljelle jääneestä liuoksesta. Lämpötila nostetaan 70 °C:een ja reaktioseosta sekoitetaan suunnilleen kaksi tuntia. Seos jäähdytetään ympäristön 30 lämpötilaan ja presipitoidaan käyttämällä asetonia. Presi- pitoitu siirappi liuotetaan veteen ja presipitoidaan vielä kerran asetonilla. Siirappi liuotetaan uudelleen veteen, tehdään happamaksi 2 N HC1 pH:hon 4,5 ja sen jälkeen se presipitoidaan käyttämällä alkoholia. Presipitoitu tuote il 15 95139 liuotetaan uudelleen veteen, dialysoidaan 24 tuntia ja lyo-filisoidaan.
Saanto 3,5 g vastaa 45 % teoreettisesta saannosta. Sub-5 stanssi alistetaan HPLCjlle. Dekstraaniin sitoutuneen kruu-nueetterin pitoisuus on 1,45 % ja vapaan kruunueetterin pitoisuus on 0,12 %. Puhtaus on 96,5 %.
Koostumuksen testaaminen 10 Toksisuus ia sen eliminointi T40-dekstraani-O-karbonyylibentso-18-kruunu-6 valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti kahden tuotteen saamiseksi, joiden substituutiotaso on erilainen. Toisen tuotteen (A) substituutiotaso oli 8 %. Tästä tuotteesta ei analysoi-15 tu vapaan kruunueetteriyhdisteen pitoisuutta. Toisen tuotteen (B) substituutiotaso oli 15 % ja kemiallisesti sitoutumattoman kruunueetteriyhdisteen pitoisuus oli 0,3 %.
Tuote A injektoitiin konsentraationa 1 % suonensisäisesti 20 hiiriin, joista kukin sai annoksen 0,4 ml, joka vastaa 32 x 10-24 g kruunueetteriä. Hiirissä ei esiintynyt mitään sairauden merkkiä. Virtsa kerättiin ja alistettiin UV-ana-lyysiin, joka osoitti, että dekstraani-O-karbonyylibentso-18-kruunu-6 poistui oleellisesti täydellisesti 3-5 tunnis-25 sa.
Tuote B testattiin samalla tavalla mutta pitoisuudessa 10 %. Annos oli 0,4 ml, joka vastaa 6,0 x 10“3 g kruunueet-teriyhdistettä. Tässä annoksessa oli vapaan kruunueetteri-30 yhdisteen pitoisuus 1,2 x 10”4 g. Useat eläimet hiljenivät saatuaan tämän annaoksen ja ne pörhistivät turkkinsa noin 30 minuutiksi mutta sen jälkeen niissä ei esiintynyt mitään " oireita.
35 Kruunueetterimonomeerillä tehtiin kaksi vertailutestiä.
Ensimmäisessä testissä injektoitiin bentso-18-kruunu-6:a . vesiliuoksena, jonka konsentraatio oli 0,8 % annoksena 0,4 ml eläintä kohti, mikä vastaa 32 x 10“^ g kruunueetteriä.
16 95139
Eläimet kuolivat välittömästi ennen kuin injektointi oli suoritettu loppuun.
Toisessa vertailutestissä käytettiin bentso-18-kruunu-6:a 5 konsentraationa 0,08 %. Myös tällöin annos oli 0,4 ml, mikä vastaa 3,2 x 10 “24 g kruunueetteriä. Tässä tapauksessa esiintyi voimakkaita kouristuksia, jotka kestivät suunnilleen 15 minuuttia, mutta eläimet jäivät henkiin.
10 Reaktio, joka koettiin antamalla tuotetta (B), johtuu luultavasti tuotteessa olevasta vapaan kruunueetterin pitoisuudesta ja se voidaan välttää käyttämällä tuotteen laajempaa puhdistamista.
15 Antamalla 3,2 x 10“4 g bentso-18-kruunu-6:a puhtaana yhdisteenä saadaan merkittävästi voimakkaampi reaktio kuin edellä kuvatulla testillä käyttäen tuotetta (B), jolloin 1,2 x 10“24 g määrä samaa tuotetta sitoutumattomassa tilassa vietiin epäpuhtautena. Tämä tukee edellä mainittua otaksumaa, ‘20 että reaktio, joka koettiin käyttämällä tuotetta (B), ei johdu dekstraaniin sitoutuneesta kruunueetteristä vaan se johtuu määrästä, joka on läsnä kemiallisesti sitoutumattomana epäpuhtautena.
25 Virusinfektioiden vastustaminen
Testit suoritti Statens veterinaere Institut for Virusforsk-ning, Linholm, Tanska.
Testi 1 30 Testi suoritettiin käyttämällä suu- ja sorkkatautivirusta tyyppi A nuorissa hiirissä (3-4 vuorokauden ikäiset). Vi-russuspensiolla tuotettiin 2 identtistä laimennossarjaa (sarjat 1 ja 2), jotka käsittivät laimennokset 10-1-10“8. Näytteeseen sekoitettiin ennen hiiriin inokuloimista yhtä 35 suuret tilavuudet yhtä seuraavista: 1. Fosfaattipuskuri (virusverrokki) - sarja 1 2.5% dekstraani-kruunueetteriyhdisteen vesiliuos, joka valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ja jossa on 17,4 % * sitoutunutta kruunueetteriä - sarja 2 il ,7 95139
Kukin seos inokuloitiin suonensisäisesti 8 nuoreen hiireen. Annos oli 0,2 ml/hiiri. Testi toistettiin kahdesti käyttäen kahta erilaista virusvalmistetta (1/486)·10~4 ja (1/63)·10“4, mikä vastaa 1 ja 8 hiiripätogeeniyksikkoä (ajo 5 A ja ajo B vastaavasti).
Saatiin seuraavat tulokset (virustiitterit):
Ajo A Ajo B
1. Virusverrokki 7,5 6,5 10 2. Virus + dekstraani-kruunueetteri 7,0 5,0
Tiitteri, joka heijastaa seoksessa olevan tehottoman viruksen pitoisuutta, ilmaistaan negatiivisella viruslaimenne-logaritmilla, mikä vastaa inokuloitujen hiirten 50 % kuol-15 leisuutta. Menettelyn luotettavuus on tavallisesti noin ±0,5. Tämä tarkoittaa, että tiittereiden välisen eron tulee olla yli 1 ollakseen merkittävä. Täten ajossa A oleva vi-ruskontrollin (1) ja virus + dekstraani-kruunueetterin (3) välinen ero ei ole merkittävä, kun taas ajo B osoittaa, 20 että dekstraani-kruunueetteriyhdiste ehkäisee virustoimin-taa.
Testi 2 40 marsua inokuloitiin samanaikaisesti käyttämällä suu- ja 25 sorkkatautivirusta tyyppi A, Hollanti. Inokulointi suoritettiin injektoimalla virussuspensio intrakutaanisti toi-” seen jalkapohjaan. Jokainen marsu sai suunnilleen 500 in- fektoivaa marsuyksikköä.
30 Inokuloidut marsut jaettiin kahteen 20 eläimen ryhmään.
Kolmena seuraavana päivänä alkaen inokulointipäivästä toista näistä ryhmistä käsiteltiin fysiologisella suolaliuok-v sella, kun taas toista ryhmää käsiteltiin 5 paino-% liuok sella dekstraani-kruunueetteriyhdistettä (valmistettu esi-35 merkin 1, mukaisesti, 17,4 paino-% kruunueetteriä).
Jokainen eläin sai kaksi subkutaania injektiota jokaisena päivänä. Kukin injektio oli 1 ml.
• > 18 55139
Eläimet tarkastettiin 3., 4. ja 5. päivänä inokuloinnin jälkeen ja sairauden kehitys arvioitiin rakkuloiden lukumäärään kolmessa jalkapohjassa perustuen, joihin ei tehty inokulaatiota. Viruksen vastainen vaikutus ilmene rakkuloi-5 den lukumäärän pienenemisenä.
Saatiin seuraavat tulokset:
Rakkuloiden lukumäärä maksimilukumäärän prosentteina: 10 3. vrk 4. vrk 5. vrk
Fysiologinen suolaliuos 25 66 100
Dekstraani-kruunueetteri 15 43 86 15 Edellä olevista tuloksista ilmenee, että rakkuloiden lukumäärän väheneminen saatiin injektoimalla dekstraani-kruunu-eetteriyhdistettä. Perustuen tietoon dekstraani-kruunueet-teriyhdisteen renaalisen eliminoinnin nopeudesta on todennäköisintä, että saadaan vielä tehokkaampi viruksen vastai-20 nen vaikutus, jos hoitoa jatketaan 3. vuorokauden jälkeen.
Testi 3 40 marsua inokuloitiin samanaikaisesti käyttämällä suu- ja sorkkatautivirusta tyyppi C, Turup. Inokulointi suoritet-25 tiin injektoimalla virussuspensio intrakutaanisti toiseen jalkapohjaan. Jokainen marsu sai suunnilleen 500 infektoi-vaa marsuyksikköä.
Inokuloidut marsut jaettiin kahteen 20 eläimen ryhmään.
30 Toista näistä ryhmistä käsiteltiin fysiologisella suolaliuoksella, kun taas toista ryhmää käsiteltiin 3,75 paino-% liuoksella dekstraani-kruunueetteriyhdistettä fysiologisessa suolaliuoksessa. Dekstraani-kruunueetteriyhdiste oli esimerkissä 1 valmistettua ja siinä oli 17,4 paino-J sitou-35 tunutta kruunueetteriä.
Käsittely suoritettiin käyttämällä seuraavaa kaaviota: il 1β 95139 19
Inokulointipäivänä samoin kuin 1., 2. ja 3. päivänä inoku-loinnin jälkeen jokainen marsu injektoitiin käyttämällä 1/2 ml nestettä intrakordiaalisesti ja 2 x 2 ml subkutaanisti. Injektiot suoritettiin klo 9 aamupäivällä ja kello 3 ilta-5 päivällä.
Eläimet tarkastettiin päivittäin ja taudin kehitys arvioitiin injektoimattomaan jalkapohjaan muodostuneiden rakkuloiden perusteella.
10
Saatiin seuraavat tulokset:
Rakkuloiden lukumäärä eri vuorokausina inokuloinnin jälkeen osoitettuna lasketun maksimilukumäärän prosentteina: 15 3 . vrk 5 . vrk 6. vrk Fysiologinen suolaliuos 0 8 100
Dekstraani-kruunueetteri 0 2 90 (3,75 %) 20
Edellä olevista tuloksista ilmenee, että dekstraani-kruunu-eetteriyhdisteellä on viruksen vastaista toimintaa kaikkina kolmena vuorokautena, jolloin taudin kehitys arvioitiin.
25 Myös näiden testien yhteydessä ilmenee, että on todennäköisintä, että jos hoitoa jatkettaisiin ensimmäisen 3 vuorokau- « den jälkeen, havaittaisiin oleellisesti alhaisemmat rakkula-lukumäärät ja mahdollisesti täydellinen palautuminen 5. ja 6. vuorokautena ryhmässä, joka saa dekstraani-kruunueette-30 riyhdistettä.
Kömpi eksointikyky A: Diffuusiotestissä, jossa käytetään kalvosolua, jossa on läsnä dekstraani-bentso-18-kruunu-6-tuotetta, joka on val-35 mistettu esimerkin 1 mukaisesti, vesipitoisessa, alkoholia sisältävässä liuoksessa kalvon toisella puolella, osoittautui, että metallien, kuten natriumionien, kompleksointikyky, joka on tunnusomainen vapaalle kruunueetterille, säilyi dek-straaniin substituoidussa kruunueetterissä.
20 9 5 1 39 B: Forsftkningsanlag Risassa, Roskildessa, Tanskassa, tehty * testi 2,5 g dekstraani-hydroksietyylibentso-18-kruunu-6:a, joka valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti/ liuotettiin 50 ml:aan 5 keesiumia sisältävää liuosta, jossa on 10 pg Cs13Vml.
Saatu liuos siirrettiin dialyysisukkaan, jonka huokossäde on suunnilleen 1,5 nm. Sukka sisältöineen sijoitettiin mittalasiin, joka sisälsi 150 ml vesiliuosta, joka käsitti 10 10 pg Cs134/ml + Cs137-merkitsimen (suunnilleen 20000 Bq).
Näytteet, jotka otettiin 12 tunnin kuluttua dialyysisukan sisällä olevasta nesteestä ja mittalasissa olevasta sukan ulkopuolella olevasta nesteestä vastaavasti, mitattiin gamma-laskijalla, joka toimii 0,66 MeV, dialyysisukassa sisäl-15 lä olevan Cs-pitoisuuden ja sukan ulkopuolella olevan Cs-pitoisuuden suhteen laskemiseksi. Näiden määrittelyjen perusteella laskettiin näissä kahdessa nesteessä olevat vastaavat Cs-määrät. Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
20
Cs-nesteessä
Sukassa oleva Cs-pitoisuus/ sukan
Sukan ulkop. oleva Cs-pit. ulkop. sisäp.
Alussa 1 520 pg 1500 pg 25 12 h kul. 1,2 658 pg 1362 pg
Edellä olevat tulokset osoittavat, että testatulla dekstraani-kruunueetteriyhdisteellä on oleellinen kyky siepata ja sitoa keesiumioneita. Ei tarkastettu, saatiinko 30 tasapaino itse asiassa 12 h kuluttua vaiko saataisiinko vielä vakuuttavammat tulokset siinä tapauksessa, että olisi ollut mahdollista ajaa testi yli 12 tuntia.
Cs137 :n eliminoiminen verestä 35 Fors(6rgsstation Risassa, terveydenhoito-osastolla, Roskil-dessä, Tanskassa testattiin dekstraani-kruunueetteriyhdis-teiden kyky poistaa radioaktiivinen keesium Cs137 hiiren • verestä.
Il 21 95139
Suoritettiin kolme testiä käyttäen viittä hiirtä.
Perusliuoksena, joka on tarkoitettu käytettäväksi injektio-nesteenä tai joka on tarkoitettu käytettäväksi sellaisen 5 valmistusperustana, käytettiin vesipitoista 0,9 % natrium-kloridiliuosta, joka sisälsi Cs137 määränä, joka vastaa 3000 Bq/ml.
Kussakin testissä hiiret pidettiin häkissä, jonka pohja oli 10 oli tehty verkosta, jonka alle järjestettiin tunneli hiirten virtsan keräämiseksi. Jokaisen virtsan keräyksen jälkeen pohja huuhdeltiin vedellä ja virtsa ja huuhteluvesi kerättiin ja laimennettiin vedellä 20 ml:aan ennen kuin radioaktiivisuus määritettiin Geiger-laskurilla.
1 5
Testi 1 Tässä testissä jokaiseen hiireen injektoitiin 0,1 perusliu-osta ja siten ne saivat 300 Bq Cs137. Tämä injektointiai-ka, joka on jäljempänä merkitty t0, oli 11.30.
' 20
Tunnin kuluttua kuhunkiin hiireen injektoitiin 0,4 ml 6 paino/til.-% esimerkin 1 menetelmällä valmistetun dekstraa-ni-0-karbonyylibentso-18-kruunu-6-tuotteen vesiliuosta, mikä vastaa 24 mg tätä tuotetta hiirtä kohti.
25
Virtsan kerääminen ja sitä seuraava radioaktiivisuuden mittaaminen aloitettiin tunnin ja 24 minuuttia, mikä vastaa 1,35 tuntia, tD:n jälkeen ja sitä jatkettiin, kuten taulukosta I ilmenee.
30 47,81 tuntia t0:n jälkeen suoritettiin jokaiseen hiireen lisäinjektio 0,5 ml 6 % dekstraani-kruunueetteriliuosta ja virtsan keräämistä ja radioaktiivisuuden määrittämistä jatkettiin.
35
Tulokset ilmenevät taulukosta I.
22 95139
Taulukko I
Aika/päivä aika t0:n jälkeen radioaktiivisuus (tuntia) (laskennat) virt- 5 sassa ynnä ___huuhteluvedessä 12:54 19.6.90 1,35 6978 16:20 19.6.90 4,38 3684 20:23 19.6.90 8,88 8201 10 7:34 20.6.90 20,07 17001 8:25 21.6.90 44,92 17368 1 1 :1 7 21 .6.90 47,78 221 3
Lisädekstraani-kruunueetteri-injektoinnin jälkeen uusi t0 15 oli 11:34 21.6.90.
15:58 21.6.90 4,63 3533 20:00 21.6.90 8,67 2937 9:37 22.6.90 22,28 6391 20
Tulokset on sisällytetty radioaktiivisuuden akkumulointiar-vojen muodossa taulukkoon 4 jäljempänä ja ne on sisällytetty piirrokseen.
25 Testi 2 Tässä testissä injektioliuos oli seos, jossa oli 2 ml edellä mainittua Cs^7;§g sisältävää liuosta ja 8 ml testissä 1 käytettyä dekstraani-kruunueetteriliuosta.
30 Jokaiseen hiireen injektoitiin 0,5 ml seosta ja siten ne saivat 300 Bq Cs1^7 ja 24 mg dekstraani-kruunueetteriä.
Virtsan kerääminen ja kruunueetterin lisäinjektointi (0,5 * ml) liuos) tehtiin kuten testissä 1 ja kuten ilmenee seu- raavasta taulukosta II.
35
It 23 9 5 1 39
Taulukko II
Aika/päivä aika tQ:n jälkeen radioaktiivisuus (tuntia) (laskennat) virt- 5 sassa ynnä _huuhteluvedes sä 12:56 19.6.90 0,87 4498 16:25 19.6.90 4,62 11634 20:27 19.6.90 8,65 8566 10 7:37 20.6.90 19,82 16805 8:27 21 .6.90 44,65 12901 11:20 21.6.90 47,53 2728
Lisädekstraani-kruunueetteri-injektoinnin jälkeen uusi t0 15 oli 11:40 21.6.90.
16:00 21.6.90 4,33 3695 20:04 21 .6.90 8,40 3222 9:40 22.6.90 22,08 4966 20
Testi 3 Tässä vertailutestissä injektointiliuos oli seos, jossa on 2 ml edellä mainittua perusliuosta, joka sisältää 3000 Bq/ml Cs“I37 ja 8 ml vesipitoista 0,9 paino-^ NaCl-liuosta, 25 Jokainen hiiri injektoitiin käyttämällä 0,2 ml seosta ja , täten saatiin 300 Bq Cs137.
Virtsan kerääminen suoritettiin seuraavasti:
30 Taulukko III
T0 = 12:00 19.6.90
Aika/päivä aika tQ:n jälkeen radioaktiivisuus (tuntia) (laskennat) virt- 35 sassa ynnä _huuhteluvedessä 13:18 19.6.90 1,30 11355 16:29 19.6.90 4,48 3612 20:32 19.6.90 8,53 2542 24 95139 7:40 20.6.90 19,66 17414 8:30 21.6.90 44,50 14592 16:03 21.6.90 52,05 3324 20:06 21.6.90 56,10 2522 5 9:42 22.6.90 69,70 3455 Jäljempänä taulukossa IV on yhdistetty testeissä 1, 2 ja 3 saadut tulokset.
10 Taulukko IV
Testi 1 Testi 2 Testi 3
Aikalaskut, kokonais Aikalaskut, kokonais Aikalaskut, kokonais 1 ,35 6978 0,87 4498 1 ,30 11355 15 4,83 10662 4,62 16132 4,48 14967 8,88 18942 8,65 24698 8,53 17509 20,07 35943 19,82 41503 19,66 34923 44,92 53311 44,65 54411 44,50 49515 47,78 55524 47,53 57139 52,05 52839 20 52,41 59057 51,86 60798 56,10 55361 56,45 61994 55,93 64020 69,70 58816 67,06 68385 69,53 68986
Taulukon IV yhteenkerätyt tulokset muodostavat piirustuksen 25 perusteen, joka kuvaa yhdistettyjä laskentoja radioaktiivisista mittauksista ajan funktiona.
Varovaisuusarvioinnista ja testeissä 1, 2 ja 3 saaduista tuloksista voidaan johtaa, että eliminointinopeus on ensim-30 mäisenä 5-8 tuntina ensimmäisen injektoinnin jälkeen merkittävästi kohonnut johtuen dekstraani-kruunueetteriyhdis-teen antamisesta.
Ilmenee myös, että toisen injektoinnin jälkeen saadaan hie-35 man nopeampi poistumisnopeus noin 8· tunnissa, minkä jälkeen poistumisnopeus laskee testin 3 tasolle.
: Ilmenee myös, että suunnilleen 70 tunnissa, joina testeissä 1 ja 2 havainnoitiin hiiriä, jotka saivat dekstraani-kruu- 11 25 9 5 1 39 nueetteriä, ne poistivat suunnilleen 17 % enemmän radiak-tiivista Cs kuin vertailutestin 3 hiiret.

Claims (8)

95139
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että polysakkaridi saatetaan reagoimaan 5 kruunueetterijohdannaisen kanssa, joka sisältää ryhmän, joka kykenee osallistumaan kondensaatio- tai additioreaktioon polysakkaridin OH-ryhmän kanssa.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att kroneterderivatet är en benso-18-kron-6, som i 4'-positionen har en grupp vald bland följande: 30 -C0C1, -COOH, -CH=CH2, « * -C-CH,, -CH-CHj-Br Il I
35. OH
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siilo tä, että kruunueetterijohdannainen on bentso-18-kruunu-6, joka 4'-asemassa sisältää ryhmän, joka on valittu seuraavis-ta: -C0C1, -COOH, -CH=CH2, 15 -C-CH,, -CH-CH,-Br Il I O OH 20
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att polysackariden är dextran. 28 95139
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polysakkaridi on dekstraani.
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att polysackariden substitueras med kronetergrupper med formeln: 5 jo 0 r YV°- k 0 w 10 eller Γ" - CHj - 0 -
15. OH 20 5. Förfarande enligt patentkrav 1 för framställning av dextran-0-karbonylbenso-18-kron-6, kännetecknat av att dex-tran omsättes med 4'-klor-karbonyl-benso-18-kron-6.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-25 tä, että polysakkaridi substituoidaan kruunueetteriryhmillä, joilla on kaava: ^0 o C o o tai 35 0 0. [ Il Ί-C - CH, - 0 - |i I oh ^ 0 40 k-V-^ 95139
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä dekstraani-O- * karbonyylibentso-18-kruunu-6:n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dekstraani saatetaan reagoimaan 4'-kloori-kar-bonyyli-bentso-18-kruunu-6:n kanssa. 5
6. Förfarande enligt patentkrav 5, kännetecknat av att 25 reaktionen utföres i pyridin/dimetylformamid.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan pyridiini/dimetyyliformamidis-sa.
7. Förfarande enligt patentkrav 1 för framställning av dextran-hydroxi-etylbenso-18-kron-6, kännetecknat av att dextran omsättes med 4'-(2"-brom-l"-hydroxietyl)-18-kron-6. 30
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä dekstraani- hydroksi-etyylibentso-18-kruunu-6:n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dekstraani saatetaan reagoimaan 4'-(2"-bromi-1"-hydroksietyyli)-18-kruunu-6:n kanssa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että reaktio suoritetaan vesipitoisessa emäksisessä väliaineessa. 20 l. Analogiförfarande för framställning av en terapeutiskt användbar, kroneter-substituerad polysackarid, kännetecknat av att en polysackarid omsättes med ett kroneterderivat in-nehällande en grupp som är kapabel att delta i en kondensa-tions- eller additionsreaktion med en OH-grupp i polysacka-25 riden. e
8. Förfarande enligt patentkrav 7, kännetecknat av att ·. reaktionen utföres i ett vattenhaltigt basiskt medium.
FI915888A 1989-06-14 1991-12-13 Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi FI95139C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK291389A DK169306B1 (da) 1989-06-14 1989-06-14 Middel til fjernelse eller inaktivering af uønskede komponenter i blod eller andre ekstracellulære legemsvæsker samt fremgangsmåde til fremstilling af dextran-O-carbonyl-benzo-18-crown-6 og af dextran-hydroxyethylbenzo-18-crown-6
DK291389 1989-06-14
PCT/DK1990/000151 WO1990015610A1 (en) 1989-06-14 1990-06-14 A composition for removing or inactivating harmful components in blood or other extracellular body fluids
DK9000151 1990-06-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI915888A0 FI915888A0 (fi) 1991-12-13
FI95139B true FI95139B (fi) 1995-09-15
FI95139C FI95139C (fi) 1995-12-27

Family

ID=8117054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI915888A FI95139C (fi) 1989-06-14 1991-12-13 Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5314878A (fi)
EP (1) EP0481013B1 (fi)
JP (1) JPH04506211A (fi)
KR (1) KR920702624A (fi)
AT (1) ATE111739T1 (fi)
AU (1) AU635464B2 (fi)
BG (1) BG60089A3 (fi)
CA (1) CA2058442A1 (fi)
DE (1) DE69012818T2 (fi)
DK (2) DK169306B1 (fi)
ES (1) ES2062571T3 (fi)
FI (1) FI95139C (fi)
HU (1) HU208083B (fi)
IE (1) IE62998B1 (fi)
IL (1) IL94712A (fi)
MD (1) MD950010A (fi)
NO (1) NO914854L (fi)
NZ (1) NZ234034A (fi)
OA (1) OA09646A (fi)
WO (1) WO1990015610A1 (fi)
ZA (1) ZA904546B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU623901B2 (en) * 1988-01-26 1992-05-28 Nycomed As Paramagnetic compounds comprising chelating moiety, linker group macro molecule and paramagnetic metal
US6335160B1 (en) 1995-02-17 2002-01-01 Maxygen, Inc. Methods and compositions for polypeptide engineering
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
GB201506663D0 (en) * 2015-04-20 2015-06-03 Komplexis S R L In-vivo delivery of ion chelating ligands for therapy

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4113739A (en) * 1974-01-28 1978-09-12 The Dow Chemical Company Process for preparation of (poly)cyclic polyethers
US3965116A (en) * 1974-09-12 1976-06-22 The Regents Of The University Of California Multioxymacrocycles
US3997565A (en) * 1975-09-19 1976-12-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acylcrownether oximes and oxime ethers
US4024158A (en) * 1975-09-19 1977-05-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aroylcrownethers
US4474963A (en) * 1980-11-03 1984-10-02 W. R. Grace & Co. Crown ether compositions with sidearms affording enhanced cation binding
US4562272A (en) * 1981-03-27 1985-12-31 Union Carbide Corporation Process for preparing cyclic polyethers
HU187360B (en) * 1981-09-22 1985-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Komplex-forming cyclodextrine-crown-ether derivatives and process for producing them
US4436923A (en) * 1982-06-07 1984-03-13 The President And Trustees Of The Miami University Trifluoromethyl-substituted chromogenic crown ethers and methods of using same
JPS595180A (ja) * 1982-06-30 1984-01-12 Toshiyuki Shono ビスクラウンエ−テル誘導体とその用途
US4631119A (en) * 1983-11-23 1986-12-23 W. R. Grace & Co. Reversible, electrochemically-switched lariat ethers
US4767614A (en) * 1984-02-29 1988-08-30 Wm. Wrigley Jr. Company Modified dextrans in a dental health method deactivating glucosyltransferase enzymes
US4570004A (en) * 1984-04-06 1986-02-11 The Board Of Regents, University Of Texas System Perfluoro crown ethers
US4794000A (en) * 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4777270A (en) * 1985-01-25 1988-10-11 Pfizer Inc. Macrocyclic polyether carboxylic acids
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
IT1214708B (it) * 1986-08-01 1990-01-18 Medosan Ind Biochimi Impiego del dietilaminoetil-destrano (deae-d) come farmaco antidiabetico (diabete tipo i-ii-iii) e regolatore del metabolismo glucidico
GB8702569D0 (en) * 1987-02-05 1987-03-11 Nat Res Dev Moiety for selective separation
EP0285357A3 (en) * 1987-03-31 1989-10-25 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Control of retroviruses
GB8719042D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
US5077198A (en) * 1988-04-14 1991-12-31 Eastman Kodak Company Diagnostic kit and method for rapid detection of antibodies
US5089479A (en) * 1988-11-28 1992-02-18 Krivan Howard C Adhesion of mycoplasma pneumoniae and mycoplasma hominus to sulfatide
US5008116A (en) * 1988-11-14 1991-04-16 Frederick Cahn Immunostimulatory microsphere

Also Published As

Publication number Publication date
HU906647D0 (en) 1992-02-28
IL94712A0 (en) 1991-04-15
FI95139C (fi) 1995-12-27
DK0481013T3 (da) 1995-04-10
BG60089A3 (en) 1993-10-15
DK291389A (da) 1990-12-15
DK291389D0 (da) 1989-06-14
IL94712A (en) 1994-11-28
FI915888A0 (fi) 1991-12-13
US5314878A (en) 1994-05-24
DE69012818D1 (de) 1994-10-27
NO914854D0 (no) 1991-12-10
DE69012818T2 (de) 1995-03-30
AU5940190A (en) 1991-01-08
IE902131L (en) 1990-12-14
ES2062571T3 (es) 1994-12-16
EP0481013A1 (en) 1992-04-22
MD950010A (ro) 1996-05-31
IE62998B1 (en) 1995-03-08
WO1990015610A1 (en) 1990-12-27
OA09646A (en) 1993-04-30
KR920702624A (ko) 1992-10-06
NO914854L (no) 1991-12-10
HU208083B (en) 1993-08-30
HUT59011A (en) 1992-04-28
US5514668A (en) 1996-05-07
CA2058442A1 (en) 1990-12-15
EP0481013B1 (en) 1994-09-21
ZA904546B (en) 1991-04-24
AU635464B2 (en) 1993-03-18
ATE111739T1 (de) 1994-10-15
IE902131A1 (en) 1991-01-02
DK169306B1 (da) 1994-10-10
NZ234034A (en) 1991-11-26
JPH04506211A (ja) 1992-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4566194B2 (ja) タンパク質の誘導体化及び結合のためのシアル酸誘導体
EP0236411B1 (en) Contrast agent for nmr imaging
US4491660A (en) Matrix polymers for binding endotoxins
DK172391B1 (da) Højmolekylær forbindelse til anvendelse som ikke-radioaktiv bærer, radioaktivt mærket højmolekylær forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til forbedret mærkning af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse
FI95139B (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi
Enriquez et al. Conjugation of adenine arabinoside 5'-monophosphate to arabinogalactan: synthesis, characterization, and antiviral activity
JP2008507580A (ja) 反応性酸素種およびカルボニル種を阻害し得る組成物
AU2005257527B9 (en) Method of screening toxin-neutralizing peptide, STX2 inhibitory peptide and vero toxin-neutralizing agent
Lemieux et al. The binding of the Lewis-a human blood group determinant by two hybridoma monoclonal anti-Lea antibodies
JP3604390B2 (ja) 疎水性化合物を溶解するためおよびエナンチオマの純度を照査するためのモノ−３，６−アンヒドロシクロデキストリンの使用およびこれらのシクロデキストリンの調製方法
JP2564459B2 (ja) 放射性医薬品調製用キャリヤー
FI100534B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisissa seoksissa käytettävää dekstriinij ohdannaista
JP3727074B2 (ja) 局所投与放射線治療剤
US20070148090A1 (en) Per (3,6-anhydro) cyclodextrin derivatives, preparation thereof and use thereof for transporting metal elements to biological targets or for decontaminating biological targets of fluids
KR950009198B1 (ko) 아미노기와 2관능성 배위자를 갖는 반응성 고분자 화합물과 그의 이용
JPH072903A (ja) アセチル化鉄キトサン錯体、その製法および用途
JPH0759524B2 (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
JPH0615478B2 (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
JPS59106426A (ja) 高分子化合物含有核医学用放射性診断剤
JPH01176000A (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
JPS59105002A (ja) 反応性高分子化合物

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: A/S AF 18. JUNI 1990

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed