HU208083B - Process for producing composition suitable for inactivating or removing deleterious materials from blood or other extracellular liquid - Google Patents
Process for producing composition suitable for inactivating or removing deleterious materials from blood or other extracellular liquid Download PDFInfo
- Publication number
- HU208083B HU208083B HU906647A HU664790A HU208083B HU 208083 B HU208083 B HU 208083B HU 906647 A HU906647 A HU 906647A HU 664790 A HU664790 A HU 664790A HU 208083 B HU208083 B HU 208083B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- crown ether
- dextran
- crown
- compounds
- process according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title abstract description 8
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 title description 3
- -1 crownether compound Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 19
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 42
- 150000003983 crown ethers Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 15
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 15
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 4
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FNEPSTUXZLEUCK-UHFFFAOYSA-N benzo-15-crown-5 Chemical class O1CCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 FNEPSTUXZLEUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11,14,17-hexaoxabicyclo[16.4.0]docosa-1(22),18,20-triene Chemical group O1CCOCCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical class C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJNZFCPJVBYHB-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11-tetraoxabicyclo[10.4.0]hexadeca-1(16),12,14-triene Chemical class O1CCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 OAJNZFCPJVBYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical compound [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- MXCSCGGRLMRZMF-UHFFFAOYSA-N dibenzo-30-crown-10 Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 MXCSCGGRLMRZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
- B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
- B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
- B01J20/3212—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
- B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
- B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
- B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
- B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
- B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
- B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
- B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
- B01J20/3253—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure not containing any of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. aromatic structures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
- B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
- B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
- B01J20/3255—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. heterocyclic or heteroaromatic structures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
- B01J2220/40—Aspects relating to the composition of sorbent or filter aid materials
- B01J2220/48—Sorbents characterised by the starting material used for their preparation
- B01J2220/4812—Sorbents characterised by the starting material used for their preparation the starting material being of organic character
- B01J2220/4825—Polysaccharides or cellulose materials, e.g. starch, chitin, sawdust, wood, straw, cotton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás káros komponensek, a vírusokat is beleértve, eltávolítására vagy inaktiválására alkalmas készítmény előállítására, amely vérben vagy más extracelluláris testnedvekben alkalmazható emberekben vagy állatokban. A készítmény hatóanyagként dextránhoz kötött (2) általános képletű koronaéter vegyületet tartalmaz, amely alkalmas a fenti komponensek megkötésére. A „koronaéter vegyiilet” elnevezés alatt koronand vegyületeket értünk, amelyek az elnevezés legszélesebb körét magukba foglalják. A koronand vegyületek leírása megtalálható a Merck-Schuchardts közleményben: E. Weber „Phase Transfer Catalysts” és az ott idézett irodalomban, illetve referenciaként megadott irodalomban.
Ezen típusú vegyületek további leírása található az alábbi közleményekben: E Vögtle, E. Weber and U. Élben, Kontakté 2, (1980), old. 36 ff, E. Weber, Kontakté 1 (1982), old. 24 ff, Kontakté 1 (1983), old. 38 ff, továbbá Kontakté 1 (1984), old. 26 ff, amelyek címe minden esetben a következő „Process in Crown Ether Chemistry”.
A fent idézett irodalmi utalásokat referenciaként adjuk meg.
Az első alkalommal szintetizált 18-koronaéter-6 típusú vegyületek az (1) képlettel jellemezhető gyűrűt tartalmazzák, azonban az utóbbi időben más hasonló típusú vegyületeket is szintetizáltak, amelyek közül néhány nagyobb mennyiségű, mások pedig kisebb mennyiségű heteroatomot tartalmaznak.
A szakirodalomban javasolták, hogy a „koronaéter” elnevezést olyan koronand vegyületekre alkalmazzák kizárólagosan, amelyekben valamennyi heteroatom oxigénatom. Azonban a jelen leírásban és a csatolt szabadalmi igénypontokban a koronaéter elnevezés alatt - mint fent leírtuk - a szokásosan széles körben alkalmazott jelentést értjük, azaz valamennyi koronand-vegyületet, amelyekben a heteroatom oxigénatom, továbbá amelyekben az oxigénatomokat teljesen vagy részben kénatomokkal, nitrogénatomokkal vagy foszforatomokkal helyettesítették. Az elnevezésbe beleértjük továbbá azokat a vegyületeket is, amelyekben különféle más szerkezetek és összetételek atomjait helyettesítették vagy a gyűrűhöz kondenzálták.
A koronaéter vegyületek felhasználására a szakirodalomban számos eljárást írtak le.
A legtöbb javasolt eljárás esetében ez az alkalmazás _ azon alapult, hogy az adott vegyület jellemzó'itől függően, amelyek például a gyűrűk méretei és az üregek méretei, a vegyületek alkalmasak arra, hogy esetenként nagy szelektivitással megkössenek nemcsak kationokat, hanem anionokat és töltéssel nem rendelkező szerves molekulákat is. Számos javasolt alkalmazási terület ezen vegyületek esetében a fenti jellemzők alkalmazása kémiai szintetikus eljárásokban, amelyekben ezen a vegyületek katalitikus hatással rendelkezhetnek. Az ilyen alkalmazások esetében javasolták, hogy a koronaéter vegyületeket rögzítsük úgy, hogy ezeket polimer gyantákhoz kötjük, amelyek például lehetnek polisztirol gyanták, azért mert így minimálisra csökkenthető a viszonylag drága koronaéter vegyületek felhasználása.
A szakirodalomban ezen túlmenően számos más alkalmazást is leírtak.
Ezek között például leírták, hogy a benzo-koronaéterek, mint például a benzo-15-korona-5-éter származékok és a dibenzo-30-korona-10 vegyület coccidium ellenes aktivitással rendelkezik sejttenyészeti tesztvizsgálatokban (George R. Brown and Allan J. Foubister: J. Med. Chem. 1983, 26, 590-592). Azonban ebben az esetben nem mutattak ki in vivő hatást, amennyiben a vegyületeket takarmányban baromfi tenyészetben adagolták.
Továbbá a 3 997 565 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták, hogy bizonyos koronaéterek in vitro vírusellenes hatást mutatnak, emiatt a vegyületeket javasolták egyebek között fertőtlenítő szerként való alkalmazásra, azonban terápiás felhasználást nem említenek.
A fent idézett közlemények között első alkalommal E. Weber megállapította, hogy az egyes koronaéter vegyületek baktérium-ellenes és vírus-ellenes hatása amiatt jelentkezik, mivel képesek fémeket komplexálni, de ugyanebben a közleményben azt is leírta, hogy a valódi alkalmazása ezen vegyületeknek fiziológiai-farmakológiai területen még nem megoldott.
A 187 360 számú magyar szabadalmi leírás bizonyos ciklodextrin-koronaéter származékok előállítására szolgáló eljárást ismertet. Eszerint ha a ciklodextrin molekulákat és a koronaéter molekulákat egymáshoz kapcsolják egy aminocsoportot vagy karbonilcsoportot tartalmazó oldalláncon keresztül, a kapott molekula képes sószerű szerves vegyületek komplexálására, mivel komplex kötés keletkezik, a kationnal és a szerves anion apoláros csoportjával is. A szabadalmi igénypontokban leírták, hogy a komplex vegyület alkalmazható farmakokinetikus jellemzők megváltoztatása céljára szerves molekulák esetében, amelyek ionos kötéssel rendelkeznek. Nem írtak le javaslatot arra, hogy a ciklodextrin-koronaéter származékok önmagukban alkalmazhatók gyógyszerészeti hatóanyagként, és nincs említés arról sem, hogy ezek az emberi testtel kompatibilisek lennének.
A WO 89/01476 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés szerint speciális koronaéter vegyületek, amelyek tetraaza-vegyületek, valamint ezek fémkomplexei, alkalmasak arra, hogy diagnosztikai célra alkalmazzák, vagy hogy citotoxikus hatást érjenek el előnyösen úgy, hogy ezeket radioaktív atomokkal komplexálják. Ezen koronaéter vegyületek kapcsolását más molekulákhoz, mint például fehérjékhez, különösen antitestekhez, peptidekhez vagy szénhidrátokhoz, megemlítik mint elvi lehetőséget, azonban nem bizonyítják. Nem írják le, milyen előnyök származhatnak az ilyen tisztán hipotetikus kapcsolásból, kivéve az ilyen kapcsolás antitestekhez történő elvégzését. Mivel az egyedüli említett terápiás hatás a citotoxikus hatás, az alább adott magyarázat következtében nyilvánvaló, hogy a szénhidrátokhoz való kapcsolás csakis kis molekulatömegű szénhidrátok esetében jöhet számításba. Például poliszacharidokhoz történő kötéssel létrehozott termék a jelen isme2
HU 208 083 Β retek szerint nem vagy csak igen kis citotoxikus hatással rendelkezik egyebek között.
A koronaétereket jelenleg a gyógyászatban terápiásán nem alkalmazzák, mivel a szabad koronaéterek rendkívül toxikusak. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a koronaéterek toxieitása jelentősen csökkenthető, amennyiben ezeket poliszacharidokhoz, nevezetesen dextránhoz kapcsoljuk, miközben ezek esetenként igen specifikus kation-, anion- vagy töltéssel nem rendelkező molekula-megkötő képessége fennmarad.
Továbbá kimutattuk, hogy lehetséges olyan koronaéter-poliszacharid vegyüiet kondenzációs termékek előállítása, amelyek intravénásán adagolhatok vagy amelyek testen kívüli módon adagolhatok a véráramba úgy, hogy nem merül fel a veszélye annak, hogy koronaéter vegyületek szabadulnak ki, amelyek toxikus szabad koronaéter anyagok.
A találmány tárgya tehát eljárás káros anyagok inaktiválására vagy eltávolítására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, mely készítmény hatóanyaga dextránhoz kötött (2) általános képletű koronaéter vegyület, ahol a képletben
Q jelentése 1-20 szénatomos szénhidrogén lánc,
A1 és A2 jelentése (3), (4) vagy (5) képletű csoport, n1 és n2 jelentése 1-20 közötti egész szám;
Y jelentése -0-, -S-, -N(H)~ vagy -P(H)csoport.
A szóbanforgó készítmény hatóanyagának megválasztásánál figyelembe vehetjük azt a tényt, hogy a koronaéter vegyületek nagy szelektivitást mutatnak bizonyos vegyületek megkötésében. A vegyületekről szerzett szerkezetükkel, méretükkel és egyéb tulajdonságokkal kapcsolatos ismeretek alapján, illetve egyes esetekben a vérből vagy más extracelluláris testnedvekből eltávolítandó vegyületek jellemzői alapján, továbbá esetenként egyszerű tesztek alapján is alkalmas koronaéter vegyületet választhatunk vagy szintetizálhatunk abból a célból, hogy a fenti megadott vegyületekre vonatkozóan kötő képességgel rendelkező anyagot nyerjünk.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény alkalmas emberek vagy állatok esetében például az alábbi fertőzések kezelésére: Rhinovírus 1A, 2, 14 vagy más típusok, polio-2, Coxsackie-A21, Coccidia, influenza vagy sertésherpesz kezelésére. Ezen túlmenően a vegyületek alkalmasak ammónium ionok, továbbá elsőrendű, másodrendű és harmadrendű aminok, valamint ezekből származó vegyületek eltávolítására testnedvekből, amennyiben a természetes eltávolítás szervi megbetegedés következtében nem történik meg. A találmány szerinti készítmények továbbá alkalmasak mérgezések kezelésére annak révén, hogy megkötik és előnyösen eltávolítják az ionokat, amelyek lehetnek például az alábbi fémionok: Pb, Ag, Hg, Au, Cd, Cu, Zn, Na, K és radioaktív Cs.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményben a koronaéter vegyüiet dextránhoz kötött. Az előnyösen alkalmazható készítmény azzal jellemezhető, hogy a poliszacharid egy 1000-120 000 molekulatömegű dextrán. Az ilyen készítmény vízben oldható és intravénás úton adagolható.
A vesék normális működése esetében a dextrán-koronaéter vegyüiet változatlan formában néhány óra múlva a testből kiürül azokkal a komponensekkel együtt, amelyeket a koronaéter vegyüiet megköt, amennyiben ezek az extracelluláris folyadékban jelen voltak.
A koronaéter-vegyület azáltal, hogy poliszacharidokhoz kötött, jelentősen veszít toxicitásából, és feltételezhetően lényeges az is, hogy a koronaéter-poliszacharid vegyüiet a test extracelluláris folyadékában marad és a szabad koronaéter vegyületekkel ellentétben nem befolyásolja az idegrendszer és szervek azon részeit, ahol különösen jelentős károkat okozhat a koronaéterek ionmegkötő készsége.
Ennek alapján megálapítható és nyilvánvaló, hogy a jelen találmányban alkalmazott poliszacharid származékok más típusúak, mint a fent idézett WO 89/01476 számú szabadalmi bejelentésben leírt citotoxikus vegyületek, mivel feltételezhetően ezek a fenti vegyületek a sejtekbe jutnak a sejtfalon keresztül az extracelluláris folyadékból, és így fejtik ki citotoxikus aktivitásukat.
A találmány szerinti eljárással előállított, intravénás úton alkalmazott készítmény, ahogy azt már említettük, poliszacharidként dextránt tartalmaz. Ez nemcsak annak a következménye, hogy korábban jelentős számú vizsgálatot végeztünk a dextrán veséken keresztüli kiürítésére, viszkozitási jellemzőire, stb. vonatkozóan, hanem amiatt is, hogy a koronaéterekkel szubsztituált vegyületek előállításának lehetőségét különösen dextrán alkalmazásával vizsgáltuk.
A találmány szerinti vízoldható készítmények felhasználhatók testen kívüli kezelésre is a véráramnak úgy, hogy egy membránt építünk be a véráram és a találmány szerinti vízoldható készítmény közé, amely membrán az alkalmazott körülmények között alkalmas arra, hogy lehetővé tegye a véráramból a káros komponensek eltávolítását anélkül, hogy a koronaéter vegyüiet a véráramba kerülne.
A véráramnak testen kívüli kezelése úgy is végrehajtható, hogy a találmány szerinti készítmény vízben oldhatatlan formáját alkalmazzuk előnyösen úgy, hogy a dextránt vízben oldhatatlanná alakítjuk keresztkötések létrehozásával és a koronaétert ehhez a dextránhoz kapcsoljuk. Az ilyen oldhatatlan készítményt a vérárammal érintkeztetjük, és így a káros komponenseket ebből kivonjuk anélkül, hogy a koronaéter vegyüiet a vérbe kerülne.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény előnyösen alkalmazható ha abban a szubsztituált dextrán mennyiségére számítva a koronaéter vegyüiet max. 25 tömeg% mennyiségű. Előnyös továbbá ha a (2) képletben n'+n2 jelentése 2.
Vizsgálataink szerint a (7) képletű O-karbonil-benzo-18-korona-6-csoporttal szubsztituált dextrán-vegyületek nem mutatnak semmilyen jelentős toxieitást például egereken vizsgálva. Továbbá a vegyületek vízben oldhatóak megfelelő koncentrációban úgy, hogy az ol3
HU 208 083 Β dat viszkozitása intravénás infúziós adagolás céljára is megfelelő.
Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók a (8) képletű O-hidroxi-etil-benzo-18-korona-6-csoporttal szubsztituált dextránok is.
A koronaéterek képessége arra, hogy ionokhoz vagy nem töltött molekulákhoz kötődjenek, speciális molekulaszerkezetükből adódik. Erre vonatkozóan referenciaként megadjuk a fent idézett E. Weber által közzétett közleményeket, illetve az ott megadott referenciákat.
A koronaéterek gyűrűikbe vagy üregeikbe pontosan beillő molekulákat, nemcsak ionokat képesek megkötni, továbbá megkötnek olyan molekulákat is, amelyek egyes részletei pontosan megfelelnek a kérdéses koronaéter méreteinek, és az is lehetséges, hogy olyan szerkezetek keletkezzenek, amelyekben a koronaéter csoportok rétegenként rendeződnek el, és ezen rétegek között nagyobb molekulák tarthatók megkötve.
Annak révén, hogy a megfelelő gyűrű-méretű koronaétereket válszthatjuk ki, továbbá megfelelő szubsztitúciót vagy fúziót alkalmazhatunk azért, hogy kívánt méreteket állíthassunk elő a gyűrűk és láncok vonatkozásában ezek merevségét figyelembe véve, a szakember számára lehetséges bizonyos célok esetében igen specifikus hatású koronaéterek előállítása. így például az olyan poliszacharidok, amelyeken benzo-18-korona-6-szubsztituens található, hatásosak a polio-2 és a Coxsackie-A21 vírus inhibiálásában vagy eltávolításában, míg az olyan poliszacharidok, amelyek benzo-15korona-5-szubsztituenst tartalmaznak, alkalmasak az ammóniumion eltávolítására vagy inaktiválására.
Az a tény, hogy a jelen találmány szerinti eljárással előállított készítményben a koronaéterek egy poliszacharidra szubsztituáltak, bizonyos esetekben azt eredményezheti, hogy a koronaéterek kötési vagy abszorpciós készsége sztérikus okok miatt kis mértékben csökkent. Azonban ezt a hatáscsökkenést elkerülhetjük úgy, hogy Q távtartó csoportokat alkalmazunk, amelyek adott hosszúságúak és így a koronaéter szerkezet és a poliszacharid váz között távolságot hozunk létre.
A koronaétereket a poliszacharidokhoz szubsztitúciós eljárásokkal kapcsolhatjuk, amelyeket kémiai reakciókkal végezhetünk.
Abból a célból, hogy olyan koronaétereket nyerjünk, amelyek a poliszacharidok hidroxilcsoportjával reagálhatnak a 4'-helyzetében a benzo-18-korona-6-vegyületeknek, többek között az alábbi csoportokat vezethetjük be: COCl, -COOH, -CH2Br, -CH2C1, -CH3, -CH=CH2, (9) képletű csoport, -CO-CH3, -CH(OH)CH2Br, -CH(OH)-CH3.
Számos koronaéter vegyület kereskedelemben kapható vagy ezek a vegyületek a fent idézett szakirodalom eljárásainak megfelelően előállíthatók.
Az előnyös koronaéter vegyületek közül, amelyek a találmány szerinti készítményben alkalmazhatók, különösen előnyösek a benzo-19-korona-6-vegyületek és a benzo-15-korona-5-vegyüIetek, amelyek például alkalmasak olyan vegyületek előállítására, amelyek ammóniumion eltávolítására alkalmasak vérből, valamint a benzo-12-korona-4-vegyületek. A reaktív csoportot tartalmazó koronaéter vegyületek és a poliszacharid közötti reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre, amely lehet például piridin és/vagy dimetilformamid.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény tartalmazhatja csak a dextrán-koronaéter tennéket, de tartalmazhatja a gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazott szokásos adalékokkal együtt, amelyeket injekció vagy infúzió céljára használnak.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményt célszerűen porként hozzuk forgalomba, mely felhasználás előtt fiziológiás sóoldatban oldható vagy folyékony injektálható formává alakítható.
Az egyes esetekben alkalmazott dózis mennyiségét az orvos vagy az állatorvos határozza meg, és ez függ a betegség jellegétől és súlyosságától és a beteg állapotától, stb.
A találmány szerinti eljárást a koronaéter-dextrán vegyületek előállítására az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példákban a szintézis és analízis módszerei a Forsogsanlaeg Riso, Roskilde (Dánia) eljárásának megfelelőek. A példákban megadottak a találmány oltalmi körére nem korlátozó jellegűek.
1. példa
Dextmn-O-karboiiil-benz.o-18-korona-6 vegyület előállítása
4'-klór-karbonil-benzo-18-korona-6 vegyületet állítunk elő Bourgain, Wong, Hűi és Smid, J. Am. Chem. Soc. 97:12 (1975), 3462-67 közleményének megfelelően. A kitermelés kvantitatív, a számítottnak megfelelő.
g dextránt (T40, azaz átlagosan 40 000-es molekulatömegű), amely 0,22 mól (glükóz) monomernek felel meg, szuszpendálunk 250 ml piridinben. Keverés közben és olajfürdő segítségével 65-70 °C hőmérsékletre melegítve az elegyhez 22,1 g 4'-klór-karbonilbenzo-18-korona-6 vegyületet adunk, amely megfelel 0,06 mól mennyiségnek és amelyet előzetesen 75 ml piridinben oldunk. A reakcióelegyet lehűtjük és acetonból csapadékot választunk le. A leválasztott szirupos anyagot vízben oldjuk, majd még egyszer aceton segítségével leválasztjuk. A csapadékot újra vízben oldjuk és egy napon keresztül dializáljuk. A dializált terméket liofilizáljuk. 34 g, 61% termelés terméket kapunk.
A tennéket tömegspektroszkópia, NMR spektroszkópia és HPLC analízis segítségével azonosítjuk.
A termékben található kémiailag kötött koronaéter vegyület mennyisége 17,4%, a szabad koronaéter mennyiség 0,3% (az UV-analízis alapján számítva).
Hasonló eljárással olyan terméket állítunk elő, amely körülbelül 8% mennyiségű dextránhoz csatolt koronaéter vegyületet tartalmaz.
2. példa
Dextrán-hidroxi-etil-benzo-18-korona-6 vegyület előállítása
N-bróm-acetamiddal dioxánban végzett reakció segítségével 4'-(2-bróm- l-hidroxi-etil)-benzo-18-korona-6 vegyületet állítunk elő 4'-vinil-benzi-18-korona-6 vegyületből kiindulva. A nyers termék termelése 90%.
HU 208 083 Β
Három oldatot képezünk:
I: 5 g dextránt (T20, azaz átlagos 20 000 molekulatömegű dextrán) oldunk, amely 0,03 mól monomernek (glükóz) felel meg körülbelül 10 ml vízben.
II: 3,5 g 4'-(2-bróm-l-hidroxi-etil)-19-korona-6 vegyületet, amely 0,008 mól mennyiségnek felel meg, oldunk 10 ml vízben.
111:4,3 g nátriumhidroxidot, amely 0,011 mól mennyiségnek felel meg, oldunk 10 ml vízben.
Az I oldatot 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a II oldat egyharmadát és a ΙΠ oldat egyharmadát adjuk hozzá. Az elegyet 15 percen át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd ezt követően mindenegyes eredeti II és ΙΠ oldat újabb egyharmadát adagoljuk hozzá. További 15 perc keverés után a két oldat maradék egyharmad mennyiségét is az elegyhez adagoljuk. A hőmérsékletet 70 °C hőmérsékletre emeljük, majd a reakcióelegyet további körülbelül 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd aceton segítségével csapadékot választunk le. A leválasztott szirupot vízben oldjuk, majd ismét csapadékot választunk le aceton segítségével. A szirupot újra vízben oldjuk, majd az oldatot 2 n sósavval 4,5 pH értékre savanyítjuk és ezután alkohol alkalmazásával csapadékot választunk le. A leválasztott terméket vízben újra oldjuk, majd 24 órán át dializáljuk és végül liofilizáljuk.
3,5 g terméket nyerünk, amely 45% elvi termelés. A terméket HPLC analízis segítségével vizsgáljuk. A dextránhoz kapcsolt koronaéter mennyisége 1,45%, a szabad koronaéter vegyület mennyiség 0,12%. Tisztaság: 96,5%.
Találmány szerinti készítmény tesztvizsgálata Toxicitás és ellminációs készség
T40-dextrán-O-karbonil-benzo-18-korona-6 vegyületet állítunk elő az 1. példa szerinti eljárással és így különböző szubsztituáltságú termékeket nyerünk. Az (A) termékben a szubsztituáltság foka 8%. A termékben a szabad koronaéter vegyület tartalmat nem analizáltuk. A másik (B) termék szubsztituáltsági foka 15% és szabad, kémiailag nem kötött koronaéter tartalma 0,3%.
Az (A) terméket 1% koncentrációban intravénásán egerekbe adagoljuk, amely állatok 0,4 ml megfelelő 32x10® g koronaéter dózist is kaptak. Az egerek nem mutatnak semmilyen betegség jelet. A vizeletet gyűjtjük és UV spektroszkópiai analízisnek vetjük alá, amely azt mutatja, hogy a dextrán-O-karbonil-benzo18-koronaéter-6 vegyület lényegében teljesen eltávozik 3-5 órán belül.
A (B) terméket hasonlóan vizsgáljuk, azonban ebben a vizsgálatban 10% koncentrációt alkalmazunk. A dózis ebben az esetben 0,4 ml; megfelelő 6,0x10® g koronaéter vegyület. A dózisban a szabad koronaéter vegyület mennyisége 1,2x10® g. Számos állat ebben a tesztvizsgálatban levertnek mutatkozott és körülbelül 30 percen át szőrét borzolta, de ezután nem mutatott semmilyen szimptómát.
Két sorozat összehasonlító vizsgálatot végzünk a koronaéter monomer alkalmazásával.
Az első tesztvizsgálatban 0,8% koncentrációjú,
0,4 ml dózisú benzo-18-koronaéter-6 vegyületet adagolunk vizes oldatban állatonként, amely megfelel 32x10® g koronaéternek. Az állatok az injekció beadagolása után közvetlenül elpusztulnak.
A másik összehasonlító tesztvizsgálatban 0,08% koncentrációjú benzo-18-koronaéter-6 vegyületet adagolunk, ez ugyancsak 0,4 ml dózisban adagolt és így megfelel 3,2x10® g koronaéter mennyiségnek. Ebben az esetben igen erős görcsök mutatkoznak, amelyek 15 percen át tartanak, azonban az állatok a kezelést túlélik.
A (B) termék adagolása során tapasztalt jelenség valószínűleg annak a következménye, hogy a termék szabad koronaéter tartalmú és ez elkerülhető úgy, hogy a terméket alaposabban tisztítjuk.
Tiszta vegyületként 3,2x10® g benzo-18-koronaéter-6 adagolásával jelentősen súlyosabb reakciót válthatunk ki, mint amelyet a fent leírt (B) tesztvizsgálati vegyülettel nyertünk, amely esetben az azonos vegyület nem kötött mennyisége, 1,2x10® g volt és ez szennyezésként szerepelt. Ez alátámasztja azt a feltevést, hogy a (B) termékkel tapasztalt reakció nem a dextránhoz kötött koronaéter következménye, hanem a kémiailag nem kötött szennyezésből ered.
Vírusfertőzés ellenes hatás
A Statens veterinaere Institut fór Virusforskining, Lindholm, Denmark által végzett tesztvizsgálat.
1. tesztvizsgálat
A tesztvizsgálatot láb és száj betegséget okozó A típusú vírusok esetében végezték fiatal egereken (3-4 naposak). A vírusokból két azonos hígítást képeztek, amelyek az 1 és 2 hígítási sorozat, és amelyekben a hígítások 10®—10’8 közöttiek. Mielőtt az egerekben inokulálták volna, minden egyes hígítási mintát egyenlő térfogatban az alábbi oldatok egyikével elegyítették:
1, foszfát puffer (vírus kontroll) - 1 széria
2. az 1. példa szerinti eljárással előállított dextrán-koronaéter vegyület 5%-os vizes oldata, amely 17,4% kötött koronaétert tartalmaz - 2 széria
Minden egyes elegyet intraperitoneális módon adagoltunk 8 fiatal egérbe. A dózis 0,2 ml/egér volt. A tesztvizsgálati eljárást kétszer megismételjük úgy, hogy két különféle vírus preparátumot alkalmazunk, amelyek (l/486)xlO® és (l/63)xl0® preparátumok, amik megfelelnek 1 és 8 egér-patogén egységnek (A sorozat és B sorozat; sorrendben).
A tesztvizsgálatban az alábbi eredményeket nyerjük (vírus titerek):
A sorozat | B sorozat | |
1. vírus kontroll | 7,5 | 6,5 |
2. vírus+dextránkoronaéter | 7,0 | 5,0 |
A titert, amely a fertőző vírus koncentrációját fejezi ki az elegyben, negatív logaritmusként adjuk meg, amely azon vírus hígítás negatív logaritmusa, ami az inokulált egerekben 50%-os mortalitást eredményez. Az eljárás megbízhatósága általában körülbelül ±0,5.
HU 208 083 Β
Ez azt jelenti, hogy a titerek közötti különbség 1-nél nagyobb kell legyen ahhoz, hogy az eltérést jelentősnek értékeljük. Ennélfogva az A sorozatban az (1) víruskontroll és a (3) vírus + dextrán-koronaéter között az eltérés nem jelentős. Ezzel szemben a B sorozatban azt tapasztaljuk, hogy a dextrán-koronaéter vegyület lecsökkenti a vírus aktivitást.
2. tesztvizsgálat tengerimalacot inokulálunk párhuzamosan láb és száj betegséget okozó A típusú holland vírussal. Az inokulálást úgy végezzük, hogy a vírus szuszpenziót bőr felhámba adott injekcióval vezetjük be a talpba. Minden egyes tengerimalac körülbelül 500 fertőző (tengerimalac) egységet kapott.
Az inokulált tengerimalacokat két 20 állatot tartalmazó csoportra osztjuk. Három egymást követő napon az inokulálás napján kezdve az egyik csoportnak fiziológiás sóoldatot adagolunk, míg a másik csoportnak 5 tömeg% dextrán-koronaéter vegyület-oldatot adunk (amelyet az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő; 17,4 tömeg% koronaéter).
Minden egyes napon minden állatnak két szubkután injekciót adagolunk, amely injekciók térfogata egyenként 1 ml.
Az állatokat az inokulálás után a harmadik, negyedik és ötödik napon ellenőrizzük és a betegség kifejlődését értékeljük a három talpon kialakuló hólyag alapján, amely három talp nem kapott injekciót. A vírusellenes hatást a hólyagszám csökkentésében kifejtett hatással értékeljük.
Az alábbi eredményeket nyerjük:
A maximális szám százalékában kifejezett hólyagok száma:
3. nap | 4. nap | 5. nap | |
fiziológiás sóoldat | 25 | 66 | 100 |
dextrán-koro- naéter | 15 | 43 | 86 |
A fenti eredményekből kitűnik, hogy a hólyagok számában csökkenést nyerünk, amennyiben dextránkoronaéter vegyületet injektálunk az állatokba. A dextrán-koronaéter vegyület vesén keresztül történő kiürítési sebességének ismeretében valószínűbb, hogy hatásos vírusellenes hatást tudunk kifejteni, amennyiben a kezelést a harmadik napon túl is folytatjuk.
3. tesztvizsgálat tengerimalacot párhuzamosan inokulálunk láb és száj betegség C típusú Turup vírussal. Az inokulálást úgy végezzük, hogy a vírus szuszpenziót felhámon keresztül a talpba injektáljuk. Valamennyi tengerimalac körülbelül 500 fertőző (tengerimalac) egységet kapott.
Az inokulált tengerimalacokat 20 főből álló két csoportra osztjuk. Az egyik csoport fiziológiás sóoldat kezelést kapott, míg a másik csoport 3,75.tömeg% oldat dextrán-koronaéter fiziológiás injekcióban részesült. Az 1. példa szerinti eljárással előállított dextránkoronaéter vegyület 17,4 tömeg% kötött koronaétert tartalmazott.
A kezelést az alábbi eljárás szerint hajtjuk végre:
Az inokulálás napján, valamint az inokulálás után első, második és harmadik napon minden egyes tengerimalacnak 0,5 ml folyékony szívbeni és 2x2 ml szubkután injekciót adagolunk. Az injekciókat 9 órakor, délben és délután 3 órakor adagoljuk.
Az állatokat naponta ellenőrizzük a betegség kialakulásának vonatkozásában és a nem injekcióval kezelt talpakon keletkezett hólyagok számát számláljuk.
Az alábbi eredményeket nyerjük:
Az inokulálás utáni különböző napokon számlált hólyagok száma a maximális számolt hólyag százalékában az alábbi:
3. nap | 5. nap | 6. nap | |
fiziológiás sóoldat | 0 | 8 | 100 |
dextrán-koronaéter (3,75%) | 0 | 2 | 90 |
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a dextránkoronaéter vegyület vírusellenes hatást fejt ki mindhárom nap során, amely időtartam alatt a betegség kifejlődését értékeltük.
A fenti tesztvizsgálat alapján továbbá megállapíthatjuk, hogy valószínűleg amennyiben a kezelést több mint az első három napon át folytatnánk, jelentősen alacsonyabb számú hólyag kifejlődését tapasztalnánk, sőt lehetségesen a teljes gyógyulást tapasztalnánk az 5. vagy 6. napon azon állatok esetében, amelyek dextránkoronaéter vegyülettel kezeltek.
Komplexképző képesség
A: Diffúziós tesztvizsgálatban az 1. példa szerinti eljárással előállított dextrán-benzo-18-koronaéter-6terméket tartalmazó membránt alkalmazunk, amely esetében vizes alkohol tartalmú oldatban a membrán egyik oldalán a fenti anyag van jelen, és így megállapítottuk, hogy a fém komplexáló készsége az anyagnak, amely például nátriumionokra vonatkozik és amely jellemző a szabad koronaéter vegyületre, megmarad a koronaéter termékben is, amelyet dextránra szubsztituáltunk.
B: Forsogsanlaeg Riso, Roskilde, Dánia által végzett tesztvizsgálat
A fenti 2. példa eljárása szerint előállított 2,5 g dextrán-hidroxi-etil-benzo-18-koronaéter-6 vegyületet 50 ml vizes céziumtartalmú oldatban oldjuk, amely 10 μg Cs134/ml tartalmú.
A kapott oldatot dialízis tömlőbe helyezzük, amelynek pórus átmérője körülbelül 1,5 nm. A tömlőt osztott üvegedénybe helyezzük, amely 150 ml vizes oldatot tartalmaz, az oldat 10 μg Cs134/ml tartalmú és az üvegedényt mágneses keverővei látjuk el.
A dialízis tömlőbe 2 ml oldatot adunk, amely 10 μg Csl34/ml + nyomnyi Cs137 (körülbelül 20 000 Bq) oldatot adunk. 12 óra elteltével a dialízis tömlő belsejében található folyadékból valamint az üvegen kívül találha6
HU 208 083 Β tó folyadékból külön-külön mintákat veszünk, majd a minták radioaktivitás tartalmát gamma számlálóval 0,66 MeV érték mellett meghatározzuk. így meghatározzuk a dialízis tömlőn belüli cézium és a dialízis tömlőn kívüli cézium koncentrációt. A meghatározások alapján a két folyadékban található cézium mennyiségét számítjuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük:
Cs koncentráció a tömlőn belül / Cs koncentráció a folyadékban | |||
Cs koncentráció a tömlőn kívül | a tömlőn belül | a tömlőn kívül | |
Kezdetben | 1 | 520 pg | 1500 pg |
12 óra múlva | 1,2 | 658 pg | 1362 pg |
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált dextrán-koronaéter vegyűlet jelentős céziumion megkötő képességű és befogóképességű. Nem ellenőriztük, hogy 12 óra múlva egyensúlyi állapotot értünk-e el vagy még további meggyőző ionmegkötés eredményt tapasztalhatnánk abban az esetben, ha a tesztvizsgálatot 12 óránál hosszabb ideig végezhetnénk.
C.F7 eltávolítása vérből
A tesztvizsgálatot a Forsgspstation Risp, Department of Healt, Roskilde, Dánia intézetben hajtottuk végre abból a célból, hogy megvizsgáljuk a találmány szerinti dextrán-koronaéter vegyületek képességét az egér véréből történő radioaktív cézium Cs137 ion eltávolítás szempontjából.
Egyenként 5-5 egér alkalmazásával 3 tesztvizsgálatot végzünk.
Injekciós folyadék alapoldatként vagy készítmény alapoldatként vizes 0,9%-os nátriumklorid oldatot alkalmazunk, amely 3000 Bq/ml mennyiségnek megfelelő Cs137 iont tartalmaz.
Az egyes tesztvizsgálatokban az egereket ketrecben tartottuk, amely ketrec alja hálóval ellátott volt és a ketrec aljából az egér vizeletét csővezeték segítségével gyűjtöttük. Minden egyes vizeletgyűjtés után a ketrec alját vízzel öblítettük és a gyűjtött vizeletet valamint az öblítővizet együtt gyűjtöttük, majd vízzel hígítottuk összesen 20 ml térfogatra, mielőtt radioaktivitását Geiger számláló segítségével meghatároztuk.
1. tesztvizsgálat
A vizsgálat során minden egyes egérnek 0,1 ml alapoldat injekciót adunk, amelyek így 300 Bq Cs137 anyagot kaptak. Az injektálás ideje, amint az alábbiakban leírjuk, ίθ 11:30 volt.
óra elteltével minden egyes egérnek 0,4 ml 6 tömeg/tf%-os 1. példa szerinti eljárással előállított dextrán-O-karbonil-benzi-18-koronaéter-6 termék oldatot injektálunk, amely megfelel egerenként 24 mg ilyen anyag adagolásának.
A vizelet gyűjtését és az ezt követő radioaktivitás meghatározását a t0 idő után 1 óra 24 perccel, amely 1,35 órának felel meg, végezzük és az alábbi I. táblázatban megadott időpontokban hajtjuk végre.
t0 időpont után 47,81 óra elteltével újabb 0,5 ml 6%-os dextrán-koronaéter oldatot adagolunk minden egyes egérnek, és a vizeletgyűjtést valamint radioaktivitás meghatározást folytatjuk.
Az eredményeket az I. táblázatban közöljük.
I. táblázat
Idő/dátum | t0 után eltelt idő (óra) | Radioaktivitás (számlált érték) vizelet + mosóvíz együttesében |
12:54 19.6.90 | 1.35 | 6 978 |
16:20 19.6.90 | 4.83 | . 3 684 |
20:23 19.6.90 | 8.88 | 8 280 |
7:34 20.6.90 | 20.07 | 17 001 |
8:25 21.6.90 | 44.92 | 17 368 |
11:17 21.6.90 | 47.78 | 2213 |
Az újabb dextrán-koronaéter injektálás után, amely esetben az új 11:34,21.6.90.
15:58 21.6.90 | 4.63 | 3533 |
20:00 21.6.90 | 8.67 | 2937 |
9:37 22.6.90. | 22.28 | 6391 |
A fenti eredményeket a radioaktivitás akkumulát értékeiben kifejezve az alábbi 4. táblázatban jelezzük és az ábrán bemutatjuk.
2. tesztvizsgálat
A tesztvizsgálatban az injektált oldat 2 ml fenti Cs137 tartalmú oldat és 8 ml 1. tesztvizsgálatban alkalmazott dextrán-koronaéter oldat keveréke.
Minden egyes egérnek 0,5 ml keveréket injektálunk és így az állatok 300 Bq Cs137 és 24 mg dextrán-koronaéter anyagot kaptak. A vizelet gyűjtését valamint további újabb koronaéter injektálást (0,5 ml 6%-os oldat) végzünk, az 1. tesztvizsgálati eljárásnak megfelelően, és így a II. táblázatban leírt adatokat nyerjük.
11. táblázat
Idő/dátum | t0 után eltelt idő (óra) | Radioaktivitás (számlált érték) vizelet + mosóvíz együttesében |
12:56 19.6.90 | 0.87 | 4 498 |
16:25 19.6.90 | 4.62 | 11 634 |
20:27 19.6.90 | 8.65 | 8 566 |
7:37 20.6.90 | 19.82 | 16 805 |
8:27 21.6.90 | 44.65 | 12 901 |
11:20 21.6.90 | 47.53 | 2 728 |
HU 208 083 Β
A további dextrán-koronaéter injektálás után az új t<) időpont 11:40,21.6.90.
16:00 21.6.90 | 4.33 | 3659 |
20:04 21.6.90 | 8.40 | 3222 |
9:40 22.6.90 | 22.08 | 4966 |
3. tesztvizsgálat
Az alábbi összehasonlító tesztvizsgálatban az injektált oldat 2 ml fenti alapoldat, amely 3000 Bq/ml Cs137 anyagot tartalmaz és 8 ml vizes 0,9 tömeg% nátriumklorid oldat elegye volt. Minden egyes egérnek 0,2 ml oldatot injektálunk, és így ezek 300 Bq Cs137 anyagot kaptak.
A vizelet gyűjtését az alábbi táblázatban leírtak szerint végezzük:
III. táblázat t0= 12:00, 19.6.90
Idő/dátum | t0 után eltelt idő (óra) | Radioaktivitás (számlált értek) vizelet + mosóvíz együttesében |
13:18 19.6.90 | 1.30 | 11 355 |
16:29 19.6.90 | 4.48 | 3612 |
20:32 19.6.90 | 8.53 | 2 542 |
7:40 20.6.90 | 19.66 | 17414 |
8:30 21.6.90 | 44.50 | 14 592 |
16:03 21.6.90 | 52.05 | 3 324 |
20:06 21.6.90 | 56.10 | 2 522 |
8:42 22.6.90 | 69.70 | 3 455 |
A IV. táblázatban az alábbiakban összefoglaljuk akkumulált módon az 1., 2. és 3. tesztvizsgálatok eredményeit.
IV. táblázat
1. tesztvizsgálat | 2. tesztvizsgálat | 3. tesztvizsgálat |
Idő, számlált Összes érték | Idő, számlált Összes érték | Idő, számlált Összes érték |
1.35 6978 | 0.87 4498 | 1.30 11355 |
4.83 10662 | 4.62 16132 | 4.48 14967 |
8.88 . 18942 | 8.65 24698 | 8.53 17509 |
20.07 35943 | 19.82 41503 | 19.66 34923 |
44.92 53311 | 44.65 54411 | 44.50 49515 |
47.78 55525 | 47.53 57139 | 52.05 52839 |
52.41 59057 | 51.86 60798 | 56.10 55361 |
56.45 61994 | 55.93 64020 | 69.70 58816 |
67.06 68385 | 69.53 68986 |
A IV. táblázat összesített eredményeit az 1. ábrán mutatjuk be, amely az idő függvényében az összesített radioaktivitás számlált értékeit mutatja.
Óvatos értékelés és az 1., 2. valamint 3. tesztvizsgálatok eredményeinek összehasonlítása alapján megállapítható, hogy az első injekció után következő 5-8 óra folyamán az elimináció sebessége jelentősen megnövekszik a dextrán-koronaéter vegyület adagolásának következtében.
Ugyancsak megállapítható, hogy a 2. injekció után kissé megnövelt kiválasztást tapasztalunk körülbelül 8 órán belül, majd ezt követően a kiválasztás sebessége a 3. tesztvizsgálat szintjére csökken.
A tesztvizsgálat eredményeiből továbbá kitűnik, hogy a 70 óra alatt, amely időtartamig körülbelül a vizsgálatokat végeztük, az 1. és 2. tesztvizsgálatú egerekben, amelyek dextrán koronaéter injekcióban részesültek, körülbelül 17%-kal nagyobb mennyiségű radioaktív Cs kiválasztás történik, mint a 3. tesztvizsgálat szerinti összehasonlító egerekben.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás káros anyagoknak, beleértve a vírusokat is, emberi vagy állati vérből vagy más extracelluláris folyadékból történő eltávolítására vagy inaktiválására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, mely dextránhoz kötött (2) általános képletű koronaéter vegyület, ahol a képletbenQ jelentése 1-20 szénatomos szénhidrogén lánc,A1 és A2 jelentése (3), (4) vagy (5) képletű csoport, n1 és n2 jelentése 1-20 közötti egész szám, y jelentése -0-, -S-, -N(H)- vagy —P(H)csoport, megfelelő vivőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal elegyítve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás vízoldható, előnyösen intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan hatóanyagot alkalmazunk, amelyben a dextrán 1000-120 000, előnyösen 40 000-110 000 molekulatömegű.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy keresztkötésekkel vízoldhatatlan formává alakított dextránt tartalmazó hatóanyagot alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hatóanyagot alkalmazunk, amelyben a koronaéterrel szubsztituált dextrán tömegére számítva 25 tömeg% mennyiségű a koronaéter vegyület.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (7) képletű O-karbonil-benzo-18-koronaéter-6-csoporttal szubsztituált dextránt alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (8) képletű O-hidroxi-etil-benzo-18-koronaéter-6-csoporttal szubsztituált dextránt alkalmazunk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piridin/dimetilformamid oldószerben dextrán és 4'-klór-karbonil-benzo-18-koronaéter-6-vegyület reakciójával előállított hatóanyagot alkalmazunk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes bázisos közegben dextrán és 4'-(2-bróml-hidroxi-etil)-18-koronaéter-6-vegyület reakciójával előállított hatóanyagot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK291389A DK169306B1 (da) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | Middel til fjernelse eller inaktivering af uønskede komponenter i blod eller andre ekstracellulære legemsvæsker samt fremgangsmåde til fremstilling af dextran-O-carbonyl-benzo-18-crown-6 og af dextran-hydroxyethylbenzo-18-crown-6 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU906647D0 HU906647D0 (en) | 1992-02-28 |
HUT59011A HUT59011A (en) | 1992-04-28 |
HU208083B true HU208083B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=8117054
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906647A HU208083B (en) | 1989-06-14 | 1990-06-14 | Process for producing composition suitable for inactivating or removing deleterious materials from blood or other extracellular liquid |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5314878A (hu) |
EP (1) | EP0481013B1 (hu) |
JP (1) | JPH04506211A (hu) |
KR (1) | KR920702624A (hu) |
AT (1) | ATE111739T1 (hu) |
AU (1) | AU635464B2 (hu) |
BG (1) | BG60089B2 (hu) |
CA (1) | CA2058442A1 (hu) |
DE (1) | DE69012818T2 (hu) |
DK (2) | DK169306B1 (hu) |
ES (1) | ES2062571T3 (hu) |
FI (1) | FI95139C (hu) |
HU (1) | HU208083B (hu) |
IE (1) | IE62998B1 (hu) |
IL (1) | IL94712A (hu) |
MD (1) | MD950010A (hu) |
NO (1) | NO914854D0 (hu) |
NZ (1) | NZ234034A (hu) |
OA (1) | OA09646A (hu) |
WO (1) | WO1990015610A1 (hu) |
ZA (1) | ZA904546B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU623901B2 (en) * | 1988-01-26 | 1992-05-28 | Nycomed As | Paramagnetic compounds comprising chelating moiety, linker group macro molecule and paramagnetic metal |
US6335160B1 (en) | 1995-02-17 | 2002-01-01 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for polypeptide engineering |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
GB201506663D0 (en) * | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Komplexis S R L | In-vivo delivery of ion chelating ligands for therapy |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4113739A (en) * | 1974-01-28 | 1978-09-12 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of (poly)cyclic polyethers |
US3965116A (en) * | 1974-09-12 | 1976-06-22 | The Regents Of The University Of California | Multioxymacrocycles |
US3997565A (en) * | 1975-09-19 | 1976-12-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Acylcrownether oximes and oxime ethers |
US4024158A (en) * | 1975-09-19 | 1977-05-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aroylcrownethers |
US4474963A (en) * | 1980-11-03 | 1984-10-02 | W. R. Grace & Co. | Crown ether compositions with sidearms affording enhanced cation binding |
US4562272A (en) * | 1981-03-27 | 1985-12-31 | Union Carbide Corporation | Process for preparing cyclic polyethers |
HU187360B (en) * | 1981-09-22 | 1985-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Komplex-forming cyclodextrine-crown-ether derivatives and process for producing them |
US4436923A (en) * | 1982-06-07 | 1984-03-13 | The President And Trustees Of The Miami University | Trifluoromethyl-substituted chromogenic crown ethers and methods of using same |
JPS595180A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Toshiyuki Shono | ビスクラウンエ−テル誘導体とその用途 |
US4631119A (en) * | 1983-11-23 | 1986-12-23 | W. R. Grace & Co. | Reversible, electrochemically-switched lariat ethers |
US4767614A (en) * | 1984-02-29 | 1988-08-30 | Wm. Wrigley Jr. Company | Modified dextrans in a dental health method deactivating glucosyltransferase enzymes |
US4570004A (en) * | 1984-04-06 | 1986-02-11 | The Board Of Regents, University Of Texas System | Perfluoro crown ethers |
US4794000A (en) * | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
WO1993013089A1 (en) * | 1985-01-25 | 1993-07-08 | Urban Frank J | Macrocyclic polyether carboxylic acids |
GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
IT1214708B (it) * | 1986-08-01 | 1990-01-18 | Medosan Ind Biochimi | Impiego del dietilaminoetil-destrano (deae-d) come farmaco antidiabetico (diabete tipo i-ii-iii) e regolatore del metabolismo glucidico |
GB8702569D0 (en) * | 1987-02-05 | 1987-03-11 | Nat Res Dev | Moiety for selective separation |
EP0285357A3 (en) * | 1987-03-31 | 1989-10-25 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Control of retroviruses |
GB8719042D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
US5077198A (en) * | 1988-04-14 | 1991-12-31 | Eastman Kodak Company | Diagnostic kit and method for rapid detection of antibodies |
US5089479A (en) * | 1988-11-28 | 1992-02-18 | Krivan Howard C | Adhesion of mycoplasma pneumoniae and mycoplasma hominus to sulfatide |
US5008116A (en) * | 1988-11-14 | 1991-04-16 | Frederick Cahn | Immunostimulatory microsphere |
-
1989
- 1989-06-14 DK DK291389A patent/DK169306B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-12 NZ NZ234034A patent/NZ234034A/xx unknown
- 1990-06-12 ZA ZA904546A patent/ZA904546B/xx unknown
- 1990-06-13 IL IL9471290A patent/IL94712A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 IE IE213190A patent/IE62998B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 DE DE69012818T patent/DE69012818T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-14 DK DK90917756.0T patent/DK0481013T3/da active
- 1990-06-14 CA CA002058442A patent/CA2058442A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-14 MD MD95-0010A patent/MD950010A/ro not_active Application Discontinuation
- 1990-06-14 HU HU906647A patent/HU208083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 AU AU59401/90A patent/AU635464B2/en not_active Ceased
- 1990-06-14 KR KR1019910701848A patent/KR920702624A/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 JP JP2509373A patent/JPH04506211A/ja active Pending
- 1990-06-14 EP EP90917756A patent/EP0481013B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-14 WO PCT/DK1990/000151 patent/WO1990015610A1/en active IP Right Grant
- 1990-06-14 ES ES90917756T patent/ES2062571T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-14 AT AT90917756T patent/ATE111739T1/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-10 NO NO914854A patent/NO914854D0/no unknown
- 1991-12-12 BG BG095622A patent/BG60089B2/bg unknown
- 1991-12-13 US US07/806,206 patent/US5314878A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-13 FI FI915888A patent/FI95139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 OA OA60112A patent/OA09646A/en unknown
-
1994
- 1994-03-04 US US08/205,629 patent/US5514668A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG60089B2 (bg) | 1993-10-29 |
IE902131A1 (en) | 1991-01-02 |
IE902131L (en) | 1990-12-14 |
ES2062571T3 (es) | 1994-12-16 |
DE69012818T2 (de) | 1995-03-30 |
JPH04506211A (ja) | 1992-10-29 |
EP0481013A1 (en) | 1992-04-22 |
EP0481013B1 (en) | 1994-09-21 |
DK169306B1 (da) | 1994-10-10 |
KR920702624A (ko) | 1992-10-06 |
US5314878A (en) | 1994-05-24 |
AU5940190A (en) | 1991-01-08 |
US5514668A (en) | 1996-05-07 |
CA2058442A1 (en) | 1990-12-15 |
MD950010A (ro) | 1996-05-31 |
HUT59011A (en) | 1992-04-28 |
NO914854L (no) | 1991-12-10 |
NZ234034A (en) | 1991-11-26 |
FI95139C (fi) | 1995-12-27 |
DK291389D0 (da) | 1989-06-14 |
IL94712A (en) | 1994-11-28 |
ZA904546B (en) | 1991-04-24 |
ATE111739T1 (de) | 1994-10-15 |
IL94712A0 (en) | 1991-04-15 |
FI915888A0 (fi) | 1991-12-13 |
DK291389A (da) | 1990-12-15 |
DK0481013T3 (da) | 1995-04-10 |
OA09646A (en) | 1993-04-30 |
WO1990015610A1 (en) | 1990-12-27 |
IE62998B1 (en) | 1995-03-08 |
HU906647D0 (en) | 1992-02-28 |
FI95139B (fi) | 1995-09-15 |
NO914854D0 (no) | 1991-12-10 |
DE69012818D1 (de) | 1994-10-27 |
AU635464B2 (en) | 1993-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0600347B1 (de) | Verfahren zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus Flüssigkeiten mittels mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterialien | |
EP0304183A1 (en) | Stabilization of deferoxamine to chelate free ions in physiological fluid | |
DE3789432T2 (de) | Hochmolekulare Verbindung, bestehend aus einer Einheit einer zum Asialoglykoproteinakzeptor leitenden Verbindung und aus einer Einheit einer chelatformenden, an dieser chemisch gebundenen, Verbindung, und ihre Verwendung. | |
EP0019403B1 (en) | Hydroxyalkyl-starch drug carrier | |
US7208479B2 (en) | Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins | |
Enriquez et al. | Conjugation of adenine arabinoside 5'-monophosphate to arabinogalactan: synthesis, characterization, and antiviral activity | |
RU2118531C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для перитонеального диализа | |
HU208083B (en) | Process for producing composition suitable for inactivating or removing deleterious materials from blood or other extracellular liquid | |
JP4366081B2 (ja) | 高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物 | |
US5258175A (en) | Treatment of poisoning and compositions for use therein | |
FI100534B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisissa seoksissa käytettävää dekstriinij ohdannaista | |
US20070148090A1 (en) | Per (3,6-anhydro) cyclodextrin derivatives, preparation thereof and use thereof for transporting metal elements to biological targets or for decontaminating biological targets of fluids | |
JPS6130620B2 (hu) | ||
JPS59116221A (ja) | 白金またはパラジウム錯体 | |
JPH0812597A (ja) | 局所投与放射線治療剤 | |
SU940631A3 (ru) | Способ получени дезинфицирующего средства | |
JPS6143361B2 (hu) | ||
Rosati et al. | Pharmacologic properties of a new oral contrast medium for cholecystography |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: A/S AF 18. JUNI 1990, DK |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |