JPS59116221A - 白金またはパラジウム錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、白金またはパラジウムを含む新規な組成物、
および、哺乳動物に２けるがん細胞とトリバノソーマ感
染を防除する際における上記組成物の利用とに関するも
のである。

シス第二白金化合物（シス・ジクロロジアミン白金（■
））は、哺乳動物の種々のかん治療においてよく知られ
るようになった。この物質は有毒であり、したがって、
少ない投与量でしか用いられない。補元動物体内でより
大きな投与量が許容され、より長い半減期を発揮しつる
有効な生成物を提供することが望ましいであろう。才だ
、シス第二白金と較べて、水および血清中への溶解度が
増大された有効な組成物を提供することも望まれている
と言えよう。本発明が指向するのは、それらの問題に対
してである。

本発明は、金属原子（Ｍ）の周りに、方形平面（５ｑｕ
ａｒｅ−ｐｌａｎａｒ　）配位をした複数のシス白金ま
たはシスパラジウム部分がプラノ２の酸化状態をしてお
り、かつ１式（乙ろＭ（ＩＩ）ＬＬ’）＋“（式中、Ｌ
とＬ′はアンモニアまたは第一級アミンであり、ＬとＬ
′は一分子上で２つの第一級アミンであることができ、
上記の部分は、少くとも１．０００．例えばｓ、ｏｏｏ
乃至約６０，０００　の分子量を平均として持つ２つの
アニオン性巨大分子へ、または、その間に結合されてい
るものを作ることに係るものである。アニオン性側鎖を
持つ酵素は「アニオン性巨大分子」という表現中に包含
される。記載される組成物は、中でもがんまたはトリバ
ノソームに感染した哺乳動物の治療に適す。

本発明による組成物は、アニオン性巨大分子、それは塩
の形、例えば、ナトリウム塩の形であることができるも
のであるが、その水溶液を水利硝酸塩の形のアミン化さ
れたシス白金またはシスパラジウム化合物の水溶液と反
応させることによって作製される。白金またはパラジウ
ム化合物はＬｉｐｐｅｒｔ　、　Ｌｏｃｋ　ｒ　Ｒｏｓ
ｅｎｂｅｒｇ　およびＺｖａｇｕｌｉｓが”　Ｉｎｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖｏｌ。１６゜Ｎ０
０６　１９７７、　ｐｐ、　１５２５−１５２９で述べ
ている方法によって作製することができる。

反応混合物はかなりの時間１例えば１６時間以上攪拌さ
れ、生成物が反応媒体中に可溶であるか否かに応じて、
透析または濾過により生成物を精製する。

本発明はさらに特定的には、少くともｉ、ｏｏｏ例えば
、約５，０００乃至約６０，０００の分子量を有し、か
つ、その上にアニオン性の官能基を持ち、その官能基の
価要件が通常Ｈ、ＮＨ４、アルカリ金属、カルシウム、
およびマグネシウムの群から選ばれたカチオンによって
満足されておる初期に（′！、水溶性の有機巨大分子物
質を含み、少くとも前記価要件の一部が１式（シスＭ　
（Ｉｆ）　ＬＬ’）　＋＋（式中１Ｍは１２価状態の白
金またはパラジウムのいずれがであり、ＬとＬ′はアン
モニアまたは第一級アミンである）を有する方形平面配
位のカチオン性部分によって満足されていることを特徴
とする組成物に関して記述されている。本発明は特に５
ＬとＬ′が同一、または、単一の分子上に存在する２つ
の第一級アミン官能基である場合に関する。本発明の組
成物に使用することができる代表的な第一級アミンには
、イソアミルアミン、ペンｔルアミン、シクロヘキシル
アミン、１，２ジアミノシクロヘキサン、およびエチレ
ンジアミンが含まれる。

本発明の組成物は、容易に測定できる構造を持つ特定化
合物ではなく、むしろ複数の与えられた方形平面状の白
金またはパラジウム配位部分が一つのアニオン性巨大分
子上に位置するか、または、２つのアニオン性巨大分子
間の一つまたはそれ以上のブリッジとして作用するか、
している関連した高分子物質の混合物である。通常の場
合には、本発明の組成物は、巨大分子に結合している少
くとも約２重量係（金属プラス巨大分子型、量に基づい
て）の白金またはパラジウムを含むであろう。

本発明の組成物のベースとして使用可能なアニオン性巨
大分子物質の例としては、ポリＬグルタミン酸（ＰＧＡ
）、カルボキシメチルセルローズ、フェリチン、コンド
ロイチンＨｅ、ボ’）Ｌアスパラギン酸、デキストラン
硫酸、ポリ〔ジビニルエーテル・コ・マレイックアンハ
イドライド〕、ポリ〔アクリル酸・コ・マレイックアン
バーイードライド〕、ポリアクリル酸、血清アルブミン
および脱硫酸ヘパリンが含まれる（しかし、限定される
ものではない）。さらに広範に述べるならば、本発明の
組成物の基礎として用いることができるアニオン性巨大
分子には、通常はアニオン性多糖類、アニオン性ポリア
ミノ酸、アニオン性官能性を持つ酵素類、および十分な
数の繰り返えし単位がアニオン性官能性を有し、場合に
よっては、合成巨大分子物質に水または血清溶解性もし
くは分散性を与えるだめのその他の親水性官能基を有す
る合成巨大分子が含まれるみ 本発明の組成物の基礎として用いられる天然または合成
巨大分子物質は水溶性であると仮定すれば、水溶性と水
不溶性の白金またはパラジウム含有組成物をそれから作
ることが可能である。一般的な法則として、巨大分子上
の約８０チを超える遊離アニオン性官能基（例えば、カ
ルボキシル酸基）が（シスＭＬＬ’）　　　単位によっ
て錯体化されていれば、本発明の生成組成物は、例えば
ナトリウムイオンに較べて低い（シスＭＬＬ’）＋１単
位の可溶化特性ならびに、貴金属の高含有度水準におい
てはより大きな巨大分子さえも形成する巨大分子の架橋
の発生が本質的に高度であるという、事実の双方によっ
て水中または血清中に不溶となるであろう５゜水または
血清溶解度に対する（シスＭＬＬ’）＋“錯体化の上述
の８０係の限度は、多数の例外がある一般則として理解
されねばならない。

第一に、（シスＭＬＬ’）”で錯体化されるべき巨大分
子として非常に高い分子量のものを選べば。

そのよう、な高分子量巨大分子は、水または血漿に溶解
し得る最終生成物を与えるために錯体化されるアニオン
性官能単位の例えば最高５０ｑ６もしくは６０％しか許
容しないであろう。第二に、（シスＭＬＬ””）　　　
中の第一級アミンの特性が。

ＲＮＨ２のＲまたはＮＨ２Ｒ’Ｎｕ、のＬ′が高度に疎
水性であるようなものならば、アニオン性官能性を有す
る巨大分子は、それが、ＬとＬ′がＮＨ，かまたはＮＨ
２ＣＨ２ＣＨｚ　ＮＨｘの官能基である場合に許容する
であろうよりも水溶性を保持する最終生成物についての
（シスＭＬＬ’）”　単位による一層低い錯体化を許容
するであろう。

このようにして１本発明の組成物は特性と効果によって
水溶性の種と水不溶性の種とに分類される。そのよう（
Ｃ特徴付けられた種の間の効果は。

そのような組成物ががんや腫瘍の治療用薬剤として用い
られる時に大きな差異を示す。水溶性の種は哺乳動物の
体液、例えば、血液中に注射されるのに適しており、ま
た、その≠≠血漿中に可溶であるため、その体液が流れ
、その組成物への生物学的障壁のない捕乳動物中を運ば
れるのに適している。一方１本発明の水不溶性組代物は
腫瘍組織中に接種されるのに極めて適している。このよ
うに接種された薬剤組成物は、非常に限られた容積内で
加水分解または微弱な溶解度または酵素の攻撃のいずれ
か、またはそれらの三つの手段の組合わせにより治療効
果のある種を比較的高濃度で放出し、がん物質を直接に
攻撃することが期待できる。

多くの合成法’ｈ！−表の各例中に示される。このなか
で、略号ｒＤＡｃＨＪは１，２ジアミノシクロヘキサン
を、略号ｒＰＧＡＪは、ポリグルタミン酸を、略号ｒ　
ｅｎ　Ｊはエチレンジアミンをそれぞれ表わす。特に、
調製時に用いられた１、２ジアミノシクロヘキサンは、
　Ａ／Ｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ。

から８５％テクニカルグレードとして得られたもので、
シスおよびトランス異性体と、プラスおよびマイナスの
光学的鏡像異性体の双方を含むトランス異性体との混合
物を包含するものである。

例１ Ａ、シスＰｔ［（ＤＡＣＨＸＨ２０）２．１１　（ＮＯ
り２０作製２５０ｍｔの丸底フラスコ中へ、１６　、４
　ｇ　（０，０４３１モル）の純シスｐｔ（ＤＡｃＨ）
（ｃｔ）２を仕込んだ。

１４．３４ｇ（０，０８４４モル）のＡｇ　ＮＯ３を１
００ｍｔの蒸溜水中に溶解して硝酸銀溶液を作製した。

その溶液を上記フラスコ中に仕込み、３０分間、６０′
ｃの暗所で攪拌した。懸濁８！Ｌはその後さらに１６時
間攪拌しながら室温に冷却された。次に、反応物がア過
され、Ｐｔ　［（ＤＡＣＨ）　（Ｈ２Ｏ）２　〕（ＮＯ
３）ｚ浴液を含む澄んだ淡黄色の水性溶液が得られた。

以後記述されるその他のニドラド白金（Ｅｌ）−７＝ｊ
よびパラジウム（ＩＩ）溶液は同様な方法で作製された
。

５０ｒｎｔの丸底フラスコ中で、　　０．５ｇのデキス
トラン硫酸・す）　ＩＪウム塩丈平均分子量５，０００
）を２０ｍｔの蒸溜水中に溶解させた。次に、１−（Ａ
）で記述されたようにして作製されたＰｔ［（ＤＡＣＨ
）　（ｎ２ｏ）ｚ〕（ＮＯｓ　）ｌ！の０．２６１５Ｍ
水溶液２゜Ｏｍｔを上記の高分子物溶液に注射器でゆる
やかに加えた。反応物は１６時間攪拌された。次に、試
料を６時間に亘って透析で精製した（透析用の管取付け
は、５，０００〜６，０００の分子量カットオフを有し
ていた）。精製試料の分析によると、溶液中に０．１９
重量％の白金含有量が示された。透析生成物は第１表記
載の試験に用いられた。

透析生成物の一部は、凍結乾燥されて綿毛状の結晶様の
黄金色の固体が得られた。凍結乾燥は一６０υで１週間
に亘り、１０ミクロンの真空下で行イつれた。固体生成
物は蒸溜水中で再構成できた。

例２ ＰＧＡと錯体化されたシスＰｄ（ＤＡＣＨ）の作製 ５０ｍｔの丸底フラスコ中で、１゜Ｏｇ　（高分子物単
位に関して０．００６６モル）のボＩＪ　Ｌグルタミン
酸ナトリウム塩を２０ｍ１の蒸溜水中に溶解させた。攪
拌しながら、１４ｍｔの０．１４４７ＭのシスＰｄ［（
ＤＡＣＨ）（Ｈ２Ｏ）］（ＮＯ３）２　　水溶液をゆっ
くりと上記高分子物溶液に付加漏斗で加えた。

反応物は１６時間攪拌された。

試料はその後、１６時間に亘って透析で精製された（透
析チューブの取付けは６，０００の分子量カットオフを
有していた）。精製した試料の分析の結果によると、溶
液中のパラジウムの重量含量は０．２２係であった。

虜り赴 ＰＧＡ、ｌ！：鎖体化さｉたシスＰｔ（ＤＡＣＨ）の作
製 ５０ｍ１の丸底フラスコ中で、０．５ｇ　（高分子物質
単位としてｔＪ、ＵＯ３３モル）のポリＬグルタミン酸
ナトリウム塩（平均分子量６０，０００　）を２０ｍ１
の蒸溜水中に溶解した。攪拌しながら、２゜Ｏｍｔ（７
）　０．２６１５　Ｍ　シスＰｔ　［（ＤＡＣＨ）　（
Ｈ２０）２　］（ＮＯ３）２水溶液をゆっくりと注射器
で上記高分子溶液に加え１こ。反応物を１６時間攪拌し
た。

次に試料を６時間に亘って透析で精製した（透析チュー
ブの取付けは６，０００の分子量カットを有している）
。精製試料の分析結果では、溶液中の白金含有量は０．
２４重量係であることが示された。

透析生成物の一部を例１−Ｂのように凍結乾燥させて綿
毛状の結晶様、淡黄金色固体を得た。上記固体を蒸溜水
中へ再溶解させた。

例４ ５０ｍ１の丸底フラスコ中で、Ｉ。Ｏｇ　（高分子物質
単位に関し０．００６６モル）のポリＬグルタミン酸ナ
トリウム塩（平均分子量６０，０００　）を３０　ｍｌ
の蒸溜水中に溶解させた。次に７．８ｍｔの０゜２５３
７Ｍシスｐｔ〔（ＮＨｇ）２（ｎｚｏ）２〕（ＮＯ３）
２水溶液をゆっくりと注射器で上記高分子溶液に加えた
。反応物は１６時間攪拌された。

その後、試料は６０時間に亘って透析で精製された（透
析のチューブ取付けは５，０００〜６，０００の分子量
カットを有していた）。精製された試料の分析の結果、
溶液中の白金含有量は０゜６１チであることが示された
（白金に錯体化されているＰＧＡ上の遊離のカルボキシ
ル側鎖の２４．２％）例５ ２５０ｒｒＬｔの丸底フラスコ中で、２゜Ｏｇのコンド
ロイチン硫酸・ナトリウム塩を８０　ｍｌの蒸溜水中に
溶解させた。攪拌しなから８゜Ｏｍｔの００３４０５　
ＭシスＰｔ　［（ＤＡＣＨ）　（Ｈ２０）２　：］　（
ＮＯ３）２水溶液をゆっくりと上記高分子溶液に加えた
。反応物は１６時間攪拌された。−昼夜経過後、上記反
応生成物は部分的にケル化した。

次に、上記試料を６時間に亘って透析で精製した（透析
チューブの取り付けは６．’Ｊｌ〜ｓ、ｕｏ。

の分子量カットを弔していた）。精製された試料の分析
結果では、溶液中の白金含有量は帆４５５重量係である
ことが示された。

例６ ５０ｍ／、の丸底フラスコ中で、１゜Ｏｇの牛の血清１
９５３における（：ｏｈｎ、　Ｅ、　Ｇ。らの方法■を
使用して作製された）を２５ｍｔの蒸溜水中に溶解させ
た。次に、７．８ｍｔの０．２５３７ＭシスＰｔ［（Ｎ
Ｈ，）。

（Ｈ２Ｏ）２　〕（ＮＯ３）２水溶液を注射器でゆっく
りと血清アルブミンの溶液に加えた。反応物は１６時間
攪拌された。

試料は次に１６時間に亘って透析によって精製された（
透析のチューブは６，０００の分子量カットを有してい
た）精製された試料の分析結果では、溶液中の白金含有
量が０．５１重童チであることが示された。

遭Ｌ トリパノンームに対する生体試験 Ｔ、　Ｊ３ｒｕｃｅｉに対する茎卦試験では、（ＰＧＡ
）で錯体化されたシスＰｔ（ＤＡ、ＣＨ）と、ＰＧＡで
錯体化されたシスＰｔ（ＮＨｓ）２は低投与量で直ぢに
効力を発揮することが示された。従って、生体試験をマ
ウスについて行った。

選ばれたマウスは、２０〜２５ｇの重さのＮＣ８雄マウ
スであった。それぞれの投与レベルに対して５匹が何１
用された。Ｔ、　Ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅの５０　、００
０カウントがそれぞれのマウスに腹腔間に投与された。

この投与量では、対トリパノソーム治療をしていないコ
ントロール動物は５〜８日間で死亡した。トリバノンー
ムを注射した１日後、本発明の白金薬剤が投与された。

１５　ｍｇ　Ｐｔ／〜におけるー試験では、ＰＧＡで錯
体化されたシスｐｔＱ：＋Ａｃｕ）は２０チの治癒率を
発揮した。６．２５■Ｐｔ／Ｋｇにおける他の試験では
、同じ化合物が、６０日間のマウス生存によって測定さ
れるように４０％の治癒率を発揮した。投与量当り４匹
のマウスを使用したＰＧＡで錯体化されたシスｐｔ　（
ＮＨ３）’２での他の試験では、２０　ｍｇ　Ｐｔ　７
Ｋｇの投与で７５％の治癒率を発揮し、１５ｍｇＰｔ／
〜の投与では５０％の治癒率を発揮した。１０ｍｇ　、
Ｐｔ　／　Ｋｇが２０　ｍｇｐｔ　／　Ｋｙのいずれか
のＰＧＡ錯体化シスｐ　ｔ　（ＮＨｓ　）２で、１日−
３日、および６日間治癒したマウス（投与レベル当り４
匹）は１００％の治癒率を示した。

６０日後、生存マウスから取った血液が他の未感染マウ
スに投与されたが、感染は起らなかった。

試験された養生法では、シスプラチンは全投与量で効果
がなかった。

例８ 本発明の各種の水および≠す血漿可溶化合物はａｓｃｉ
ｔｅｓ　Ｐ３８８白血病細胞を使用しマウスにおける抗
がん作用の有無を選別された。この際のマウスは約２０
ｇの重さのＣＤＰＩ雌マウスであった。

各試験マウスには、約４．８Ｘ１０’個の細胞が腹腔間
に接種された。供試薬剤は感染１日後に腹腔間に投与さ
れた。結果は次の第１表に示される。

１’２．ｒ ＼　″　ｊ″１ 、・・′−） ／ 第１表 負コントロール（未処理）　　　　２０　　−　　１．
０シスＰｔ（ｖＡｃｒｑ）（ＰＧＡ違開本　３　　９６
　　　１６　　　＋６０　　　−４．１３　　４８　　
１７　　＋７０　　−４．８３　　２４　　１７　　＋
７０　　−４．８３　　　１２　　　１４　　　＋４０
　　　−２．７ンスＰｔ（ＤＡＣＨＸ牛の血清アル　３
　　９６　　　１４　　　＋４０　　　−２．７ブミン
）錯体　　　　　　　　　３　　４．８　　１１　　＋
１０　　−０．７３　　２４　　１１　　＋１０　−０
．７３　　１２　　１１　　＋１０　　−０．７／２ｍ
（ビスシクロヘキノル７　３　　　９６　　　１．３　
　　＋３０　　　−２．１ミン）ｚ　（ｐＧＡ）ｓ体　
　　　　３　　４８　　１２　　＋２０　　−１．４３
　　　２４　　　１１　　　＋１０　　　−０．７３　
　　１２　　　１１　　　＋１０　　　−０．７ンスＰ
ａ（ｅｎＸＰＧＡ）９体　　　３　９６　有毒　　　　
　　−３４８有毒　　　　　　− ３２４１４＋４０　　　−２．７ ３１２１００− シスＰｄ（ＮＨｓ）ｚ（ＰＧＡ）錯体　　３　９６　　
有毒３　　４８　　　１４　　　＋４０　　　−２．７
３２４１０００ ３　　　１２　　　９　　−１０　　　　＋０．７／ス
Ｐｄ（ＤＡＣＨ）（ＰＧＡ膚鉢　　３　９６　有毒３　
　４８　　Ｉ ３　　　２４　　　１１　　　＋１０　　　−０．７／ シスＰｔ（ＤＡＣｋｉ）（デ＊、Ｑう：ｙ　　３　　　
６　　　２２　　＋１００　　　　−６．７硫酸植）錯
体　　　　　　　３　　３　　２０　　　＋８１　　　
−６．２３　　　１．５　　１８　　　＋（５３−４，
８負コントロール（未処理）　　　２０　　−　　　１
１シスＰｔ（ＮＨｎ）ｚ（ＰＧＡ琳　１０　　５６　　
　有毒１０　　３８　　１’７　　　＋５４　　　−４
．５１０　　２５　　１６．５　　＋５０　　　−４．
２１０　　１７　　１４　　　＋２７　　　−２．３ｔ
ｏ　　　１１　　１３　　　＋１８　　　−１．５正コ
ントロール（シスプラチン）　１０　　　５．２　　有
毒１０　　　３．５　１８．５　　＋ｆ５８　　　　−
５．７１０　　　２．３　１６．５　　＋５０　　　　
−４．２負コントロール（未処理）　　　　　２０　　
　−　　　１１互：各試験シリーズを線で分けた。

第１表において「最終Ｒｘでの腫瘍負荷におけるＬｏｇ
、。変化（ＬＯｇ＋ｏ　Ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ　Ｔｕｍｏ
ｒ　Ｂｕｒｄｅｎａｔ　Ｅｎｄ　Ｒｘ　）　Ｊ　　とい
う頭書きの欄は、試験１手順の最後における試験開始時
と比較した生存能力を備えた腫瘍細胞の集団の正味の対
数変化を意味し、治療による細胞集団の変化の大きさの
順位を示す便利な尺度となる。したがって、ｒ　−６ｔ
ａｇ変化」は９９．９９９９％の低減を意味する。

記述のような達成された結果は、不発明に従って作製さ
れた化合物が多くの場合に晴乳動物の試験体内で標準の
シスプラチンよりも一層許容されるということを示すも
のと考えられる。

例６に記載の操作と同じ方法で作られた。フェリチンと
シス白金（ビスシクロヘキシルアミン）。

との組成物はマウスに対し極度に毒性があった。

トリパノソーム治療における上記水溶性薬剤の或種のも
のの治療上の価値（ま高い。それら化合物の高められた
溶解特性が大きな利点となっているものと思われる。溶
解度と生物学的なパラメーターは、アニオン性巨大分子
に錯体化された活性白金またはパラジウムの全濃度を変
えることによって制御され得る。

以下の表は１本発明の水不溶性組成物について示すもの
である。

例９ ポリ孔グルタミン酸のナトリウム塩１ｇを、マグネチツ
クスターラーを取り付けた丸底フラスコ中で２０ｒｎｔ
の蒸溜水中に溶解させた。次に、このフラスコへ攪拌し
なから００４９５ｇ／ｍｔの白金を含むシスｐｔ　（Ｎ
ＨＫ）　（Ｎｏ、　）２・２Ｈ２０の水溶液１０５αを
ゆっくりと加えた。攪拌中の溶液から沈澱物がゆるやか
に生成したが、１０ｒｎｔの蒸溜水の添加によって再溶
解した。さらに２．１ｍ７の白金溶液を加えると架橋状
の沈澱物が得られた。濾過、洗滌、および乾燥後、得ら
れた組成物は、シス〔ｐｔ　（ＮＨ３）２　〕　　部分
と錯体化されているポリ孔グルタミン酸の側鎖上の８６
゜０％のカルボキシル酸基に対して算出された３３．６
８　’％の白金を含んでいた。

例１０ 例９に記載された方法と同様な製法で、ボＩＪ　Ｌグル
タミン酸のナトリウム塩０．５ｇをシスＰｔ　（Ｎｕｓ
　）　２　（ＮＯｘ　）　ｚ・２Ｈ２０の形をした白金
００３１２ｇと反応させ、３８．５５％の白金を含む生
成物を得た。これは、ポリＬグルタミン酸上の９５゜１
チのカルボキシル酸単位とシス［Ｐｔ　（ＮＨｓ）ｚ］
　　　部分との反応に等しい。

例１１ ０゜８５７ｇのナトリウムカルボキシメチルセルローズ
を、６０ｍｔの水と２０１屁のジメチルホルムアミドと
の混合物中に溶解させた。上記を収納したフラスコをア
ルミニウム箔で覆いシスｐ　ｔ　（ＮＨｓ　）２（ＮＯ
３）２　・２Ｈｔ　Ｏの水溶液９．６　ｍｌを攪拌しな
がら加えた。１時間後、生成物が沈澱し始めた。引続い
てできる生成物が捕集され、真空濾過され、水とアセト
ンとで洗滌され、次に真空下で乾燥された。このように
して得た生成物の分析結果で２４．８係の白金が示され
、これはシス［Ｐ　ｔ　（ＮＨ３）２　〕”と錯体化さ
れるカルボキシメチルセルローズの遊離カルボキシル酸
基８８゜２チの反応に相轟ｒる。

例１２ 例９で作製される組成物について、ＣＤ　Ｆ’　ｑ雌マ
ウスのａｓｃｉｔｅｓ　Ｐ３８８白血病に対する作用を
試験した。マウス体重に対し３０　ｍｇ／〜の無毒性水
準の投与量で、１０６個の腫瘍細胞を接種した次の日に
単一の投与としての投薬が行イっれた。例９の組成物は
生存期間を３６係増加させ、試験終了時において約−３
，０１ｏｇ、ｏの肺癌負荷（ｔｕｍｏｒｂｕｒｄｅｎ　
）ｉ比をもたらした。例９０組成′吻についての腫瘍を
持たないＣＤＦＩの雌マウスで得られた毒性データーか
らＬＤ＋ｏ、　ＬＤ、。、およびＬＤ９゜は、それぞれ
、マウスに対する白金の量として６８■／Ｋｆ、９９η
／にダ、および、１４１■／Ｋｒ　　であった。

法令の定めに従い、本発明の特定な実施例をここに記述
したが、特許請求の範囲に包含される発明様式内での変
更が可能であること、および、本発明の特定の特徴が時
に応じて他の特徴の対応する利用を伴はすに有利に使用
しうろことを当業者は理解するであろう。

第１頁の続き 優先権主張　０１９８３年１０月１４日■米国（ＵＳ）
■５４０８７１ ０発　明　者　ジョン・ニドワード・ウェラーアメリカ
合衆国ニューヨーク州 ウオールデン・リバービュー・ ストリート４５

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．７ニオン性官能基を持ち、シス［ＭＬＬ’］”なる
   式（式中１Ｍは２価の白金、および、２価のパラジウム
   の群から選ばれた金属の種であり、ＬとＬ′はアンモニ
   ア、単官能性第一級アミン、および二官能性第一級アミ
   ンの群から選ばれる）を有する方形平面配位部分によっ
   て、前記アニオン性官能基の価要件の少くとも一部を満
   足させている当初は水溶性である有機巨大分子物質を含
   む組成物。 ２、前記アニオン性官能基の少くとも約８０％の価要件
   が前記方形平面配位部分によって満足されており、前記
   組成物が本質的に水不溶性である特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 ３、前記アニオン性官能基の約８０チ未満の価要件が前
   記方形平面配位部分によって満足されており、前記組成
   物が本質的に水溶性である特許請求の範囲第１項に記載
   の組成物。 ４、前記巨大分子物質が約５，０００乃至約６０．００
   ０の分子量を持つ特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５、前記巨大分子物質が、ポ’Ｊ　Ｌグルタミン酸、ポ
   リＬアスパラギン酸、血清アルブミン、コンドロイチン
   硫酸、デキストラン硫酸、カルボキシメチルセルローズ
   、ポリ〔ジビニルエーテル・コ・マレイツクアンノ・イ
   ドライド〕、ポリ〔アクリル酸・コ・マレイツクアンノ
   ・イドライド〕、およびポリアクリル酸より成る群から
   選ばれる特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６、前記巨大分子物質がアニオン性ポリアミノ酸である
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７、前記巨大分子物質がア二オ／性多糖類である特許請
   求の範囲第１項記載の組成物。 ８、前記巨大分子物質がアニオン性官能性を有する酵素
   である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ９、前記式中のＭが白金であり、ＬとＬ′が１．２ジア
   ミノシクロヘキサンのアミン官能基であり、前記巨大分
   子物質がポリＬグルタミン酸である特許請求の範囲第３
   項記載の組成物。 １０、前記式中のＭが白金であり、Ｌと１．′がアンモ
   ニアであり、前記巨大分子物質がポ’Ｊ　Ｌグルタミン
   酸である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 １１、前記式中のＭが白金であり、ＬとＬ′がアンモニ
   アであり、前記巨大分子物質がボ’Ｊ　Ｌグルタミン酸
   である特許請求の範囲第３項記載の組成物。 １２　前記式中のＭが白金であり、ＬとＬ′が１，２ジ
   アミノシクロヘキサンのアミン官能基であり。 前記巨大分子物質がデキストラン硫酸基である特許請求
   の範囲第３項記載の組成物。 １３、凍結乾燥された特許請求の範囲第１１項記載の組
   成物。 １４、凍結乾燥された特許請求の範囲第１２項記載の組
   成物。 １５、アニオン性官能基を持ち、シスＣＭＬＬ’ｌ＋“
   なる式（式中１Ｍは２価の白金、および、２価のパラジ
   ウムの群から選ばれた金属の種であり。 ＬとＬ′はアンモニア、単官能性第一級アミン、および
   、二官能性第一級アミンの群から選ばれる）を有する方
   形平面配位部分によって、前記アニオン性官能基の価要
   件の少くとも一部を満足させている描初は水溶性である
   有機巨大分子物質を含む組成物を包含する哺乳動物腫瘍
   の化学治療剤。