CS276046B6 - Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS276046B6 CS276046B6 CS809586A CS809586A CS276046B6 CS 276046 B6 CS276046 B6 CS 276046B6 CS 809586 A CS809586 A CS 809586A CS 809586 A CS809586 A CS 809586A CS 276046 B6 CS276046 B6 CS 276046B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- polymer
- platinum
- diamine
- solution
- palladium
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 63
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 alpha-cellulose nitrogen oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 claims description 2
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical group OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 abstract 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100189048 Mus musculus Pik3ip1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 229910000897 Babbitt (metal) Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- BTOWBTLBIFKOFP-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].NCCN.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O BTOWBTLBIFKOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny, ·
které obsahují diammin- nebo aminokomplexy
platiny nebo paladia vázané chemicky na
reaktivní karboxylové, popřípadě i hydroxylové
skupiny hydrolyzovaného glukuronového
polymeru, jehož Pč je 10 až 200.
Reaktivní skupiny tohoto polymeru mohou
být ke zvýšeni rozpustnosti léčiva zčásti
saturovány vhodným anorganickým nebo organickým
kationtem. Polymerni léčivo se
připraví řízenou hydrolýzou glukuronového
polymeru, získaného oxidací alfa-celulózy
oxidy dusíku, a po případné frakcionaci
produktu hydrolýzy, jeho reakcí s roztokem
příslušného dinitrátoplatnatého nebo
dinitrátopaladnatého aminokomplexu. Léčivo
je dobře resorbovatelné, přičemž cytostatická
aktivita diammin- nebo aminokomplexu
platiny respektive paladia se jeho vazbou
na glukuronový polymer nesnižuje.
Description
Vynález se týká derivátů polyanhydroglukuronové kyseliny, obsahujících v makromolekule diamin- nebo aminokomplexy platiny nebo paladia, a způsobu jejich výroby.
V posledních dvaceti letech patří k největším úspěchům výzkumu cytostatik objev výrazné protinádorové účinnosti sloučenin platiny. U cis-diamin-dichloroplatnatého komplexu (cis-DDP, cis-platiny)byly však prokázány nežádoucí vedlejší účinky, zejména GI toxicita a nefrotoxicita, které se nedaří v klinické praxi zcela zvládat. Snaha o zvýšení hodnoty terapeutického indexu tohoto typu cytostatik, vyjadřujícího poměr léčebného efektu k toxicitě, vedla k přípravě dalších koordinačních sloučenin platiny označovaných jako Pt - cytostatika tzv. II. generace, kdy NH3 skupiny cis-DDP byly nahrazovány různými typy aminoligandů, zejména cykloalifatických. Do této skupiny lze zahrnout například Pt komplexy s aminoligandy na bázi cyklohexanu, cykloheptanu nebo cyklopentanu. Jako odstupujících aniontových ligandů bylo použito acetátů, halogenacetátů, laktátů, glykolátů, oxalátů, dále potom malonátů, substituovaných malonátů a podobně (USP 4 322 362, 4 359 425).
Ke značným nevýhodám některých komplexů patří poměrně nízká rozpustnost ve vodě, takže je někdy nutno provádět aplikaci v málo vyhovující suspenzní formě, přičemž dochází ke snížení jejich účinku. Zvýšení rozpustnosti lze dosáhnout sice u komplexů obsahujících jako acidoligand vícefunkční kyselinu, jako je například kyselina trimelitová, použitím roztoku hydrogenuhličitanu sodného, ale tento komplex je v něm málo stabilní a vlivem ionizace všech karboxylů dochází k uvolňování kyseliny z komplexu.
Společnou nevýhodou výše uvedených cytostatik je vedle hematoxicity i celkové silné zatěžování organismu při jejich aplikaci. Vlivem relativně malých molekul těchto léčiv dochází k jejich poměrně volnému náhodnému prostupu buněčnými membránami neřízenou difúzí, k rychlé glomerulární filtraci a rychlému poklesu koncentrace cytostatika v plazmě.
Snahy o další snížení toxicity, zvýšení terapeutického indexu, zamezení rychlému prostupu biologickými bariérami, a tím dosažení rovnoměrného a řízeného uvolňování aktivní formy léčiva vedly k vazbě nízkomolekulárního cytostatitka na různé typy polymerů. Je známo, že v některých případech jsou tyto snahy neúspěšné, protože vazbou Pt cytostatika například na některé přírodní nebo syntetické polymery, bílkoviny, DNA nebo některé polyaminokyseliny dojde sice ke snížení toxicity, ale zároveň ke snížení až vymizení cytostatické aktivity.
Uvedené nedostatky dosud známých cytostatik obsahujících diamin- nebo aminokomplexy platiny nebo paladia do značné míry odstraňují deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I,
kde
X představují nezávisle na sobě vodík, diamin- nebo aminokomplex platiny nebo paladia, jejichž aminoligand je tvořen - dvěma molekulami amoniaku nebo alifatického aminu s rozvětveným nebo lineárním řeCS 276046 B6 2 tězcem p počtu 1 až 6 atomů uhlíku nebo
- cykloalifatickým 1,2-diaminem, obsahujícím 4 až 7 atomů uhlíku v cyklu nebo
- alifatickým diaminem s rozvětveným nebo lineárním řetězcem o počtu 1 až 6 atomů uhlíku nebo
- diaminem obecného vzorce II,
v němž a R2 jsou lineární nebo rozvětvené alkyly nebo cykloalkyly o počtu 3 až 7'atomů uhlíku, kation sodíku, vápníku, draslíku, lithia nebo hořčíku, anebo organický, například alkylamoniový, alkanolamoniový, pyridiniový nebo hexametylentetraamoniový kation, n je malé celé číslo z intervalu 10 až 200, obsahující 1 až 33,50 % hmot, platiny nebo 1 až 21,65 % hmot, paladia.
Uvedené obsahy platiny a paladia v polymeru odpovídají stupni substituce reaktivních skupin hydrolyzovaného glukuronového polymeru, obsahujícího plné teoretické množství karboxylových skupin, v případě platiny 0,03 až 1 a v případě paladia 0,046 až 1.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin podle bodu 1 oxidací alfa - celulózy o středním polymeračním stupni Pč v rozmezí 200 až 2 400 působením oxidů dusíku a následnou řízenou hydrolýzou, kdy oxidací celulózy vzniklý glukuronový polymer má střední polymerační stupen Pč v rozmezí 10 až 200, obsah uronových skupin 3 až 25,5 % hmot, a stupeň uspořádanosti do 90 %. Podstata tohoto způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že připravený surový glukuronový polymer se po případné frakcionaci uvede do styku s roztokem dinitrátoplatnatého nebo dinitrátopaladnatého aminokomplexu a reakcí vzniklý produkt v roztoku se vysráží s vodou mísitelným rozpouštědlem, například acetonem, etanolem nebo izopropanolem, přičemž saturace reaktivních skupin polyanhydroglukuronového polymeru anorganickým nebo organickým kationtem se provádí v průběhu hydrolýzy. K saturaci se používá odpovídajících ve vodě rozpustných solí nebo hydroxidů, jako hydroxidu sodného, octanu vápenatého, hydrogenuhličitanu draselného, uhličitanu litného, hydroxidu amonného nebo dusičnanu hořečnatého, anebo organických bází, například hexametylentetraminu nebo trietylaminu.
Přípravu vhodného glukuronového polysacharidu jako nosiče cytostaticky působících diamin- a aminokomplexů kovů lze provést například podle čs. autorského osvědčení č. 242 920. Tento postup, využívající hydrolýzy v roztocích solí nebo bází jak organických, tak anorganických, a frakční precipitace vyrobeného surového uronového polysacharidu zaručuje přípravu polymeru s velmi úzkou distribuční křivkou hodnot polymeračního stupně, definovaným stupněm uspořádanosti a rovnoměrným rozložením karboxylových skupin v molekule. Zejména potom amorfní forma produktu zaručuje rovnoměrné odbourávání v organismu.
Významnou předností polymerního léčiva podle vynálezu je, že základní hydrolyzovaný uronový polymer je zcela kompatibilní s organismem, aE již při aplikaci parenterální nebo perorální, což bylo potvrzeno rozsáhlými analýzami a fyziologickými zkouškami.
Pro zkoušky kompatibility, schopnosti resorpce a histologická vyšetření bylo při aplikaci základního uronového hydrolyzovaného polysacharidu použito krys kmene HAN - Wistar stáří 8 dnů a psů beagle stáří 1 až 2 roky. Na základě výsledků bylo konstatováno, že hydro lyžovaný uronový polysacharid neovlivňuje nežádoucím způsobem metabolické funkce organismu. Při hematologickém vyšetření nebyly pozorovány změny červeného krevního obrazu, zvýšené vyplavování nezralých myeloidních elementů do obvodové krve ani změny morfologie cirkulujících leukocytů. Během patologickoanatomického a histologického vyšetření se ukázalo, že leukocytární reakce na přítomnost hydrolyzovaného uronového polysacharidu je malá nebo žádná. Ultrastrukturální vyšetření jater a ledvin zkoumaných zvířat ukázalo, že aplikovaný uronový polymer nejevil ani hepatoxický ani nefrotoxický účinek.
Ke značným výhodám polymerního léčiva podle vynálezu patří také skutečnost, že uronový polymer je schopen v některých případech vytvářet na biologických površích tenký souvislý film, například na endotelu nádorové cévy, a tím umožňuje rovnoměrné rozložení aktivního cytostatika v nádoru.
Také bylo prokázáno, že aktivita cytostaticky působícího diammin- respektive aminokomplexu kovů vazbou na uronový polymer nevymizela, ale toto polymerní léčivo vykazuje dostatečnou aktivitu, což patří k dalším přednostem vynálezu.
K výhodám polymerních cytostatik podle vynálezu patří dále to, že základní polymer je resorbovatelný, a že polymerní léčivo lze připravit podle zamýšlené aplikace bud ve vodě rozpustné formě, nebo v mikrodisperzní formě, například o velikosti částic 0,1 až 10 ^um. Velikost středního polymeračního stupně, obsah karboxylových skupin, obsah a typ cytostaticky aktivního diammin- nebo aminokomplexu kovu i stupeň uspořádanosti uronového polymeru lze řídit na základě požadavku rozpustnosti polymerního léčiva podle vynálezu, rychlostí jeho odbourávání v organismu a podobně, což patří k ne nevýznamným přednostem jak samotného léčiva, tak i způsobu jeho přípravy podle vynálezu.
Lze sice připravit polymer o polymeračním stupni v rozmezí 10 až 200, avšak vzhledem k možné imunitní odpovědi organismu, která je vedle chemické struktury makromolekuly dána i její velikostí a uspořádáním, je dávána přednost uronovým polymerům podle vynálezu o hodnotě Pč v rozmezí 15 až 50. Polymer o vyšším polymeračním stupni může způsobovat problémy neřízenou blokací kapilár nebo může být neřízené metabolizován v plicní tkáni, jak je známo z praxe použití jiných typů polymerů, například esterů mastných kyselin a glycerinu.
Koordinačně vázaný aminokomplex kovu na uronový polymer způsobuje v některých případech síťování uronového polymeru. Vzhledem k sterickým zábranám podle typu aminoligandů nemusí být všechny karboxylové skupiny tímto aminokomplexem blokovány. Obsazení uronových karboxylových skupin lze řídit molárními poměry, typem aminoligandů, hodnotou pH reakčního prostředí a podobně. Volné karboxylové skupiny lze potom s výhodou využít pro zvýšení rozpustnosti jejich obsazením například kationty Na , NH^ , K , ale i některými organickými kationty. Jak bylo uvedeno shora, tyto kationty je možno ponechat v polymeru po hydrolýze, před působením vhodného typu diammin- nebo aminokomplexu kovu na uronový polymer. Při působení výše uvedených kationtů ve formě solí na uronový polymer nebo na jeho koordinační komplex s kovem lze s výhodou využít solí kyselin, jejichž hodnota pK se rovná nebo je větší než pK hodnota polyuronové kyseliny, nebo solí těkavých kyselin, například kyseliny octové, uhličité, siřičité a podobně.
V poslední době se do popředí dostává metodika léčby nádorů zvaná mikroembolizační technika, která omezuje sekundární vlivy cytostatik na zdravou tkáň. Touto metoúor lze s výhodou aplikovat zejména polymerní léčivo podle vynálezu v mikrodesperzní formě samotné nebo v kombinaci s dalšími mikroembolizačními prostředky a cytostatiky.
Výhodou polymerního léčiva podle vynálezu je, že všechny preparáty, i ty, které nejsou dobře rozpustné ve vodě, lze převést do stabilního roztoku jejich rozpuštěním v izotonickém roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
K dalším jeho přednostem patří to, že na uronový polysacharid je možno vázat aminokomplex s již známou cytostatickou aktivitou a toxicitou, a že komplex tvořený uronovým polysacharidem a kovem nesoucím aminoligand je stálý s prakticky neměřitelným poločasem hydrolýzy, což bylo potvrzeno rozsáhlým měřením vodivostí vodných roztoků a suspenzí polymerních léčiv podle vynálezu.
K dalším výhodám polymerního léčiva podle vynálezu patří to, že glukuronový polysacharidový polymer sám již obsahuje reaktivní skupiny schopné vázat cytostaticky aktivní komplex kovu, takže tyto skupiny nemusí být pracně na polymer zaváděny a dále to, že na volné hydroxylové skupiny a popřípadě volné uronové karboxylové skupiny polymeru lze vázat další vhodné skupiny, výhodně ovlivňující vlastnosti léčiva, například jeho rozpustnost, nebo uronový polysacharidový polymer sám o sobě vhodným způsobem ovlivňuje léčebný efekt.
Ne nepodstatnou výhodou léčiva podle vynálezu je skutečnost, že při hydrolytickém odbourávání polymeru v organismu vznikají látky na bázi glukózy, které organismus výborně snáší.
Příklady provedení
Příklad 1
Alfa-celulóza o ?č 1 150 se zastoupením jednotlivých frakcí v rozmezí Dč 220 až 2 000 se podrobí oxidaci v 78 % hmot, kyseliny dusičné, obsahující 3,0 % hmot, oxidů dusíku. Získá se surový uronový polymer o obsahu karboxylových skupin na Cg 4,88 mekv. g 1 a 0,8 % hmot, dusíku, který se v dalším stupni podrobí řízené hydrolýze v roztoku hydroxidu sodného podle čs. autorského osvědčení č. 242 920 při 2 'c. Po hydrolýze se pevný podíl odfiltruje a filtrát se sráží přídavkem etanolu po dosažení koncentrace etanolu v hydrolyzátu 23 % hmot.
Vysrážený polymer se odfiltruje. Filtrát se znovu sráží etanolem do úplného vysrážení polymeru. Filtrací získaný polymer se rozpustí ve vodě a dialyzuje proti redestilované vodě 6 dní. Potom se provede precipitace alkoholem, filtrace a odbotnání izopropanolem. Získaný polymer se vakuově suší.
Analýza: Fč = 16 % COOH = 5,22 mekv. .g 1 % N2 = 0,015 rentgenogram - zcela amorfní.
Příprava cis-diammin-dinitrátoplatnatého komplexu:
2,84 g cis-platiny (0,00946 molu) se suspenduje spolu s 3,2 g (0,0188 molu) dusičnanu stříbrného ve 40 ml vody a po smíchání se ponechá do druhého dne bez přístupu světla. Potom se suspenze filtruje - odstraní se chlorid stříbrný a zbytky nezreagované cis-platiny. Objem filtrátu se upraví redestilovanou vodou na celkový objem 60 ml.
Zároveň se rozpustí ve 40 ml redestilované vody 4,06 g připravené sodné soli uronového polymeru a roztok se ponechá do druhého dne. K tomuto roztoku polymeru se při 20 C za míchání postupně dávkuje 60 ml připraveného roztoku cis-diammin-dinitrátoplatnatého komplexu. Ihned vzniklý precipitát se v reakčním prostředí ponechá za nepřístupu světla 12 hodin při 5 ‘c. Potom se odfiltruje, promyje do odstranění reakce na NO^ 20% etanolem a odbotná izopropanolem. Po vakuovém sušení se získá 5,55 g uronového polymeru s obsahem diamoplatná-
| tého komplexu. |
| Analýza: % C = 32,21 Ič spektrum: 3 mg/1 g KBr |
| % H = 4,47 3 400 (OH), 3 320 (NH), 1 615 (C=O); |
| % N = 3,45 1 404, 1 056, 790 cm-1 |
| % Pt = 25,48 |
Příklad 2
Stejná alfa-celulóza jako v příkladě 1 se oxiduje v 59,5% kyselině dusičné obsahující 3,95 % oxidů dusíku. Získá se surový uronový polymer s obsahem karboxylových skupin 2,98 mekv. g 1, který se podrobí hydrolýze v roztoku, filtraci a frakčnímu srážení podle již citovaného čs. autorského osvědčení č. 242 920.
Analýza: Pč = 40 % COOH =2,88 mekv. g-1 % n2 = 0,010 % aldehyd, skupin =O roentgenogram pro záření CrKd = 2,28530 K: peakD.
11,105,93
12,425,31
15,334,32
17,153,87 • 26,152,59
1,42 g (0,00473 molu) cis-platiny se pomocí 1,6 g (0,0094 molu) dusičnanu stříbrného převede ve 20 ml vody za míchání přes noc na cis-diammin-dinitrátoplatnatý komplex. Po separaci nezreagované cis-platiny a chloridu stříbrného se získá 30 ml roztoku komplexu.
0,82 g připraveného uronového polymeru se rozpustí ve 40 ml vody a ponechá stát přes noc. Po filtraci se k roztoku polymeru přidá 30 ml roztoku cis-diammin-dinitrátoplatnatého komplexu.
Vzniklá disperze se míchá bez přístupu světla 48 hodin a potom dialyzuje proti vodě 5 dní. Disperze se odfiltruje fritou S3, promyje 2 x 30 ml etanolu a 2 x 30 ml acetonu. Získá se preparát o velikosti částic 2 až 5 /Um.
| Analýza: | % C = 26,00 | Ič spektrum: 3 mg/1 g KBr |
| % H = 3,49 | 3 420 (OH), 3 310 (NH), 1 628 (C=O) | |
| % N = 3,29 | 1 615 (COO-); | |
| % Pt = 15,6 | 1 400, 1 059, 780 cm1 |
Příklad 3
Alfa-celulóza se oxiduje v 65% kyselině dusičné, obsahující oxidy dusíku. Získá se uronový polymer s obsahem karboxylových skupin 3,68 mekv. g -1, který se podrobí následné hydrolýze v roztoku hexametylentetraminu. Po oddělení nezreagovaného podílu filtrací a následné frakcionaci izopropanolem se získá frakce polymeru o těchto parametrech:
Analýza:
Pč = 51 % COOH = 3,70 mekv. g-1 % N2 = 8,7 % aldehyd, skupin =0 roentgenogram pro záření CrKd = 2,28503 K : j* - peakD.
11,05,98
12,255,38
15,354,32
16,953,92 m^ roztoku cis. diammin-dinitrátoplatnatého komplexu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 2, se za míchání přidá k výše připraveným 20 ml roztoku polymeru. Vzniklá reakční směs se ponechá stát 2 hodiny. Potom se disperze filtruje fritou S3. Dispergace se ještě třikrát opakuje. Izolovaný polymer se promyje 2 x 30 ml etanolu a odbctná působením
CS 276046 B6 6 x 30 ml bezvodého acetonu.
Po vakuovém sušení se získá prášek barvy slonové kosti o složení:
% C = 23,69 Ič spektrum: 3 mg/ 1 g KBr % H = 3,75 3 410 (OH), 3 310 (NH), 1 621 (C=O) % N = 6,26 1 405, 1 055, 790 cm-1 % Pt = 20,15
Příklad 4
3,46 g hydrolyzovaného uronového polymeru připraveného podle příkladu 2, avšak v amorfním stavu, se rozpustí v 80 ml vody a ponechá 24 hodin v klidu. Současně se naváží do druhé baňky 1,9 g cis-1,2-diaminocyklohexandichloroplatnatého kompl.exu, který se suspenduje spolu s 1,65 g dusičnanu stříbrného do 25 ml vody. Směs se míchá za nepřístupu světla 24 hodin. Potom se filtrací separují nezreagované zbytky původního komplexu a vzniklý chlorid stříbrný. Roztok vzniklého diamino-cyklohexandinitrátoplatnatého komplexu se za míchání přidá k dříve připravenému roztoku polymeru za nepřístupu světla. Po 30 minutovém míchání vznikne bílá objemná sraženina. Směs se ponechá 12 hodin ve tmě. Po odfiltrování se sraženina disperguje do 100 ml 25% etanolu a po 3 hodinovém stání filtruje. Dispergace v 25% etanolu se ještě dvakrát opakuje. Separovaný polymer se promyje 2 x 50 ml etanolu a odbotná 2 x 50 ml bezvodého acetonu. Potom se vakuově suší. Získá se 4,15 g produktu. Polymerní léčivo obsahující cis-1,2-diamino-cyklohexanplatnatý komplex ve formě bílého mikrodisperzního prášku o velikosti částic 1 až 5 yum obsahuje:
% C = 32,5 Ič spektrum: 3 mg/1 g KBr % H = 4,45 3 420 (OH), 2 980 (CH), 1 725 (C=O);
% N = 2,21 . 1 615 (COO-);
% Pt = 15,6 1 405, 1 050, 780 cm-1
1,5 g připraveného produktu se rozpustí ve 100 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se sráží směsí izopropanolu a etanolu v objemovém poměru 1:1. Sraženina se odfiltruje, několikrát promyje 50% roztokem etanolu, odbotná izopropanolem a vakuově suší. Z produktu se připraví vodný roztok o koncentraci 1,5 mg produktu . ml1. Stabilita rozpuštěného komplexu se sleduje měřením vodivosti při 20 ‘c a 37 c. Během 20 dní nebyla prakticky zaznamenána změna v původně naměřené vodivosti 8,1 mS x cm”}· /20 *C a 11,5 mS x cm 1 /37 *C.
Příklad 5
Alfa-celulóza se oxiduje v 70% hmot, kyselině dusičné obsahující oxid dusíku. Získá se surový uronový polymer s obsahem 3,98 mekv. g”1· karboxylových skupin. Tento polymer se podrobí hydrolýze v roztoku trietylaminu s následnou filtrací nezreagovaného podílu s precipitací rozpuštěného polymeru izopropanolem.
Následuje vakuová destilace. Po oddestilování dvou třetin původního objemu směsi se uronový polymer separuje filtrací, odbotná bezvodým acetonem a vakuově suší.
Analýza: Fč = 25 % COOH =3,90 mekv. g-1 % N2 =0,2 % aldehyd, skupin = 0
2,5 g získaného polymeru se disperguje do 100 ml roztoku cis-diamin-dinitrátopaladatého komplexu (1,32 g) ve vodě za nepřístupu světla. Reakční směs se míchá 24 hodin při 25 ‘c. Potom se polymer odfiltruje, disperguje do 100 ml 25% etanolu, směs se 2 hodiny míchá a filtruje. Na filtru se polymer promyje 2 x 50 ml etanolu, odbotná 2 x 30 ml izopropanolu a vakuově suší.
| CS 276046 B6 * |
| Získá se preparát o složení: | - |
| % C =32,7 % N = 4,45 | Ič spektrum: 3 mg/ 1 g KBr 3 410 (OH), 3 310 (NH), 1 638 (C=0) ' |
| % H = 4,35 % Pd = 17,0 | 1 615 (COO-); 1 405, 1 057, 780 cm1 |
Příklad 6
Polyanhydroglukuronová kyselina (4,0 g), získaná oxidací celulózy a dalšími úpravami podle příkladu 1 se podrobí reakci s cis-di(metylamin)dinitrátoplatnatým komplexem (0,2 g), postupem podle příkladu 1. Po izolaci se získá preparát o stanoveném složení:
| % C = 33,80 % H = 4,80 % N = 0,22 · % Pt = 2,2 | Ič spektrum: 1 mg/1 g KBr 3 415 (OH), 2 907 (CH), 1 725 (C=0), 1 612 (COO-); 1 383, 1 058, 849, 781 cm1 |
Příklad 7
Polyanhydroglukorcnová kyselina (5,0 g) se podrobí reakci s di(hexylamin)dinitrátoplatnatým komplexem (0,7 g) postupem podle příkladu 1. Po izolaci se získá preparát o stanoveném složení:
| % C = 35,20 % H = 4,30 % N = 0,18 % Pt = 2,90 | Ič spektrum: 3 mg/1 g KBr 3 340 (OH), 2 910 (CH), 1 727 (C=O), 1 609 (COO~); 1 458, 1 058, 825, 790 cm1 |
Příklad 8
Polyanhydroglukuronová kyselina (5,0 g) se podrobí reakci s etylendiamindinitrátoplatnatým komplexem (2,6 g), postupem podle příkladu 1. Po izolaci se získá preparát o stanoveném složení:
| % C = 23,70 % H = 4,10 % N = 5,80 % Pt = 23,70 | Ič spektrum: 3 mg/1 g KBr 3 390 (OH), 3 316 (NH), 2 905 (CH); 2 829, 2 723, 2 625, 2 377, 1 727, 1 609, 1 458, 1 400, 1 157, 1 058, 976, 835, 792 cm1 |
Příklad 9
Polyanhydroglukuronová kyselina (3,0 g) se podrobí reakci s N,N’dietyl-etylendiamindinitrátoplatnatým komplexem (1,3 g), postupem podle příkladu 1. Po izolaci se získá produkt o složení:
| % C = 28,50 % H = 4,15 % N = 4,75 % Pt = 20,60 | Ič spektrum: 3 mg/1 g KBr 3 415 (OH), 3 310 (NH), 2 907 (CH), 1 612 (COO); . 1 383, 1 058, 849, 781 cm1 |
Příklad 10
Polyanhydroglukuronová kyselina (3,5 g) se podrobí reakci s 2,2-dimetyl-l,3-diaminopropandinitrátoplatnatým komplexem (4,2 g), podle postupu příkladu 1. Po izolaci se získá preparát o složení:
| % C = 31,40 % H = 4,20 % N = 4,50 % Pt = 29,80 | Ič spektrum: 3 mg/1 g KBr 3 431 (OH), 3 305 (NH), 2 894 (CH), 1 618 (COO); 1 404, 1 056, 835, 790 cm1 |
CS 276046 B6 8
Příklad 11
Uronový polymer obsahující 15,6 % hmot. Pt ve formě cis-1,2-diaminocyklohexanplatnatého komplexu připravený podle příkladu 4 byl testován in vitro a in vivo na buňkách leukémie L 1 210 ve srovnání s cis-platinou. In vitro bylo srovnání provedeno v suspenzní kultuře a v softagaru. Bylo dosaženo % pro hodnotu
ID^q uronový polymer cis-platina , podle příkladu 4 suspenze 1 ,umol . 1 Pt 0,4 .urnol . 1 Pt ' -1 ' -1 softagar 0,84 ^urnol . 1 Pt 0,08 ^umol . 1 Pt
Pro testování in vivo bylo použito myší DBA - 2J o váze 200 g. Při aplikaci uronového polymeru bylo dosaženo hodnoty T/C .... 150 % při dávce 15 mg produktu podlé příkladu 4 na 1 kg hmotnosti.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I,kdeX představují nezávisle na sobě vodík, diammin- nebo aminokomplex platiny nebo paladia, jejichž aminoligand je tvořen - dvěma molekulami amoniaku nebo alifatického aminu s rozvětveným nebo lineárním řetězcem o počtu 1 až 6 atomů uhlíku, nebo- cykloalifatickým 1,2-diaminem, obsahujícím 4 až 7 atomů uhlíku v cyklu, nebo- alifatickým diaminem s rozvětveným nebo lineárním řetězcem o počtu .1 až 6 atomů uhlíku, nebo >- diaminem obecného vzorce II,(II) v němž R^ a R2 jsou lineární nebo rozvětvené alkyly nebo cykloalkyly o počtu 3 až 7 atomů uhlíku, kation sodíku, vápníku, draslíku, lithia nebo hořčíku, anebo organický, například alkylamoniový, alkanolamoniový, pyridiniový nebo hexametylentetramoniový kation, n je malé celé číslo z intervalu 10 až 200, obsahující 1 až 33,50 % hmot, platiny, nebo 1 až 21,65 % hmot, paladia.
- 2. Způsob výroby sloučenin podle bodu 1 oxidací alfa-celulózy o středním polymeračním stupni Pč v rozmezí 200 až 2 400 působením oxidů dusíku a následnou řízenou hydrolýzou, kdy oxidací alfa-celulózy vzniklý glukuronový polymer má střední polymerační stupeň v rozmezí 10 až 200, obsah uronových skupin 3 až 25,5 % hmot, a stupeň uspořádanosti do 90 %, vyznačující se tím, že připravený surový polymer se po případné frakcionaci uvede do styku s roztokem dinitrátoplatnatého, nebo dinitrátopaladnatého aminokomplexu a reakcí vzniklý produkt v roztoku se vysráží s vodou mísitelným rozpouštědlem, například acetonem, etanolem, nebo izopropanolem, přičemž saturace reaktivních skupin polyanhydroglukuronového polymeru anorganickým nebo organickým kationtem se provádí v průběhu hydrolýzy.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující setím, že saturace reaktivních skupin polyanhydroglukuronového polymeru anorganickým nebo organickým kationtem se provádí působením ve vodě rozpustných solí nebo hydroxidů, jako hydroxidem sodným, octanem vápenatým, hydrogenuhličitanem draselným, uhličitanem lithným, hydroxidem amonným nebo dusičnanem hořečnatým, anebo působením organických bází, například hexametyltetraminem nebo trietylaminem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS809586A CS276046B6 (cs) | 1986-11-10 | 1986-11-10 | Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS809586A CS276046B6 (cs) | 1986-11-10 | 1986-11-10 | Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8608095A2 CS8608095A2 (en) | 1991-07-16 |
| CS276046B6 true CS276046B6 (cs) | 1992-03-18 |
Family
ID=5431089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS809586A CS276046B6 (cs) | 1986-11-10 | 1986-11-10 | Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS276046B6 (cs) |
-
1986
- 1986-11-10 CS CS809586A patent/CS276046B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS8608095A2 (en) | 1991-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1283750C (en) | Platinum co-ordination compounds | |
| Andrews et al. | A high-performance liquid chromatographic assay with improved selectivity for cisplatin and active platinum (II) complexes in plasma ultrafiltrate | |
| US4584392A (en) | Platinum and palladium complexes | |
| CN113559276B (zh) | 一种奥拉帕利-镓复合纳米药物及其制备方法和应用 | |
| GB2081094A (en) | The use of dithiocarbamic compounds in cancer therapy | |
| JP2749295B2 (ja) | 高分子白金錯化合物、その製造方法及びそれを有効成分とする抗ガン剤 | |
| US4673754A (en) | Platinum and palladium complexes | |
| CN113549611B (zh) | 一种级联纳米酶及其制备方法与应用 | |
| JP6730958B2 (ja) | ベンゼンポリカルボン酸化合物及びその薬剤としての使用 | |
| CN114163481A (zh) | 一种含铂类药物纳米囊泡及其制备方法与应用 | |
| EP1618117B1 (en) | Tumor selective and biodegradable polyphosphazene-platinum(ii) conjugate antitumor agent, and preparation method thereof | |
| CS276046B6 (cs) | Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny a způsob jejich výroby | |
| KR100314720B1 (ko) | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| JP5155388B2 (ja) | 癌組織選択性と生分解性を有する環状ホスファゼン三量体−白金（ｉｉ）錯体コンジュゲート抗癌剤及びその製造方法 | |
| JPH02108693A (ja) | 白金（４）ジアミン錯体 | |
| LU502105B1 (fr) | Nanoparticules auto-assemblées de précurseur de chidamide squalénisé et son procédé de préparation et applications | |
| CS253069B1 (en) | Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production | |
| FR2459247A1 (fr) | Complexe de cis-ascorbate de platine (ii) amine | |
| CN111421143B (zh) | 一种治疗炎症性疾病的纳米铜颗粒的制备方法 | |
| JPS59116221A (ja) | 白金またはパラジウム錯体 | |
| US3065138A (en) | Therapeutic preparations of elemental iron | |
| CA2118217A1 (en) | Platinum complex and antitumor agent | |
| RU2033998C1 (ru) | Комплексное соединение цис-диаминоплатины (ii) с сополимером na-соли малеиновой кислоты и фурана, обладающее иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью, с широким интервалом терапевтических доз при низкой нефротоксичности | |
| CN115364215B (zh) | 铂药碳纳米点及其制备方法、碳纳米点蛋白复合物及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991110 |