WO1990003402A1 - Novel composite, process for its preparation and medicinal use thereof - Google Patents

Novel composite, process for its preparation and medicinal use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO1990003402A1
WO1990003402A1 PCT/JP1989/000971 JP8900971W WO9003402A1 WO 1990003402 A1 WO1990003402 A1 WO 1990003402A1 JP 8900971 W JP8900971 W JP 8900971W WO 9003402 A1 WO9003402 A1 WO 9003402A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
complex
group
group represented
formula
water
Prior art date
Application number
PCT/JP1989/000971
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Fumio Mori
Masafumi Okada
Shuji Miki
Iwao Ebashi
Takashi Nishida
Kouichiro Kawai
Tazuko Tashiro
Shigeru Tsukagoshi
Original Assignee
Kuraray Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kuraray Co., Ltd. filed Critical Kuraray Co., Ltd.
Publication of WO1990003402A1 publication Critical patent/WO1990003402A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a novel complex, specifically, cis-d-trans- 1,2-dithio-mino-synthesis.
  • the present invention relates to a water-soluble polymer bound with a hexane / white gold (II) complex and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical use of the above-mentioned conjugate o
  • Sis bratin has a solubility in water of only about 1 W / 1 ⁇ , and is therapeutically effective. ⁇ It is difficult to formulate a dosage form.
  • Cis-brutine such as ⁇ -maru roach, ovarian tumor, bladder cancer, head and neck
  • those scold force s et al its use that have received large can 3 ⁇ 4 constraints those I o or sheet scan - Axis B B [1, 2-Ji-mino cyclohexane) White gold ( ⁇ ), shisukurokuro mouth [2-Ji-minomethyl pyridin) Platinum ( ⁇ ), Sisu-jik ⁇ -mouth bis (cyclopentylamine)
  • This is a complex known to have a carcinostatic action, such as platinum (II). It is hardly soluble in water than in platinum.
  • organic macromolecular substances having a molecular weight of 5,000 to 60,000, such as polyamino acids and polyionic polysaccharides, and a gold complex or a palladium complex. It has been reported that a composition containing the conjugate of the present invention is suitable for the treatment of tumors and for the treatment and protection against trypanosomal infection.
  • one of the objects of the present invention is to develop a novel compound having an excellent anticancer effect and low emesis.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the novel compound.o Still another object of the present invention is to provide a carcinostatic agent comprising the novel compound as an active ingredient and the novel cancer drug. To provide a method of treating cancer by administering a compound o
  • a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter, these compounds may be referred to as a complex U) having a group substituted with a group represented by
  • X 1 and X 2 each represent a nitrate ligand or a hidden ⁇ -oxo ligand, or Which represents a sulfat ligand).
  • Or represents a ligand) or a general formula
  • the hydrogen atom of 0 has the general formula
  • X is as defined above, and X 4 is Ryoji Or represents a general formula K)
  • O Administering at least one therapeutically effective amount of the conjugate [1]] is achieved by providing a method of treating cancer.
  • the amide ligand contained in the complex (.1) of the present invention has the formula
  • O-polysaccharides or polysaccharides o-polysaccharides include glucosose, mannose, phenolic and other sources; gnorecosamine, N — Rigomethyl glucosamine, galactosamine, etc .; Rinose sugars; mannuronic acid, glu ⁇ ic acid, glucuronic acid, izlo It has a structure in which one or two or more kinds of monosaccharides or derivatives thereof such as sulfates and phosphates are dehydrated and condensed. It is obtained from plants, animals, microbial cells or fresh chives.
  • Such polysaccharides include, for example, burlan, dextran, linulin, lennon, mannan, senorelose, denphane, and the like.
  • -Hansenula hols tii a polysaccharide having a group represented by ⁇ - ⁇ , nonsense * cuff slat (Hansenula capsulat) No. Pachysolen annophilus, Saccharomyces cerevisiae ⁇ Cells or products of any yeast or other microorganism Hoshomannan obtained from Japan (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-121216 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-271209).
  • Polysaccharides can be added to polysaccharides such as neutral polysaccharides and ⁇ -polysaccharides as exemplified above by sulfation, snorehon-formation, linoleide or carboxylate by the method described below. Obtained by applying levonic acid,
  • Activated polysaccharides or polysaccharides that constitute the main structure of the complex (1) are also derived from plulan, dextran, and hydroxyethyl benzyl.
  • Activated polysaccharides, in particular, activated pulorelane have high water solubility and safety of the complex to be produced, and it is easy to obtain a raw material polysaccharide having a desired molecular weight. Preferred from a point of view o
  • a body part is a group represented by the formula -S-0H, 1 or 1C-0H
  • the polysaccharide moiety and the complex moiety Is an activated moiety having a carboxyl group or a carboxyl group capable of forming a —COO—Pt bond via a carboxylic acid bond. It is preferred that they are linked via a carboxylic acid, particularly to the polypropanol oxidation of polysaccharides using di- or tetravalent aliphatic polybasic acids or their reactive derivatives. It is particularly preferred that they are linked via an activating moiety capable of forming a single COO—Pt bond derived from them.
  • the anion ligand represented by Y in the general formulas (D) and ( ⁇ ) and X 4 in the general formulas 01) and (K) is, for example, hydroxy or nitro.
  • Rat Nitros-no-Rho-Fat, Etino-Rose-No-Rho-Fat, Snow-Right-Foot, Black-mouth, Fro-mo, Jodo, Power-Bonato, Hydrolog ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ ⁇ ' ⁇ '' ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 'Mouth Mat, Chromat, Manganat, Metanorehonat, Acetat, Monoboc to Moacetat, Monocroc Complete, Trim Chromacetate, acetoacetate, pinorebato, lactat, gnore clonatto, gnoreconat, ⁇
  • Ru salts are Ru contained in (1) of the o present invention illustrated
  • sodium, potassium, and other alkaline metal salts canoledium, barium, and other alkaline earth metal salts
  • Ammonium salt pyridin, trinitamine, tri-n—butyamine, etc .
  • tertiary amine salt, etc. The complex (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method. If this method is schematically represented by a reaction formula,
  • a polysaccharide originally having a group to be removed is represented by [S] A.
  • (1-3) is the activated polysaccharide or the formula of the polysaccharide, respectively.
  • the complex of the present invention obtained by reacting the complex (d) with the complex represented by (V) (d-trans-112) -diamminox hexane
  • the general formulas (111) and (1-2) require the complex represented by the general formula (111) and the complex represented by the general formula (1-2), respectively.
  • O represents a complex of the present invention obtained by subjecting the compound to ligand conversion in accordance with the formula (1).
  • the general formulas (1-2) and (1-2) are each used during the reaction or as described below. Complexes expected to be formed by using water during separation and purification
  • M is a hydrogen atom or a metal atom corresponding to a salt of an activated polysaccharide of the family, or ⁇ represents a salt-forming group).
  • Polysaccharide or itself is a group represented by the formula —C— ⁇
  • Preferred ⁇ or reactions are usually performed at room temperature, but about 80 ° C to improve reaction efficiency
  • the reaction time can vary depending on the reaction temperature set, but is usually several hours or two days [S]
  • the ratio of the amount of A and Si-I (d-trans-I-1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) complex is as follows: [S] —A type, Cis-I (d-trans-1-1,2-diamino-mouth hexane)
  • the molecular weight of the white gold (II) complex, the dosage form of the target complex as an anticancer drug Depending on the type, it can be any ratio, usually [S] one AZ one (d-trans one 1,2-diamino ⁇ hexane) white gold ( ⁇ )
  • the weight ratio of the complex ranges from about 1Z0.05 to about 1Z3.
  • the target complex (1) can be obtained by subjecting the reaction solution with the white gold ( ⁇ ) complex to separation and purification operations as described below as it is.
  • the [S] -Si bonded to A (d-trans-1-1,2-diaminocyclohexan) white gold ( ⁇ ) In order to convert the ligand represented by X 3 in the complex part, a compound which subsequently produces anion is added to the reaction solution obtained by the above method, or anti-fiS A compound that produces anion in the presence of an aqueous solvent may be added to the complex obtained by separating from the liquid, and the mixture may be stirred at room temperature for several hours or one day.
  • Compounds that produce anion include, for example, bicarbonate, carbonic acid, Bor ', sulfurous acid, nitrous acid ⁇ , hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphorous acid, benzoic acid, bromohydrogen, iodohydric acid, chromium, manganic acid, tetraboric acid ⁇ ⁇ ⁇ Alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts; acetic acid, bucoacetic acid, cuconoleic acid, tric Lonoleic acid, konoic acid, maleic acid, malonic acid, definitive acid, safe, harmful, fragrant acid, gnoreonic acid, gnoreconic acid, pyruvic acid, lactic acid, a Alkali metal salts of organic acids such as cetanoic acid, methansnolefonic acid, ⁇ tinolesulfuric acid, methanosulfonate, butynoleborate, and sn
  • sodium bicarbonate and bicarbonate are typical compounds.
  • (S) 1A type a compound that generates anion Although it differs depending on the type of the compound, the cis represented by the general formula (V) used for the normal reaction — (d—trans , 2-diaminosuccinic hexane) It is about equimolar or about 30-fold higher than white gold ( ⁇ ) complex o
  • the difficulty of separating the complex (1) from the reaction solution obtained in this way The purification procedure will be described below.
  • O The reaction system from the reaction mixture — (d-trans- ance-1,2—diaminocyclohexane) white gold ( ⁇ ) complex or Generates an anion that has been added for ligand conversion.Removes low molecular weight substances such as excess compounds by dialysis, gel filtration, reprecipitation, or ultrafiltration. a solution moderately concentrated in o resulting complex (1), main Dano Lumpur for concentrate, whether you row reprecipitation using a mixed solvent of Lee Seo-flop ⁇ Pas Roh Lumpur or these, or The complex (1) can be obtained as a solid by drying the solution as it is.
  • the conjugate (1) of the present invention thus obtained has either an anion ligand or an aqua ligand as a ligand as described above. However, it is not necessary that these ligands be one kind in the same molecule.
  • the conjugate (1) of the present invention also includes those having partially different ligands.
  • the complex (1) of the invention also includes the following types. That is, [S] -1A activated by polybasic monoesterification having three or more carboxyl groups and represented by general formula (V) (D-trans 1, 2-diaminocyclohexane) white ⁇ :
  • the complex of the invention was obtained by reacting with a gold (II) complex.
  • the [S] complex has two carbon atoms bonded to the same carbon atom or adjacent carbon atoms.
  • the polysaccharide having a group represented by Formula 1 By reacting with the complex (d-trans-100, 2-diaminosiloxane-hexane) platinum (I) complex represented by the general formula (V).
  • the obtained complex of the present invention includes a complex represented by the following formula o
  • the complex (I) of the present invention varies depending on the type of [S] A, but usually contains a platinum atom in a range of about 0.1 to 20 weight.
  • the complex (1) in which the desired pharmacological action of the complex (1) is sufficiently expressed and which is sufficiently dissolved in water and easily administered into a living body, has a platinum atom content.
  • the content is in the range of about 1 to 15 weight, and more preferably, the content is in the range of about 5 to 15 weight.
  • the content of platinum atoms in the complex (1) is measured by the atomic absorption method.
  • the complex ( ⁇ ) of the present invention has a molecular weight (weight-average molecular weight) of about 1,000 to about 100,000.
  • the complex (1) has the above-mentioned type according to the purpose of use. O If the complex (I) is administered locally to the tumor tissue or into the vein, the complex U) is dissolved in a solvent and has an appropriate viscosity. It is preferable that the compound has a high molecular weight and is easily retained locally, and its molecular weight is suitably in the range of 100,000 to 800,000. In the case of administering the compound (1), the molecular weight of the complex (1) is 100 to 300, from the viewpoint of maintaining the blood concentration of the complex (1) appropriately and reducing the accumulation in the body. It is appropriate to be in the range of 10,000, preferably in the range of 200,000 to 150,000, and in the range of 500,000 to 100,000. When Particularly preferred arbitrariness 0 '
  • the aqueous solution is acidic, and if necessary, ammonia water and sodium hydroxide are used.
  • the pH can be adjusted with an aqueous solution such as an aqueous solution of water, and then subjected to the reaction to form the complex (I).
  • O is the aqueous solution from which silver chloride precipitates have been removed? By distilling off water under reduced pressure, the nitrato platinum complex can be isolated and obtained as crystals o In this case, the obtained nitrato platinum complex Has two molecules of water of crystallization.
  • O The aqueous solution of the ditratoplatinum complex obtained by the above method i9 is converted to an anion-exchange resin such as Diaion SA — 1 OA (JP Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), Amberlite
  • X 1 and X 2 in formula (V) are all An aqueous solution of a sulfonated platinum complex representing a fat ligand is obtained.
  • the above aqueous solution can be reacted by adding barium hydride to the aqueous solution and removing the precipitate of barium sulfate generated from the reaction solution.
  • Aqueous solution of platinum complex can be obtained o
  • chlorsulfonate As the sulfating agent, chlorsulfonate, fuming sulfuric acid, dioxide and the like are commonly used.
  • chlorsulfonate As the sulfating agent, chlorsulfonate, fuming sulfuric acid, dioxide and the like are commonly used.
  • chlorsulfonate As the sulfating agent, chlorsulfonate, fuming sulfuric acid, dioxide and the like are commonly used.
  • chlorsulfonate As the sulfation of the polysaccharide, it is preferable to use chlorsulfonate as a method for causing a large change in the molecular weight and molecular weight distribution of the polysaccharide used.
  • the polysaccharide is dissolved or dispersed in N, N-dimethylformamide, a small amount of pyridin is added to the system, and the mixture is not cooled on ice or at room temperature. Ku below. It is carried out by dropping lusnolephonic acid.
  • the resulting reaction mixture is subjected to reprecipitation using methanol, isoppropanol, etc. as a solvent to obtain a sulfated polysaccharide.
  • O Sulphate It is preferable that the saccharide is converted into a salt form of the sulfated polysaccharide using a base as described later.
  • the number of moles of kulus olenorfon ⁇ charged for the monosaccharide drought of polysaccharides varies depending on the reaction conditions, but usually ranges from about 0.2 to 5 moles.o
  • Linoleum pentoxide, urea-orthophosphoric acid, and phosphorus are commonly used as phosphorylating agents.However, in order to enhance the phosphorylation effect on polysaccharides, It is preferable to use a quinoline ring. Phosphorylation of polysaccharides with phosphorus pentoxide can be accomplished by synthesizing polysaccharides with methanophorone or methanophorenoic acid and N, N-dimethinole honolamide. Alternatively, it is carried out by dissolving or dispersing in a mixed solvent with dimethyl sulfoxide, and adding pentachloride under ice-cooling or at room temperature.
  • 0.2 is a range of 2 to 3 m o Production of activated polysaccharides by sulfonation
  • the sodium salt is 2-octane salt, sodium salt, and 2-bromide salt, sodium salt.
  • Harogens such as sodium chloronobutane sulphonate sodium salt and sodium p-fluoromethylenbenzens solenophonate salt
  • Aliphatic or aromatic sodium sulphonate or propanthaltone having atom is commonly used o Sulfonation of polysaccharide
  • the method using sodium sulfonate salt is a killer. According to this method, the reaction between the polysaccharide and the sodium salt of sodium phorenoic acid is carried out in water, isopropanol, N, N-dimethylamino amide.
  • Polysaccharide carboxylation is carried out by the following three methods: o) 1) polybasic acid having two or more carboxyl groups or its anhydride And the esterification of the polybasic ⁇ to the water base of the polysaccharide with a one-valued carboxy group. 2) c. A method in which an aliphatic or aromatic carboxylic acid having a gen atom is used, and the carboxylic acid is ether-bonded to the hydroxyl group of a polysaccharide by a dehacogenation water solution o. 3) In the presence of a pigment, only the primary alcohol part (methyl alcohol group) of the polysaccharide used as a transition metal sensitizer can be selectively converted to a canoleoxyl group. How to evolve.
  • carboxylic acid anhydride is used as the polybasic acid in the method of 1)
  • the reaction is carried out with water, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide.
  • the reaction is performed in any solvent such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, carbon dioxide realm, sodium hydroxide, Hydroxyl hydride, ammonia water 3 ⁇ 4 It is appropriate to use a method in the presence of a base. ⁇ This method is to remove the anhydride of a polybasic acid having a plurality of anhydrides. It is particularly suitable for avoiding intermolecular crosslinking in the reaction used.
  • N N-dimethylformamide or dimethenolesulfoxide
  • the reaction is carried out by pyridin or triethyl.
  • a tertiary amine such as amine is suitably adopted in the presence of sodium acetate anhydride.
  • This method is a polybasic having one anhydride ring.
  • a reaction using an anhydride of a basic acid a reaction using an anhydride of a polybasic acid having a plurality of anhydride rings is preferable since an intermolecular cross-link is generated.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 80 ° C or no ice-cooling, but it is usually convenient to carry out at a temperature around room temperature.
  • O Reaction time of several hours to one day is sufficient.o
  • the number of moles of polybasic acid anhydride charged per monosaccharide unit of polysaccharide depends on the type of solvent used in the reaction. However, if the polybasic acid is used as it is in the method of 1), the reaction will be N, N-di. It is carried out by condensing in a solvent such as methyl phenol, dimethyl phenol, or dimethyl phenol, under heating in the presence of a usual esterification catalyst. It is.
  • the polybasic compound is subjected to the reaction, the carboxyl groups other than the carboxylic group which is bonded to the polysaccharide are protected by a conventional method in order to avoid a cross-linking reaction between molecules.
  • the carboxyl group to be bound to the polysaccharide as a ⁇ -piride, as a mixture with another carboxylic acid, or as an anhydride.
  • the polybasic acid or its acid anhydride used in the method of 1) include succinic acid, maleic acid, citraconic acid, benzylinosuccinic acid, and Oletaric acid, phthalinoleic acid, cis-1,2—cyclohexandicaronic acid, cisconitic acid, 1,2.3—pro Pantocanoleic acid, butane I, 1, 2, 3, 4 — Tetraforce olevonic acid, 1, 1, 2, 3 — Acid, trimellitic acid, pyromellitic acid, tetrahydrofuran 1,2,3,4,5 — tetracanolevonic acid, 1,2 3, 4 — Cyclopentante La mosquito Norre Po 'phosphate and these ⁇ anhydride; L -
  • L Laginic anhydride
  • L glutamate Anhydrides: malonic acid, fumaric-noreic acid, diglyconoleic acid, 2,2'-thioglycolic monooleic acid, 3—hydroxyl-3—methyloleg Noletoleic acid, (Nichirendithio) diacid, N—methyl olenophthalate, glutamate, etc .; o
  • Representative examples of the fatty acid-protecting or aromatic carboxylic acids having an ⁇ -gen atom used in the method 2) include monochloroic acid, monobutyric acid,
  • platinum black, etc. as a representative example of the transition metal catalyst used in the method of the preferred 0 reactions include the water solvent in the presence of oxygen to 4 0 ⁇ 1 0 O 'with heating at C O Bases such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide It is preferable to maintain the pH of the reaction solution between 7 and 8 by adding an aqueous solution.
  • an activated polysaccharide means that the acid bound to the polysaccharide is in one of these two states.
  • Activated polysaccharides having a free acid moiety include, as required, sodium hydroxide, hydroxylated metal or other metal hydroxides; hydroxylated calcium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides, such as um, barium hydroxide; ammonia water; pyridin, triethylamine, tri ⁇ -butyne Treatment with any of the tertiary amines and any bases will convert the free acid moieties into activated polysaccharides, each having the corresponding salt form.
  • the complex (1) of the present invention has a strong anticancer activity due to the complex of d-trans (1,2-diaminox oxalate) and white gold ( ⁇ ).
  • the complex (1) of the present invention surprisingly only has water solubility attributable to 1A and low nephrotoxicity. Lance 1,2-diaminocyclohexane)
  • the platinum ( ⁇ ) complex is a 1,2-diaminocycloamine. Hexane d—Emesis has been greatly reduced due to its trans-transformation.
  • BD Fi Ma cormorant scan (5-week-old, male, six Z group) the B 1 6 ra Roh Ichimagan cell 1 X 1 0 6 cells / Ma cormorant nests were implanted subcutaneously, the first 8 days after the The test drug was dissolved in distilled water for injection on day 12 and administered in the tail vein at a ratio of 0 / mouse.o After transplantation, from day 8 to day 21 The size of the vaginal fog was measured using calipers every two days during the period, and the estimated tumor weight was calculated using the following equation.o
  • Figures 4, 5, and 6 all show the ratio of the estimated tumor weight on the measurement day to the estimated vaginal »weight on day 8 as the specific tumor weight o
  • the lines (a), (b), (c) and (d) in Fig. 4 are Roll group, Sis Bratin 3Z z-dose administration group, complex obtained in Example 1 23 1 Zk Z-dose administration group, and complex obtained in Yuzu example 1 25 2 5 shows the change in the specific weight of the tumor after transplantation in the WZ k Z dose group.
  • the complex of the invention (1) is superior to or better than the control drug, cisplatin.
  • the complex (I) of the present invention showed cancer activity and was soluble in water, and did not interfere with the administration form.
  • a male beagle (11.5 to 14.0 k, 1 animal / group) was fasted for about 18 hours, and then fed a solid diet 300 f 10 minutes before administration of the test drug.
  • the test drug dissolved in distilled water for injection was administered one by one into the radial vein in a volume of l ⁇ Z, and immediately returned to the cage and observed for vomiting.o Vomiting for 6 hours thereafter With appearance None, if it appeared, the number and incubation time until the appearance were recorded.o Thereafter, traces of the presence or absence of vomiting were observed at 9 hours and 24 hours after administration.o Using the phenomenon of excretion from the mouth as an index, retching was unlikely to be vomiting.
  • the conjugate (I) of the present invention has significantly improved vomiting expression as compared to the conjugates obtained in Comparative Examples 1 to 3, cis-bratin, £ -0 HP and d-0 HP. O
  • the complex (I) of the present invention has a markedly lower BUN value in blood and a very low nephrotoxicity as compared with the control drug cis-platin.
  • Example 2 and 3 were each dissolved in distilled water for injection, and this solution was administered into the tail vein of a group of 5 ICR mice (5 weeks old) in groups of five. The mice were alive and dead for two weeks after the administration, and only the distilled water for injection was administered to the group with a single mouth. As a result, when the conjugates obtained in Example 2 and Example 3 were administered, respectively,
  • the complex (I) of the present invention is used for the treatment of cancers in mammals such as horses, horses, horses, horses, butters, dogs, mice, rats, monores, etc., including humans. Useful as a plan o
  • the complex (1) of the present invention can release and release antitumor active species of a low molecular weight platinum complex even under mild conditions. For example, it depends on the action with the salt in vivo. Release of the corresponding active species such as monochloride or dichloride of the platinum complex is expected.
  • the cleavage of this complex (I) is not simple, and the complex (I) of the present invention is Compared to known low-molecular platinum complex-based anticancer agents, they have various features as described above, and can be conveniently used as a novel high-molecular anticancer agent.
  • the effective dose of the complex (I) of the present invention is determined by the content of platinum in the complex (I), the method of administration, the symptoms of the patient to be administered, the nature of the cancer to be treated, the body weight, the age, the sex, It can be changed over a wide range according to the judgment of the physician who performs the treatment. O When administered to humans, it is generally about 0.3 to 20 days as complex (I). O-This dose can be administered once or several times a day.o-The complex (I) of the present invention can be administered to humans. It can be orally or parenterally administered to mammals such as pests, pests, butters, dogs, dogs, mice, rats, and mormots, but is not parenteral.
  • Complex (1) of the present invention is suitable.
  • Injectable solvents such as distilled water for injection, 1% aqueous sodium bicarbonate, 5% aqueous glucose solution, ethanol water, grease Good results can be obtained by dissolving or suspending in water or propylene glycol water and administering by intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection or infusion. You.
  • arterial injection or local injection of cancer can be performed as necessary.
  • the complex (1) of the present invention is more likely to stay locally because it is a high-molecular-weight guest, and the active species from the complex (I) gradually increases over a long period of time.
  • the complex (1) of the present invention exerts an excellent anti-cancer effect.
  • the present invention also includes an anticancer drug containing at least one complex (I) as an active ingredient.
  • the conjugate (1) of the present invention can be used in combination with one or more other anticancer agents, and further, various buffering agents, local anesthetics and the like can be used to impart desired pharmacological properties. It can also be formulated with a combination of drugs, hypnotics, analgesics, etc.
  • the complex (I) of the present invention can be encapsulated in the sample as a solution or suspension, but can be used as a powder or a lyophilized product. It is preferable to store it in an alu and reconstitute it before use.

Abstract

Activated polysaccharides having a group represented by formulae (a), (b) or (c), derivatives of polysaccharides containing cis-(d-trans-1,2-diamino-cyclohexane)platinum(II) complex bound thereto, or pharmacologically acceptable salts thereof possess an oncostatic activity while causing less vomiting, thus being useful as oncostatic agents. A process for preparing these compounds and medicinal use thereof are disclosed as well as the compounds.

Description

明 細 書  Specification
新規る 複合体 、 その製造方法及びその医薬用途  Novel composite, its production method and its pharmaceutical use
技 術 分 野  Technical field
本発 明は新規な 複合体、 詳し く は シ ス - d - ト ラ ン ス - 1, 2 - ジ 了 ミ ノ シ ク 。 へ キ サ ン ） 白 金 （Π ) 錯体を結合さ せた水に 可溶 ¾高分子複合体及びその製造方法に 関する。  The present invention relates to a novel complex, specifically, cis-d-trans- 1,2-dithio-mino-synthesis. The present invention relates to a water-soluble polymer bound with a hexane / white gold (II) complex and a method for producing the same.
ま た本発明は上記の 複合体の医薬用途に 関す る o  The present invention also relates to the pharmaceutical use of the above-mentioned conjugate o
背 景 技 術  Background technology
1 9 6 9 年に ロ ー ゼ ン バ ー ク' （ B. Ros enb e rg ) らに よって シ ス ー ジク ロ ロ ジ了 ミ ン 白金 （H ) ( —般名 ： シ ス ブ ラ チ ン ） が腫瘍サ ル コ 一 マ 1 8 0 ( S arc oma 1 8 0 ) に対 して制癌作 用を有す る こ と が発 見されて以来現在に 至る ま で、 各国に おい'て 白 金錯体を用 いる癌化学療法について の研究開 発が 盛んに行われ、 白 金錯体が幅広い制癌ス ペ ク ト ル を 有する 独特な制癌剤と して注 目 さ れる に至って いる 0 しカゝ し 、 シ ス プ ラ テ ンは極め て強 い腎毒性を有 してお り 、 ま たその蓄 積性に起因 して 消化器障害， 骨髄機能低下、 聴覚障害な ど を 引 き お こ し、 さ らに投与時に激 しい吐気 > 嘔吐 な どを生 じさせ、 患者に想像以上の苦痛を与えて いる と 言われてお P » 時 と して 、 患者 自 身の投薬拒否が有効な 治療活動を妨 げる こ と も あ る。 ま た シ ス ブ ラ チ ンは水に 対す 溶解度が わずか 1 Wノ 1 ^程度であ り 、 治療上有効 ¾投与形態への 製剤化が困難で あ る o こ れ ら の欠点に も かかわ らず、 シ ス ブ ラ チ ン は睪丸盧瘍、 卵巣腫瘍、 膀胱癌， 頭頸部通な どの 治療に 必須の も の と して現在用 い られて い るが、 当 然る力 s らその使用 に当 って大 き ¾制約を 受けてい る o ま た シ ス - ジク ロ ロ 〔 1, 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ロ へキ サ ン ） 白 金 （Π) 、 シ ス ー ジ ク ロ 口 〔 2 — 了 ミ ノ メ チ ル ピ リ ジ ン ） 白金 （Π) 、 シ ス ー ジク π 口 ビ ス （ シ ク ロ ペ ン チ ル 了 ミ ン ） 白金 （Π) な ど の制癌作用を 有する こ とが知 られてい る シ ス - ジク 口 口 白 金 （ H ) 錯体は シ ス ブ ラ チ ン 以上に水に難溶で あ る。 そ こで、 こ れ ら の シ ス - ジク 白 金 （Π) 錯体類が有す る欠点を く した白 金錯体系制癌剤を見出すべ く 各国 で多 く の研究が な さ れて き て お ]? 、 その成果と し て例えば 1, 1 - シ ク ロ ブ タ ン ジ カ ル ボ キ シ ラ ト ジア ン ミ ン 白金 （ Π ) 〔 一般名 ： カ ル ボ ブ ラ チ ン ） 、 シ ス ー ジ ク ロ コ - ト ラ ン ス ー ジ ヒ ド ロ キ ソ ビ ス （ ィ ソ プ ロ ピ ル了 ミ ン ） 白金 （IV) 、 1, 1 ー シ ク コ ブ タ ン ジ カ ル ボキ シ ラ ト 〔 〔 β ) - 2 - 了 ミ ノ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 〕 白 金 〔π) 、 〔 グ リ コ ラ ト - 0，0' ) - ジ 了 ン ミ ン 白金 〔π) 、In 1996, B. Rosenberg's (B. Ros enberge) et al. Published a report on the system of platinum (H) (—generic name: cis bratin). ) Has been shown to have an anticancer effect on tumor sarcoma 180 (Sarcoma 180), and since then it has been in various countries. research and development for cancer chemotherapy are use the white gold complex is actively carried out, and are 0 Mr. mosquitoes that led to the white gold complex is attention as a unique anti-cancer agent with a wide range of system Gans Bae click door Lumpur However, cis-platin has extremely strong nephrotoxicity, and its accumulation properties may cause digestive disorders, bone marrow dysfunction, hearing impairment, etc. In addition, it is said that the patient causes severe nausea> vomiting at the time of administration, causing more pain than expected. Drug rejection can hinder effective treatment activities. Sis bratin has a solubility in water of only about 1 W / 1 ^, and is therapeutically effective. 化 It is difficult to formulate a dosage form. 欠 点 Despite these drawbacks, Cis-brutine, such as 睪 -maru roach, ovarian tumor, bladder cancer, head and neck Although that has been had for the currently required to be of the treatment, those scold force s et al its use that have received large can ¾ constraints those I o or sheet scan - Axis B B [1, 2-Ji-mino cyclohexane) White gold (Π), shisukurokuro mouth [2-Ji-minomethyl pyridin) Platinum (Π), Sisu-jik π-mouth bis (cyclopentylamine) This is a complex known to have a carcinostatic action, such as platinum (II). It is hardly soluble in water than in platinum. Therefore, a lot of research has been conducted in various countries to find a platinum-gold complex anticancer drug that has eliminated the disadvantages of these cis-dichloro platinum (II) complexes. ]? As its achievements, for example, 1,1-cyclobutanecarboxylate diammine platinum (Π) [generic name: carbobratin], Chromo-Trans-Hydroxy viso (iso propyl) Min. Platinum (IV), 1,1 Rat ([β)-2-Rinominomethylpyrrolidin) White gold (π), (Glycolato-0, 0 ')-DiRin platinum (π),
1, 1 - シ ク ロ ブ タ ン ジ カ ル ボ キ シ ラ ト （ 2 - メ チ ル — 1, 4 - ブ タ ン ジ 了 ミ ン ） 白金 （Ε) 、 ォ キ サ ラ ト （ ί - ト ラ ン ス' - 1, 2 - ジ了 ミ ノ ン ク π へキ サ ン ） 白 金 （H) どの低分子 白金錯体が開 発さ れた。 1, 1-cyclobutanecarboxylate (2-methyl-1,4-butanemine) Platinum (Ε), Oxalate (ί- Trans'-1, 2-dithiophene π-hexan) White gold (H) Which low molecular platinum complex has been developed.
ま た、 ボ リ ア ミ ノ 酸、 了 二 オ ン 性多 糖類な どの 分子量 5, 0 0 0 〜 6 0， 0 0 0 を有する有機巨大分子物質と 白 金錯体 又はパ ラ ジ ゥ ム 錯体 と の結合体を含む組成物が腫瘍の治療 及び ト リ パ ノ ソ ー ム感染に対する 治療 と 防禦に適する と報 告さ れ， 該結合体と して、 シ ス - 〔 1, 2 - ジ了 ミ ノ シク ロ へ キ サ ン ） ジ 了 ク 了 白 金 〔]1) ニ ト レ ー ト と デキ ス ト ラ ン硫 酸又は コ ン ド コ ィ チ ン硫酸 と を 反応さ せる こ と に よ って得 られた結合体な どが言及さ れて い る （ 日 本国特開昭 5 9 - 1 1 6 2 2 1 号公報、 米国特許第 4 5 8 4 3 9 2号明細書及び 米国特許第 4 6 7 3 7 5 4号明細書参 照 ） 0 カ ル ボ キ シ メ チ ル デ キ ス ト ラ ン 、 ポ リ - L - グノレ タ ミ ン 酸な どの生理学的 に許容 し得 る大分子担体 と シ ス ブ ラ チ ン 、 シ ス - ジ 了 ン ミ ン ジ 了 ク 了 白金 （Π) ニ ト レ ー ト 、 テ ト ラ ク ロ 口 白 金 〔Π) 酸 力 ゥ ム な どの白金化合物 と か ら 形成された複合体が制癌 剤 と し て 有用 であ る こ と が報告さ れて いる 〔 日 本国 特開昭 6 1 - 22 2 9 27 号公報、 ョ 一 。 特許出願公開第 190464 号明 細書 > キ ャ ン サ ー ' バ イ オ ケ ミ ス ト リ —— バ イ オ フ ィ ジ ク ス ( Cancer Bio chemis try - B iophysics ) 第 8卷、 第 2 7 7 ~ 2 8 7 頁 〔 1 9 8 6 年） 及び キ ャ ン サ 一 . バ イ オ ケ ミ ス ト 一 オ フ ジ ク ス (し ancer Bio chemis try -Biophysics ) 第 8 巻、 第 2 8 9 ~2 9 8 頁 〔 1 9 8 6 年） 参照 〕 。 ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジア ミ ノ シク ロ へキ サ ン な どの 了 ミ ノ 配位子を配 位結合さ せた 1 個の白金原子 を 1 位及び 2 位の 2 個の カ ル ホ' キ シ ル基 と 結合 させた 1, 2， 4 - ト リ カ ル ボ キ シ ベ ン ゼ ン をその 4 位の カ ル ボ キ シ ル基の部分で多糖類、 ポ リ 〔 ア ミ ノ 酸 ） な ど の .高分子化合物の側鎖 の水酸基の一部又は全部 と ニ ス テ ル結合さ せた形の 誘導体が制癌活性を有す る こ と が報告さ れて い る （ イ ギ リ ス特許 出 .願公開第 2 1 6 8 0 6 3 号明 細書参照 ） 。 さ ら に硫酸化、 リ ン 酸化、 _ ス ル ホ ン酸化 又は カ ル ボ ン酸化に よ 活性化さ れたプ ル ラ ン と シ ス 白 金 ) 錯体 と の複合体が制癌剤 と して有用 であ る こ と が報告 され、 該複合体 と して 、 ブ ル ラ ン硫酸 と シ ス - ジニ ト ラ ト ト ラ ン ス 一 1, 2 - ジ 了 ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ) 白金 〔n) と か ら形成さ せた複合体、 ス ル ホ ェ チ ル ブ ル ラ ン と シ ス - ジ ニ ト ラ ト （ - ト ラ ン ス - 1， 2 - ジ 了 ミ ノ シク ロ へキ サ ン ） 白 金 （Π ) とか ら形成させた複合 体な どが言及されている〔国 際 出願公開 WO 8 7 Z 0 7 1 4 2号明細書参照 ） 0 In addition, organic macromolecular substances having a molecular weight of 5,000 to 60,000, such as polyamino acids and polyionic polysaccharides, and a gold complex or a palladium complex. It has been reported that a composition containing the conjugate of the present invention is suitable for the treatment of tumors and for the treatment and protection against trypanosomal infection. No Siculo Hexan) di-finished white gold [] 1) Obtained by reacting nitrate with dextran sulphate or condoxytin sulfate. (Japanese Patent Publication No. 59-116162, U.S. Pat. No. 4,584,392 and U.S. Pat. 37 754) 0 Physiologically acceptable large molecular carriers such as carboxymethyl dextran, poly-L-gunoletamic acid, etc. Platinum (Π) Platinum (Π) nitrate, Tetraclo® white gold (白) Platinum compounds such as acid chromium It has been reported that the formed complex is useful as an anticancer agent [Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-222927, Kyoichi. Patent Application Publication No. 190464>Cancer's Biochemistry-Cancer Biochemistry (Biophysics) Vol. 8, Vol. 27 Pp. 287-196 (1966) and the journal of Cancer Chemistry-Biophysics, Vol. 8, 289- See page 298 [1992]. Trans 1, 2 — One platinum atom coordinated with an amino ligand such as diaminocyclohexan is replaced by two platinum 1,2,4-Triboxylbenzene, which is bonded to a hydroxyl group, is converted to a polysaccharide, poly [amido] at the 4-position of the carboxyl group. It has been reported that derivatives in which some or all of the hydroxyl groups in the side chains of high molecular compounds are nystelically bonded have anticancer activity (eg, carboxylic acid). An English patent was filed. See Japanese Patent Application Publication No. 216,063). In addition, sulfation, phosphorylation, and sulfonation Alternatively, it has been reported that a complex of pluraran and cis-white gold) complex activated by carbonylation is useful as an anticancer agent. Complexes formed from bullan sulfate and cis-dinitratrance 1,2, -diminocyclohexane) platinum (n) Complex formed from Hotel Blulan and Sis-Ginitrat (-Trans-1,2, -Diminocyclohexan) White Gold (Π) The body is referred to [International Application Publication WO87Z071412) 0
上記の 5；献に よれば、 従来腎毒性、 骨髄抑制な どの簦減、 水に対す る溶驿性の改良 ¾ どを主 目 的 と して種々 の低分子 白 金錯体及び白金錯体が結合 した高分子複合体について研 究が ¾ さ れてい る。 これ らの低分子白 金錯体及び高分子複 合体のる かで も 、 と ぐ に、 前記の国 際 出 願公開 W O 8 7 / 0 7 1 4 2号明細書において報告された シ ス 白金 （Π) 錯体 と 活性化プ ル ラ ン と の複合体は腎毒性、 急性毒性 t 骨髓抑制 な どが顕著に簦減される だけ で ¾ く 、 高水溶性、 高制癌活 性、 徐放性、 非体内蓄積性及び リ ン パ移行性を も 有 してい る 点か ら 、 優れた制癌剤 と な ！？ 得る も の と 期待される。 し か し な力； ら 、 こ れ ら の従来の低分子白金錯体及び白 金錯侔 と高分子 と の複合体は シ ス プ ラ テ ン に比べて嘔吐性が十分 簦減さ れてお らず、 この点において制癌剤 と し て満足 し得 る も の と は言い難い o According to 5 above, various low-molecular platinum complexes and platinum complexes are bound mainly to reduce nephrotoxicity, myelosuppression, etc., and to improve solubility in water. Research has been conducted on the resulting polymer composites. Of these low molecular weight platinum complexes and high molecular weight complexes, particularly, the platinum platinum reported in the international application publication WO 87/07142 described above is disclosed. [pi) complex nephrotoxicity of complex and active coupler Le run-, etc. acute toxicity t bone髓抑system rather ¾ alone is significantly簦減, highly water-soluble, high system Gankatsu properties, sustained release It is also an excellent anticancer agent because it has non-bioaccumulative properties and lymphatic translocation properties! ? It is expected to be gained. However, these conventional low-molecular platinum complexes and complexes of platinum complexes with polymers have sufficiently reduced emetic properties as compared with cis-platin. In this respect, it is hard to say that it is satisfactory as an anticancer agent o
しか し て 、 本発明の 目 的の一つは 、 優れた制癌作用 を有 し、 かつ、 嘔吐発現性の低い新規な 化合物を提洪する に あ る o However, one of the objects of the present invention is to develop a novel compound having an excellent anticancer effect and low emesis. O
本発明 の他の 目 的は当該新規な 化合物の製造方法を 提供 する に あ る o 本発明のさ らに他の 目 的は当 該新規な 化合物を有効成分 とす る制癌剤及び当 該新規な 化合物を投与する こ と に よ る 癌の治療方法を提供す る にあ る o  Another object of the present invention is to provide a method for producing the novel compound.o Still another object of the present invention is to provide a carcinostatic agent comprising the novel compound as an active ingredient and the novel cancer drug. To provide a method of treating cancer by administering a compound o
発 明 の 開 . 示  Disclosure of the invention
. 本 ¾ 明に よ れば、 上記の 目 的は、  According to the present description, the above purpose is:
0 0 0 0 0 0
_ OH  _ OH
① （a)式 - S— OH へハ 又は C-OH で示さ れる基 と  (1) Formula (a)-a group represented by S-OH or C-OH
0  0
0 0 0 0 0 0
■ OH  ■ OH
(b)式 - S - ΟΗ ' -P\^u 若 し く は - C- OH で示さ れる基の (b) Formula -S-ΟΗ'-P \ ^ u or -C-OH
II υΗ II υΗ
0 個の水素原子が一般式 腿2^ 0 hydrogen atoms have the general formula thigh 2 ^
Υ ヽ ' 0  Υ ヽ '0
( 式中、 πτ XJは d - ト ラ ン ス - 1 2 - ジ了 ミ ノ シ ク ( Where πτ XJ is d- transform- 1 2-
NH2 口 へ キ サ ン を表わ し 、 Yはァ ニオ ン配位子 を表わす ） 若 し く は一般式
Figure imgf000007_0001
NH2 represents hexane, and Y represents an anion ligand.) Or a general formula
Figure imgf000007_0001
皿 2  Dish 2
( 式中 、 及び Y は 前記定義の と お ]? で あ る ) 腿2 で示さ れる基で 4換さ れた形の基、 及び /又は (Wherein, and Y are as defined above)? A group in the form of 4 substituted by a group represented by and / or
(c)式 - で示され る基又は同一炭素原子若し く は隣
Figure imgf000008_0001
(c) a group represented by the formula-or the same or adjacent carbon atom
Figure imgf000008_0001
0  0
II "  II "
接する 炭素原子に結合 した 2 個の式 -C-OH で示される 基の 2 個の水素原子が一般式  Two hydrogen atoms of the group represented by the formula -C-OH bonded to adjacent carbon atoms are represented by the general formula
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
〔 式中 、 は前記定義の と お i? であ る ） [Wherein, is as defined above]
Figure imgf000008_0003
で示さ れる基で置換された形の基 と を有する多糖類誘導体又はその薬理学的に許容さ れる 塩 〔 以下、 これ ら の化合物を複合体 U) と 称す る こ とが あ る 〕 、
Figure imgf000008_0003
Or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter, these compounds may be referred to as a complex U) having a group substituted with a group represented by
0 〇 0  0 〇 0
OH  OH
② 式 -S-OJi、 -P\_T7 又は fc- OH で示さ れる基を有 ② formula -S-OJi, a group represented by -P \ _ T7 or fc- OH Yes
Ιί °Η  Ιί ° Η
0 る活性化多糖類又は多糖類に一般式  Activated polysaccharides or polysaccharides of the general formula
(V)(V)
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000008_0004
( 式中、 θ は 前記定義の とお 1? であ ]? 、 X1 及び X2 はそれぞれニ ト ラ ト 配位子若し く は ヒ ド α キ ソ 配位子を表 わすか、 又は一緒になってス ル フ ァ ト 配位子を表わす ） で示さ れる シ ス 一 〔 d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ了 ミ ノ シ ク ロ キ サ ン ） 白 金 （Π) 錯体 を反応 さ せる こ と に よ り (Wherein θ is 1 as defined above), and X 1 and X 2 each represent a nitrate ligand or a hidden α-oxo ligand, or Which represents a sulfat ligand). [D—trans 1—2, 1— Xan) by reacting a white gold (II) complex
0 0 0  0 0 0
0H  0H
(a)式 一 S - OH、 -P 又は -C-OHで示さ れ る基 と  (a) a group represented by the formula: S-OH, -P or -C-OH;
0H  0H
0  0
0 0 00 0 0
Η  Η
(b)式 — S— OH、 -P<_u 若 し く は - C-OH で示さ れ る基の (b) Formula - S- OH, -P <_ u is rather the young - C-OH at the indicated Ru groups
0 個の水素原子がー設式  0 hydrogen atoms
(VI) (VI)
X3
Figure imgf000009_0001
X 3
Figure imgf000009_0001
NH2.  NH2.
( 式中、 へ は 前記定義の と お ]? であ ]? 、 X3 は ニ ト(Where, へ is the same as defined above]], and X 3 is nit
H2、、'v 〇  H2 ,, 'v 〇
II  II
ラ ト 配位子、 ヒ ド □ キ ソ 配位子又は式 HO - S-0— で 示 さ Rat ligand, Hid □ Kiso ligand or represented by the formula HO-S-0—
0  0
れる 了 ニ ォ ン 配 '位子を表わす ） 若 し く は一般式
Figure imgf000009_0002
Or represents a ligand) or a general formula
Figure imgf000009_0002
H2  H2
( 式中 、 及び X3 は前記定義の と お ]? であ る ） (Wherein, and X 3 are as defined above)?)
NH2  NH2
で 示さ れる基で置換さ れた形の基、 及び Z又は A group substituted with a group represented by
0  0
(c)式 -P<QH で示さ れる基又は 同一炭素原子若 し く は隣 (c) a group represented by the formula -P < QH or the same or adjacent carbon atom
0 0
II  II
接す る炭素原子に結合 した 2 個の式 - C-0H で示さ れ る 基の 2 個の水素原子が一般式 （IV) で 示さ れる基で置換さ れた形の基 と を 有する多穉類誘導体及びノ又はその塩を得、 次いで必 旻に応 じて得 られた 多糖類誘導体及び Z又はその塩を ァ ニ ォ ン を生成する化合物と 反応させる こ と に よ 、 Two atoms bonded to the carbon atoms in contact-two hydrogen atoms of the group represented by C-0H are substituted by a group represented by the general formula (IV) A polysaccharide derivative having a group of the following formula and a salt thereof, or a salt thereof, and then reacting the polysaccharide derivative and Z or a salt thereof obtained as required with a compound producing anion. Anyway,
(a)式一 一 OH で示さ れ る基 と(a) a group represented by formula OH
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
0 0 0  0 0 0
OH  OH
(b")式 — δ-οϋ -Ρ\ 一— 又は -C— OHで示さ れる基の 1 個  (b ") Formula — one of the groups represented by δ-οϋ -Ρ \ one- or -C—OH
!1 リ fl  ! 1 l fl
0 の 水素原子が一般式  The hydrogen atom of 0 has the general formula
通 2  Through 2
CM)  CM)
X4 皿 2 X 4 dishes 2
C 式中 、 は 前記定義の と お であ り 、 X4は 了二
Figure imgf000010_0002
ォ ン 位子を表わす ) 若 し く は一般式 K)In the formula, X is as defined above, and X 4 is Ryoji
Figure imgf000010_0002
Or represents a general formula K)
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
H2 ヽ Λ H2 ヽΛ
〔 巾 、 ¾2 -'^ ひ' χ は ^[言己 ftの と であ る ) で示され る基で置換された形の基、 及び Z又は [The width, ¾2-'^ hi' χ is a group of a form substituted with a group represented by ^ [
0  0
式 -Ρく で示さ れる基又は 同一炭素原子若 し く は驛  A group represented by the formula -Ρ or the same carbon atom or
0 0
_ a  _ a
接す る炭素原子に ^合 し 2 個の式 - C-0H で示さ れる 基a、の 2 個の水素原子が一般式 〔 IV) で示さ れる基 で置換さ 式 Two formulas for carbon atoms in contact-represented by C-0H Wherein two hydrogen atoms of the group a are substituted with a group represented by the general formula (IV).
れた形の基 と を 有す る 多糖類誘導体及び Z又はその塩を得 る こ と を特 o  It is particularly desirable to obtain a polysaccharide derivative having a group having a different form and Z or a salt thereof.
徵 と する H H and H
0 0 0 0
Ρ 又は -C- OH で示さ れる 基 と 基 or a group represented by -C-OH
OH OH
0 0 0 0 0 0
(b)式 — S-0H、 -P 若 し く は - C-OHで示さ れる基の  (b) Formula — S-0H, -P or -C-OH
II OH  II OH
0  0
1 個の水素原子が一般式 （Π ) 若 し く は （DI) で示さ れる基 で置換さ れた形の基、 及び 又は A group in which one hydrogen atom is substituted by a group represented by the general formula (Π) or (DI), and / or
(c)式 で示さ れる 基又は 同一炭素原子若 し く は隣
Figure imgf000011_0001
(c) a group represented by the formula or the same carbon atom or
Figure imgf000011_0001
0  0
II  II
接す る荧 素原子に結合 した 2 個の式 - C-0H で 示され る 基の 2 個の水素原子が一般式 （IV) で示さ れる基 で置換さ た形の基 と を有する多糖類誘導体及び Z又はその塩の製造方法、 A polysaccharide having two formulas, which are bonded to adjacent hydrogen atoms-a group in which two hydrogen atoms of a group represented by C-0H are substituted with a group represented by the general formula (IV) A method for producing the derivative and Z or a salt thereof,
③ 複合体 〔 I ) を有効成分 と して含 有す る 制癌 剤、 並びに ③ An anticancer drug containing the complex [I) as an active ingredient, and
④ 治療上有効 る量の複合体 〔1) の少 ¾ く と も 1 種を投与 する こ と よ ] な る癌を治療す る方法 を提供す る こ と に よ つ て達成さ れる o O Administering at least one therapeutically effective amount of the conjugate [1]] is achieved by providing a method of treating cancer.
本発 明の複合体 （.1 ) に含ま れる ァ ミ ン 配位子は式  The amide ligand contained in the complex (.1) of the present invention has the formula
NH2 ヽ  NH2 ヽ
NH2、" - ΐϋ - で示さ れる 光学活性る d - ト ラ ン ス - 1, 2 ― ジ 了 ミ ノ シ ク 口 へ キ サ ン 〔 （ 1 S ， 2 S ) — 1, 2 — ジ 了 ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン 〕 で あ る。 本発 明 の複合体 I) の主たる 構造 は 、 式 NH2, " -Optically active d-transform shown by ΐϋ--1,2-di-mino-mouth Mouth hexane ((1S, 2S)-1, 2-di-mino-mino-sic B) Hexan]. The main structure of the complex I) of the present invention is represented by the formula
0 0 0 0 0 0
if II OH II  if II OH II
-S-OH 、 -P< 又は - C-OH で示される基を有する活性 II 0H  Activity having a group represented by -S-OH, -P <or -C-OH II 0H
0 化多糖類又は 多糖類が «成する o 多耱類とは、 グル コ ー ス、 マ ン ノ ー ス 、 フ ノレ ク ト 一 スな どのへ キ ソ ー ス ； グ ノレ コ サ ミ ン 、 N — 了 セ チ ル ダ ル コ サ ミ ン 、 ガ ラ ク ト サ ミ ン な どの 了 ミ ノ 糖 ； マ ン ヌ ロ ン酸、 グ ル π ン酸、 グ ル ク ロ ン酸、 ィ ズ ロ ン酸、 ガ ラ ク 'ノ π ン 酸な どの酸性糖 どの単糖類又はそ の硫酸化物、 リ ン 酸化物な どの誘導体の 1 種又は 2 種以上 が脱水縮合 した構造 を有 してお 、 一般に植物、 動 ¾、 微 生物の菌体又は生苣'物な どか ら取得され る穉質である。 か か る多糖類 と して は、 例えば、 ブ ル ラ ン 、 デキ ス ト ラ ン 、 ィ ヌ リ ン 、 レ ノ ン 、 マ ン ナ ン 、 セ ノレ ロ ー ス 、 デ ン フ ' ン な ど の中 ' 多糖類 ； ア ル ギ ン 酸 ^ ぺ ク チ ン 酸 t ヒ 了 ル コ ン 黢 0 O-polysaccharides or polysaccharides o-polysaccharides include glucosose, mannose, phenolic and other sources; gnorecosamine, N — Rigomethyl glucosamine, galactosamine, etc .; Rinose sugars; mannuronic acid, gluπic acid, glucuronic acid, izlo It has a structure in which one or two or more kinds of monosaccharides or derivatives thereof such as sulfates and phosphates are dehydrated and condensed. It is obtained from plants, animals, microbial cells or fresh chives. Such polysaccharides include, for example, burlan, dextran, linulin, lennon, mannan, senorelose, denphane, and the like. In 'polysaccharides; alginate ^ ぺ citrate tル ル 黢 0
!1 "  ! 1 "
ど の式 - C -Otl で示される基を有す る 多糖類、 コ ン ド ロ ィ  Which formula-a polysaccharide having a group represented by C-Otl, a chondrolyte
0 チ ン硫酸 ' へパ リ ン ¾ ど の式 - S - 0H で示さ れ る基及び式 li 0-Sulfuric acid 'heparin and other formulas-a group represented by S-0H and a formula li
〇 0  〇 0
- ό- ΟΗで示さ れる基を する 多糖類、 ハ ン セ ン ヌ ラ . ホ ノレ ス テ ィ Hansenula hols tii ) 、 ノヽ ン セ ン ヌ ラ * カ フ'ス ラ ト ( Hansenula capsulat ) ノ、。 シ ソ' レ ン · タ ン ノ フ ィ ノレ ス (Pachysolen annophilus )、 サ ッ カ ロ ミ セ ス ' セ リ ビ シ-了 ェ （ Saccharomyces cerevisiae) ¾ どの 酵母る ど の微生物 の菌体又は生産物か ら 取得さ れた ホ ス ホ マ ン ナ ン （ 日 本国特開昭 58 - 1 21 21 6 号公報及び 日 本国特開昭 6 1 - 27 1 209 号公報参照 ） な ど -Hansenula hols tii), a polysaccharide having a group represented by ό- 、, nonsense * cuff slat (Hansenula capsulat) No. Pachysolen annophilus, Saccharomyces cerevisiae 菌 Cells or products of any yeast or other microorganism Hoshomannan obtained from Japan (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-121216 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-271209).
0  0
し OH  OH
の 式 - P\ で示される 基を 有する 多糖類 る どの酸性多 -A polysaccharide having a group represented by P \
0 Λ  0 Λ
糖類な ど が知 られて い る o 本明細書にお いて は 、 多糖類は Saccharides and the like are known o In the present specification, polysaccharides
0 0 0  0 0 0
I！ し 0 H I！  I! Then 0 H I!
天然由来の多糖類に式 - S - OH4 - P 又は - C-〇H で Polysaccharides formula naturally occurring - S - OH 4 - P or - at C-〇_H
II OH  II OH
0 示さ れる 基が導入さ れな い変性が施さ れた 多糖類を も 包含 する o かか る変性の代表例 と しては ヒ ド ロ キ シ 了 ル キ ル イ匕 が あ j 、 変性さ れた 多糖類 と して ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル デ ン ブ ン な どが 例示さ れる o 本発明 の複合体 〔〖） の主た る構造 を  0 Examples of such modifications include modified polysaccharides to which the group shown is not introduced. Examples of such polysaccharides include hydroxyethyldenbum. O The main structure of the complex (〖) of the present invention is
0 0 0 0 0 0
構成する 式 - -0H で示さ れる基を
Figure imgf000013_0001
Constituting formula-group represented by -0H
Figure imgf000013_0001
〇  〇
有する 多糖類 と し ては 、 上記 冽示の ご と き 、 式 - C- 0H で As a polysaccharide having the above-mentioned formula, the formula -C-0H
0  0
II  II
示さ れる 基を 有す る多糖類， 式 - S- 0H で示さ れる基及び A polysaccharide having a group represented by the formula: a group represented by the formula -S-0H;
II  II
0  0
0  0
I！  I!
式 - C - 0 H で示さ れ る基を 有す る多镌頷 な どが挙げ られるつ ま た本発明の複合体 （I ) の主たる構造を構成する式 Formula-C-0H, a nod having a group represented by H Also, a formula constituting the main structure of the complex (I) of the present invention
0 〇 0 0 〇 0
一 一 OHで示される基を有す る活性化
Figure imgf000014_0001
多糖類は、 上記例示の ご と き 中性多糖類、 ^性多糖類な ど の多糖類に、 後述の よ う る方法で、 硫該化、 スノレホ ン- 化、 リ ン該ィ匕又はカ ル ボ ン酸ィヒを施すこ とに よ って得 られる、Activation with a group represented by OH
Figure imgf000014_0001
Polysaccharides can be added to polysaccharides such as neutral polysaccharides and ^ -polysaccharides as exemplified above by sulfation, snorehon-formation, linoleide or carboxylate by the method described below. Obtained by applying levonic acid,
0 0 0 式一 — OHで示される基を有する活性
Figure imgf000014_0002
0 0 0 Formula 1 — Activity having a group represented by OH
Figure imgf000014_0002
〇 化部分が導入された多糖類でるる。 複合体 （1 ) の主たる構 造を構成する活性化多糖類又は多糖類のるかで も 、 プ ルラ ン 、 デ キス ト ラ ン及び ヒ ド ロ キ シ ェ チ ルデ ン ブ ンか ら誘導 された活性化多糖類、 ·と わけ活性化プノレ ラ ン が 、 製造さ れる複合体の水溶性及び安全性が高 く 、 しかも所望の分子 量の原料多糖類の取得が容易である こ と ¾ どの観点か ら好 ま しい o  多 It is a polysaccharide with a chemical moiety introduced. Activated polysaccharides or polysaccharides that constitute the main structure of the complex (1) are also derived from plulan, dextran, and hydroxyethyl benzyl. Activated polysaccharides, in particular, activated pulorelane, have high water solubility and safety of the complex to be produced, and it is easy to obtain a raw material polysaccharide having a desired molecular weight. Preferred from a point of view o
.本発明の複合体 （I ) においては、 多糖類部分と シ ス一（ d ー ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白金 （I ) 錯  In the complex (I) of the present invention, the polysaccharide moiety and the cis- (d-trans-l-l, 2-diaminocyclohexan) platinum (I) complex
0 0 0  0 0 0
I！ H II  I! H II
体部分とが式 - S-0H 、 一 又は一 C— 0Hで示される基を And a body part is a group represented by the formula -S-0H, 1 or 1C-0H
I！
Figure imgf000014_0003
H I!
Figure imgf000014_0003
H
0 0  0 0
II  II
有する活性化部分及び z又は多糖類自 身が有する式一 S— 0H、 Activating moiety and z or the formula 1 S-0H possessed by the polysaccharide itself,
0 0 0 0
I I z OH  I I z OH
■P 又は -OH で示さ れ る基を介 して結合している ■ Bonded through the group represented by P or -OH
Η 本発明 の複合体 oen （ 1 ) を 静脈內投与 した場合に皿中で高分子 と しての特性を充分に発揮 し得る程度の適度 開裂性を考 慮する と 、 多糖類部分 と 錯体部分 とが、 カ ル ボ ン '酸を介す る結合、 即 ち— C O O— P t 結合を形成 し得る カ ル ボ- キ シ ル基又 は カ ル ボ キ シ ル基を 有する活性化部分を介 して結合 してい る こ と が好ま し く 、 なかで も 2 な い し 4 価の脂肪族多塩基 性酸又はその反応性誘導体を用い て行った 多糖類の 力 ル ポ' ン酸化に 由来する 一 C OO— Pt 結合を形成 し得る活性化部分を 介 して結合 して い る こ と が特に好ま しい。  と Considering the appropriate cleavability of the complex oen (1) of the present invention in a dish when it is administered intravenously, the polysaccharide moiety and the complex moiety Is an activated moiety having a carboxyl group or a carboxyl group capable of forming a —COO—Pt bond via a carboxylic acid bond. It is preferred that they are linked via a carboxylic acid, particularly to the polypropanol oxidation of polysaccharides using di- or tetravalent aliphatic polybasic acids or their reactive derivatives. It is particularly preferred that they are linked via an activating moiety capable of forming a single COO—Pt bond derived from them.
前記一般式 （ D ) 及び （ΙΠ) に おけ る Y並び に一般式 01) 及 び （K) における X4 がそれぞれ表わすァ ニ オ ン配位子 と して は ヒ ド ロ キ ソ 、 ニ ト ラ ト 、 ニ ト ロ ス ノレ フ ァ ト 、 ェ チ ノレ ス ノレ フ ァ ト 、 ス ノレ フ イ ト 、 ク ロ 口 、 フ' ロ モ 、 ョ 一 ド 、 力 ノレ ボ ナ ト 、 ヒ ド ロ ゲ ン 力 ノレ ボ ナ ト 、 ホ ス フ ァ ト 、 メ チ ノレ ホ ス ホ ナ 卜 、 ボ ラ ト 、 テ ト ラ ボ ラ ト 、 フ' チ ノレ ボ コ ナ ト 、 ス ノレ フ ア マ ト 、 フ' 口 マ ト 、 ク ロ マ ト 、 マ ン ガ ナ ト 、 メ タ ンス ノレホナ ト 、 ァ セ タ ト 、 モ ノ ブ 口〜モ ァ セ タ ト 、 モ ノ ク ロ ロ 了 セ タ ト 、 ト リ ク ロ ロ ァ セ タ ト 、 ァ セ 卜 ァ セ タ ト 、 ピ ノレ バ ト 、 ラ ク タ ト 、 グ ノレ ク ロ ナ 卜 、 グ ノレ コ ナ ト 、 ォ キ サ ラ ト 、 マ ロ ナ ト 、 サ ク シ ナ ト 、 ベ ン ゾナ ト な どが例示さ れる o 本発明の複合体 （ 1 ) に含ま れ る薬理学的に許容 さ れ る塩 と しては、 例えばナ ト リ ヮ ム 、 カ リ ウ ム ¾ どの ァ ノレ カ リ 金 属の塩 ； カ ノレ シ ゥ 厶 、 バ リ ウ ム な どの 了ノレ カ リ 土類金属の 塩 ； ア ン モ ニ ゥ ム 塩 ； ピ リ ジ ン 、 ト リ 二 チ ル ァ ミ ン 、 ト リ — n — ブチ ル ア ミ ン ¾ ど Ο第 3 級ア ミ ン の 塩 ¾ どが拳け— ら れる o 本発明の複合体 （I ) は例えば次の方法に よ i?製造する こ と がで き るが、 この方法を模式的に反応式で表わせば次の The anion ligand represented by Y in the general formulas (D) and (ΙΠ) and X 4 in the general formulas 01) and (K) is, for example, hydroxy or nitro. Rat, Nitros-no-Rho-Fat, Etino-Rose-No-Rho-Fat, Snow-Right-Foot, Black-mouth, Fro-mo, Jodo, Power-Bonato, Hydrolog力 ボ ボ ボ, フ フ, フ 、 、, チ, ボ ト ト 'フ''' チ ス ス'Mouth Mat, Chromat, Manganat, Metanorehonat, Acetat, Monoboc to Moacetat, Monocroc Complete, Trim Chromacetate, acetoacetate, pinorebato, lactat, gnore clonatto, gnoreconat, · The support rat-, Ma B Na DOO, support click Rename DOO, base down Zona bets, etc. is complex pharmacologically acceptable Ru salts are Ru contained in (1) of the o present invention illustrated For example, sodium, potassium, and other alkaline metal salts; canoledium, barium, and other alkaline earth metal salts; Ammonium salt; pyridin, trinitamine, tri-n—butyamine, etc .; tertiary amine salt, etc. o The complex (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method. If this method is schematically represented by a reaction formula,
0 0  0 0
OH  OH
と であ る o 、 式一 S— OH で示される基、 式— P  And o is a group represented by the formula: S—OH;
ΌΗ  ΌΗ
0 0  0 0
一 II  I II
で示され.る基及び式一 C— OH で示される基のいずれを も 有 し And any of the groups represented by the formula C-OH.
0 0  0 0
ていない多糖類を 〔S〕 で表わ し、 式— S— OH、 - PC 若 し Is represented by [S], and the formula —S—OH, -PC
!i OH  ! i OH
0 0 く は— C一 OHで示される基を有する活性化部分が導入された 〇  0 0 or — an activating moiety having a group represented by C-OH is introduced.
I！  I!
活性化多糖類又は式一 若 し 〈 は — C一 OHで示
Figure imgf000016_0001
Activated polysaccharides or formulas 〈ha-C-OH
Figure imgf000016_0001
0 さ れる基をそれ 自 身力； も と か ら有する 多糖類を 〔S〕 一 A で 表わす o  A polysaccharide originally having a group to be removed is represented by [S] A.
(1) 硫鑌化、 ス ノレ -ホ ン 酸化若 し く は 1 個の 力-ル ボキ シ ル基 が導入される カ ノレ ボ ン..酸化に よって活性化部分が導入され  (1) Sulfurization, phenol-oxidation or canolebon into which one hydroxyl group is introduced. Activated part is introduced by oxidation.
0  0
た活性化多糖類を経由するか、 又は式 一 S— QH若 し ぐ は  Via activated polysaccharides, or via the formula S-QH or
0 0 0 0
!1  ! 1
一 C— OH で示さ れ る基をそれ 自 身が も と か ら有する 多糖類 を使用す る場合 ：  When using a polysaccharide which itself has a group represented by C—OH:
X、 zN¾  X, zN¾
X2z ヽ ΝΗ2
Figure imgf000017_0001
活性化 X 2 z ヽ ΝΗ2
Figure imgf000017_0001
activation
〔S〕 〔S〕一 A (V)  (S) (S) One A (V)
〔S〕一 A、  [S] A,
-3ノ -3 no
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
(1 —1)  (1 —1)
及び Z又は 〔S〕-A- 勵.  And Z or (S) -A-promotion.
Ptゝ勵 ' Ptゝ promote '
(I -2)  (I -2)
必要に応じて配位子変換 Ligand conversion as needed
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0003
(I-D  (I-D
及び Ζ又は 〔S〕一 Α- And Ζ or [S] Α-
X4
Figure imgf000017_0004
X 4
Figure imgf000017_0004
(1-2)  (1-2)
(2) リ ン酸化又は 2 個以上の カ ル ボ キ シ ル基が導入され る カ ル ボ ン酸化に よ って活性化部分が導入 さ れた活性化多糖 (2) Activated polysaccharide having an activated moiety introduced by phosphorylation or carboxylation in which two or more carboxyl groups are introduced
0  0
、z OH  , Z OH
類を経由する か、 又は式 一 P ^ ^ で示され る基をそれ 自 身 Through a class or a group represented by the formula P ^^
0 n  0 n
が も と か ら有する 多糖類を便用する場合 ：
Figure imgf000018_0001
活性化 (V) When using stool that originally has:
Figure imgf000018_0001
Activation (V)
〔s〕 「S，一 A- 〔 [S] "S, one A- [
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
(1 -1)  (1 -1)
及び Z又は 〔S And Z or (S
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0003
(I -2) 及び Z又は 〔S〕— A=P< J  (I -2) and Z or [S]-A = P <J
\勵ゝ、、 "リ  \ Promotion ゝ, "Li
(1-3)  (1-3)
必要に応じて配位子変換 〔 Ligand conversion as required [
Figure imgf000018_0004
Figure imgf000018_0004
(1-1)  (1-1)
及び Z又は 〔S〕—A- And Z or [S] -A-
X4 X 4
H2O 、勵、、-H2O, encourage ,,-
(1-2) (1-2)
NH2  NH2
及び Z又は 〔S〕— A=P ；  And Z or [S] —A = P;
(1-3) (1-3)
NH2  NH2
上記各式中、 、 X1、 χ2、 X3 及び X は前記定義の と お り で あ る o 設式 〔I一 1)'、 一殺式 （1 —2) 及び一般式In the above formulas,, X 1 , χ 2 , X 3 and X are as defined above. O Formula (I-1) ', kill-off formula (1 -2) and general formula
(1-3) はそれぞれ活性化多糖類又は 多糖類が有する 式 (1-3) is the activated polysaccharide or the formula of the polysaccharide, respectively.
0 0 0  0 0 0
II II H Π  II II H Π
— S— OH、 -P 又は— C一 OHで示される基の一部が一殺式 1! 0H  — S—OH, -P or —C-OH is partially eliminated. 1! 0H
0 (V) で示さ れ る シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス 一 1 2 — ジ ア ミ ノ ン ク 口 へ キサ ン ） 白 金 （Π) 錯体 と 反応 して得 られた 発明 の 複合体を示 し、 ま た一般式 （ 1一 1 ) 及び一般式 （ 1— 2 ) は それぞれ一般式 （ 1一 1 ) で示さ れ る 複合体及び一般式 （ 1 — 2 ) で示される複合体を 必要に応 じて配位子変換に 付 して 得 られた本発明 の複合体を示す o な お、 一般式 （ 1— 2 ) 及 び一般式 （ 1 - 2 ) はそれぞれ反応の際又は後述の分離精製 の際に水を用い る こ と に よ り 生成する と考え られ る複合体 0 The complex of the present invention obtained by reacting the complex (d) with the complex represented by (V) (d-trans-112) -diamminox hexane And the general formulas (111) and (1-2) require the complex represented by the general formula (111) and the complex represented by the general formula (1-2), respectively. O represents a complex of the present invention obtained by subjecting the compound to ligand conversion in accordance with the formula (1). In addition, the general formulas (1-2) and (1-2) are each used during the reaction or as described below. Complexes expected to be formed by using water during separation and purification
0 0 0  0 0 0
II ϋ .ΟΗ Π を 示す。 白 金 （ Pt ) と 、 式一 S— 0H、 -P 又は 一 C— OH  Indicates II II .ΟΗ Π. White gold (Pt) and the formula-S-0H, -P or-C-OH
II OH  II OH
0 で示さ れる 基を有する 活性化多糖類又は多糖類 と の結合部  Activated polysaccharide having a group represented by 0 or a bonding portion with a polysaccharide
0  0
II  II
分は 、 硫酸化に よ って式— 0— S— 0H で示さ れ る 基を有する Has a group represented by the formula—0—S—0H by sulfation.
II  II
0 活性化部分が導入された活性化多糖類又はそれ 自 身が も と 〇 .  0 Activated polysaccharide into which the activating moiety has been introduced or 又 は.
II  II
か ら式— 0-S— 0Hで示 さ れ る 基を有する 多糖類を使用 した Therefore, a polysaccharide having a group represented by the formula —0-S-0H was used.
II  II
0 0  0 0
II  II
場合には式— 0— S— 0— Pt で表わ され、 リ ン 酸化に よ って式 In this case, it is expressed by the formula — 0— S— 0— Pt.
II 一 0— 導入 さ れた
Figure imgf000019_0001
II one 0—introduced
Figure imgf000019_0001
活性化多糖類又はそれ 自 身が も と か ら式一 0— Ρ( で示さ Activated polysaccharide or itself is represented by the formula 1-
0Η 0 れ る基を有する 多糖類を便用 した場合には式 — 0—： ^— 0— Pt 0Η When a polysaccharide having a certain group is used, the formula — 0—: ^ — 0— Pt
OM  OM
( 式中、 Mは水素原子又は原科の活性化多糖類の塩に対応 した金属原子若 し 〈 は塩形成基を表わす ） で表わされ、 ス  (Wherein, M is a hydrogen atom or a metal atom corresponding to a salt of an activated polysaccharide of the family, or <represents a salt-forming group).
0 ノレ ホ ン -該化に よ って式一 S— OHで示される基を有する活性 化 0 Norephone-activation by activation of the compound having a group represented by the formula S-OH
！ I ! I
0 部分が導入さ れた活性化多糖類を使用 した場合には式  When using an activated polysaccharide with the 0 moiety introduced, the formula
0  0
- S -0-Pt で表わされ、 ま た カ ル ボ ' ン 該化に よ っ て式 -S -0-Pt, and the formula
11  11
0  0
0  0
一 C一 OHで示される基を有する活性化部分が導入された活性Activity into which an activating moiety having a group represented by C-OH has been introduced
〇 〇
ϋ  ϋ
化多糖類又はそれ 自 身が も と か ら式— C— ΟΗで示される基を Polysaccharide or itself is a group represented by the formula —C—ΟΗ
0  0
!1  ! 1
有する 多糖類を使用 した場合には式 -C -0-P t で表わされる 0 上記の方法を次に詳細に説明する ο 上記 〔S〕 — Α で表わ され る活性化多糖類又は多糖類 （ 以下、 〔S〕 — Aと称する） と一般式 （V ) で示され る シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス 一 1， 2 — ジ 了 ミ ノ シ ク α へ キ サ ン ） 白 金 （H ) 錯体 と の反応は通常、 水、 Ν， ： Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド ど の溶媒の存在下に行われ るが、 かで も 水溶媒中で行 う のが好ま しい ο ま た反応は 通常室温で行われるが、 反応効案を上げる ため に約 8 0 °C ま での加熱下で行 う こ と も で き る o 反 時間は設定さ れ る 反応温度に よ っ て異 ¾ る が、 通常数時間 な い し 2 日 間 で あ るつ 〔S〕 一 A と シ ス 一 （ d — 卜 ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へキ サ ン ） 白金 （Π) 錯体 と の仕込み量の割合は、 〔S〕 — A の種類、 シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス 一 1， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク 口 へ キサ ン ） 白 金 （Π) 錯体の分子量、 目 的 と する複合体の 制癌剤 と して の投与形態な どに応 じて任意の割合 と ¾る 、 通常は 〔S〕 一 A Z シ ス 一 （ d — 卜 ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ァ ミ ノ シ ク □ へ キサ ン ） 白 金 （Π) 錯体の 重量比で約 1Z0.0 5 な い し約 1Z3 の範囲で あ る。 シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス — 2 _ ジ ア ミ ノ シ ク □ へ キ サ ン ） 白 金 （Π) 錯体の仕込み量が多 く な る ほ ど 〔S〕 一 A に結合す る 白 金含量が多 く な る。 こ の よ う に して得 られる 〔S〕 一 A と 一般式 （V) で示さ れ る シ ス 一 ( d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ァ ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白 金 (Π) 錯体 と の反応液をその ま ま 後述する よ う な分離精製操 作に付する こ と に よ り 目 的 と する複合体 （1 ) を得る こ と が で き る o ま た、. 必要に応 じて、 〔S〕 一 A に結合 してい る シ ス ー （ d — 卜 ラ ン ス 一 1， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白 金 （Π) 錯体部分に おける X3 で表わされる配位子を変換する には、 上記の方法 に よ り 得 られた反応液に引続 き ァ ニ オ ン を生成する化合物を添加する か、 又は反 fiS液か ら分'離 して 得 られた複合体に 水溶媒の存在下に ァ ニ オ ン を生成する 化 合物を添加 し、 室温で数時間な い し 1 日 間攪拌すれば よ い。 ァ ニ オ ン を生成する化合物 と しては、 例えば重 炭漦、 炭酸、 ホ ウ ' 、 亜硫酸、 亜硝 ^、 塩酸、 硫酸、 硝該、 リ ン 該、 昊 素酸、 臭ィヒ水素 、 ヨ ウ ィヒ水素酸、 ク π ム 、 マ ンガ ン酸、 四ホ ウ酸な どの ^檨漦の ア ル カ リ 金属塩、 ア ル カ リ 土類金 属塩若 し く は ア ン モ ニ ゥ ム 塩 ； 酢酸、 ブ コ ム酢酸、 ク コ ノレ 酷酸、 ト リ ク ロ ノレ 酸、 コ ノ、 ク酸、 マ レ イ ン酸、 マ ロ ン酸、 確酸、 安，害、香酸、 グ ノレ ク ロ ン酸、 グ ノレ コ ン酸、 ピルビン酸、 乳酸、 ァ セ ト 酸、 ，メ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 ヱ チノレ硫酸、 メ タ ン ホ ス ホ ン酸、 ブチノレ ホ ウ 酸、 ス ノレ フ ア ミ ン該 どの有檨 酸の ア ル カ リ 金属塩、 ア ル カ リ 土類金属塩若 し く は ア ン モ ニ ゥ ム 塩な どが挙げ られ、 ¾かで も 代表的 化合物 と して 重炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 重炭酸ア ン モ ニ ゥ ム 、 塩化ナ ト リ ウ ム、 臭ィヒカ リ ゥ 厶 、 群酸ナ ト リ ゥ ム 、 グルク ロ ン該ナ ト リ ゥ ム 、 ピ ノレ ビ ン酸ナ ト リ ゥ ム 、 モ ノ ク ロ ノレ酷酸ナ ト リ ゥ ム な どを 列挙する こ と がで き る 0 ま たァ ニ オ ン を生成する 化合物 と して、 例えば水铰化バ リ ゥ ム どの ア ル 力 リ 土類金属の水 酸化物 ； 水酸ィヒ カ リ ウ ム 、 水酸化 ナ ト リ ウ ム る どの ア ル 力 リ 金属の 水該ィ匕物 ； ア ン モ ニ ア 水 どの ヒ ド ロ キ シ ァ ニ ォ ン を生成する化合物を便用する こ と も で き る o 以上の如 き ァ ニ オ ン を生成する化合物の添加量は用いる 〔S〕 一 A の種 類、 ァニオ ン を生成する化合物の種類な どに よ って異な-る が、 通常反応に用い る一般式 （V ) で示される シ ス — （ d — ト ラ ン ス 一 1， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク 口 へ キ サ ン ） 白 金 （Π ) 錯体 に対 し約等モ ル な い し約 3 0 倍モ ル であ る o Polysaccharides when using illustrate the 0 above method represented by the formula -C -0-P t in detail below ο above [S] having - Multi activated Ru is I table in Α or polysaccharide (Hereinafter, referred to as [S]-A) and the formula (V) represented by the formula (V). The reaction with the (H) complex is usually carried out in the presence of a solvent such as water, Ν, Ν: dimethylformamide, etc. Preferred ο or reactions are usually performed at room temperature, but about 80 ° C to improve reaction efficiency The reaction time can vary depending on the reaction temperature set, but is usually several hours or two days [S] The ratio of the amount of A and Si-I (d-trans-I-1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) complex is as follows: [S] —A type, Cis-I (d-trans-1-1,2-diamino-mouth hexane) The molecular weight of the white gold (II) complex, the dosage form of the target complex as an anticancer drug Depending on the type, it can be any ratio, usually [S] one AZ one (d-trans one 1,2-diamino □ hexane) white gold (Π) The weight ratio of the complex ranges from about 1Z0.05 to about 1Z3. The more the amount of the complex (d-trans- 2 _ diamino-synthetic hexane) white gold (Π) complex increases, the more it binds to [S] -1A The platinum content increases. The [S] -A thus obtained and the cis- (d-trans--1,2-diaminocyclohexane) represented by the general formula (V) The target complex (1) can be obtained by subjecting the reaction solution with the white gold (Π) complex to separation and purification operations as described below as it is. If necessary, the [S] -Si bonded to A (d-trans-1-1,2-diaminocyclohexan) white gold ( Π) In order to convert the ligand represented by X 3 in the complex part, a compound which subsequently produces anion is added to the reaction solution obtained by the above method, or anti-fiS A compound that produces anion in the presence of an aqueous solvent may be added to the complex obtained by separating from the liquid, and the mixture may be stirred at room temperature for several hours or one day. Compounds that produce anion include, for example, bicarbonate, carbonic acid, Bor ', sulfurous acid, nitrous acid ^, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphorous acid, benzoic acid, bromohydrogen, iodohydric acid, chromium, manganic acid, tetraboric acid ^ 檨 漦 Alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts; acetic acid, bucoacetic acid, cuconoleic acid, tric Lonoleic acid, konoic acid, maleic acid, malonic acid, definitive acid, safe, harmful, fragrant acid, gnoreonic acid, gnoreconic acid, pyruvic acid, lactic acid, a Alkali metal salts of organic acids such as cetanoic acid, methansnolefonic acid, チ tinolesulfuric acid, methanosulfonate, butynoleborate, and snolefamine And alkaline earth metal salts or ammonium salts. Among the typical compounds, sodium bicarbonate and bicarbonate are typical compounds. Sodium, sodium chloride, odoradium, sodium group acid, glucurone sodium, sodium pinolebinate, monono click b Norre Kokusan'na door as a re ©-time, etc. to produce a § two-on-Ki that 0 or out and this lists the compounds, for example water铰化Bali ©-time any a Le force Li soil Hydroxides of similar metals; sodium hydroxide, sodium hydroxide, etc. Alkali metal hydroxides; ammonia water, hydroxya O Compounds that generate anion can be used.o The amount of the compound that generates anion as described above is used. (S) 1A type, a compound that generates anion Although it differs depending on the type of the compound, the cis represented by the general formula (V) used for the normal reaction — (d—trans , 2-diaminosuccinic hexane) It is about equimolar or about 30-fold higher than white gold (Π) complex o
こ の よ う に して得 られた反応液か ら の複合体 （1 ) の分難 精製操作を 次に説明 する o 反応液か ら禾反応の シ ス — （ d 一 卜 ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白 金 （Π) 錯 体又は配位子変換の ため に添力 B した ァ ニ 才 ン を生成する 化 合物の過剰分な どの低分子物質を透析、 ゲ ル濾過、 再沈殿、 限外濾過る どの操作に よ り 除去する o 得 られた複合体 （ 1 ) の溶液を適度に濃縮 し、 濃縮液について メ ダノ ール、 イ ソ プ α パ ノ ール又は これ ら の混合溶媒 を用いて再沈殿を行 う か、 又はその ま ま の溶液を原結乾燥する こ と に よ り 、 複合 体 （ 1 ) を 固型物 と して得 る こ と がで き る ο 前記の透析、 ゲ ル濾過及び限外濾過では水を溶媒又は溶 出液 と して用 い る。 従って、 分離精製操作に よ り 前記の一般式 （ 1 一 1 ) で示さ れ る 複合体及び一般式 （ 1 — 1 ) で示さ れる 複合体の 1 部は それ らが有する配位子 〔 一般式 （ 1 一 1 ) 中の X3 又は一般式 ( 1 — 1 ) 中の X4 に相当する部分 〕 の 1 部がア ク ア配位子に 変換 さ れた も の に変化する ο The difficulty of separating the complex (1) from the reaction solution obtained in this way The purification procedure will be described below. O The reaction system from the reaction mixture — (d-trans- ance-1,2—diaminocyclohexane) white gold (Π) complex or Generates an anion that has been added for ligand conversion.Removes low molecular weight substances such as excess compounds by dialysis, gel filtration, reprecipitation, or ultrafiltration. a solution moderately concentrated in o resulting complex (1), main Dano Lumpur for concentrate, whether you row reprecipitation using a mixed solvent of Lee Seo-flop α Pas Roh Lumpur or these, or The complex (1) can be obtained as a solid by drying the solution as it is. Ο In the dialysis, gel filtration and ultrafiltration described above, water is used. Is used as a solvent or eluate. Therefore, by the separation and purification operation, a part of the complex represented by the general formula (111) and a part of the complex represented by the general formula (1-1) are converted into a ligand [general formula] Part of X 3 in (111) or X 4 in the general formula (1-1)] is converted to a compound converted to an aqua ligand ο
こ の よ う に して得 られる 本発明 の複合体 （ 1 ) は上記の説 明 の と お 配位子 と して ァ ニ オ ン配位子又は ア ク ア配位子 のいずれかを有するが、 同一分子内においてそれ ら の配位 子が 1 種類であ る必要は な い ο 本発明 の複合体 （ 1 ) は部分 的に異な った配位子を有する も の を も 含む。 ま た军発明の 複合体 （1 ) は次の タ イ プの も の を も 含む。 すな わ ち、 カ ル ボ キ シ ル基を 3 個以上有する 多塩基性 のモ ノ エ ス テ ル化 に よ って活性化さ れた 〔S〕 一 A と 一般式 （V) で示さ れ る シ ス ー ( d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ) 白 金 （Π ) 錯侔 と が反応する こ と に よ っ て得 られた ^:発明の複 合体 は、 その 〔S〕 一 Α に同一炭素原子又は隣接する 炭素 原子に結合 した 2 つの カ ル ボ、 キ シ ル基の如 き 局在する 2 つ の カ ノレ ポ' キ シ ノレ基力 s存在 して れば'、 該 2 つの 力 ノレ ボ キ シ ノレ基に シ ス 一 （ d — 卜 ラ ン ス 一 1， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白 金 （Π ) 錯体が分子内的に結合 して得 られた複合侔 が含ま れ る o 例えは' 、 シ ス ， シ ス ， シ ス ， シ ス 一 1, 2, 3, 4 - シ ク 口 ペ ン タ ン テ ト ラ カ ル ボ ン 該モ ノ ニ ス テ ノレ イヒ多糖類 と —設式 （V ) で示され る シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ア ミ ノ シク □ へ キ サ ン ） 白金 （Π ) 錯体 と が反応する こ と に よ って得 られた複合体には、 下記の式で示さ れる 複合体が 含ま x る o The conjugate (1) of the present invention thus obtained has either an anion ligand or an aqua ligand as a ligand as described above. However, it is not necessary that these ligands be one kind in the same molecule. Ο The conjugate (1) of the present invention also includes those having partially different ligands. The complex (1) of the invention also includes the following types. That is, [S] -1A activated by polybasic monoesterification having three or more carboxyl groups and represented by general formula (V) (D-trans 1, 2-diaminocyclohexane) white ^: The complex of the invention was obtained by reacting with a gold (II) complex. The [S] complex has two carbon atoms bonded to the same carbon atom or adjacent carbon atoms. If there are two localization sites, such as a xyl group, if there are two groups, the two groups can be added to the two groups (d—tra一 ジ 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ， 2 1 2 1 2 1 1 ， 2 2 2 2 2 2 ，. Cis, cis, cis-1 1,2,3,4-Six-mouth pentanthetracarbon The mononistenoreich polysaccharide and — represented by formula (V) The complex obtained by reacting with the cis-1 (d-trans-1,2-diaminosix hexane) platinum (II) complex The following formula Contains the complex indicated by x
C S j -0-OC. COO、 -NH2.  C S j -0-OC.COO, -NH2.
HOOC- COO, \勵、、 ま た、 リ ン 酸化に よ って活性化された多糖類又はそれ 自  HOOC-COO, \ promoting, or polysaccharides activated by phosphorylation or
0  0
ノ OH  OH
身力 s も と か ら式一 で示される基を有する 多糖類 と 一
Figure imgf000024_0001
般式 （V) で示さ れ る シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス 一 丄， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク □ へ キサ ン ） 白金 （I ) 錯体と が反応する こ と に よ つ て得 られた本発明の複合体には下記の式で示される複合体 が含ま れる o From the point of view of physical strength s, the polysaccharide having a group represented by Formula 1
Figure imgf000024_0001
By reacting with the complex (d-trans-100, 2-diaminosiloxane-hexane) platinum (I) complex represented by the general formula (V). The obtained complex of the present invention includes a complex represented by the following formula o
0  0
、0, 、勵、、- 本発明 の複合体 （I) は 〔S〕 一 Aの種類に よ って異るるが、 通常、 白 金原子を約 0. 1 〜 2 0 重量 の範囲で含む。 複合 体 （ 1 ) の所期の薬理作用が充分に発現さ れ、 しか も 水に充 分に溶解 し生体内への投与が容易 と な る 複合体 （1) と して は 白金原子の 含量が約 1 〜 1 5 重量 の範囲の も のが好ま し く 、 さ ら には該含量が約 5 〜 1 5 重量 の範囲の も のが 好ま しい。 複合体 （1 ) 中の 白 金原子の含量は原子吸光法で 測定さ れる。 , 0,, encourage,- The complex (I) of the present invention varies depending on the type of [S] A, but usually contains a platinum atom in a range of about 0.1 to 20 weight. The complex (1), in which the desired pharmacological action of the complex (1) is sufficiently expressed and which is sufficiently dissolved in water and easily administered into a living body, has a platinum atom content. Preferably, the content is in the range of about 1 to 15 weight, and more preferably, the content is in the range of about 5 to 15 weight. The content of platinum atoms in the complex (1) is measured by the atomic absorption method.
本発明 の複合体 （〗） は 1 0 0 0 ¾い し 1 0 0 万程度の分子 量 （ 重量平均分子量 ） を有 してい る o 複合体 （1) は使用 目 的に応 じて上記の範囲 の分子量の も の か ら適宜選ばれ る o 複合体 （I) を腫瘍組織の局所又はその栄養動脈内に投与す る場合には、 その複合体 U) は溶剤 に溶解 して適度の粘度 を有 し、 局所に滞留 し易い も のが好ま し く 、 その分子量は 1 0 万〜 8 0 万の範囲内で あ る こ と が適当 で あ る o ま た複 合体 （Γ) を静脈内に投与する 場合には、 複合体 （1 ) の血中 濃度を適当 に維持 し、 かつ体内蓄積性を少 く する観点か ら 、 その複合体 （1) の分子量は 1 0 0 0 〜 3 0 万の範囲内で あ る こ と が適当 で あ り 、 20 0 0 〜 1 5 万の範囲 内で あ る こ と が好ま し く 、 5 0 0 0 〜 1 0 万の範囲内で あ る こ と が特に 好ま しい 0 '  The complex (〗) of the present invention has a molecular weight (weight-average molecular weight) of about 1,000 to about 100,000. O The complex (1) has the above-mentioned type according to the purpose of use. O If the complex (I) is administered locally to the tumor tissue or into the vein, the complex U) is dissolved in a solvent and has an appropriate viscosity. It is preferable that the compound has a high molecular weight and is easily retained locally, and its molecular weight is suitably in the range of 100,000 to 800,000. In the case of administering the compound (1), the molecular weight of the complex (1) is 100 to 300, from the viewpoint of maintaining the blood concentration of the complex (1) appropriately and reducing the accumulation in the body. It is appropriate to be in the range of 10,000, preferably in the range of 200,000 to 150,000, and in the range of 500,000 to 100,000. When Particularly preferred arbitrariness 0 '
—般式 （V) で示さ れ る シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ 了 ミ ノ シ ク へ キ サ ン ） 白 金 （Π) 錯体は常法に よ 製造す る こ と がで き る o すな わち、 式 a、 —Sis represented by the general formula (V) (d—Trans 1, 2,2-dithiominohexane) The white gold (Π) complex is manufactured by an ordinary method. You can do this o a,
pt 1 (χ^ で示され る シ ス ー ジ ク ロ 口 （ d — ト ラ ン ス 一 丄， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク □ へ キ サ ン ） 白 金 （Π) に 2 当量の硝酸銀を反応させ る こ と に よ り 、 一般式 （V) に おいて X1 及び X2 がと もにニ ト ラ ト 配位子で る 二 卜 ラ ト 白 金錯体が得 られ る o こ の反応 は通常 水溶媒中 で室 ^ い し約 8 0 °C の範圏の温匿で行わ れる o この後、 反応液か ら析出 した塩化銀の沈殿を除去し、 得 られた水溶液をその ま ま 本発明の複合体 （I ) の生成反応 に用 い る こ と ができ る o お、 この 水溶液は '酸性で あ 、 必要に応 じて ア ン モ ニ ア水、 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水溶液な ど の ァノレ 力 リ 性水溶液で PHを調整 したの ち複合体 （I) の生成 反応に供する こ と も で き る o ま た、 塩化銀の沈殿を除去 し た水溶液か ら減圧下に水を留去する こ と に よ り 、 ニ ト ラ ト 白金錯体を結晶 と して単離取得する こ とがで き る o こ の場 合、 得 られる ニ ト ラ ト 白金錯体は 2分子の結晶水を有する o 上記の方法に よ i9 得 られた二 ト ラ ト 白金錯体の水溶液を 陰 イ オ ン交換樹脂、 例えばダ イ ヤ イ オ ン （ Diaion ) S A — 1 O A ( 日 本国三菱化成社製 ） 、 ア ン バー ラ イ ト（Amberlite)pt 1 (Circumferential mouth indicated by χ ^ (d—trans-iron, 2—diaminosic hexane) 2 equivalents of silver nitrate on white gold (に) By the reaction of the above, a di-tartrate platinum complex in which X 1 and X 2 are both nitrate ligands in the general formula (V) can be obtained. The reaction is usually carried out in a water solvent in a room at a temperature of about 80 ° C. O After this, silver chloride precipitates precipitated from the reaction solution are removed, and the resulting aqueous solution is left as it is. The aqueous solution can be used for the production reaction of the complex (I) of the present invention. O The aqueous solution is acidic, and if necessary, ammonia water and sodium hydroxide are used. The pH can be adjusted with an aqueous solution such as an aqueous solution of water, and then subjected to the reaction to form the complex (I). O Also, is the aqueous solution from which silver chloride precipitates have been removed? By distilling off water under reduced pressure, the nitrato platinum complex can be isolated and obtained as crystals o In this case, the obtained nitrato platinum complex Has two molecules of water of crystallization. O The aqueous solution of the ditratoplatinum complex obtained by the above method i9 is converted to an anion-exchange resin such as Diaion SA — 1 OA (JP Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), Amberlite
I RA - 40 0 〔 米国 ロ ー ム · ア ン ド ' ス （ Rohm andIRA-400 [Rome and United States (Rohm and
Haas ) 社製 〕 、 ダ ウ エ ッ ク ス （ Dowex ) 1 〔 米国ダ ウ · ケ ミ 力 ノレ （Dow Chemical ) 社製 〕 な どに通す こ と に よ 、 一般式 (V) において： X1 及び： X2 がと も に ヒ ドロ キ ソ 配位子であ る ヒ ド ロ キ ソ 白 金錯体の ア ル 力 リ 性水溶液が得 られる 0 ヒ ド コ キ ソ 白 金錯体は固体 と して単離 さ れた場合には 非常に 不安 定 と な る ため、 水溶液の ま ま 本発明の複合体 （ 1 ) の生成反 応に供する のが好ま しい o Haas), Dowex 1 (Dow Chemical, USA), etc., so that in general formula (V): X 1 and: X 2 Gato to inhibit mud key Oh Ru arsenide de in Soviet ligand b keys 0 arsenide a Le force Li aqueous solution Seo platinum complexes are obtained de co Since the oxo-gold complex is very unstable when isolated as a solid, it is preferable to use it as an aqueous solution for the reaction of forming the complex (1) of the present invention o
ま た、 式 （X) で示され る シ ス 一 ジ ク コ 口 ( d - ト ラ ン ス - 1， 2 — ジア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白 金 （II ) に 1 当量の硫 酸銀を 水溶媒 中で反応させ、 反応液か ら生 じた塩化銀を除 去す る こ と に よ り 一般式 （V) に おいて X1 及び X2が一緒にる つてス ル フ ァ ト 配位子を表わすス ル フ 了 ト 白 金錯体の 水溶 液が得 られる。 ま た こ の 水溶液に 水 化バ リ ウ ム を加えて 反応さ せ、 反応液か ら生 じた硫酸 バ リ ゥ ム の沈殿を除去す る こ と に よつて も 上記の ヒ ド ロ キ ソ 白金錯体の 水溶液を得 る こ と がで き る o In addition, one equivalent of the cis-co-mouth (d-trans-1,2, -diaminocyclohexane) white gold (II) represented by the formula (X) is used. By reacting silver sulfate in an aqueous solvent and removing the silver chloride generated from the reaction solution, X 1 and X 2 in formula (V) are all An aqueous solution of a sulfonated platinum complex representing a fat ligand is obtained. In addition, the above aqueous solution can be reacted by adding barium hydride to the aqueous solution and removing the precipitate of barium sulfate generated from the reaction solution. Aqueous solution of platinum complex can be obtained o
次に、 活性化多糖類の製造方法 について説明する 。  Next, a method for producing an activated polysaccharide will be described.
硫酸化に よ る活性化多糖類の製造 Production of activated polysaccharides by sulfation
硫酸化剤 と しては ク ロ ル ス ル ホ ン酸、 発煙硫酸、 三酸化 ィ ォ ゥ どが便用 さ れ—る。 多糖類の硫該化には用 いた多糖 類の分子量及び分子量分布に大 き ¾変化を生ぜ しめ ¾ い方 法 と して ク ロ ル ス ル ホ ン酸を 採用する のが好ま しい。 この 方法は 多糖類を N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ドに溶解又は分 散させ、 こ の系 に少量の ピ リ ジ ンを添加 したの ち、 氷冷下 な い し室温下で ク 。 ル ス ノレ ホ ン酸を滴下する こ と に よ り 実 施 さ れる。 得 られた反応液について メ タ ノ ー ル 、 ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル る どを溶媒 と して用 いて再沈殿の操作を行 う こ と に よ り'硫酸化多糖類を得 る こ と がで き る o な お、 硫 ^化多 糖類は後述する よ う に塩基を用いて硫該化多糖類の塩の形 に変換する こ と が好ま しい。 多糖類の単糖旱位に対する ク 口 ル ス ノレ ホ ン ^の仕込みモ ル数は反応条件に よ って異 ¾ る が、 通常約 0. 2 〜 5 モ ル の範囲でる る o As the sulfating agent, chlorsulfonate, fuming sulfuric acid, dioxide and the like are commonly used. For sulfation of the polysaccharide, it is preferable to use chlorsulfonate as a method for causing a large change in the molecular weight and molecular weight distribution of the polysaccharide used. In this method, the polysaccharide is dissolved or dispersed in N, N-dimethylformamide, a small amount of pyridin is added to the system, and the mixture is not cooled on ice or at room temperature. Ku below. It is carried out by dropping lusnolephonic acid. The resulting reaction mixture is subjected to reprecipitation using methanol, isoppropanol, etc. as a solvent to obtain a sulfated polysaccharide. O Sulphate It is preferable that the saccharide is converted into a salt form of the sulfated polysaccharide using a base as described later. The number of moles of kulus olenorfon ^ charged for the monosaccharide drought of polysaccharides varies depending on the reaction conditions, but usually ranges from about 0.2 to 5 moles.o
リ ン ^化に よ る活性化多糖類の製造  Production of activated polysaccharides by phosphorylation
リ ン ^化剤 と して は五酸化 リ ン、 尿素一 オ ル ト リ ン 酸、 リ ン漦 どが便用 さ れ るが、 多糖類に対する リ ン 酸化の効 案を高め る ため には五該化 リ ン を採用する のが好ま しい。 五酸化 リ ン に よ る 多糖類の リ ン酸化は、 多糖類を メ タ ンス ノレ ホ ン該又は メ タ ン ス ノレ ホ ン酸 と N， N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ァ ミ ド若 し く は ジ メ チル ス ル ホ キ シ ド と の混合溶媒に溶解又 は分散させ、 氷冷下な い し室温下で五锾化 リ ン を添加する こ と に よ 実施され る。 反応に際 して メ タ ン ス ル ホ ン を 溶媒 と して用いた場合に は得 られた反応液について ジ ェチ ル ェ一テ ルを用 いて再沈殿の操作を行い、 ま た メ タ ン ス ル ホ ン と N， N — ジ メ テ ノレ ホ ノレ 厶 ァ ミ ド又は ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド と の混合溶媒を用 いた場合には得 られた反応液につ いて メ タ ノ 一ル又は ィ ソ プ ロ パ ノ ー ルを用いて再沈殿の操 作を行 う こ と に よ 、 リ ン酸化多糖類を得ることができる o ¾ お、 リ ン酸化多糖類はその ま ま では安定性に欠けるので、 後述する よ う に塩基を用いて リ ン該化多糖類の塩の形に変 換する こ とが好ま しい。 多糖類の单糖旱位に対する五該化 リ ン の仕込みモ ル数は反応条件に よって異な るが、 通常約 Linoleum pentoxide, urea-orthophosphoric acid, and phosphorus are commonly used as phosphorylating agents.However, in order to enhance the phosphorylation effect on polysaccharides, It is preferable to use a quinoline ring. Phosphorylation of polysaccharides with phosphorus pentoxide can be accomplished by synthesizing polysaccharides with methanophorone or methanophorenoic acid and N, N-dimethinole honolamide. Alternatively, it is carried out by dissolving or dispersing in a mixed solvent with dimethyl sulfoxide, and adding pentachloride under ice-cooling or at room temperature. When methansulfone was used as a solvent during the reaction, the resulting reaction solution was subjected to reprecipitation using a methyl ether. When a mixed solvent of N-N-N-N-N-N-dimethyl or N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-Hexol-N-Holoxide is used, the reaction mixture obtained is not treated. By performing reprecipitation using ethanol or isopropanol, phosphorylated polysaccharides can be obtained. Because of the lack of stability, it is preferable to use a base to convert to a salt form of the phosphorylated polysaccharide as described below. The number of moles of phosphorus pentachloride prepared for the dry sugar level of polysaccharides varies depending on the reaction conditions, but is usually about
0. 2 〜 3 モ ル の範圏 で ある o ス ル ホ ン酸化に よ る 活性化多糖類の製造 0.2 is a range of 2 to 3 m o Production of activated polysaccharides by sulfonation
ス ノレ ホ ン ィ匕斉 と しては 2 — ク 口 ノレ 二 タ ン ス ノレ ホ ン該ナ ト リ ゥ ム 塩、 2 — ブ ロ ム 二 タ ン ス ノレ ホ ン該ナ ト リ ゥ 厶 塩、 4 — ク ロ ノレ ブ タ ン ス ノレ ホ ン 酸ナ ト リ ゥ ム 塩、 p ー フ ロ ム メ チ ノレ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸ナ 卜 リ ゥ 厶 塩な どのハ ロ ゲ ン原子 を有する 脂肪族若 し く は芳香族の ス ル ホ ン酸ナ ト リ ウム塩、 又は プ ロ パ ン サ ル ト ン る どが便用 さ れ る o 多糖類の ス ル ホ ン餒化には ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム 塩を用 い る 方法が一殺的 で あ る。 この方法に よ れば、 多糖類 と ス ノレ ホ ン酸ナ 卜 リ ウ 厶塩 と の反応は水、 イ ソ ブ ロ パ ノ 一ノレ 、 N， N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド、 ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ドな どの溶媒 中 で水酸化 ナ ト リ ウ ム 、 水酸ィヒ カ リ ウ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム 、 1, 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [： 5. 4. 0 〕 一 7 ゥ ン デ セ ン ど の脱ハ ロ ゲ ン 化水素剤の存在下に行われ る 。 反応は室温下な い し約 1 2 0 で ま での加熱下に、 その反応温度 に応 じて数時間 な い し 1 日 間行われ る。 こ の方法は用 いる 原料の ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム 塩の種類に よ る 力 通常は ス ル ホ ン酸ナ ト リ ウ ム 塩 と 多糖類 と を 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水溶液中 で、 窒素雰囲気下に 約 1 0 0 〜 1 1 0 °C の温度で約 2 〜 6 時間攪拌下に反応させ る こ と に よ り 行 う のが良好な 結杲を与え る。 多糖類の単糖 単位に対する 原料ス ル ホ ン酸ナ ト り ゥ ム 塩の仕込みモ ル数 は反応条件に よ って異な る が、 通常約 0. 5 〜 7 モ ル の範囲 し る ο  As for the snorkeling, the sodium salt is 2-octane salt, sodium salt, and 2-bromide salt, sodium salt. , 4 — Harogens such as sodium chloronobutane sulphonate sodium salt and sodium p-fluoromethylenbenzens solenophonate salt Aliphatic or aromatic sodium sulphonate or propanthaltone having atom is commonly used o Sulfonation of polysaccharide In this case, the method using sodium sulfonate salt is a killer. According to this method, the reaction between the polysaccharide and the sodium salt of sodium phorenoic acid is carried out in water, isopropanol, N, N-dimethylamino amide. , Sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, 1,8—diazabicyclo in a solvent such as dimethyl alcohol [: 5.4.0] This is carried out in the presence of a dehydrogenating agent such as 17-decane. The reaction is carried out at room temperature or under heating up to about 120, depending on the reaction temperature, for several hours or one day. This method depends on the nature of the sodium sulfonate salt used as the raw material. Usually, sodium sulfonate and polysaccharide are combined with sodium hydroxide. A good result can be obtained by performing the reaction in an aqueous solution under a nitrogen atmosphere at a temperature of about 100 to 110 ° C with stirring for about 2 to 6 hours. The number of moles of the starting sodium sulfonate salt with respect to the monosaccharide unit of the polysaccharide varies depending on the reaction conditions, but usually ranges from about 0.5 to 7 mol.
カ ル ホ" ン酸化に よ る活性化多糖類の製造 多糖類の カ ル ボ' ン餒化は次の 3 つの方法に よ り行われる o すな わ ち、 1 ) カ ル ボ キ シ ル基を 2 個以上有する 多塩基性 黎又はその漦無水物を周い、 該多塩基性漦を 1 値の カ ル ホ' キ シ ル基で多糖類の水'鼓基に エ ス テ ル結合させる方法。 2 ) ハ 。 ゲ ン原子を有する脂肪族又は芳香族の カ ル ボ ン酸 を用い、 該 カ ル ボ ン酸を脱ハ コ ゲ ン化水案に よ り 多糖類の 水酸基に ェ 一テ ル結 させる 方法 o 3 ) 翳素の存在下、 遷 移金属敏媒を ·.用 い多糖類の 1 級ア ル コ ー ル部分 （ メ チ 口 一 ル基 ） だけを選択的に カ ノレ ポ キ シ ル基に漦化する方法。 Manufacture of activated polysaccharides by carbonyl oxidation Polysaccharide carboxylation is carried out by the following three methods: o) 1) polybasic acid having two or more carboxyl groups or its anhydride And the esterification of the polybasic 漦 to the water base of the polysaccharide with a one-valued carboxy group. 2) c. A method in which an aliphatic or aromatic carboxylic acid having a gen atom is used, and the carboxylic acid is ether-bonded to the hydroxyl group of a polysaccharide by a dehacogenation water solution o. 3) In the presence of a pigment, only the primary alcohol part (methyl alcohol group) of the polysaccharide used as a transition metal sensitizer can be selectively converted to a canoleoxyl group. How to evolve.
1 ) の方法で多塩基性酸と して カ ル ボ ン酸の無水物を用 い る場合には、 反応は水、 N， N — ジ メ チ ルホ ル 厶 了 ミ ド、 ジ メ チル ス ル ホ キ シ ド どの溶媒 中で行われる o 水を溶媒 と して用い る場合には、 反応を重炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 炭酸力 リ ゥ ム 、 水酸ィ匕ナ ト リ ウ ム 、 水酸ィヒバ リ ウ ム 、 ア ン モ ニ ア水 ¾ どの塩基の存在下に行 う 方法を採用する のが適当で る o こ の方法は無水璟を複数個有する 多塩基性酸の無水物を用 い る反.応に おいて分子間架橋を避ける ために特に好適で あ る 。 ま た溶媒 と して N， N — ジメ チル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ テ ノレ ス ル ホ キ シ ド どを用 い る場合には、 反応を ピ リ ジ ン 、 ト リ ェ チ ル ア ミ ン な どの第 3 級ア ミ ン文は無水酢酸ナ ト リ ゥ ム の存在下に行 う 万法を採用する のが適当で あ る o こ の 方法は無水環を 1 個有する 多塩基性酸の無水物を用い る反 応に特に好適で あ る が、 無水環を複数個有する 多塩基性酸 の無水物を用 い る 反応では分子間架橋を生起する の で好ま し く る い o いずれの方法に いて も 、 反 は氷冷下な い し 約 8 0 °C ま での加温下の温度で行われ るが、 通常室温付近 の温度で行 う のが簡便であ る o 反応時間は数時間 な い し 1 日 間 で十分で あ る o 多糖類の単糖単位に対する 多塩基性酸 の無水物の仕込みモ ル数は反応に用い る溶媒の種類に よ つ て異る るが、 通常約 0. 1 〜 5 モ ル の範囲で あ る o ま た、 1) の方法で多塩基性酸 をその ま ま 用 い る場合、 反応は N， N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ァ ミ ド、 ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ドな どの溶媒 中 で、 通常の エ ス テ ル化触媒の存在下で加熱下に縮合さ せ る 方法に よ り 行われ る。 多塩基性漦を反応に供する際には、 分子間の架橋反応を避け る ため に多糖類に結合 さ せる 力 ノレ ボキ シ ノレ基以外の カ ル ボ キ シ ル基を常法に よ 保護 してお く こ と が好ま しい。 ま た多糖類に結合させる カ ル ボ キ シ ル 基を漦 ク π リ ド、 他の カ ル ボ ン酸 と の混合漦無水物る ど と して活性化 してお く こ と が好ま しい o 1 ) の方法で用い られ る 多塩基性酸又はその酸無水物の代表例 と して、 コハク酸、 マ レ イ ン 酸、 シ ト ラ コ ン 酸、 ベ ン ジノレ コ ハ ク 酸 、 グ ノレ タ 一 ル 酸、 フ タ 一ノレ酸 、 シ ス 一 1， 2 — シ ク ロ へ キ サ ン ジ カ ル ボ ン酸、 シ ス ア コ ニ ッ ト 酸 、 1, 2. 3 — プ ロ パ ン ト リ カ ノレ ホ' ン 酸、 ブ タ ン 一 1， 2， 3, 4 — テ ト ラ 力 ノレ ボ ン 酸、 1， 1, 2， 3 — プ 口 パ ン テ ト ラ 力 ノレ ボ ン 酸、 ト リ メ リ ッ ト 酸、 ピ ロ メ リ ッ ト 酸、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 一 2， 3， 4， 5 — テ ト ラ カ ノレ ボ ン 酸、 1, 2, 3， 4 — シ ク ロ ペ ン タ ン テ 卜 ラ カ ノレ ポ' ン酸及び これ ら の 漦無水物 ； L — ァ ス ノ、。 ラ ギ ン 酸無水物、 L — グ ル タ ミ ン酸 無水物 ； マ ロ ン酸、 フ マ — ノレ酸、 ジ グ リ コ ー ノレ酸、 2, 2' - チ ォ グ リ コ 一 ノレ酸、 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 3 — メ チ ノレ グ ノレ タ 一 ル酸、 ( ニ チ レ ン ジ チ ォ ） ニ 酸、 N — メ チ ノレ グ ノレ タ ミ ン 酸、 グ ル タ ミ ン酸る ど力；挙げ られ る o When carboxylic acid anhydride is used as the polybasic acid in the method of 1), the reaction is carried out with water, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide. The reaction is performed in any solvent such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, carbon dioxide realm, sodium hydroxide, Hydroxyl hydride, ammonia water ¾ It is appropriate to use a method in the presence of a base. は This method is to remove the anhydride of a polybasic acid having a plurality of anhydrides. It is particularly suitable for avoiding intermolecular crosslinking in the reaction used. When N, N-dimethylformamide or dimethenolesulfoxide is used as the solvent, the reaction is carried out by pyridin or triethyl. A tertiary amine such as amine is suitably adopted in the presence of sodium acetate anhydride. O This method is a polybasic having one anhydride ring. Although it is particularly suitable for a reaction using an anhydride of a basic acid, a reaction using an anhydride of a polybasic acid having a plurality of anhydride rings is preferable since an intermolecular cross-link is generated. In either case, the reaction is carried out at a temperature of about 80 ° C or no ice-cooling, but it is usually convenient to carry out at a temperature around room temperature. O Reaction time of several hours to one day is sufficient.o The number of moles of polybasic acid anhydride charged per monosaccharide unit of polysaccharide depends on the type of solvent used in the reaction. However, if the polybasic acid is used as it is in the method of 1), the reaction will be N, N-di. It is carried out by condensing in a solvent such as methyl phenol, dimethyl phenol, or dimethyl phenol, under heating in the presence of a usual esterification catalyst. It is. When the polybasic compound is subjected to the reaction, the carboxyl groups other than the carboxylic group which is bonded to the polysaccharide are protected by a conventional method in order to avoid a cross-linking reaction between molecules. It is preferable to keep it. In addition, it is preferable to activate the carboxyl group to be bound to the polysaccharide as a π-piride, as a mixture with another carboxylic acid, or as an anhydride. o Representative examples of the polybasic acid or its acid anhydride used in the method of 1) include succinic acid, maleic acid, citraconic acid, benzylinosuccinic acid, and Oletaric acid, phthalinoleic acid, cis-1,2—cyclohexandicaronic acid, cisconitic acid, 1,2.3—pro Pantocanoleic acid, butane I, 1, 2, 3, 4 — Tetraforce olevonic acid, 1, 1, 2, 3 — Acid, trimellitic acid, pyromellitic acid, tetrahydrofuran 1,2,3,4,5 — tetracanolevonic acid, 1,2 3, 4 — Cyclopentante La mosquito Norre Po 'phosphate and these 漦無 anhydride; L - § scan Bruno,. Laginic anhydride, L — glutamate Anhydrides: malonic acid, fumaric-noreic acid, diglyconoleic acid, 2,2'-thioglycolic monooleic acid, 3—hydroxyl-3—methyloleg Noletoleic acid, (Nichirendithio) diacid, N—methyl olenophthalate, glutamate, etc .; o
2 ) の方法で用いるハ α ゲ ン原子を有する脂防族又は芳香 族の 力 ノレ ボ ン酸の代表例 と しては、 モ ノ ク ロ ル 酸、 モ ノ ブ □ ム 酸、 |9 一 ク ロ ル プ コ ピ オ ン酸、 5 — ク ロ ノレ ー n — 吉草酸、 ブ ロ ム メ チノレ マ レ イ ン酸、 p — ブ ロ ム メ チ ノレ安息 香酸、 3 — ブ ロ ム メ チ ル フ タ 一 ル酸 どが挙げ られる o これ らのハ □ ゲ ン原子を有する カ ル ボ ン酸 と 多糖類 と の 反応は前述 したハ 。 ゲ ン原子を有する ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ 厶 塩を用い る ス ル ホ ン酸化に よ る活性化多糖類の製造に いて採用さ れる 方法 と 同様に して実施される。  Representative examples of the fatty acid-protecting or aromatic carboxylic acids having an α-gen atom used in the method 2) include monochloroic acid, monobutyric acid, | Chloropopionic acid, 5—Chlorone n—Valeric acid, Brom methinomale maleate, p—Brom methine benzoic acid, 3—Brom ome O Reactions of these carboxylic acids having a gen atom with polysaccharides are described above. It is carried out in the same manner as the method employed in the production of an activated polysaccharide by sulfonation using sodium sulfonate having a gen atom.
3 ) の方法で用いる遷移金属触媒の代表例 と して白金黒な どが挙げ られる 0 反応は好適には、 水溶媒中、 酸素の存在 下に 4 0 〜 1 0 O 'C の加熱下で行われる o ま た重炭酸ナ ト リ ウ ム 、 重炭酸カ リ ウ ム 、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸力 リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウ ム どの塩基の水溶 液を加えて反応液の pH を 7 〜 8 の間 に保つことが好ま しい。 3) platinum black, etc. as a representative example of the transition metal catalyst used in the method of the preferred 0 reactions include the water solvent in the presence of oxygen to 4 0 ~ 1 0 O 'with heating at C O Bases such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide It is preferable to maintain the pH of the reaction solution between 7 and 8 by adding an aqueous solution.
以上の よ う に して多糖類の活性化のため に結合させた各 種の酸は、 その 多糖類の活性化方法に応 じて遊離の状態又 は塩の状態で存在する。 本明細書において活性化多糖類 と は多糖類に結合 した酸が この両者の状態の いずれかに あ る こ と を意床する 0 —般には活性化多糖類の安定性及び一殺 式 （V) で示さ れ る シ ス — （ d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ァ ミ ノ シ ク α へキ サ ン ） 白金 （Π) 錯体 と の反応性の観点か ら 、 活 性化多糖類は 多糖類に結合 した酸が塩の状態に あ る も の で 用い る のが好ま しい場合が る。 遊離の酸部分 を有す る活 性化多糖類は、 必要 に ίδじて水酸化 ナ ト リ ウ ム 、 水酸化 力 リ ゥ ム な どの ァ ノレ 力 リ 金属 の 水酸化物 ； 水酸化カル シ ウ ム、 水酸化バ リ ゥ ム どの ア ル カ リ 土類金属の 水酸化物 ； ア ン モ ニ ァ 水 ； ピ リ ジ ン 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ト リ η — ブチ ノレ 了 ミ ン どの 第 3 級ア ミ ン どの塩基を用 いる処理に よ 、 該遊離の酸部分をそれぞれ対応す る塩の形で有する 活性化 多糖類に変換さ れ る 。 As described above, the various acids bound to activate the polysaccharide exist in a free state or a salt state depending on the method of activating the polysaccharide. As used herein, an activated polysaccharide means that the acid bound to the polysaccharide is in one of these two states. 0—Generally, the stability and killing of the activated polysaccharide From the viewpoint of the reactivity with the platinum (II) complex, the cis represented by the formula (V) — (d—trans-1,2—diamminosic α- hexan) It may be preferable to use the sensitized polysaccharide because the acid bound to the polysaccharide is in the form of a salt. Activated polysaccharides having a free acid moiety include, as required, sodium hydroxide, hydroxylated metal or other metal hydroxides; hydroxylated calcium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides, such as um, barium hydroxide; ammonia water; pyridin, triethylamine, triη-butyne Treatment with any of the tertiary amines and any bases will convert the free acid moieties into activated polysaccharides, each having the corresponding salt form.
発明の複合体 （1 ) は、 シ ス 一 （ d — 卜 ラ ン ス — 1， 2 — ジ ァ ミ ノ シ ク 口 へ キ サ ン ） 白 金 （Π) 錯体に起因する 強い制 癌活性 と 〔S〕 一 A に起因する 水溶性を有す る だけで ¾ く 、 腎毒性が低い o しか も 、 驚 く べ き こ と に本発明 の複合体（1) では シ ス 一 （ d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白金 （Π) 錯体の ァ ミ ン配位子が 1,2—ジ ア ミ ノ シ ク 。 へ キサ ン の d — ト ラ ン ス 体で あ る こ と に起因 して嘔吐発現性 が非常に輊減されて い る 0 後述の試験例 2 におい て示す ご と く 、 低分子の 才 キ サ ラ ト （ 一 ト ラ ン ス 一 l-r 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白 金 （H) 錯体 と ォ キサ ラ ト （ d — ト ラ ン ス 一 1, 2 — ジ ア ミ ノ シク ロ へ キサ ン ） 白 金 （Π) 錯体 と で は嘔吐発現性にほ と ん ど差が認め ら れ ¾ い に も かかわらず、 -卜ランス一 1,2—ジ ア ミ ノ シ ク 口 へ キ サ ン 〔 （ l R， 2 R ) - 1, 2 — ジ 了 ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン 〕 を ア ミ ン配位子 と する 白 金 （Π) 鍺侔部分を有する 高分子複合体で見 られ る嘔吐発現 ' が d — ト ラ ン ス 一 1， 2 — ジア ミ ノ シ ク π へ キ サ ン を ア ミ ン配位子 と する 白金 （II) 錯体部分を有する本発明 の高分子 複合体 （I) において顕著に改善される こ と は、 全 〈 予測で き る い こ と で あ る o 以下に、 本発明の,複合体 （ 1 ) 及び対照薬 と して用いえ シ ス ブ ラ チ ン.についての制癌活性、 嘔吐 ¾現性、 腎毒性及び 急性.毒性の試験方法 と その結杲を示す o 試験例 1 The complex (1) of the present invention has a strong anticancer activity due to the complex of d-trans (1,2-diaminox oxalate) and white gold (Π). [S] The complex (1) of the present invention surprisingly only has water solubility attributable to 1A and low nephrotoxicity. Lance 1,2-diaminocyclohexane) The platinum (Π) complex is a 1,2-diaminocycloamine. Hexane d—Emesis has been greatly reduced due to its trans-transformation. 0 As shown in Test Example 2 below, a small molecule Salat (one trans-l- r2 — diaminocyclohexane) white gold (H) complex and oxalate (d — one trans 1,2 — Diaminocyclohexane) Although there is little difference in the emetic onset with the white gold (Π) complex, -transyl-1,2-diamine Nox mouth Hexane [(lR, 2R)- 1, 2 — Diminocyclohexane] is an amine ligand, and the emetic expression seen in a polymer complex having a platinum (金) 鍺 侔 moiety In the polymer composite (I) of the present invention having a platinum (II) complex moiety having a 1,2-diamino π-hexane as an amine ligand, the present invention is significantly improved. This is what can be predicted. O The anticancer activity of the complex (1) of the present invention and the cis-bratin which can be used as a control agent are described below. , Emesis, nephrotoxicity, acute Acute toxicity test method and its results o Test Example 1
マ ウ ス固型腫瘍 B 1 6 メ ラ ノ ーマ に対.する制癌活性 Antitumor activity against mouse solid tumor B16 melanoma
B D Fi マ ウ ス （ 5 週令、 雄性、 6 匹 Z群 ） に B 1 6 メ ラ ノ 一マ癌細胞 1 X 1 06 細胞 /マ ウ ス を 皮下に移植 し、 その 後第 8 日 目 及び第 1 2 日 目 に被験薬を注射用蒸留水に溶獰 して 0. /マ ウ ス の割合で尾静脈内に投与 した o移植後、 8 日 目 よ り 第 2 1 日 目 ま での間 に 2 日毎に膣霧の大 き さ を ノ ギ ス を用い て測定 し、 次式に よ 推定腫瘍重量を求め た o BD Fi Ma cormorant scan (5-week-old, male, six Z group) the B 1 6 ra Roh Ichimagan cell 1 X 1 0 6 cells / Ma cormorant nests were implanted subcutaneously, the first 8 days after the The test drug was dissolved in distilled water for injection on day 12 and administered in the tail vein at a ratio of 0 / mouse.o After transplantation, from day 8 to day 21 The size of the vaginal fog was measured using calipers every two days during the period, and the estimated tumor weight was calculated using the following equation.o
1  1
推定腫瘍重量- fx (腫瘍の短径） (腫瘍の長径）  Estimated tumor weight-fx (short diameter of tumor) (long diameter of tumor)
結杲を第 4 図、 第 5 図及び第 6 図に示す。 第 4 図、 第 5 図及び第 6 図は共に、 第 8 日 の推定膣 » 重量に対する 、 測定 日 の推定腫瘍重量の比を腫瘍の比重量 と して示 してい る o  The result is shown in Fig. 4, Fig. 5 and Fig. 6. Figures 4, 5, and 6 all show the ratio of the estimated tumor weight on the measurement day to the estimated vaginal »weight on day 8 as the specific tumor weight o
第 4 図 中の（a)、 (b)、 （c)及び（d)の各線は、 それぞれ コ ン ト ロ ー ル群、 シ ス ブ ラ チ ン 3 Z z回投与群、 実施例 1 で 得 られた複合体 2 3 1 Z k Z回投与群及び比馭例 1 で得 られ た複合体 2 5 2 W Z k Z回投与群に け る移植後の腫 瘍の 比重量の変化を示す o 第 5 図 中の（a)、 （b)、 （c)及び（d)の 各線は、 それぞれ コ ン ト ロ ー ル群、 シ ス ブ ラ チ ン 3 ^¥ Zk? Z回投与群、 実施例 2 で得 られた複合体 3 2 8 Z Z回 投与群及び比較例 2 で得 られ た複合体 2 9 4 Z Z回投 与群に お.け る .移植後の腫瘍の 比重量の変化を示す o ま た、 第 6 図中の（a)、 （b)、 （c)及び（d)の各線は、 それぞれ コ ン ト 口 — ル群、 シ ス ブ ラ チ ン 3 Z Z回投与群、 実施例 3 で得 られた複合体 3 5 4 W Z Z回投与群及び比較例 3 で得 ら れた複合体 3 6 0 Zk?Z回投与群におけ る移植後の腫瘍 の比重量の変化を示す o The lines (a), (b), (c) and (d) in Fig. 4 are Roll group, Sis Bratin 3Z z-dose administration group, complex obtained in Example 1 23 1 Zk Z-dose administration group, and complex obtained in Yuzu example 1 25 2 5 shows the change in the specific weight of the tumor after transplantation in the WZ k Z dose group. O The lines (a), (b), (c) and (d) in Fig. Roll group, cis bratin 3 ^ ¥ Zk ? Z administration group, complex obtained in Example 2 328 ZZ administration group and complex obtained in Comparative Example 2 294 In the ZZ administration group, the change in specific weight of the tumor after transplantation is shown.o The lines (a), (b), (c) and (d) in Fig. 6 indicate The mouth group, cis-bratin 3 ZZ administration group, the complex obtained in Example 3 354 and the WZZ administration group in Example 3 and the complex obtained in Comparative Example 3, respectively. 0 Changes in specific tumor weight after transplantation in the Zk-Z dose group o
第 4 図、 第 5 図及び第 6 図か ら明か ¾ と お D 、 発 明の 複合体 （ 1 ) は対照薬の シ ス ブ ラ チ ン と 同程度ま たはそれ以 上に優れた制癌活性を示 した o ま .た、 本発明 の複合体 （ I ) は水溶性で あ 、 投与形態に支障は な かった o  As can be seen from Figs. 4, 5 and 6, the complex of the invention (1) is superior to or better than the control drug, cisplatin. The complex (I) of the present invention showed cancer activity and was soluble in water, and did not interfere with the administration form.
試験例 2 Test example 2
ビー グ ル犬に対する嘔吐発現性試験 Vomiting test in beagle dogs
雄性 ビー グ ル （ 1 1. 5 〜 1 4. 0 k 、 1 匹 /群 ） を 約 1 8 時間絶食さ せた後、 被験薬投与 1 0 分前に固形食 3 0 0 f を摂食させ、 注射用蒸留 水に溶解 した被験薬を 1 匹ずつ 橈 骨静脈内に l ^Z の容量 で投与 し、 直 ち に ケー ジに も ど し嘔吐症状 を観察 した o 以後 6 時間 にわた り 嘔吐出現の有 無、 出現 した場合は回数及び出現ま での潜伏時間を記録 し た o その後は嘔吐の有無の痕跡について投与か ら 9 時間後 及び 2 4 時間後に観察 した o ¾お、 嘔吐は 胃 内容物が 口か ら排出 される 現象を指標 と し、 空吐 （ retching ) は嘔吐 と は 見 ¾ さ ¾かった o A male beagle (11.5 to 14.0 k, 1 animal / group) was fasted for about 18 hours, and then fed a solid diet 300 f 10 minutes before administration of the test drug. The test drug dissolved in distilled water for injection was administered one by one into the radial vein in a volume of l ^ Z, and immediately returned to the cage and observed for vomiting.o Vomiting for 6 hours thereafter With appearance None, if it appeared, the number and incubation time until the appearance were recorded.o Thereafter, traces of the presence or absence of vomiting were observed at 9 hours and 24 hours after administration.o Using the phenomenon of excretion from the mouth as an index, retching was unlikely to be vomiting.
対照薬と して比較例 1 ~ 3 でそれぞれ得 られた複合体、 シ ス ブ ラ チ ン 、 ォ キ サ ラ ト （ ^ 一 ト ラ ン ス 一 1， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク □ へ キ サ ン ） 白金 （D) 〔 以下、 ー O H P と略称す る 〕 及びォ キ サ ラ ト （ d — ト ラ ン ス 一 1， 2 — ジ ァ ミ ノ シ ク 口 へ キ サ ン ） 白 金 （Π) 〔 以下、 d — O H P と 略称する 〕 を 用いて試験を行った o  The conjugates, cis-bratin, and oxalat (^ -trans-1-1,2—diaminosic □) obtained in Comparative Examples 1 to 3, respectively, were used as control drugs. Xan) Platinum (D) (hereinafter abbreviated as OHP) and Oxalat (d—Trans-1-1, 2—Jaminosic to Xan) White gold (Ii) The test was conducted using [d-OHP]
第 7 図にそれぞれの被験案の 白金原子換算での投与量 ( / k? ) に対する嘔吐発現の結杲を示す 0 0 indicating Yui杲vomiting expression on dose terms of the platinum atom of each of the test plan in Figure 7 (/ k?)
第 7 図か ら 明 らかな と お ！） 、 本発明の複合体 （I) は比較 例 1 ~ 3 でそれぞれ得 られた複合体、 シス ブ ラ チ ン 、 £ — 0 H P及び d - 0 H P に比べ嘔吐発現性が顕著に改善され ていた o  It is clear from Fig. 7! The conjugate (I) of the present invention has significantly improved vomiting expression as compared to the conjugates obtained in Comparative Examples 1 to 3, cis-bratin, £ -0 HP and d-0 HP. O
試験例 3  Test example 3
腎毒性試験  Nephrotoxicity test
被験薬を注射用蒸留水に溶解 して、 ddy 系マ ウ ス 6 匹 Z 群に耐量近傍の投与量で尾静脈 よ 投与 した o その後 4 ~ 5 曰 後に血液を採取 して尿素窒素 （ B U N ) 値を求めた o これ らの結杲を第 1 表に示す o <S=r 1 表 投与量 BU The test drug was dissolved in distilled water for injection, and ddy mice were administered to the Z group at a dose close to the tolerated dose to the Z group by 6 mice. O After 4 to 5 days, blood was collected and urea nitrogen (BUN) was collected. Table 1 shows these results. <S = r 1 Table Dose BU
被 験 薬 ( ) 対 照 群 22.8 実施例 1で得ら 826 1 9.3  Study drug () control group 22.8 Obtained in Example 1 826 1 9.3
れた複合体 41 3 22.3 実施例 2で得ら 820 1 8.0 '  Complex 41 3 22.3 820 1 8.0 'obtained in Example 2
れた複合体 1 0 24.5 実施例 3で得ら 1 000 2 1.9  Complex 1 0 24.5 Obtained in Example 3 1 000 2 1.9
れた複合体 500 2 3.0 投与 5日後に測定 シスプラチン 1 5.0 > 2 00  Conjugate 500 2 3.0 Measured 5 days after administration Cisplatin 1 5.0> 200
投与 4日後に 3匹死亡  4 days after administration, 3 animals died
第 1.表か ら 明 らかな と お 、 本発明 の複合体 (I) は対照 薬の シ ス プ ラ チ ン に比べ血中の B U N値が顕著に低下 して お 、 腎毒性は極めて低かった o As is clear from Table 1, the complex (I) of the present invention has a markedly lower BUN value in blood and a very low nephrotoxicity as compared with the control drug cis-platin. O
試験例 4 Test example 4
急性毒性試験 Acute toxicity test
実施例 2 お よ び実施例 3 でそれぞれ得 られた複合体を注 射用蒸留水に溶解 し、 こ の溶液を 1 群 5 匹の I C R マ ウ ス ( 5 週令 ） の尾静脈内 に投与 し、 投与後 2 週間 の間での マ ゥ ス の生死を調ベた o な お、 コ ン ト 口 一 ノレ群に は注射用蒸 留水のみを 投与 した。 こ の結果、 実施例 2 お よ び実施例 3 でそれぞれ得 られた複合体を投与 した場合には、 いずれ も The complexes obtained in Examples 2 and 3 were each dissolved in distilled water for injection, and this solution was administered into the tail vein of a group of 5 ICR mice (5 weeks old) in groups of five. The mice were alive and dead for two weeks after the administration, and only the distilled water for injection was administered to the group with a single mouth. As a result, when the conjugates obtained in Example 2 and Example 3 were administered, respectively,
1 000 w z の高投与量 において マ ウ ス の死亡例は認め ら れな かった o これか ら、 本発明 の複合体 （ I ) ：ま極めて低毒 性であ る こ と がわかる o Mouse deaths were observed at the high dose of 1 000 wz. No o From this, it can be seen that the complex (I) of the present invention: is extremely low-toxic o
本発明 の複合体 （I ) は ヒ ト をは じめ と する ゥ マ、 ゥ シ、 ブ タ 、 ィ ヌ 、 マ ウ ス、 ラ ッ ト 、 モ ノレ モ ッ 卜 る どの哺乳動物 の癌の治療案 と して有用で あ る o  The complex (I) of the present invention is used for the treatment of cancers in mammals such as horses, horses, horses, butters, dogs, mice, rats, monores, etc., including humans. Useful as a plan o
本発明の複合体 （1 ) は温和 条件下で も 低分子の 白 金錯 体の制癌活性種を放,出する こ と がで き 、 例え： '生体内の食 塩 と の作用 に よ り 対応する 白 金錯体の一塩化^又は二塩化 物 どの活性種の放出が想定さ れる。 しか し、 生体内に け る種 々 の生体成分 と の相互作用を考えた と き 、 こ の複合 体 （I ) の開裂は単純な も の ではな く 、 本発明の複合体 （I ) は既知の低分子の 白金錯体系制癌作用物質に比べる と 前述 の と お り 種々 の特徵を有 してお 、 優れた新規高分子制癌 剤 と して便用する こ と がで き る。  The complex (1) of the present invention can release and release antitumor active species of a low molecular weight platinum complex even under mild conditions. For example, it depends on the action with the salt in vivo. Release of the corresponding active species such as monochloride or dichloride of the platinum complex is expected. However, considering the interaction with various biological components in the living body, the cleavage of this complex (I) is not simple, and the complex (I) of the present invention is Compared to known low-molecular platinum complex-based anticancer agents, they have various features as described above, and can be conveniently used as a novel high-molecular anticancer agent.
本発明 の複合体 （I ) の有効投与量は、 複合体 （I ) 中の 白 金含量、 投与の方法、 投与すべ き 息者の症状、 被処置癌の 性質、 体重、 年令、 性別、 治療処置に あたる医師の判断等 に応 じて広範に わた り 変え る こ と がで き る o ヒ ト に投与す る場合一般には複合体 （I ) と して約 0. 3 〜 2 0 日 の範 囲 で投与する こ と がで き 、 こ の投与量を 1 日 1 回又は数回 に分けて投与する こ とができ る o - 本発明 の複合体 （ I ) は ヒ ト を は じめ と する ゥ マ、 ゥ シ、 ブ タ 、 ィ ヌ 、 マ ウ ス 、 ラ ッ ト 、 モ ル モ ッ ト る どの哺乳動物 に経口 又は非経 口的に投与 し得るが、 非 ¾ 口 的投与 よ る 治療が通常好ま れる o 本発明 の複合体 （1 ) は適当 ¾注射用 溶剤、 例えば注射用蒸留水、 1 % 重曹水、 5 % ブ ド ウ 糖水 溶液、 エ タ ノ ーノレ水、 グ リ セ リ ン 水、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ 一 ル水な どに溶解又は懸濁させて静脈注射、 筋肉注射、 皮下 注射又は点滴 ¾ どに よ って投与する こ と が良好な結果を与 え る。 ま た必要に応 じて動脈注射又は癌局所に注射する こ と がで き る 。 後者の場合、 本発明 の複合体 （ 1 ) が高分子物 賓で あ る こ と に よ り 局所に滞留 しやす く 、 長時間 にわたつ て複合体 （ I ) か ら活性種が徐 々 に放出 され る の で、 本発明 の複合体 （ 1 ) の優れた制癌効果が発揮され る。 The effective dose of the complex (I) of the present invention is determined by the content of platinum in the complex (I), the method of administration, the symptoms of the patient to be administered, the nature of the cancer to be treated, the body weight, the age, the sex, It can be changed over a wide range according to the judgment of the physician who performs the treatment. O When administered to humans, it is generally about 0.3 to 20 days as complex (I). O-This dose can be administered once or several times a day.o-The complex (I) of the present invention can be administered to humans. It can be orally or parenterally administered to mammals such as pests, pests, butters, dogs, dogs, mice, rats, and mormots, but is not parenteral. According Treatment is usually preferred o Complex (1) of the present invention is suitable. Injectable solvents such as distilled water for injection, 1% aqueous sodium bicarbonate, 5% aqueous glucose solution, ethanol water, grease Good results can be obtained by dissolving or suspending in water or propylene glycol water and administering by intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection or infusion. You. In addition, arterial injection or local injection of cancer can be performed as necessary. In the latter case, the complex (1) of the present invention is more likely to stay locally because it is a high-molecular-weight guest, and the active species from the complex (I) gradually increases over a long period of time. The complex (1) of the present invention exerts an excellent anti-cancer effect.
従って、 本発明は少な く と も 1 種の複合体 （ I ) を有効成 分 と して含有する制癌剤を も 包含する も ので あ る。  Therefore, the present invention also includes an anticancer drug containing at least one complex (I) as an active ingredient.
本発明 の複合体 （ 1 ) は 1 種以上の他の制癌剤 と 組合せて 使用する こ と も 可能であ 、 さ ら には所望の薬理学的性質 を付与する ために種々 の緩衝剤、 局所麻酔剤、 催眠剤、 鎮 痛剤な どの薬剤を併用 して調合する こ と も で き る。 本発明 の複合体 （I ) は溶液又は懸濁液 と して ア ン プ ル に封入 して お く こ と も で き るが、 粉末又は凍結乾燥物 と して ア ン プ ル 又は バ イ ア ル 中 に保存 し、 使用時に適宜調製 し直 して用い る のが好ま しい。  The conjugate (1) of the present invention can be used in combination with one or more other anticancer agents, and further, various buffering agents, local anesthetics and the like can be used to impart desired pharmacological properties. It can also be formulated with a combination of drugs, hypnotics, analgesics, etc. The complex (I) of the present invention can be encapsulated in the sample as a solution or suspension, but can be used as a powder or a lyophilized product. It is preferable to store it in an alu and reconstitute it before use.

Claims

図 面 の 簡 単 る 説 明  Brief explanation of drawings
第 1 図、 第 2 図及び第 3 図 はそれぞれ実施例 1 、 実施例 2 及び実施例 3 で得 られた複合体の赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ( F T - I R ) を示す。 これ ら の図において横軸は波数（cm""1) を表わ し、 縦軸は透過率 を表わす o FIG. 1, FIG. 2 and FIG. 3 show infrared absorption spectra (FT-IR) of the composites obtained in Example 1, Example 2 and Example 3, respectively. In these figures, the horizontal axis represents the wave number (cm "" 1 ), and the vertical axis represents the transmittance.
第 4 図、 第 5 図及び苐 6 図は試験例 1 における被験薬の マ ウ ス 固型盧瘍 β 1 6 メ ラ ノ ー マ に 対する腫瘍増殖抑制効 杲を示す図であ る ο 第 4 図 4 第 5 図及び第 6 図におい て横 軸は癌細飽移榷後の 日 数を表 わ し、 縦軸は疆瘍の比重量を 表わす。 な お、 第 4 図中の（a) 、 （b) 、 （c)及び（d)の各線は k そ れぞれ コ ン ト π — ル群 、 シ ス プ ラ テ ン 3 ^ Z K Z回投与群、 実施例 1 で得 られた複合体 2 3 1 Κ /回投与群及び比 較例 1 で得 ら れた複合体 2 5 2 Ζ Ζ回投与群における 腫瘍の比重量の変化を示す ο 第 5 図中 の（a) 、 （b) 、 (c)及び（d) の各線は 、 それぞれコ ン ト ロ ー ル群、 シ ス ブ ラ チ ン 3 ?Ψ Ζ Κ Ζ回投与群、 実旆例 2 で得 られた複合体 3 2 8 / / 回投与群及び比較洌 2 で得 られた複合体 2 9 4 W ./ ¾ Ζ回 投与 :群における腫瘍の比重量の変化を示す 0 ま た、 第 6 図 中 の (a) , (b) 、 （c)及び（d)の各線は、 それぞれコ ン ト ロ ー ル群、 シ ス ブ ラ チ ン 3 回投与群、 実施例 3 で得 られた複 令体 3 5 4 W Z M Z回投与群及び比馭例 3 で得 られた複合 体 3 6 ϋ w Z Z回投与群に ける盧瘍の比重量の変化 を Fig. 4, Fig. 5 and Fig. 6 are diagrams showing the tumor growth inhibitory effect of the test drug on mouse solid lupus β16 melanoma in Test Example 1. Figure 4 across axis Figure 5 and Figure 6 smell will table Wa the number of days GanHoso飽移榷後, the vertical axis represents the specific weight of疆瘍. The lines (a), (b), (c) and (d) in Fig. 4 are the doses of k π-rule group and cis-platin 3 ^ ZKZ, respectively, for k lines. 5 shows the change in the specific weight of the tumor in the group, the complex 231Κ / dose administered in Example 1, and the complex 2552 2-dose administered group in Comparative Example 1. 5 The lines (a), (b), (c), and (d) in the figure indicate the control group, the siblatin 3Ψ Ψ Ζ Ζ 投 与 dose group, and the real line, respectively. The complex obtained in Example 2 in the group of 328 // time administration and the complex obtained in Comparative Kiyoshi 2 294 W / administration of the complex: 0 showing the change in the specific weight of the tumor in the group The lines (a), (b), (c) and (d) in Fig. 6 are obtained in the control group, the three-time administration group of sisplatin, and in Example 3, respectively. Compound 3 5 4 WZMZ and complex obtained in Yiyu Example 3 36 ϋ w Roche in ZZ dose group Change in specific weight of
5 Ο  5 Ο
第 7 図は 被薪棻の白 金 ！！子換算での投与量 n / H ) に対す る 嘔吐発現の結果を示す 図 であ る o お 第 7 図 中 の ス コ ア 一 はそれぞれ次に 示す意味 を表わす。 Fig. 7 shows the firewood white gold! ! (Dose in terms of child n / H) Fig. 7 is a diagram showing the results of the onset of vomiting for o. The scores in Fig. 7 represent the following meanings.
ス コ ア 一 嘔 吐 回 数  Score vomiting frequency
0 回  0 times
+ 1 ~ 5 回  + 1 to 5 times
+ + 6〜； I ϋ 回  + + 6 ~; I ϋ times
1 回以上 ま た、 ス コ ア 一 の下の （ ） 内 に記載さ れた時間は 、 嘔 吐が発現す る ま での 時間を示す ο  The time in parentheses below the score one or more times indicates the time until the onset of vomiting ο
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に 、 本発明 を実施例に よ 具体的に説明す る ο ¾ お、 本発明は これ らの実施例に よ り 限定さ れ る も の では い ο 参考例 1  Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples. The present invention is not limited to these Examples.
分子量 6 万 〔 重量平均分子量 〔 w )と 数平均分子量 と の比 ： MwZMn = 1. 2 4 〕 の プ ル ラ ン 5. 0 ^ 及び無水 マ レ イ ン酸 4. 2 ^ を N， N - ジメ チ ル ホ ル ム 了 ミ ド 8 5 π に溶解 したの ち氷冷下 に攪拌 し、 得 られた 溶液に ピ リ ジ ン 7. 8 ^ を約 5 分間要 して滴下 した ο 滴下終了後， その ま ま 氷冷下 で 4 時間攪拌 した ο 得 られた反応液 を メ タ ノ ー ル約 5 に 攪拌下に滴下 し、 再沈 を行った ο 得 られた沈殿 を水 4 0 π に溶解 し、 得 られた 水溶液につい て メ タ ノ ー ル約 5 & を 用 いて再沈殿の操作 を行 う こ と に よ ！？ 、 マ レ イ ン酸半 エ ス テ ルィ匕プ ノレ ラ ン を 4. 3 9 得 た 0 The ratio of the weight of 60,000 [weight-average molecular weight [w] to the number-average molecular weight: MwZMn = 1.24] of plurane 5.0 ^ and maleic anhydride 4.2 ^ was changed to N, N- After dissolving in dimethylhol, the mixture was stirred under ice-cooling, and pyridin 7.8 ^ was added dropwise to the obtained solution in about 5 minutes. , The mixture was stirred for 4 hours under ice-cooling. Ο The resulting reaction solution was added dropwise to about 5 methanol with stirring, and reprecipitation was performed. Ο The resulting precipitate was dissolved in 40π water Then, re-precipitation operation is performed on the obtained aqueous solution using about 5% of methanol. ? , Ma Tray phosphate half-et-scan tape Rui匕Pu Norre La down the 4.3 9 obtained 0
同様の方法に よ 分子量 1 万 Mw/ M n = 1. 2 6 ) のプ ル ラ ンか ら 対応する マ レ イ ン漦半 エ ス テ ル化プ ル ラ ンを得た。 参考例 2 A pool with a molecular weight of 10,000 Mw / Mn = 1.26) The corresponding malein semi-esterified plullan was obtained from the run. Reference example 2
塩化箅一白 金酸力 リ ゥ ム 1 5.0 0 ？ を水 1 6 0 m に溶解 し、 こ の水溶液に 、 d - ト ラ ン ス - 1， 2 — ジ了 ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン 〔 以下、 こ の化合物を d - D A C Hと 略称する ； 和光純 薬製 〔 十 3 5〜十 3 7。 〔 C = 4、 Η2θ ) 〕 4· 2 0 を水 2 0 に溶解さ せて得 ら 'れた溶液を添加 し 、 室温で 1 日 間攪斧 した ο 析出 した結晶 を饞過に よ ]) 取 、 0. 3 Ν塩酸約 2 5 ^ で再結晶する こ と に よ 、 黄色針状結晶 と し て シ ス - ジ ク ロ 口 d - D A C Η ) 白 金 〔Π) を 1 1.5 0 得た。  Chloride white gold acid ream 15.0 0? Is dissolved in 16Om of water, and d-trans-1, 2-di-minocyclohexane [hereinafter, this compound is abbreviated as d-DACH] Manufactured by Wako Pure Chemicals [13-35 to 37]. [C = 4, Η2θ)] Add a solution obtained by dissolving 4.20 in water 20 and stir at room temperature for 1 day. The crystals were recrystallized from 0.3Ν hydrochloric acid (approximately 25 ^) to obtain 11.50 white silicon (Π) white gold .
上記の方 i£に よ '得 られた シ ス - ジク 口 n c d -D ACH) 白金 9 2 〔 5.0 5 mmol ) と 水 1 2 と の混合液に、 硝酸銀 1.7 3 〔 1 0.2 0 mmol ) を水 1 2 π に溶 ^さ せて得 られた溶液を加え 、 光か ら遮断 した系内 で室温 で 3 時間攪 拌 した。 こ の後、 反応液か ら析 出 した塩化銀の沈殿 を濾逼 に よ 除去する こ と に よ '、 濾液 と して シ ス - ジニ ト ラ ト C d -DACH) 白金 （Π) の水溶液を得た。  To the mixture of platinum 92 (5.05 mmol) and water 12 obtained from silver-nitrogen 1.73 (1 0.20 mmol) was added water The solution obtained by dissolving in 12π was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a system protected from light. After that, the precipitate of silver chloride precipitated from the reaction solution is removed by filtration, and the filtrate is an aqueous solution of cis-dinitrate (Cd-DACH) platinum (II). I got
参考例 3 _  Reference example 3 _
参考例 2 に いて 、 d - D A C H の代 .り に ― ト ラ ン ス 一 1, 2 - ジ了 ミ ノ シ ク 口 へ キ サ ン 〔 以下、 こ の化合物を ^ - D A C Ji と 略称す る ； 和光純薬製 〔 〕 。 - 3 5 〜 - 3 7。、 〔 C = 4、 H20 )〕 4. 2 0 ？ を用 い' る以外は参考例 2 と 同様 の方 ;去に よ ] 、 シ ス - ジ ク ロ ロ - 0 （： 11 ) 白会 〔11) を 1 0. 8 ϋ ？ 得た。 上記の方 法に よ 得 ら れた シ ス - ジ ク ロ 口 C & - D A C H ) 白 金 （ Π ) 1.9 2 ^ 〔 5, ϋ 5 mmol ) と硝 ^銀 1· 7 3 〔 10.2 ϋ ramol ) と を参考例 2 と 同様の方法に よ j 反応さ せ、 シ ス - ジニ ト ラ ト （ ί - D A C Η ) 白 金 （ Π) の水溶液を得た。 In Reference Example 2, in place of d-DACH, instead of -trans-1,1,2-diaminohexane [hereinafter, this compound is abbreviated as ^ -DAC Ji. Manufactured by Wako Pure Chemicals []. -35 to-37. , [C = 4, H20)] 4. 20? The same as in Reference Example 2 except using the terminology; let's go!], The cis-dicro-0 (: 11) white party [11) is 10.8ϋ? Obtained. Cys-dicro-mouth C &-DACH) obtained by the above method) White gold (1.9) 1.92 ^ (5, ϋ 5 mmol) and Nitrous silver 173 (10.2 ϋ ramol) Were reacted in the same manner as in Reference Example 2 to obtain an aqueous solution of cis-dinitrat (ί-DACΗ) white gold (Π).
実施例 1 Example 1
参考例 1 と 同 じ方法 で得 ら れた マ レ イ ン酸半 エ ス テ ル 化 プ ノレ ラ ン 〔 プ ル ラ ン分子量 1 万 （ MwZMn = 1. 2 6 )〕 8 0 0 を水 2 5 に溶解 し、 得 られた溶液に参考冽 2 と 同 じ方法 で得 ら れた シ ス - ジニ ト ラ ト （ d - D A C H ) 白 金 （Π) の 水溶 筏を加え、 遮光下、 室温で一夜攪拌 した o 反応液を水 で希釈 した後、 限外濾過 〔 セ ル 口 シ ッ ク 膜 〔 1 0 0 0 ) 、米 国 ミ リ ポ 了 （ Millipore ) 社製〕 し、 残液を凍結乾燥する こと に よ j 、 シ ス — ニ ト ラ ト 及び その ア ク ア型 （ d - D A C li ) 白金 〔Π) — マ レ イ ン 酸半 エ ス テ ノレィ匕 ブ ル ラ ン 複合係 〔 マ レ イ ン 酸半エ ス テ ル ィヒブ ル ラ ン に シ ス 一 二 ト ラ ト d - D A C H ) 白 金 （β) - 及びそのア ク ア 型 〔 d - D A C Η ) 白 金 Maleic acid hemi-esterified phenolol obtained by the same method as in Reference Example 1 (purulan molecular weight 10,000 (MwZMn = 1.26)) 800 with water 2 5), add a water-soluble raft of cis-dinitrat (d-DACH) white gold (Π) obtained by the same method as in Reference 2 to the obtained solution, and shade at room temperature under shading. Stir overnight o Dilute the reaction solution with water, then ultrafiltrate (cell-mouth thick membrane [100], manufactured by Millipore, USA) and freeze-dry the remaining solution J, cis-nitrat and its aqua-type (d-DACli) platinum (Π) —maleic acid semi-esterinoleidin complex D-DACH) white gold (β)-and its aqua form (d-DAC Η) white gold
(Π) が部分的に結合 した複合体を表わす。 一般式 （ I' - 1 ) に おいて X3がニ ト ラ ト 配位子を表わ し、 つ 〔S〕 - A力； マ レ イ ン酸半エ ス テ ル化 ブ ル ラ ン を表わす複合体、 並び に一 般式 〔 1 2 ) にお いて X3が 二 卜 ラ ト 配位子を表わ し、 かつ 〔S〕 - A カ マ レ イ ン 酸半エ ス テ ル化ブ ル ラ ン を表わす複合 体に 相当する 0 以下同様であ る 0 〕 を 7 9 5 ^得た。 こ の 複合体の 白 金含量は 1 2. 1 重量 ％ であった。 こ の も の の赤 外線吸 ス ぺ ク ト ル を第 1 図に示す 0 実施洌 2 (Π) represents a partially bound complex. In the general formula (I'-1), X 3 represents a nitrate ligand, and [S] -A force; maleic acid half-esterified brulan And X 3 in the general formula (1 2) represents a diflate ligand, and [S] -A-camaleic acid hemiesterified ester Ru 0 or less similar der corresponding to a complex that represents the le run-0] 7 9 5 ^ obtained. The platinum content of this composite was 12.1% by weight. 0 shown this to be of of the infrared absorption scan Bae click door Lumpur in FIG. 1 Implementation Kiyoshi 2
参考列 1 と 同 じ方法で得 られた マ レ イ ン 漦半エ ス テ ル化 ブ ル ラ ン 〔 ブ ル ラ ン 分子量 6 万 （ Mw/Mn = 1.2 4 ) ] 8 0 0 を水 4 0 ^に溶解 し、 得 られた溶液に参考例 2 と 同 じ方 法で得 られた シ ス — ジニ ト ラ ト （ d - D A C H ) 白 金 〔11) の水溶液を加え 遮光下、 室温で一夜攪拌 し 、 さ ら に反応 液に重炭漦ナ ト リ ゥ ム 2. 5 2 9 を加え 、 一夜攪拌 し た o 反 応液を水で希釈 した後、 限外濾過 〔 セ ル α — ス ト リ 了 セ テ — ト 膜〔 5 0 ϋ 0 )、西 ドイ ツ国ザ ノレ ト リ ウ ス （： Sartorius ) 社 製 〕 し、 残液を凍結乾燥す る こ と に よ 、 シ ス - ヒ ド コ ゲ ン カ ル ボ ナ ト 及びその了 ク 了型 （： d - D A C H ) 白金 （I) 一 マ レ イ ン酸半エ ス テ ル化プ ル ラ ン複合体を 7 2 7 得た。 こ の複合体の 白金含量は 1 2. 2 重量 で つた o こ の も の の赤外線吸叹ス ぺ ク ト ル を第 2 図に示す。  Malein obtained by the same method as in Reference column 1 漦 Semi-esterified bullan [Bullan molecular weight 60,000 (Mw / Mn = 1.24)] 800 was converted to water 40 ^, And to the resulting solution, add an aqueous solution of cis-dinitrat (d-DACH) white gold (11) obtained by the same method as in Reference Example 2 and stir overnight at room temperature under light shielding Then, sodium bicarbonate 2.529 was added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was diluted with water, and then subjected to ultrafiltration [cell α-story. The membrane is [50 50], manufactured by Sartorius (West Germany) and freeze-dried to remove residual liquid. Genkabonato and its completed form (: d-DACH) platinum (I) monomaleic acid hemi-esterified pluraran complex were obtained in a form of 727. Fig. 2 shows the infrared absorption spectrum of this composite, which had a platinum content of 12.2% by weight.
実施洌 3 Implementation Kiyoshi 3
参考洌 1 と 同 じ方法 で得 られたマ レ イ ン酸半エ ス テ ル化 プ ル ラ ン 〔 プ ル ラ ン分子量 1 万 （ Mw/Mii = 1.2 6 ) 〕 8 0 0 Wを水 4 0 に溶解 し、 得 られた溶液に参考例 2 と 同 じ方 法で得 られた シ ス — ジ ニ ト ラ ト 〔 d - D A C H ) 白 金 （Π) の水溶液を加え、 遮光下 、 室温で一夜懂泮 し、 さ ら に反応 液に重炭酸ナ ト リ ゥ ム 2. 5 2 を加え、 一夜攪泮 した o 反 応液を ゲ ル濾過 〔 充項剤 ： セ フ ア デ ッ ク ス 〔 Sephadex) G - 2 5， ス ウ ェ ー デ ン 国 フ 了 ノレ マ シ ア 〔 Pharmacia ) 社製 ； 溶 出液 ： 蒸留水 〕 に付 し 、 高分子量分画の流 出液を取 、 結乾燥する こ と に よ 、 シ ス - ヒ ド ロ ゲ ン 力 ノレ ボ ナ 卜 及び そ の 了 ク 了型 d — D A C H ) 白 金 （Π,; — マ レ イ ン 酸半ェ ス テ ル化 プ ル ラ ン 複合体を 8 0 5 得た。 こ の 複合体の白 金含有量は 1 1. 3 重量 で あっ た。 この も の の赤外線吸収 ス ぺ ク ト ノレ を第 3 図に示す ο Reference: Maleic acid half-esterified pluran obtained by the same method as in Kiyoshi 1 [Plulan molecular weight 10,000 (Mw / Mii = 1.26)] 800 W to water 4 0, and to the resulting solution, an aqueous solution of cis-dinitrat (d-DACH) white gold (Π) obtained by the same method as in Reference Example 2 was added. After overnight, sodium bicarbonate 2.52 was added to the reaction solution, and the solution was stirred overnight. The reaction solution was subjected to gel filtration [Charging agent: Sephadex] Sephadex) G-25, Sweden (Pharmacia); eluent: distilled water], and the effluent of the high molecular weight fraction was collected. By drying to dryness, the cis-hydrogen power and its completed form d—DACH) white gold (Π,; — maleic acid half-esterified) The purelan complex was obtained in an amount of 800. The platinum content of this complex was 11.3 weight, and the infrared absorption spectrum of this complex is shown in FIG.
比 例 1 Example 1
参考例 1 と 同 じ方法で得 られた マ レ イ ン羧半エ ス テ ル化 ブ ル ラ ン 〔 ブ ル ラ ン分子量 1 万 （ MwZMn = 1. 2 6 ) 〕 8 0 0 を水 4 0 に溶解 し 、 得 ら れた溶液に参考例 3 と 同 じ方 法 で得 られた シ ス — ジニ ト ラ ト （ - D A C H ) 白 金 （Π) の水溶液を加え、 遮光下、 室温 で一夜攪拌 し た o 反応液を 水で希釈 し.た後、 限外濾過 〔 セ ル □ シ ッ ク 膜 〔 1 0 0 0 ) 、 米国 ミ リ ポ 了 （ Millipore ) 社製〕 し、 残液を凍結乾燥する こ と に よ i 、 シ ス - 二 卜 ラ ト 及びその 了 ク 了 型 〔 — DA C H) 白 金 （D) - マ レ イ ン酸半エ ス テ ル化 ブ ル ラ ン複合体を 812 得た o こ の複合体の 白 金含量は 1 1. 1 重量 であった o 比較例 2  Malein obtained by the same method as in Reference Example 1 Semi-esterified burlan [Blurane molecular weight 10,000 (MwZMn = 1.26)] 800 was converted to water 40 And a solution of cis-dinitrat (-DACH) white gold (Π) obtained by the same method as in Reference Example 3 was added to the obtained solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature under light shielding. O After diluting the reaction solution with water, ultrafiltration (cell-sick membrane [100], manufactured by Millipore, USA) and freeze-drying the remaining solution In order to achieve this, the cis-diflat and its completed type (—DACH) white gold (D) -maleic acid half-esterified brulan complex were added to 812. Obtained o The complex had a platinum content of 11.1 weight o Comparative Example 2
.参考例 1 と 同 じ方法で得 ら れた マ レ イ ン 羧半 エ ス テ ル化 フ ' ノレ ラ ン 〔 プル ラ ン分子量 6 万 〔 M /Mn = 1.2 4 ) 〕 8 0 0 ^を 水 4 ϋ ^に溶解 し 、 得 ら れた溶液に参考例 3 と 同 じ方 法で得 ら れた シ ス — ジ ニ ト ラ ト 〔 S - D A C H ) 白 金 の水溶液を加え、 遮光下 、 室温で一夜攪芹 し 、 さ ら に反 応 液に 灰 ^ ナ ト リ ゥ ム 2. 5 2 を加え、 一夜攪拌 した。 反 応液を 水で希釈 した後、 限外濾過 〔 セ ル ー ス 卜 リ 了 セ テ ト 膜 （ 5 0 ϋ 0 ) 4 西 ド ィ ッ 国ザ ル ト リ ウ ス （ Sartorius ) 社 製 〕 し、 残液 ¾屎結乾瘵する こ と に よ り 、 シ ス - ヒ ド コ ゲ ン カ ル ボ ナ ト 及びその了 ク 了型 i - D A C H ) 白金 〔Π) 一 マ レ イ ン酸半エ ス テ ル化ブ ル ラ ン 複合体を 7 2 5 得た ο こ の複合体の白 金含量は 1 3. 6 重量 であった 0 The malein semi-esterified phenol obtained by the same method as in Reference Example 1 [norrelan (purulan molecular weight 60,000 [M / Mn = 1.24])] 800 ^ It was dissolved in 4ϋ of water, and an aqueous solution of cis-dinitrat (S-DACH) white gold obtained by the same method as in Reference Example 3 was added to the obtained solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, and further, gray sodium 2.52 was added to the reaction solution, followed by stirring overnight. After diluting the reaction solution with water, ultrafiltration [cell storage Collected by membrane (5 0 ϋ 0) 4 west de I Tsu Kniza Le door Li cormorant scan (Sartorius) Co., Ltd.], Ri by the and the child to the residual liquid ¾屎結Inui瘵, shea scan - Non-de co-gain down (Carbonato and its completed i-DACH) Platinum (一) Monomaleic acid hemi-esterified brulan complex 725 was obtained ο White of this complex The gold content was 13.6 weight 0
比驟 3 . Hibiki 3.
シ ス — ジ ニ ト ラ ド （ d - D A C Η ) 白金 〔 Π ) の水溶液の 代 り に参考例 3 と 同 じ方法で得 ら れた シ ス - ジニ ト ラ ト（ - D A C H ) 白 金 〔Π) の水溶液を用いる 以外は実施例 3 と 同様に反応及び分離 · 精製の操作を行 う こ と に よ 、 シ ス - ヒ ド ロ ゲ ン カ ル ボ ナ ト 及びその 了 ク 了型 〔 ^ - D A C H ) 白 金 （Π) - マ レ イ ン酸半エ ス テ ル化 プ ル ラ ン複合体を 810 ^得た ο こ の複合体の白 金含量は 1 1. 1 重量 であ った ο 次に 、 本発明の複合体 （I) を有効成分 と して含有する製 剤例を 示す ο  Cys-dinitrat (-DACH) White gold [obtained in the same manner as in Reference Example 3 instead of the aqueous solution of platinum (d) The reaction, separation and purification operations were carried out in the same manner as in Example 3 except that the aqueous solution of Π) was used, whereby the cis-hydrogen carbonato and its completed type [^ -DACH) White gold (Π)-810 ^ maleic acid half-esterified plulan complex was obtained ο This composite had a white gold content of 11.1 weight ο Next, examples of preparations containing the complex (I) of the present invention as an active ingredient will be shown ο
製剤洌 1 . Formulation Kiyoshi 1.
次の方法に よ 1?注射剤を調製 した ο  1) Injection was prepared by the following method ο
実施例 1 と 同 じ方法で得 られた複合体 4 ϋ を注射用 蒸留水に溶解 して 1 % 水溶液 4 ϋ ^と し、 得 られた水溶液 を滅菌 ミ ク α ポ了 . フ ィ ル タ 一 で濾過 し た ο 濾液を滅菌 こ は く 色ガ ラ ス びんに封入 した ο  4 複合 of the complex obtained in the same manner as in Example 1 was dissolved in distilled water for injection to make 4 ϋ of a 1% aqueous solution, and the obtained aqueous solution was sterilized by mixing with α-α. Ο The filtrate filtered in ο was sealed in a sterile amber glass bottle ο
製剤例 2  Formulation Example 2
次の方法に よ り 注射剤 を調製.し た ο  The injection was prepared by the following method.
実 洌 2 と 同 じ方 で得 られた葰合体 4 ϋ 0 ^を汪射用 蒸留水に溶解 して 1 水溶液 4 0 ^ と し、 得 られた水溶 液 を滅菌 ミ ク ロ ポ ア · フ ィ ル タ 一 で濾過 した。 濾液 を滅菌 こ は く 色 ガ ラ スびんに封入 した o The combined 4 ϋ 0 ^ obtained in the same way as the real Kiyoshi 2 The resulting solution was dissolved in distilled water to make an aqueous solution 40 ^, and the obtained aqueous solution was filtered through a sterilized micropore filter. The filtrate was sealed in a sterile amber glass bottle o
製剤例 3 Formulation Example 3
次の方法 に よ り 注射剤 を調製 した。  An injection was prepared by the following method.
実施例 1 と 同 じ方法で得 られた複合体 3 ϋ を注射用 蒸留水に溶解 して 0. 5 % 水溶液 6 ϋ ？ ^ と し 、 得 られた水溶 液を滅菌 ミ ク α ポ 了 . フ ィ ル タ ー で濾過 した。 濾液を滅菌 こは く 色 ガ ラ ス びんに封入 した。  3% of the complex obtained in the same manner as in Example 1 was dissolved in distilled water for injection, and a 0.5% aqueous solution of 6% was added. , And the obtained aqueous solution was filtered through a sterilized micro-α filter. The filtrate was sealed in a sterile amber glass bottle.
製剤 4 Formulation 4
次の方法 に よ 汪射剤 を調製 した ο  The propellant was prepared by the following method ο
実施例 3 同 じ方法 で得 ら れた複合体 3 0 0 を注射用 蒸留 水に溶解 して 0. 5 % 水溶液 6 ϋ ^ と し、 得 られた水溶 液を滅菌 ミ ク π ポア . フ ィ ル タ ーで濾過 した。 濾液を 滅菌 こ は く 色ガ ラ ス びんに封入 した。  Example 3 The complex 300 obtained by the same method was dissolved in distilled water for injection to obtain a 0.5% aqueous solution of 6% ^, and the obtained aqueous solution was sterilized by mixing with a π-pore microfiber. Filtered with a filter. The filtrate was sealed in a sterile amber glass bottle.
産棻上の利用可能性  Industrial availability
本発 明 に よれば、 制癌剤 と して 有用 る 新規 ¾複合体が提 供さ れる。  According to the present invention, a novel conjugate useful as an anticancer agent is provided.
本発明 に よ 提供さ れる複合体は水溶性 で あ 、 前記 の 試験の結果か ら 明 らかな と お 、 優れた制癌作甩を 有 して 、 しか も 嘔吐発現性が顕著に改香さ れてい る。 0 0 0 The conjugate provided by the present invention is water-soluble, and as is apparent from the results of the above-mentioned tests, has an excellent anticancer effect, and has a markedly improved scent-emesis property. Has been done. 0 0 0
OH  OH
(a) -S-OH -P 又は - C- OH で示さ れ る基と ϋ OH  (a) a group represented by -S-OH -P or -C-OH and ϋOH
0  0
0 0 0 0 0 0
OH  OH
(b)式 -S-OH 、 -P し く は -C-OH で示される某の  (b) Certain formulas represented by -S-OH, -P or -C-OH
[！ ー OH  [!ー OH
0  0
個の水素原子が一般式 " \廳、、'  Hydrogen atoms have the general formula "\
章 chapter
H2  H2
( 式中 、 [ J は d — ト ラ ン ス -囲 1, 2 - ジ 了 ミ ノ シク
Figure imgf000048_0001
α へ キ サ ン を表わ し 、 Υは了 二 オ ン配位子を表わす ） 若し ぐ は一般式 (Where, [J is d—trans-enclosure 1,2-dimin.
Figure imgf000048_0001
α represents hexane, and Υ represents Rion ligand.)
H20ノ
Figure imgf000048_0002
H20 no
Figure imgf000048_0002
NH2 NH 2
し式中、 J」 及び Yは 前記定義の と で あ る ） Wherein J "and Y are as defined above.
2、 ^ で示さ れる 基で置換さ れた形の基、 及び /又は  2, a group substituted with a group represented by ^, and / or
0  0
il ノ O H  il no o h
(c)式 -Ρ η で示さ れる基又は 同一炭素原子若 し く は隣 (c) expression -Ro eta group or the same carbon atom young and rather Adjacent represented by
0 - 0  0-0
接す る炭素原子に結合 した 2 個の式 - C-0H で示さ れる 基の 2 個の水素原子が一殺式 z
Figure imgf000048_0003
〔 式中 、 は 前記定義の と お であ る ）Two formulas bonded to adjacent carbon atoms-Two hydrogen atoms of the group represented by C-0H are eliminated formula z
Figure imgf000048_0003
[Wherein, is as defined above)
Figure imgf000049_0001
で示され る基で置換さ れた形の基
Figure imgf000049_0001
A group substituted by a group represented by
と を 有する多糖類誘導体又はその薬理学的 に許容さ れる塩 o Or a pharmacologically acceptable salt thereof having
0 0 0  0 0 0
II OH  II OH
2. 式- S - OH、 P 又は -C- OH で示される 基を有 る  2. Having a group represented by the formula -S-OH, P or -C-OH
II ΌΗ  II ΌΗ
0 活性化多糖類又は 多糖類 に一 ^:式  0 1 per activated polysaccharide or polysaccharide ^: Formula
( 式中 、 ト ラ ン ス - 2 ジ 了 ノ シ ク ロ
Figure imgf000049_0002
へキ サ ン を表わ し 、 X1 及び X2 はそれぞれ ニ ト ラ ト 配位子 若 し く は ヒ ド ロ キ ン 配位子を表わすか、 又は一緒 にな って ス ル フ ァ ト 配位子を 表わす ） で 示さ れる シ ス 一 d - ト ラ ン ス - 1， 2 - ジ 了 ミ ノ ン ク 口 へキ サ ン ） 白金 （H) 錯体を反応させる こ と に よ 、 - OH で示さ れる 基と 、
Figure imgf000049_0003
(Where, trans-2 end
Figure imgf000049_0002
X 1 and X 2 each represent a nitrato ligand or a hydroquinone ligand, or together with a sulfato (Representing a ligand) 1-trans--1,2-di-m-non-hexamine hexane) By reacting a platinum (H) complex, -OH And a group represented by
Figure imgf000049_0003
0 0 0  0 0 0
OH  OH
(b)式 - — OH 、 -P 若 し く は -C-OH で示さ れる基の 1 個の水素原子が一般式
Figure imgf000049_0004
H2' NH2 ^ 、 (b) One hydrogen atom of the group represented by the formula-— OH, -P or -C-OH is represented by the general formula
Figure imgf000049_0004
H2 ' NH2 ^,
〔 式中、 、 j は 前記定義の と であ り 、 X3はニ ト
Figure imgf000050_0001
[Wherein, and j are as defined above, and X 3 is nitro
Figure imgf000050_0001
0  0
!1  ! 1
ラ ト 配位子、 ヒ ド α キ ソ 配位子又は式 HO - S -0— で 示さ  Rat ligand, hidden α-oxo ligand or represented by the formula HO-S-0-
0  0
れる 了 ニ ォ ン 配位子を表わす ) 若 し く は一般.式  Or represents a general ligand) or general formula
' ' Η2  '' Η2
X3 X 3
H2〇Z \ 2 H2〇Z \ 2
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
〔 式中 、 、 ^ 及び X3 は 前記定義の と り で あ る ）[Wherein,, ^ and X 3 are as defined above)
H2、"  H2, "
で示さ れる 基で置換さ れた形の基 > 及び Z又は  A group substituted by a group represented by> and Z or
(c)式 原子若し く は隣
Figure imgf000050_0003
(c) Atomic or adjacent
Figure imgf000050_0003
II  II
接す る炭素原子に結合 した 2 個の式 - C- OH で示さ れる 基の 2 個の水素原子が一般式
Figure imgf000050_0004
Two hydrogen atoms bonded to the carbon atom in contact with each other-two hydrogen atoms of the group represented by C-OH
Figure imgf000050_0004
NH2 ハ  NH2 C
〔 式中、 、 は 前記定義の と お であ る ） Wherein, and are as defined above.
Figure imgf000050_0005
で示さ れる基で g換さ れた形の基 と を 有する 多糖類誘導体及び Z又はその塩を得、 次い で必 要に応 じて得 られた多糖類誘導体及び /又はその ^を了 二 オ ン を生成す る化合物 と反応さ せる こ と に よ 、 (a)式 - - OHで示される基 と 、
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000050_0005
A polysaccharide derivative having a group in the form of g-substituted with a group represented by and Z or a salt thereof is obtained, and then the obtained polysaccharide derivative and / or a ^ are optionally obtained. By reacting with a compound that produces on, (a) a group represented by the formula--OH, and
Figure imgf000051_0001
0 〇 0  0 〇 0
.OH  .OH
(b)式 — S— O l k -Pゝ 若 し く は -C-OHで示さ れ る基の (b) Formula - S- O l k -Pゝyoung and rather the group Ru indicated by -C-OH
II OH  II OH
0  0
1 個の水素原子が一般式  One hydrogen atom has the general formula
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
〔 式中 、 は 前記定義の と お ? であ り 、 X4は 了 二 腿2、" [Wherein, is as defined above, and X 4 is
オ ン 配位子を表わす ） 若 し く は一般式 Represents an on ligand) or a general formula
I 一 ノ NH2  I Ichino NH2
： X4 : X 4
； Η2θ/ ΝΗ2 Η2θ / ΝΗ2
( τ、 及び X4は 前記定義の と お り であ る ）
Figure imgf000051_0003
 ( τ and X 4 are as defined above)
Figure imgf000051_0003
で示さ れる基で置換さ れた形の基、 及び Z又は A group substituted with a group represented by, and Z or
0  0
ic)式 -P で示さ れる基又は同一炭素原子若 し く は 隣 ic) a group of formula -P or the same or adjacent carbon atom
0H  0H
0  0
接す る炭素原子に結合 し た 2 個の式 - C-0EL で示さ れる 基の 2 個の水素原子が一般式
Figure imgf000051_0004
H2 /ヽ Two formulas bonded to adjacent carbon atoms-Two hydrogen atoms of the group represented by C-0EL are represented by the general formula
Figure imgf000051_0004
H2 / ヽ
〔 式 中、 は 前記定義の と お であ る ）  [Wherein, is as defined above.)
NH2 で示される基で置換された形の基 と を有す る多糖類誘導体及び Z又はその塩を得 る こ と を特 徵と する、 NH2 A polysaccharide derivative having a group substituted with a group represented by and a Z or a salt thereof.
(a)式 - で示さ れる基 と 、 (a) a group represented by the formula-and
(b)式 — - OHで示される某の
Figure imgf000052_0001
Equation (b) —a certain OH
Figure imgf000052_0001
1 個の水素原子が一般式  One hydrogen atom has the general formula
\ 2  \ 2
〔 式中、 は 前記定義の と お であ ]9 、 Yは了 二
Figure imgf000052_0002
[Wherein, is as defined above] 9, Y is
Figure imgf000052_0002
ォ ン配位子を表わす ） 若 し ぐ は一般式 2 w~  Represents a ligand of the general formula 2)
V H20 -
Figure imgf000052_0003
リ I V H20-
Figure imgf000052_0003
Re I
NH2  NH2
〔 式中、 m J J 及び Yは 前記定義の と お であ る ） で示される基で置換さ れた形の基、 及び ζ又は [Wherein, m JJ and Y are as defined above), and a group substituted with a group represented by
0  0
II Η  II Η
(c)式 -Ρ ϋΗ で示さ れる基又は同一炭.素原子若し く は隣 (c) a group represented by the formula -Ρ 又は or the same carbon; an elemental atom or adjacent
0  0
接する炭素原子に結合 した 2 個の式 - C-OH で示さ れる 基の 2 個の水素原子が一般式 ( 式中 、 前記定義の と お であ る ）Two hydrogen atoms bonded to adjacent carbon atoms-Two hydrogen atoms of the group represented by C-OH are represented by the general formula (Wherein, as defined above)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
で示さ れる基で置換さ れた形の基  Group substituted with a group represented by
と を有する 多糖類誘導体又はその 塩の製造方法 o Method for producing polysaccharide derivative or salt thereof having and o
3. 請求の範囲第 1 項記載の多糖類誘導体又はその薬理学 的に許容さ れる 塩を有効成分 と して含 有す る制癌剤。  3. An anticancer drug comprising the polysaccharide derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
4. 治療上有効 量の請求の範囲第 1 項記載の多糖類誘導 体又はそ の案理学的 に許容 される塩の少 ¾ く と も 1 種を投 与す る こ と よ ！？ ¾ る癌 を治療する方法 o  4. Administer a therapeutically effective amount of at least one of the polysaccharide derivatives according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof! ?方法 How to treat all types of cancer o
PCT/JP1989/000971 1988-09-27 1989-09-26 Novel composite, process for its preparation and medicinal use thereof WO1990003402A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63/243616 1988-09-27
JP24361688 1988-09-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1990003402A1 true WO1990003402A1 (en) 1990-04-05

Family

ID=17106471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1989/000971 WO1990003402A1 (en) 1988-09-27 1989-09-26 Novel composite, process for its preparation and medicinal use thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO1990003402A1 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123198A (en) * 1981-01-23 1982-07-31 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
JPS59116221A (en) * 1982-11-10 1984-07-05 インコ、アロイス、インターナショナル、インコーポレーテッド Platinum or palladium complex
JPS61178998A (en) * 1984-11-02 1986-08-11 ジヨンソン　マツセイ　パブリツク　リミテイド　カンパニ− Inclusion compound of platinum compound and alpha-cyclodextrin
JPS6272615A (en) * 1985-09-25 1987-04-03 Shionogi & Co Ltd Stable vacuum freeze-dried preparation of platinum anti-cancer substance
WO1987007142A1 (en) * 1986-05-21 1987-12-03 Kuraray Co., Ltd. Novel complexes, process for their preparation, and medicinal use of them

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123198A (en) * 1981-01-23 1982-07-31 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
JPS59116221A (en) * 1982-11-10 1984-07-05 インコ、アロイス、インターナショナル、インコーポレーテッド Platinum or palladium complex
JPS61178998A (en) * 1984-11-02 1986-08-11 ジヨンソン　マツセイ　パブリツク　リミテイド　カンパニ− Inclusion compound of platinum compound and alpha-cyclodextrin
JPS6272615A (en) * 1985-09-25 1987-04-03 Shionogi & Co Ltd Stable vacuum freeze-dried preparation of platinum anti-cancer substance
WO1987007142A1 (en) * 1986-05-21 1987-12-03 Kuraray Co., Ltd. Novel complexes, process for their preparation, and medicinal use of them

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11123321B2 (en) Aqueous iron carbohydrate complexes, their production and medicaments containing them
JPH08500589A (en) Astragalus Polysaccharide Immunomodulator
KR100442096B1 (en) Antitumor derivative of double dicarboxylic acid diaminoplatin complex, process for the preparing thereof, the pharmaceutical composition containing the same and application of the derivative
JPS62201901A (en) Beta-d-glucan and its production and use
IL28728A (en) Ferric hydroxide complexes with dextran or dextrin heptonic acids
US3928581A (en) Certain polymer-iron complexes for treatment of iron deficiency
KR900003513B1 (en) Organic-platinum complexes and method of theating tumors
CN104587486A (en) Chitosan-platinum (IV) prodrug conjugate and preparation method thereof
US5863907A (en) Carboxymethylmannoglucans and derivatives thereof
CN108743963B (en) Anti-cancer conjugate containing tetravalent platinum and preparation method and application thereof
HU176828B (en) Process for producing nitrogen-containing polysaccharides of tumor-inhibiting activity
JP3647748B2 (en) Platinum complexes, their manufacture and therapeutic applications
EP0307827A2 (en) Novel macromolecular complexes, process for producing same and medicinal use of such complexes
WO1990003402A1 (en) Novel composite, process for its preparation and medicinal use thereof
US4948784A (en) Platinum containing pullulan derivatives and compositions containing the same
US5100877A (en) Platinum containing pullulan derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0247999B2 (en)
TWI580433B (en) New benzene polycarboxylic acid compounds
JP2786389B2 (en) Tumor immunotherapy
JP2545729B2 (en) Polymer conjugate of methotrexate derivative and pyran copolymer and method for producing the same
CN112439073B (en) Macromolecular platinum prodrug as well as preparation method and application thereof
CN112891555B (en) Conjugate of hydroxyethyl starch grafted chlorin e6, preparation and application thereof
JPS6152807B2 (en)
JPH0248000B2 (en)
JPH01123803A (en) Novel complex, its production and carcinostatic agent having said complex as effective component

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP KR

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE