CN1798754A - 高分子量铁-糖络合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备肠胃外给药的铁-糖络合物方法,及其所得到的产品,所述方法包括(1)提供一种包括(i)Fe(III)和(OH)-离子和(ii)至少一种糖类的水溶液或分散体,形成反应混合物,其中(i)∶(ii)的摩尔比为约30∶1至1∶30;且混合物的温度和pH大于或等于络合物配合点(complex assembly point)(CAP);以及(2)保持温度和pH大于等于CAP一段时间,这段时间应当足以形成分子量为约25,000道尔顿或以上的铁-糖络合物。控制温度和pH可以有效地制得高分子量的络合物。络合物可以通过沉淀法、渗析法和/或柱上分离法进行分离,如果需要,还可以进行干燥,例如冻干或喷干。该方法可以控制合成不同分子量和/或不同化学组分的络合物,特别是葡糖酸铁钠和氢氧化铁-蔗糖。
Description
背景技术
本发明涉及包含活性补血物质(species)的适合药用(例如,将含有下述络合物的组合物用于对有需要的人体或动物进行肠胃外给药)的铁-糖络合物的合成。缺铁可由于多种情况或失调(包括肾部病变、反复肾脏透析、以及癌症治疗中血细胞比容水平低需要补充促红细胞生成素以及铁元素的情况)而产生。其它阻碍亚铁血红素合成的途径也是已知的。目前已知的用以治疗缺铁的肠胃外给药补充铁元素的适用方式包括,例如,含有右旋糖苷或非右旋糖苷的组合物。
专利和期刊文献中公开的含有非右旋糖苷铁的络合物或化合物(铁-糖络合物)通常分子量相对较低,例如,至约2500道尔顿或更小。这些低分子量的化合物中很多仅适用于口服给药,而不适于肠胃外给药治疗(参见例如Montgomery等,U.S.3,821,192;Rao等人“D-葡萄糖和D-果糖的Fe(III)络合物”(″Fe(III)complexes of D-Glucose and D-Fructose″),生物金属(Biometals),第7卷,25-29页,1994;Geetha等人“过渡金属糖化学:单糖和二糖的三价铁络合物的合成、光谱学、电化学和磁化率的研究”(″Transition-metal Saccharide Chemistry:Synthesis,Spectroscopy,Electrochemistry and Magnetic Susceptibility Studies of Iron(III)complexes of Mono-and Disaccharides,)″碳水化合物研究(CarbohydrateResearch),第271卷,163-175页,1995;Rao等人“铁糖络合物的溶液稳定性”(″Solution Stability of Iron-Saccharide complexes″),生物有机和药物化学通信(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters),第2卷,No.9,997-1002页,1992;Rao等人“过渡金属糖化物化学和生物学:合成、表征、溶液稳定性和铁-糖络合物的生物相关推定的研究”(″Transition MetalSaccharide Chemistry and Biology:Syntheses,Characterization,Solution Stability and Putative Bio-relevant Studies of Iron-Saccharidecomplexes,″)Inorganica Chimica Acta,第297卷,373-382页,Jan.2000;Burger等人“新的用于肠胃外给药补铁治疗的多核三价铁混合配体络合物”(A Novel Polynuclear Iron(III)Mixed Ligand complex for Usein Parenteral Iron Therapy″),Inorganica Chimica Acta,第80卷,231-235页,1983)。本发明中不适用聚糖(polymeric saccharide)或多聚糖(polysaccharide)(例如淀粉、纤维素、右旋糖苷和糊精)的补血产品。特别地,右旋糖苷和糊精多聚糖可以具有约40,000至约75,000或更大的分子量。
非右旋糖苷铁-糖络合物可以购得,例如商标名为″Ferrlecit″(WatsonPharmaceuticals公司)的产品;该产品确认是蔗糖中的葡糖酸铁钠络合物(SFGCS)。厂家声明该产品的结构式应为[NaFe2O3(C6H11O7)(C12H22O11)5]n,其中n为约200,且具有的表观分子量为289,000-440,000道尔顿;根据上述结构式,该分子量为417,600。市售的补血组合物还进一步阐明为铁离子碳水化合物络合物的钠盐的碱性水溶液,水中含有约20%的蔗糖,重量/体积(195mg/ml),pH为7.7-9.7。
另外一种市售的商标名为“Venofer”(American Regent Laboratories公司)的非右旋糖苷的补血产品,成份表述为氢氧化铁-蔗糖络合物(FHSC)。从表述名称可知为以与蔗糖络合的形式存在的铁离子的一种形式,即Fe(III)。
有趣的是,制备市售的肠胃外给药包括给人体给药的补血产品的合成路线,被认为是文献中未知的,而且所得补血产品的分子结构也很少有表征。仅在最近才公开了一种获得精确标准的方法(参见美国专利6,537,820,R.A.Beck和R.A.Mateer,Jr.;转让给Chromaceutical Advanced Technologies公司)。
具有补血活性的铁-糖络合物通常含有被认为是造血必需的Fe(III)(即,三价铁)。此外,上述络合物含有的Fe(III)是人体肠胃外给药所必需的高分子量结构中的一部分。铁-糖络合物能够在长期内(例如,至少给药后一天,较佳地,给药后若干天内)释放治疗性的造血用铁。但是,高浓度铁以低分子量铁-糖化合物或络合物的形式局部给药不会缓慢释放,而且会产生副作用,包括中毒。这种作用可以表现为在注射区域的局部损害或表现为人体或动物无法预测的系统反应,表现形式为休克、过敏性反应、血管血压降低、致命或其它耐药性不足的反应。
在治疗性肠胃外补铁领域,长期以来需要一个详细定义的可以应用先进的控制和分析方法的合成方法及其所生产的组合物。这种改进的方法可以帮助生产更高纯度的产品。本发明涉及有治疗活性的含铁化合物和组合物,特别是用于制备或合成包含肠胃外补血药物的组合物的制备或合成方法。还描述了独特的铁络合物。
发明内容
一种制备铁一糖络合物的方法,所述络合物适用于哺乳动物可能的给药,包括:(1)提供水溶液或水性分散体包含(i)有(OH)-离子存在下的Fe(III)离子和(ii)至少一种糖类,以形成反应混合物,其中所述反应混合物中(i)∶(ii)的摩尔比为约30∶1至约1∶30;所述反应混合物的温度和pH值等于或大于络合物配合点(assembly point);且(2)保持温度和pH值等于或较佳地大于络合物络合点一段时间,这段时间应当足以形成分子量为约25,000道尔顿或更大的铁-糖络合物。较佳地,当步骤(1)中的温度等于或大于络合物络合点时,温度低于一定水平将导致不希望的Fe(III)化合物或组合物的沉淀,最佳地低于约75℃。任选地,步骤(2)中的温度可以相对于步骤(1)中的温度升温,达到至少约80℃,这是产生高分子量铁-糖络合物的有效方法。高分子量络合物可以通过不同方法(包含沉淀法、透析法和/或柱上分离法(columnfractionation))从反应混合物分离出来。
本方法适用于可控地合成大范围的不同分子量的铁-糖络合物和/或化学组合物,特别是葡糖酸铁钠络合物和氢氧化铁-蔗糖络合物。如果需要产品是固体,则铁-糖络合物可以通过不同方法干燥,例如,冻干或喷雾干燥。本发明的非右旋糖,铁-糖络合物可包括SFGCS,FHSC及其混合物,以及其它可以使用此处公开的技术已合成的和能合成的铁-糖络合物。另外,本发明的铁-糖络合物可用来制备适用于治疗需要补铁的人体或动物的肠胃外给药的含铁药物组合物。
具体实施方式
本发明提供简单的但是高级的合成方案,适用于生产多种铁-糖络合物。因此,这种产品可以产生更少的不希望出现的影响药物品质提高的副产物。
为了实现本发明,″补血药物″表示化合物或组合物,其中包含的铁以倾向于提高哺乳动物特别是人体血液中的红血球数目和/或血色素浓度的形式存在。因此,本发明的铁-糖络合物是活性补血物质(species)或AHS,或包含上述物质。这些络合物还包含Fe(III)形式的铁和糖类,通常以阴离子形式存在。为了达到本发明的目的,这种铁-糖络合物不包括该技术中的铁-右旋糖苷。可以使用本发明的方法生产的铁-糖络合物的例子包括蔗糖中的葡糖酸铁钠络合物(SFGCS)和氢氧化铁-蔗糖络合物(FHSC)等这类物质。
为了实现本发明的目的,所提及的Fe(III)和(OH)-″离子″包含这些单独存在的形式以及在较大的离子中存在的形式,例如,Fe(OH)2+或FeOH2+或Fe(OH)4-等。
术语″络合物″在该技术中在不同上下文中具有不同的含义。在一种含义中,术语络合物用来描述两种或两种以上的离子之间缔合而形成较低分子量、非聚合的组合物,在特定的系列条件下其作为单一整体存在或起作用。这种类型的″络合物″被称为″一级络合物。″或者,术语络合物也用来描述多个一级络合物的缔合物(association)或聚集物(aggregation),其特点是形成更大的大分子。这种络合物有时候被称为″二级络合物。″为了达到本发明的目的,术语″络合物″指这些较大的聚集物。就分子量而言,上述络合物有时也归类为高分子量大分子。
另外,药理解本文所用的术语″络合物″具体是指Fe(III)和特定的糖类的高分子量大分子或聚集物,不管是否形成一级络合物。因此,从最广义上来说,此本文所用的术语″络合物″指Fe(III)和特定的糖的分子、聚集物或联合体,表现形式为绝对重均分子量可达到为约25,000道尔顿,较佳地可以更高,例如,100,000和以上的反应产物。为了达到本发明的目的,以下术语具有下述的节选自Hawley简明化学词典(Hawley’s Condensed Chemical Dictionary),第13版,由R.J.Lewis,Sr.修订(John Wiley & Sons,1997)的含义:″悬浮体″是指非常小的粒子基本均匀地分散在液体介质中的体系,本发明中这种粒子为胶状粒径,例如约1nm至约100nm,也是在本发明中,水性介质通常为水。胶状悬浮体也被称为胶状溶液,文献中经常称为″溶液″。本发明中,术语溶液与胶状溶液,胶状悬浮体,或胶状分散体可互换使用。在每种情况下,可以理解胶状粒径粒子为本发明的方法合成的络合物。另外,″分散体″是两相体系,其中一相包括细微分散的粒子,并且,如上所述,本发明中这种粒子是胶态粒径的,分散于例如为水相的主体物质中,粒子为分散相或内相,主体物质为连续相或外相。如上所述,液包固型胶状分散体有时候也被称为溶液。
为了实现本发明的目的,通用术语″赋形剂″包含不显示与其补血反应例如消除缺铁的成分、化合物和络合物,包含合成反应的副产物和未反应的原料、降解副产物、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、盐等,它们与具有治疗活性的含铁物质,例如铁-糖络合物混合存在。特别不希望的赋形剂通常为合成AHS的过程或合成后AHS降解过程中得到的那些,例如通常是合成后处理或贮藏的结果。有意添加到肠胃外给药的包含AHS的组合物的赋形剂不同于这种不希望的赋形剂。为了区别于上述的不希望存在的赋形剂,有意添加的赋形剂更精确应当称为″添加剂″,或仅仅称为“赋形剂”。
物质(例如药物,此处即本发明的铁-糖络合物)的肠胃外给药是指通过除肠胃管道以外的一些方法给药。具体地,它包括皮内的、静脉内的、皮下的、肌肉的、关节内的、内液的、脊柱内的、膜内的、心脏内的或脊髓内的注射或约30分钟或以上的长时间灌输。
存在于本发明的铁-糖络合物中的铁的形式为Fe(III)或三价铁,而非亚铁,Fe(II)。适用的糖类包括糖和糖衍生物。″糖″包括,例如,单糖类醛糖如葡萄糖。″糖衍生物″包含糖衍生物如羧酸葡萄糖即葡糖酸。葡糖酸是葡萄糖的氧化产物。葡萄糖醇,也即山梨醇,是葡萄糖的还原产物,也是一种糖衍生物。两种原始单糖类,例如,葡萄糖,及其反应产物尽管现在处于氧化或还原的形态,仍保留明显的糖类基团的特征。氧化的糖类基团,包含在适当的pH条件下,可以根据电离常数和pKa值电离的羧基。当电离后,氧化的糖类基团可以表示为″糖酸盐″或可以描述为糖酸(其中电离质子保留在氧化的糖类基团上)。如果糖类基团的电离的羧基结合阳离子如钠,就形成了糖酸盐。例如,葡萄糖氧化产生葡糖酸,糖酸的钠盐为葡糖酸钠。其它适用的糖衍生物包括与在本发明方法中刚刚引述的糖或糖衍生物以类似的方式进行反应的物质。适用的衍生物为异抗坏血酸,也称为赤藻糖酸或D-阿拉伯糖型抗坏血酸。本发明的方法进行反应时,异抗坏血酸形成中间体2,3-二酮葡糖酸。还认为后者也是糖类作为原料的反应中所形成的中间体。
醛糖类单糖通常经过氧化产生糖酸等价物或,电离后,单糖酸盐形式可与选定的价态为+1至+3的阳离子相互作用。
甘油醛是例示这种醛基团的最简单的结构,也是另外一种糖衍生物的形式,而二羟基丙酮作为包含酮基团的糖衍生物相应例子。这种结构再扩充六个碳原子形成两类碳水化合物,一种为醛糖,另外一种为酮糖。
本发明提供适用于制备或合成可以对哺乳动物,包含人体和动物,进行肠胃外给药的含有高分子量、非右旋糖苷的铁-糖络合物的方法。
本发明的方法中适用的反应试剂包含以下成分。以下所列次序并不意味方法中的添加顺序;以下详细描述这种方法。
至少一种糖类。如前所述,可以包括糖或糖衍生物。为了实现本发明的目的,术语″糖″包含单糖类,寡聚糖类(糖类含有至多约十个连接在一起的简单糖,故此,寡聚糖的定义包含二糖)。″糖衍生物″包含源自这种单糖类和寡聚糖类的化合物,例如,通过羰基基团(醛醇)的还原、通过将一个或多个末端基团氧化为羧酸、通过氢原子、氨基、巯基或类似的杂环基团取代一个或多个羟基等。还包含这些化合物的其它衍生物。在某些情况下本文适用简称来作为文献中的衍生物种类的略称,例如,本文所用的术语″醇类衍生物″等同于更正式的术语″醛醇″。为了实现本发明的目的:
通用术语″单糖类″(相对于寡聚糖类或多糖类)表示单一单元,与其它单元间无糖苷连接。它包含醛糖、二醛糖、醛酮糖、酮糖、和二酮糖,以及脱氧糖和氨基糖,及其衍生物。因此,术语单糖类同时包含本发明指的糖和糖衍生物。
醛糖和酮糖:具有醛类羰基的单糖称为醛糖;具有酮类羰基的称为酮糖。酮醛糖(醛酮糖,aldosulose)是指含有醛基团和酮类基团的单糖。
脱氧糖:其中的醇类羟基被氢原子取代的单糖,称为脱氧糖。
氨基糖:其中的醇类羟基被氨基取代的单糖称为氨基糖;如半缩醛羟基基团被取代,化合物称为葡基胺(glycosylamine)。
醛醇:单糖类中的羰基被CHOH基团取代的形式上得到的多元醇类(polyhydric alcohol)被称为醛醇,包括例如甘油。
醛糖酸:醛糖中的醛基被羧基取代的形式上源自醛糖的一元羧酸被称为醛酸。
酮醛糖酸(ketoaldonic acid):通过二级CHOH基团被羰基取代得到的形式上源自醛糖酸的氧取代羧酸称为酮醛糖酸。
糖醛酸:通过CH2OH基团被羧基取代的形式上源自醛糖的一元羧酸被称为糖醛酸。
糖二酸(aldaric acid):通过两个末端基团(CHO和CH2OH)被羧基由醛糖形成的二羧酸称为糖二酸。
配糖:配糖是指形式上通过糖的半缩醛或半酮缩醇的羟基与另一化合物的羟基之间脱水得到的混合乙缩醛。两成分间的键被称为糖苷键。
寡糖类:寡糖类是指单糖单元通过糖苷键连接的化合物。根据单元的数目,它们称为二糖、三糖、四糖、五糖等。本发明中适用的寡糖包含具有约2至约10单元的寡糖。区别于多聚糖,术语″寡聚糖类″,通常用于指与长度未指明的聚合物或均一混合物相对的限定结构。当键为其它类型时,化合物被视为寡聚糖类类似物,也可以适用于本发明。特别地二糖在本发明的范围内。
本发明中适用的糖包括单糖类和二糖,包括所述的简单糖以及复杂糖。典型的单糖是C3-C6化合物,包括二羟基丙酮、甘油醛、赤藓糖、核糖、核酮糖、山梨糖、木糖、阿拉伯糖,以及更常见的糖例如果糖(也称为果糖)和葡萄糖(也称为右旋糖),还有半乳糖,和甘露糖。二糖包含但不限于,蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芸香二糖、海藻糖和乳糖。
特别适用的糖,以及糖衍生物,在例如室温(例如,约20℃至约25℃),或略高于室温的温度(例如,约25℃至约50℃,取决于具体糖类的浓度以及其它存在的反应试剂)的温度下或多或少基本为水溶性的。天然的和合成的糖和糖衍生物都是适用的,存在时包含旋光活性形式,即,偏振光显示右旋或左旋的形式;也就是说,包含D(或正,+)和L(或负,-)对映体形式以及外消旋混合物。
适用的糖包括归类为还原性糖以及非还原性的种类。葡萄糖和麦芽糖是典型的还原性糖的例子,含有可发生典型的还原反应的醛基。蔗糖是非还原性糖的例子。
与本发明适用的糖类相反,高聚糖类或多聚糖例如淀粉、纤维素、右旋糖苷和糊精是不适用的。因此,较佳地,本发明的铁-糖络合物不含不合理用量的多聚糖,例如,基本不含多糖。具体地,铁-糖络合物不包含将导致副作用(特别是经铁-糖络合物肠胃外给药的患者的严重的过敏反应)浓度的多聚糖。
糖衍生物是本发明适用的糖类,包括基于上述任何糖的酸、盐、甲酯、乙酸酯、胺和醇。酸包括:葡糖酸、葡糖二酸、果糖羟基酸(hydroxy acid of fructose)、α-甲基己酸、醛糖酸、糖二酸、mannaric acid、糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、mannuronic acid、xylaric acid、酒石酸、黏酸、甘油酸、乳酸、酒石酸、阿拉伯糖、葡萄糖和甘露糖的二羧酸、麦芽糖酸、乳糖酸。糖的盐衍生物包括糖酸的碱金属盐和碱土金属盐,所述金属包括选自锂、钠、钾、钙、钡、锶和镁的金属。特别适用的盐是葡糖酸钠。胺包括,例如,fucosamine(也称为2-氨基-2,6-二脱氧半乳糖),半乳糖胺(或2-氨基-2-脱氧半乳糖),acosamine(或3-氨基-2,3,6-三脱氧-L-xylo-己糖),bacillosamine(或2,4-二氨基-2,4,6-三脱氧-D-葡萄糖),葡糖胺(或CH2OH(CH2O)3CHNH2CHO)等。醇类包括,例如,甘露醇、山梨醇(更精确地称为葡萄糖醇)、阿拉伯糖醇、木糖醇、fucitol、鼠李糖醇、赤藓糖醇、核糖醇、半乳糖醇、甘油等。
所述方法中还使用了(2)可溶性或可分散性的铁,即Fe(III)化合物,包括为Fe(III)离子形式的铁。适用的可作为Fe(III)来源的具体化合物包括氯化铁、硝酸铁、氢氧化铁、硫酸铁、醋酸铁、碳酸铁、和柠檬酸铁;氢氧化铁是特别适用的。氢氧化铁的分子式可以表示为Fe(OH)3或Fe2O33H2O。例如上述提到的以及其它任何本方法可以适用的铁盐在本发明中通常用做原位产生氢氧化铁的一种途径。较佳地,铁盐至少部分溶于水且在本方法的条件下可以转化为氢氧化物。
特别适用的是胶状分散形式的氢氧化铁。胶体通常被认为是介于真溶液和悬浮体之间的中间物理状态。为了达到本发明的目的,″真溶液″表示在分子或离子水平上一种或多种物质(溶质或溶质相)在一种或多种其它物质为(溶剂或溶剂相)均匀分散混合物。适用的胶体粒子粒径,特别是氢氧化铁的粒径,包括约1至约100纳米。水性胶体有时候被称为水溶胶,因此氢氧化铁水溶胶是水中的氢氧化铁胶体。为了实现本发明的目的,可以理解术语″溶液″包括″真″溶液以及分散体、胶体、水溶胶和以及上述形态的混合,例如,包括糖溶液和氢氧化铁水溶胶的水性混合物。
用于产生本发明的铁-糖络合物的反应较佳地在水性或基本为水性的反应介质中进行。″基本为水性″表示流体反应介质可以包括非水性成分,所述非水性成分的类型和浓度不至于妨碍合成铁-糖络合物。但是,至少应当存在部分的水;较佳地,存在的稀释剂的至少大部分为水。本方法构思的反应可以在任何合适尺寸的容器中进行,只要可容纳生产所需产量的反应物的体积。另外,反应器和相关设备也可以构造为适用于所要进行的反应的足以防腐的材料,包括,例如各种金属如铜、不锈钢或其它金属合金。具体地,反应器可以根据所用的pH值用防止反应物腐蚀的金属或金属合金制造,还可包括用玻璃或合成塑料垫衬的反应器。或者,也可以使用玻璃反应器。较佳地,反应器是玻璃或玻璃垫衬的,这样生产的产品不含痕量的金属污染物。
反应试剂可以作为水性溶液、悬浮体、分散体或胶状悬浮体加入。至少部分的反应试剂,例如,至少一种糖类如糖或糖衍生物,可以在进行反应前作为微粒固体并在水中或稀释剂中溶解的或分散后加入。铁离子的来源,如果不是以氢氧化铁溶液的形式提供,通常作为盐类加入,例如,水溶液中的氯化铁。较佳地,盐与例如为碳酸钠的碱反应,将其转化至氢氧化铁,即,在反应混合物中铁离子以(OH)-离子存在。原位生成的氢氧化铁可以存在溶液中,但是通常是分散的或胶状形式;最优选的是胶体。通常,胶体可以通过机械压碎、超声波照射、电学分散体以及化学方法制备得到;本发明中特别适用化学方法。形成氢氧化铁胶体,特别是适用于电磁记录介质的氢氧化铁胶体的制备方法在美国专利6,440,545中有所描述,此处在允许的范围内引入本文作为参考。
这些方法包括将碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐的水溶液加入至铁盐(例如,氯化铁或硫酸铁)的水溶液,然后通过将含氧气的气体鼓泡到混合物来氧化反应物。其它方法包括将碱金属氢氧化物的水溶液加入铁盐水溶液,加入的碱金属氢氧化物的浓度为铁离子在5℃或更高温度下足以形成沉淀,并升温至更高值。
氢氧化铁过饱和水性胶状分散体的制备,美国专利6,271,269中也描述了在制备可贮存的稳定的有机溶胶时的预处理步骤,该专利在允许的范围内引入本文作为参考。该专利描述了产生所需胶体必需的反应物浓度和pH条件。例如,适用的铁盐包括任何铁盐(特别是氯化铁和硝酸铁)的水性溶液。碱性介质或反应物为例如铵、钠或钾的氢氧化物的水溶液。较佳地,铁盐溶液选自这种包括不超过凝结的阴离子的5%。铁盐水溶液和碱的水溶液的浓度根据专利第5栏的方程式进行描述和调节。反应混合物从15℃至80℃进行热处理5分钟至8小时。得到胶状粒子粒度为从100至700的胶状分散体。当本发明中不需要过饱和的氢氧化铁水溶液时,该文献提供了可能适用的选择。
为了实现本发明的目的,也可以通过用如氯化铁、硝酸铁、醋酸铁、硫酸铁的盐和包括例如、硫酸铁铵和硫酸铁钾的复盐、及其混合物来水解铁盐以制备氢氧化铁。水解的共反应试剂可以是碱金属氢氧化物或碳酸盐,包括例如,氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠。虽然可以用例如为盐或氢氧化物的亚铁化合物作为起始原料并将亚铁离子氧化为铁离子时,但是药学上可接受的络合物必须是铁离子,Fe(III)。因此,如果采用亚铁化合物是,要注意去除残余的未反应的含亚铁的反应物或副产物。总之,优选基于铁离子的起始原料。
将例如为糖和/或糖衍生物的糖类,与例如为氢氧化铁的铁化合物接触,较佳地在控制的温度和pH条件下进行。
典型地,首先制备铁盐水溶液,但在本发明中的方法中氢氧化铁可以单独制备或购得以备用。当使用铁盐时,根据用到的具体的盐的不同,盐的水溶液会具有不同的平衡(equilibrium)或初始pH。例如,本发明的方法适用的氯化铁溶液的pH通常为约1.7。碱添加剂,例如,碳酸钠,Na2CO3,通常作为溶液加入;较佳地,在该操作过程中对混合物进行良好的搅拌。任选地,但较佳地,本方法的该步骤中对混合物温和加热;例如,通常加热至温度约20℃至约75℃;较佳地约25℃至约70℃;最佳地约40℃至约65℃;例如,约25℃至约50℃。这个阶段时不希望过度加热。例如,温度大于约75℃会有可能发生氧化和/或使氢氧化铁凝结和沉淀,无论哪种情况都是不合适的。混合并加热混合物可以帮助去除反应中产生CO2,(例如,使用Na2CO3的时候)。如果使用不同的碱性物质,这种混合和稍微加热可以有助于完成反应。任选地,可以抽真空帮助去除二氧化碳。
当在本方法的此阶段加入足以将基本所有的铁盐转化为氢氧化铁的碱时,氢氧化铁的水溶胶的pH通常为约1.5至约2。尽管可以加入更多的碱,应当注意防止加入过多的碱从而导致氢氧化铁产生一定的沉淀,这将妨碍铁-糖络合物的形成。较佳地,为了帮助成分之间的接触和反应,反应试剂在本方法的这一阶段以及后续阶段进行混合或搅拌。可以采用不同的常规方法完成这种混合,包括例如,采用连续搅拌反应槽,任选地包括加热和/或冷却法如加热架(heating mantle)、热交换管,等。
在形成氢氧化铁后,至少加入一种糖类(糖和/或糖衍生物)。糖类优选在大部分、基本全部、更优选全部的铁盐被转化至氢氧化物后加入,转化完全的特征为例如,当用碳酸钠为反应物时不产生CO2。糖类在添加至氢氧化铁组分前,可以以固体形式加入或可以是溶解或分散在水中。
较佳地,通常通过加入碱物质提高混合物的pH。为了方便起见,本方法的这个阶段可以被称为滴定步骤。较佳地但不是必须的,使用与形成氢氧化铁时相同的碱性物质。例如,氯化铁和碳酸钠在水性体系接触形成氢氧化铁水溶胶;较佳地,在这一步骤中以及后续步骤中水性混合物进行良好的搅拌。水溶胶的pH通常为约1至约2,表示氯化铁完全或基本完全转化为氢氧化铁。如果存在的氢氧化铁足以促使铁-糖络合物形成,不需要将所有最初加入至容器的铁盐转化至氢氧化铁。另外,在方法最后(conclusion)优选将未转化的铁盐和/或未反应的氢氧化铁(如果有的话)从铁-糖络合物分离出来。将葡糖酸钠加入混合物中。其他碳酸钠,较佳地为比形成氢氧化铁水溶胶时更浓的溶液,再加入至混合物,并监控混合物的pH值和/或外观和条件直到到达所需终点。
加入更多碱性物质的结果是,可以观察到反应混合物的变化。除了pH增加,可以观察到反应主体(mass)的颜色变化。铁盐如氯化铁水溶液通常为黄色。加入例如为氢氧化钠或碳酸钠的碱,当pH大于约1至约3产生氢氧化铁且颜色转变至红色或红棕色。虽然不希望被理论所约束,但是可以认为,加入更多碱物质使pH进一步提高,导致氢氧化铁胶状粒子的粒径或聚集物加大,以至于足够观察到颜色转变。具体地,当加入其他碱性物质时,可以观察到加入碱性物质的混合物区域可以形成牛奶状棕色;可以理解,直到混合后使加入的碱分散开来之前,混合物那一点上碱的局部浓度是高的。这类似于滴定反应到达终点。随着更多碱物质加入和pH进一步增加,整个反应混合物最后的颜色变化保持不变。条件是温度足够高,例如,大于约20℃,可以认为混合物中颜色变化保持不变的某一点附近,氢氧化铁也可以与葡糖酸钠反应。但是,可能在这一点之前,形成铁-糖络合物反应已经开始,特别是混合物中加入碱的附近区域。当更多碱性物质加入时,混合物的颜色转变至更深的红棕色,然后牛奶状外观消散和混合物开始透明并保持深红棕色。尽管混合物在这点上变澄清,可以认为氢氧化铁和/或铁-糖络合物以胶状形式而不是以真溶液存在。不管是哪种情况,可以认为铁-糖络合物是存在的。
对比实验中在存在或不存在葡糖酸钠的情况下将碳酸钠加入至氯化铁溶液进行滴定,据此按反应混合物的颜色和外观观察到形成铁-糖络合物进一步的证据。当加入例如碳酸钠的碱是在不含葡糖酸钠的情况下完成的,pH为约3至约6时反应混合物具有牛奶状外观,而持续加入碳酸钠导致肉眼可见的沉淀形成;混合物并不会变清。相反,当在葡糖酸钠存在下加入碱,在pH约3至约3.5时混合物显示牛奶状外观并持续保持牛奶状外观直至pH为约6。但是,继续加入碳酸钠至pH约9时导致混合物变澄清和颜色转变至深红棕。在完全澄清前,加入小滴或少量碱性水性溶液时在小滴附近混合物变透明且颜色变深红棕色。当加入的碱在搅拌或分散下进入反应混合物主体,又变回到大体上混浊的外观,直到达到反应″终点″,此时混合物如上所述变澄清和变为深色。这表明,即使不是全部也有大部分的最初存在的氢氧化铁在更高pH下转化为铁-糖络合物,但可以认为至少有部分络合物在较低的pH(例如约6)下已经形成。任何情况下,可以理解上述与pH相关的转化点和终点还取决于反应进行时的浓度、反应物相对配比和温度。
反应混合物的颜色外观以及溶液的颜色可以用做过程控制工具。另外,如果混合物温度足够,最初牛奶状棕色外观表示粒径可能转变并可能发生络合。不希望被理论束缚,可以认为,即使经过彻底混合,在(OH-)和糖类的存在下包含铁离子的反应混合物基本保持牛奶状棕色的点表示,包括pH、温度和浓度的组合的反应条件足以达到络合,且这种络合可以持续、自我维持地进行。为了方便起见,这个条件被称为″络合物配合点。″但是,可能达到络合物配合点而不伴随着颜色转变。因此,尽管颜色转变可以成为有用的工具,但不是限制性的变量。
络合物配合点取决于形成铁-糖络合物的反应混合物中的多种变量的相互作用。因此,适宜指明络合物配合点而非每个工艺参数的单独值或值的范围:铁离子浓度;pH;糖类型(或多种类型,如果采用混合物)和浓度;和温度。在本发明的特定体系,络合物配合点是形成绝对重均分子量为约25,000道尔顿或以上例如约100,000道尔顿或以上的铁-糖络合物所需要的最小条件组。例如,如果组分浓度和pH足够,但温度太低,就无法达到络合物配合点,且即使保持反应混合物在例如,pH为约5.5以及温度为约20℃下更长时间也不会产生铁-糖络合物,或是在不实际的或无商业可行性的时间范围内才能产生。在本实施例的条件下,增加温度例如至约60℃并过夜,足以形成铁-糖络合物,特别是生成合适产量的铁-糖络合物。另外,要理解,尽管在最小条件组下可达到络合物配合点,但是提高一种或多种的控制参数,特别是pH和温度,可以导致反应更有效,且可能更好地控制铁-糖络合物分子量和/或分子量分布。
适用的评估颜色和颜色转变的仪器是亨特色差计(Hunter AssociatesLaboratory,Alexandria,VA)。该仪器测定反射和透射光,并以术语L、a、b表示测定结果,L是光度的函数(黑-白轴);a,检测(predict)红度(红绿轴);和b,检测黄色(黄-蓝轴)。测定方法对于本领域的技术人员是公知的,并通常是基于国际照明委员会(International Commission on Illumination)的标准或CIE的标准。
pH从约为2升高至例如约6(条件是加入碱不会导致不希望的氢氧化铁沉淀从而造成在加入糖类前反应混合物中的Fe(III)流失)之后,可能将糖类添加至氢氧化铁水溶胶。或者,氢氧化铁可以在超过络合物配合点的pH值下后形成,或加入这样就不需要在此之后加入碱。但是,当采用滴定步骤且当达到或超过络合物配合点时,可以发现混合物的pH比原氢氧化铁/糖混合物的起始pH大幅增加,条件是不使用超过将反应混合物中存在的基本所有的铁盐转化至氢氧化铁所需碱。例如,如果当氢氧化铁水溶胶形成时混合物的pH最初是约2至约3的值,络合物配合点的pH可以为约5.0或以上;或者,约5.3或以上;例如,约5.5或以上;或约5.7或以上;或约6或以上。足以达到或超过络合物配合点的pH值取决于工艺条件,特别是温度和反应试剂,即反应混合物存在的糖类或糖类混合物。特别优选在反应混合物变澄清的点之前,通常在pH为约9或更少,停止加入碱性物质。但是,当采用蔗糖和其它可能的非还原糖时,为了到达络合物配合点,碱性物质优选更强的碱如氢氧化钠,且加入足量的碱性物质直至pH增加至更为碱性的条件,例如,至pH为约8.5至约9.5;例如,约9。
惊奇地发现,本发明至少部分方法中,如果在处于或稍微超过络合物配合点,但在反应混合物发生从牛奶状至变透明的转化点之前(澄清通常发生在pH为约7至约10,例如,更通常为约9)停止加入碱性物质,且如果混合物温度足够,可以停止进一步加入碱。也就是说,当达到络合物配合点形成铁-糖络合物以后,反应可以自我维持,即pH进一步增加,且只要时间足够并保持温度反应可能继续至基本完成。可以发现等于或超过络合物配合点时反应混合物的反应完成时的pH高于达到络合物配合点时的pH;例如,如果pH原先为约6,反应完成时为9而中间未进行过pH调节。
反应温度的效果也是显著的。在中等温度,例如,约60℃,和pH约6,产生高分子量铁-糖络合物需要约12至约18小时,例如约16小时。相反,显著升温后,例如,在滴定步骤期间或以后升高温度至约95℃至约100℃,在大约相同的pH下,在约15分钟内就可以生成高分子量铁-糖络合物。
令人惊奇地,如果基本在络合物配合点之前停止加入碱性物质,那么即使以后温度大幅增加,混合物的pH测试显示pH比最后加入碱性物质时的值低。可以认为这表明反应混合物的条件不足以自我维持以形成高分子量铁-糖络合物。必须改变至少一种控制变量,例如,如果温度是大于至少约20℃,则通过加入碱性物质来增加pH。进行有限的实验后,上述反应混合物颜色条件可以用以方便地显示反应状态。因此,根据本文所揭示的,所述方法可以在明确规定的界限内(基于例如温度和pH的组合)用以生产具有明确、可控的性质的铁-糖络合物。
如果持续加入碱性物质直到澄清发生点附近,络合反应继续进行,导致混合物的pH进一步增加而超过生理学适用的水平。例如,高分子量铁-糖络合物的pH可能大于10左右;例如,约10.5至约11.5。然而任选地,只要通过采用本领域熟知的添加剂包括例如至少一种缓冲剂,还可以通过进一步稀释或改变稀释剂类型,将铁-糖络合物产物的pH相应地调节到生理学上适用的水平,例如,pH约7.0至约9.0,反应混合物可以达到更高的pH值,甚至达到或超过澄清点,。
当氢氧化铁是由铁盐和碱原位产生时,温度较佳地控制在小于约75℃,但是足够达到或超过络合物配合点。较佳地温度是大于约20℃,例如约25℃至约70℃;最佳地约40℃至约65℃;或者,约45℃至约70℃;例如,约45℃至约65℃。如果温度太低,例如,约20℃或更低,经常达不到络合物配合点。温度优选约25℃或更高;在介于约25℃和约50℃的温度下尽管可能形成络合物,但是导致反应时间延长和/或转化率降低。相反地,所述的方法这阶段温度太高(例如,大于约85℃;例如,大于约75℃)是不可接受的。在此阶段如果过多加热,反应混合物容易氧化和凝结,导致得不到产物或不希望的产物。已经观察到如果基本达到络合物配合点,即使中等温度也足以产生本发明的高分子量的铁-糖络合物。例如,通过在约20℃至pH约6时滴定,再升温至约60℃,反应时间约16小时,可产生高产率的分子量为约3,300,000的葡糖酸铁钠络合物。
注意,如果至少处于络合物配合点且低至能防止反应试剂和/或产物基本氧化或沉淀,绝对温度是不重要的。
反应混合物是水性体系,即水是反应混合物的组分之一。因为至少一种有效反应试剂,即氢氧化铁,较佳地以胶状形式存在且铁-糖络合物也较佳地以胶体形式产生,因此较佳地反应试剂不在过高浓度下进行接触。过高浓度的反应试剂可以导致反应混合物对方法条件的细微改变过度敏感,例如,易于凝结。因此,原则上优选反应试剂采用以下浓度接触:糖和/或糖衍生物的水溶液,约0.0046M至约0.46M,较佳地约0.02M至约0.06M;铁盐水溶液约0.01M至约3.00M,较佳地约0.02M至约0.6M;用于调节反应混合物pH的碱性物质(碳酸钠)水溶液,约0.02M至约2.8M,较佳地约0.04M至约0.7M。如果氢氧化铁水溶胶单独制备,优选水溶胶包括铁离子的量为约0.06重量%至约16.8重量%,较佳地约0.11重量%至约3.34重量%。如果反应进行时采用非还原糖(如蔗糖)和碱物质(如碱金属氢氧化物),则例如,后者可以具有更高浓度,因为需要更碱性的条件实现适当反应。例如,碱金属氢氧化物适用的浓度为约0.5重量%至约15重量%,较佳地约0.7重量%至约10重量%。
控制(1)糖和/或糖衍生物,和(2)铁化合物特别是(OH)离子存在下的Fe(III)离子的摩尔比,得到合适的结果。通常,(1)∶(2)的摩尔比为约30∶1至约1∶30;特别地,当使用例如为葡糖酸的糖衍生物,基于葡糖酸阴离子,(1):(2)的摩尔比为约1∶1至约1∶30,最佳地约1∶2至约1∶25,。当采用非还原糖(例如蔗糖)时,摩尔比(1)∶(2)较佳地约30∶1至约1∶1;最佳地约25∶1至约2∶1。惊奇地发现,当糖类为糖衍生物,加入额外的糖衍生物(如葡糖酸),或加入超过形成铁-糖络合物所需的过量的糖衍生物的量的糖,可以缓和或修正,例如降低铁-糖络合物分子量。当使用过量糖时这种效应部分取决于反应物浓度和/或存在量。通常,这种分子量降低不至于下降至铁-糖络合物肠胃外给药适用的水平。例如,当糖(如蔗糖)加入至糖类反应试剂为葡糖酸钠的反应混合物,从而糖的用量超过存在的铁离子摩尔数所需要的量时,可以观察到分子量降低效应。因此,使用过量糖或过量糖衍生物提供了意料不到的缓和反应的控制工具的方法,从而得到所需产物分子量。另外,本发明的方法产生的铁-糖络合物和糖类例如,糖或糖衍生物一起加热,类似地可以导致分子量减小,且因此,也可以用做合成络合物以后修正分子量的手段。通常,为了达到控制目的,可以采用至少约0.01至约10,000%的过量摩尔量;或者,约0.1至约1,000%;或约0.2至约100%。例如,采用约5%至约25%的过量糖或糖衍生物,相对于不含这种过量糖所得分子量,可以降低约50%至约90%的铁-糖络合物的分子量。
氢氧化铁的形成,将氢氧化铁与糖类混合以及进一步加入碱(如果需要的话)可以在任何方便的温度(例如,室温或约20℃)下进行。如果混合或反应混合物的温度大于约20℃,反应可以在混合糖类与氢氧化铁和加入碱性物质的温度进行。但是,在温度为约25℃至约70℃时,可能需要延长反应时间以得到高收率的本发明的高分子量铁-糖络合物。如果需要加快反应速度,在达到络合物配合点后,反应混合物温度升高至至少约80℃;较佳地至少约95℃;例如,约100℃至约105℃。如果反应在室温下进行,反应主体可达到沸腾,这种情况下可以回流加热。或者,可以除去水蒸气或允许其从体系逃逸,这导致水份减少和体系浓缩。如果反应在高压下进行,则不会观察到沸腾,但如果在减压下进行反应,则沸腾在较低温度下发生。
希望在几分钟后高收率地形成高分子量的铁-糖络合物。相反,弱不提高温度,特别是如果氢氧化铁形成期间的温度较低,例如约25℃至约55℃,延长反应时间后可以得到较高产率(appreciable yield)高分子量铁-糖络合物。部分铁-糖络合物产物可以立刻(例如若干分钟内)形成,但需要更长时间来获得高产量,例如,上至约168小时;或至约72小时;或至约24小时;在每个实施例中所需的更长时间取决于特定温度和其它反应条件。或者且较佳地,在较高温度下加热若干分钟,例如,取决于温度加热约5分钟至约2小时;较佳地约8分钟至约1小时;最佳地约10分钟至约30分钟;例如,约100℃下约15分钟。适用的时间/温度条件可以轻易地通过对反应混合物取样和测定铁-糖络合物的产率和分子量而确定。总之,可以在若干分钟或长约48小时得到产率令人满意的适用产物。反应结束后,混合物的pH较佳地约8.5至约9.5;例如,约8.7至约9.3,但为了所需产物能在追加加热期间或到达络合物配合点之后产生,不需要单独控制pH。
通过本发明的以下揭示,包含AHS并具有高的绝对分子量的铁-糖络合物,例如,一般大于约25,000道尔顿,更具体地大于约30,000,50,000,75,000或100,000道尔顿或以上。通常可以得到具有约100,000至约50,000,000道尔顿的分子量的络合物;容易得到例如,约200,000至约2,500,000;约250,000至约1,000,000;或约275,000至约850,000的分子量。如本发明应用中所表达的,分子量表示重均分子量,Mw;后者如标准参考文献中所定义的,以及本领域技术人员所理解的。参见,例如化学技术百科全书(Encyclopedia of ChemicalTechnology),第4版.,第19卷,886-887(John Wiley & Sons,1996)。另外,除非有另外的解释,本文分子量值的含义认为是如以下所述测得的″绝对″分子量。铁-糖络合物适用的分子量上限受限于无法再以胶状形式分散在液态载体如水中。也就是说,如果铁-糖络合物分子量太高而不适用于肠胃外给药,则需要调节一种或多种的温度、pH或其它条件,来降低产物绝对分子量。或者,如上所述,为了调节例如降低分子量至所需水平,可将分子量控制或调节剂(例如过量的葡糖酸或蔗糖)加入至反应混合物,或合成后加入至高分子量的络合物。通过调节上述的具体反应条件,可以获得具有各种绝对分子量铁-糖络合物或AHS组合物,例如,约125,000至约25,000,000道尔顿;150,000至约10,000,000道尔顿;175,000至约2,500,000道尔顿;以及其它在这一范围内的分子量,包括分子量类似或等同于市售可得产品,例如约289,000至约440,000道尔顿,例如据报道市售的葡糖酸铁钠络合物为417,600道尔顿。另外,如果发现市售产物绝对重均分子量不同于文献的报道或在生产时更高,例如,约500,000至约700,000道尔顿,则本发明的方法可以进行调节直至能够合成正确的、所需的或适当的分子量的铁-糖络合物。特别适用的络合物绝对重均分子量(Mw)为约350,000至约750,000道尔顿;例如,约500,000至约700,000道尔顿。
如前所述,现有的市售产品的实际分子量是有争议的。例如,在Physician’s Desk Reference2000中,凝胶渗透色谱法测得的分子量报道为350,000±23,000道尔顿,范围在327,000至373,000道尔顿之间。对于相同的化学结构式,将此范围与上述范围对比。
本发明的方法可以生产平均分子量在任何市售产物所引述的范围之间的葡糖酸铁钠AHS。此外,本发明的产品可呈现合成后的分子量(即,如下所述从反应混合物有限分离);可呈现合成和基本纯化后的分子量(例如,如美国专利6,537,820所揭示的);可呈现在糖(如蔗糖)的存在下合成,并经过有限的或基本的纯化后的分子量;或呈现不含这种糖进行合成,但糖在合成后加入的合成后的分子量。因此,可以生产具有分子量以道尔顿计约25,000至约288,000或至约441,000和更高的葡糖酸铁钠络合物AHS。例如,以道尔顿计算,约25,000至约285,000或约445,000和更高;约25,000至约275,000或约450,000和更高等。在每个例子中所指的″和更高″理解为通过本发明的方法生产的产品的上述分子量范围的上端。或者,考虑到本发明的揭示和灵活性,可以用至少一种上述的糖或糖衍生物(除了葡糖酸钠)来选择不同的合成和纯化,可得到本发明上述范围分子量和本发明所引用的任何分子量范围(例如,约25,000至约50,000,000道尔顿)。
类似地,厂家在Physician’s DeskReference中描述其蔗糖中的铁(III)-氢氧化物(氢氧化铁蔗糖络合物或FHSC)市售产物具有大约34,000-60,000道尔顿的分子量,并提出其结构式如下:[Na2Fe5O8(OH)·3(H2O);3(H2O)]n·m(Cl2H22O11),其中n是铁的聚合度,m是与铁(III)-氢氧化物缔合的蔗糖分子的数目;并未标明n和m的值。但是,独立测量该产物试样的绝对分子量,平均绝对重量分子量显示为570,000道尔顿。如上所述,可以通过本发明的方法合成分子量与市售产物匹配的蔗糖中的铁(III)-氢氧化物。或者,考虑到本发明提供的灵活性和控制,本发明方法可以用于合成任何所需分子量的FHSC以及含任何上述公开的糖的补血络合物。也就是说,比市售产品分子量更低或更高的产品。另外,根据美国专利6,537,820所公开的,市售FHSC补血产品经过纯化后除去了低分子量赋形剂。
本发明的方法中,在到达络合物配合点后提高反应混合物的温度至约99℃至约103℃,可以产生铁糖络合物,例如,绝对分子量为约300,000至约700,000道尔顿的铁葡糖酸络合物;约110℃至约115℃的温度可以产生绝对分子量为约28,000,000的产物。在两种情况下,在上述升高的温度下在短时间(例如,约10至约20分钟内;例如,约15分钟)下就可产生这种产品。此处所示的绝对分子量可以通过Beck和Mateer在美国6,537,820中描述的方法测定,本文在允许的范围内引用该专利。具体地,本发明的非右旋糖苷Fe(III)作为肠胃外可接受的补血物质,其具有类似缔合胶体(association colloid)的性质。为了实现本发明的目的,缔合胶体通常定义为化学键力结合的可逆化学结合,通常比共价键弱,其中至多成百的分子或离子聚集形成胶状结构。因此,缔合胶体具有胶体典型粒径,例如,包括粒径约1至约2000纳米或更大;通常约1至约1000纳米;更通常为约1至约100纳米;例如,约2至约50纳米;或约3至约35纳米(nm)。尽管″纳米粒子″没有普遍接受的定义,通常认为粒径范围为约1至约100nm或以上。因此,从粒径来说,本发明的铁-糖络合物也被称为纳米粒子。这种三价铁离子胶体与糖化合物相互作用,除了具有由激光散射(LLS)鉴定的光活性外,在电场中显示定向移动。本文中相关的LLS特性与Tyndall作用有关,其中入射光束(I0)通过胶体,从对应于其原来途径的90°角穿出。如果光与淀粉、蛋白质或其它胶体等大分子相互作用,当入射光的波长接近分子的大小时才发生光散射。当散射的波长相互作用互相抵消,两个波长的光相互加强产生结构性干扰时,光散射可发生破坏性干扰。LLS数据的数学评价使各种胶体的大小和形状得到评价。例如,大小可按照单分子的分子量或多分子或离子聚集物的分子量进行估计。在两种情况下分子量的表达代表了这种结构中所有原子的原子量之和。另外,发生光散射的化合物(例如为胶体或粒子)的粒径可以用公知的测定方法测定其以纳米(nm)表示的根均方半径(RMS半径或Rz值)。大多数聚集物或分子(如聚合物)的结构差异是这样的,它们以不同分子重量的频数分布存在,典型地表达为平均分子量分布(MWD)。除了大小,胶体的形状可能具有重要的意义。例如,如果它的形状为细杆状结构、随机盘绕结构或球形结构,它与其它分子或结构的相互作用可能不同。可采用LLS(包括多角度激光散射(MALLS)或低角度激光散射(LALLS)),与一种或多种高压(或高效)液相色谱HPLC集成检测仪分析方法联用,来评价铁-糖复合物。对于本发明的目的,应理解涉及的LLS包括MALLS,后者是一种优选的检测器类型。本文使用LLS测定提供了一种表征代表适当控制合成产生的优选的AHS的铁-糖复合物的优越的和较佳的分析方法。已经报道了用于表征大分子结构和缔合胶体的基本数学关系式和联有激光散射和折射指数检测器的HPLC的操作方法(见P.Wyatt,大分子的光散射和完全表征(Light scattering and absolutecharacterization of macromolecules),Analytica Chimica Acta.(1993)272:1-40;在允许的范围内引用作为参考)。就如本发明的这些铁糖络合物而言,只有上述络合物的″dn/dc″值是已知的或可测的才能使用高压液相色谱结合MALLS探测测定法。dn/dc值是指铁-糖络合物折射系数(dn)的变化与相应的浓度变化(dc)的比值。为了测定dn/dc值,铁-糖络合物首先根据上述’820专利所揭示的方法进行纯化分离。这样才可以测定治疗性的铁络合物的特征参数dn/dc值。一类这种物质中只要有一个可以测定,则这类物质的其它成员也可以用来测定。相反,采用’820专利的方法无法计算或测定纯化的铁络合物的dn/dc值,则无法实现用MALLS来表征和测定这些产品的绝对分子量。
本发明的铁-糖产物用按上述测得的分子量和分子量分布,部分进行表征。分子量值记录为绝对重均分子量Mw。分子量分布,也被称为多分散性,以标准方式记录为Mw与Mn的比率,Mn为绝对数均分子量,用与上述Mw相同的测试方法得到。实施本发明的方法可以生产具有不同分子量分布的适用产品。本发明的方法可以生产多分散性相对窄的产品。通常,可以得到分子量分布为约1.05至约5.0范围的产品;分子量分布通常为约1.08至约4.0;更佳地约1.11至约3.5;最佳地约1.14至约3.0;最佳地约1.17至约2.5;例如,约1.20至约2.0;或者,约1.20至约1.75;或约1.15至约1.60;或约1.25至约1.65。已经证实根据本发明方法生产的Mw更高的铁-糖产品倾向于具有更高的多分散性值。但是,在某些实施例中,可以生产高分子量和低分子量分布的产品,例如,Mw大于1,000,000和Mw/Mn为约1.1至约1.3;例如,约1.2。这种产品采用蔗糖或葡萄糖以外的起始原料,例如,如异抗坏血酸的糖衍生物合成。此外,可以根据本发明合成具有下述平均绝对重量分子量的特别希望的铁-糖络合物,Mw为约350,000至约750,000道尔顿;特别地约500,000至约700,000道尔顿和分子量分布,Mw/Mn,为大于约1.4至约1.6;已经合成过这类葡糖酸钠产品。
本发明生产的产品可以通过各种分析方法进一步表征,所述分析方法包括例如光散射增强的液相色谱、紫外分光光度术、可见光分光光度术、联合的紫外和可见光分光光度术、使用光电二极管阵列的紫外分光光度术、使用光电二极管阵列的可见光分光光度术和使用光电二极管阵列的联合的紫外和可见光分光光度术、红外光谱学、电子自旋共振、脉冲极谱法、能量分散X射线分析、圆二色谱和旋光色散、荧光分光光度术、旋光测定、热分解质谱分析、核磁共振光谱分析、差示扫描热量测定、液相色谱质谱分析、基质辅助的激光解吸/电离质谱测定、毛细管电泳、诱导-偶联的等离子体光谱测定、原子吸收分析、电化学分析、使用包括放射性铁的放射性同位素的分析、抗补血物质的抗体、通过0.02至0.45微米的多孔膜过滤器过滤后保留固体、连接光散射器的高压液相色谱、连接光散射器并包含质量敏感检测器的高压液相色谱。制得的含水产品,以及已经进一步纯化的AHS或铁-糖络合物可以进行分析,进一步纯化的AHS或铁-糖络合物中已除去其中全部或基本全部未反应成分、反应副产物和低分子量物质,通常指反应赋形剂。此外冻干变成固态(例如,制成粉末)的纯化产物还可以在制得时以及以后各个时段进行分析测定。
合成上述高分子量铁-糖络合物或AHS之后,可以从合成中未反应的产物和/或副产品中收集或分离AHS。AHS的常规分离可以通过从反应混合物沉淀分离的方法,沉淀采用与水混溶的稀释剂,其与合成AHS最终得到的混合物的比例为大约9∶1(体积/体积)。与水混溶的稀释剂的介电常数必须小于水,如C1-C4直链或支链醇类或其混合物。如果有痕量残余的话,所选稀释剂应保证AHS产物对肠胃外的安全性;优选稀释剂为乙醇。沉淀以后AHS可以,例如通过过滤,和重新分散在载体如水中进一步纯化。AHS可以进一步再沉淀,有助AHS产物的洗净,根据合成的反应混合物中低分子量物质的溶解度性质,沉淀法可以基本去除或分离这种低分子量物质。或者,分离反应混合物所合成并含有的AHS,或合成后从反应混合物进行部分地或基本分离,可以通过透析、交叉流透析(cross-flow dialysis)、电动迁移(electrokinetic migration)、离心和包括以下步骤的方法:将含有AHS或铁-糖络合物的组合物通过至少一种柱,也有时候被称为色谱柱,并将柱洗出液分成几个馏分(fraction),其中至少一个馏分包括所需活性补血物质;这种分离技术是本领域技术人员公知的。最后一次分离以后,例如通过过滤,AHS可以再次分散在适用的流体载体(较佳地极性流体,最佳地水)中。AHS产物在适用的液态载体中的表现形式为胶状粒子,有时候被称为胶状悬浮体或胶状溶液。肉眼来看外观澄清,因为粒子通常非常小,例如约1至约50纳米,又如,最大尺寸为约10纳米。组合物还通常具有深红棕色。
任选地,通过上述方法产生的AHS可以用美国专利6,537,820(″’820专利″)中公开的方法进一步纯化。简单来说,为了方便起见本发明的方法得到的该产品称为粗产物,较佳地指在至少一次沉淀和分离前的产品,但任选地也可以是指一次沉淀和分离后。采用至少一种柱对粗产品进行柱上分级来分离未反应的成分,反应副产物和/或低分子量赋形剂,包括低分子量的铁-碳水化合物,低分子量是相对于本发明所需络合物而言,例如,重均分子量小于约3,000道尔顿;或小于约4,000道尔顿;还包括具有平均分子量为为小于约5,000-10,000道尔顿的物质。或者,为了分离这些赋形剂,可以通过渗析来纯化粗产物。
所得的纯化产物可经至少一个干燥步骤干燥以获得固体AHS(代表性地为粉末形式),而具体适合的是如专利文献′820中所述的冷冻真空干燥法或冷冻干燥法。或者,纯化产物的干燥可采用喷雾干燥、利用热干燥、利用热和真空干燥或将前述干燥方法结合应用、或用为本领域熟练技术人员所知的干燥方法来进行。如专利文献′820中所述,粉末是尤为适合长期储存的有效形式,如,置于密封箔囊(sealed foil pouch)中。为了达到本发明的目的,″密封箔囊″指的是具有金属薄膜的结构,如,铝、以及塑料层和金属复合材料。当需要时,可再通过加入适合的载体对粉末进行重构(reconstitute),适合的载体为如,胃肠道外给药的其它任选或所需的赋形添加剂和水,包括例如,维生素类(包括维生素B-12)、调节渗透压的氯化钠、钾等。如上提到的,经冷冻真空干燥的粉末可用多种方法(包括红外)进行分析,以在生产时和其后的间隔时间中对其进行表征,从而对其储存能力和和生产质量进行评估。含有活性补血物质(AHS)的铁-糖络合物在其合成过程中会不稳定和发生降解,尤其是在储存条件易变和/或不适合时、以及这些络合物存在于稀释液或液体(尤其是水性)载体中时。反之,经干燥的AHS可保存更长的时间,较佳为在干燥环境(包括密闭容器)中保存。此外,经干燥的、稳定的络合物可在需要使用时很方便地进行转移和重构,从而将其稳定性进一步延长到了恰好使用前。例如,经干燥的AHS可密封在防水容器(如金属箔囊或玻璃容器)中,其储存于环境温度(约20℃-约25℃)或更低温度下,以延长保存时间。例如,经干燥的络合物所能储藏的时间范围可从生产后不久,例如从生产后约1周起,也可从较长的约6个月的储藏时间起,直到长达生产后约5年或更长,延长的储藏可从约1年-约5年,例如从约1年-约3年。
经干燥的AHS产品,更佳为经冷冻真空干燥的AHS产物,在其重构用于分析或使用前,可储存于真空或任何惰性气体中,惰性气体包括例如,氮气、氩气和氦气(以及任何不与冷冻真空干燥产物发生反应的气体)。而且,由于单独的冷冻真空干燥过程并不改变铁-糖络合物的结构,对于将这些补血制剂保存不同时间间隔从而在实施冷冻真空干燥时的给定时间点记录补血物质的存在,使用该方法有价值的。这就提供了一种档案化储存和记录产品制造和质量的方法。以适当方法制备和保存的经冷冻真空干燥的AHS可安全保存直至需要使用,而几乎不存在产品显著降解的危险。
此外,这种形式的产品可方便地运送到地理偏远的地区并方便地保存直到需要使用时,此时可很容易地完成对该胃肠道外使用的补血剂的重构。例如,根据本发明制备的经冷冻真空干燥的产品可储存于密封玻璃或适当保护的金属容器中,较佳地为以基本上干燥的惰性气体封顶。或者,这种产品也可以适于重构为胃肠道外的单剂量,被密封于金属箔囊中等。
本发明的铁-糖络合物可有效制备,以生产胃肠道外给药的补血络合物从而将铁传送给人。除了对人的治疗有效以外,本发明的组合物还对侣伴动物(companion animals)、外来动物(exotic animals)、畜养动物(farm animals)等的兽医学治疗有效,具体为需要接受该治疗的哺乳动物。更具体而言,本发明的组合物可有效用于马、猪、狗和猫的由补血介导的紊乱。这些铁络合物通常以一种可使铁能经胃肠道外和良性给药的形式存在,从而增强哺乳动物中(尤其是在对其有所需求的人类中)需要用来调节多种临床状况的造血机制。如本文所用术语″胃肠道外给药″包括将组合物注射和/或输液以进入或透过对象的皮肤,包括皮内、皮下、肌内、血管内、骨髓内、关节内、滑膜内、椎管内、鞘内、心内给药。任何已知的可用于药物的胃肠道外注射或输液的设备均可用于实行此给药。
可在本发明的铁-糖络合物中刻意加入有效的赋形剂,即添加剂,以制备药学上有效的胃肠道外给药组合物。该添加剂可以干燥形式存在,且与经干燥的AHS一起形成以后重构的有效剂量,其中包含绝大部分(若非全部的话)胃肠道外给药所需的添加剂,如单位剂型。对不能含有的添加剂的选择可基于,例如,对涉及储存稳定性问题的考虑。或者,添加剂可与AHS的水性制备物混合,以形成即用型胃肠道外组合物。此类添加剂为本领域技术人员所熟知。
本发明的另一具体实施方式包括一种制品,该制品包含在内封装有含有AHS的、基本上干燥或粉末状的组合物或液态组合物的封闭容器,即囊(pouch)、安瓿或药水瓶(vial),较佳的为玻璃药水瓶,在本文中以一种单位剂量形式和在无菌条件下提供。在一个具体具体实施方式中提供了这种按上述的方法制备的制品。在AHS需要重构的情况下,容器如药水瓶,较佳为具有可有效使组合物在原位进行重构的容量。通常较为便利的容量为约l毫升-约10毫升,较佳为约2毫升-约5毫升。如本文所用,术语“药水瓶”指任何具封口物(closure)的小容器,其适于包装单剂量的可重构粉末、或水性胃肠道外组合物,较佳为在无菌条件下。可以理解的是等价的包装形式,例如安瓿、一次性注射器和注射器药筒,均可用于本发明的具体实施方式中。任选地,该药水瓶可包含两个分隔区,一个容纳可重构的粉末,另一个容纳有效溶解粉末量的溶媒(solvent)液体。在这种药水瓶中,两个分隔区通过一个开口相互连接,其中可有一阻挡物(stopper)用于防止药水瓶使用前,粉末和溶媒液体的接触。在使用时,通过适当的方式撤去或刺破阻挡物从而使得液体与粉末相接触,适当的方式包括,例如使用设备,例如可施加压力或推动针刺穿阻挡物的活塞。此类复合间隔区药水瓶的例子包括:注射器的二室药筒和二室药水瓶,例如商标为Act-O-Vial的商品(Pharmacia公司)。
任何已知的胃肠道外给药可接受的溶媒液体均可用于重构粉末组合物,或作为本发明铁-糖络合物的稀释剂或载体。注射用水可适用,但是通常会形成低渗溶液。因此,通常较佳为使用含有溶质(例如葡萄糖或氯化钠)的水性溶液。例举性地,适合的溶液为0.9%氯化钠注射USP、含抑菌剂的0.9%氯化钠注射USP、5%葡萄糖注射USP、以及5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射USP。与任何在储存或使用过程中不对AHS产生负面影响的稀释剂、溶媒或载体组合物一样,乳酸盐化的林格氏注射USP(Lactated Ringer′s injection USP)也同样适用。用于重构溶媒或稀释液的适合体积取决于对象的年龄和体重、治疗剂的溶解性和剂量以及其它因素,可在给药时由熟练的专业人员很容易地确定。下文将就与目前已有的补血产品适合的剂量进行描述。
通过将本发明的粉末组合物重构于胃肠道外给药可接受的溶媒(较佳为水性溶媒)中而制得的可注射溶液组合物,是本发明的另一具体实施方式。在此溶液组合物中,治疗剂具有有限的化学稳定性,在此情况下较佳地为在短时间内(例如在给药前一小时内)重构组合物。在其它情况下,治疗剂在溶液中显示出相对高的化学稳定性,在此情况下可不必急于在重构后短时间内给药。本文中的“可接受的化学稳定性”是指组合物经指定时间间隔(如,约1小时、约30天、约6个月或约2年),经治疗剂化学纯度标准测试合格,例如需要通过权威管理部门的认可。此类测试的一个例子为“5%总量,1%单一杂质标准(5% total,1%single impurity rule)”,其中候选药物的制备中,不得含有总量超过5%的杂质,且任何单一杂质的量不得超过1%。
缓冲剂通常选择用于为组合物提供pH,在重构时在胃肠道外给药可接受的溶媒液体中占有生理上可接受的体积,缓冲剂为(a)胃肠道外给药可接受的;(b)在溶媒液体溶液中与治疗剂相容;且(c)提供一种媒介,在此媒介中治疗剂至少在胃肠道外给药所需的时间段(如,重构后1小时)中显示出可接受的化学稳定性。适合的缓冲剂可例举选自:磷酸钠和钾、柠檬酸钠和钾、单、二和三乙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(缓血酸胺)等以及它们的混合物。较佳的缓冲剂为二元(bibasic)的磷酸钠和钾以及缓血酸胺。尤为优选的缓冲剂为二元的磷酸钠,例如二元的无水磷酸钠、七水磷酸钠、十二水磷酸钠等。缓冲剂通常为主要的赋形剂成分。在本发明的一个具体实施方式中,基本上干燥的、可重构的、含AHS的组合物基本由治疗剂和缓冲剂组成。组合物中还可任选地含有一或多种至多为约0.5重量%的防腐剂。适合的防腐剂举例包括对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯酚和苯甲醇。
如上所述,本发明的方法可以受控制的方式进行,以制得分子量覆盖范围广的高分子量的铁组合物。此外,该高分子量产品的生产如果使用了糖酸衍生物,例如葡糖酸钠,则可无需加入蔗糖或另一种糖。因此,在此条件下生产的产品可优选用于治疗对添加了另外的糖的胃肠道外组合物敏感的病人,如,糖尿病病人。此类产品的优点是其对于那些生理健康受到的威胁已超出对胃肠道外补铁需要的病人具有较小的不良副作用。或者,蔗糖或其它糖可按适合于接受治疗的病人的任何所需水平加入到胃肠道外组合物中。这种可选择性在现有技术产品中是前所未有的。
本发明的含有活性补血物质的组合物的剂量和给药可根据活性物质的化学性质和浓度以及可能的其它存在组分而变化。在胃肠道外给药的溶液中,铁必须以有效防止凝胶形成和沉淀的稳定的三价铁离子形式存在,例如,防止在生理上适当的pH下形成氢氧化铁沉淀。当注射剂含有适当和便利剂量的铁时,铁较佳的还应以无论局部或全身均不会发生毒副反应的形式存在。单一的铁盐溶液,如,硫酸铁,由于其相对的高毒性而不能用于胃肠道外给药。类似地,二价铁由于其具有副作用,也不适合于用于胃肠道外铁组合物。包含根据本发明的方法制备的铁-糖络合物、并置于适合容器中(如安瓿或药水瓶)的典型制品,通常含有约5-100mg铁/毫升,如约7-约50mg铁/毫升,典型地为约10-约40mg铁/毫升。具体浓度可期望根据组合物将被给予的方式,如注射或静脉给药,来进行调整。此外,含有铁-糖络合物的组合物通常还含有至少一种药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体。以下的描述是基于对人类的治疗,但对动物适当的治疗同样可基于具体的物理条件,如年龄以及接受治疗动物的种类等,为熟练的兽医所知或确定。类似地,熟练的专业人员可确定在给予具体的AHS前对增量试验(test dosing)的需要和增量试验的有效性。
以葡糖酸铁钠形式存在的胃肠道外给药铁-糖络合物可以等价于现有的商业化产品的组合物形式进行生产,例如,用蔗糖。因此,该组合物可使用等价于目前推荐的给药剂型和所根据的给药安排。剂量通常以术语铁元素的毫克(mg)含量来表示。例如,对于缺铁性血液透析病人的治疗推荐剂量为125mg铁每单次给药。该产品在以5毫升静脉内注射用形式提供时,在pH7.7-9.7的水中含有铁元素62.5mg(12.5mg/毫升)、还含有约20%的蔗糖w/v(195mg/毫升),该产品可作为10毫升剂量,等价于125mg铁元素给药。在缓慢IV给药时(未经稀释),125mg在10分钟的时间内给入;IV灌注时(用0.9%NaCl稀释),100毫升中的125mg在60分钟的时间内给入。本领域熟练医师可根据病人的医疗和物理状况,确定病人所需的适当的总剂量和改善铁的需要。例如,为达到获得满意的血色素和血球密度反应的目的,目前上述类型的商业化补血药所推荐的最小累积剂量为1.0g元素铁,经8个疗程(session)给药,如,在8个连续血液透析疗程中。
基于另一目前可获得的商业化产品(蔗糖中的氢氧化钠铁形式)的胃肠道外给药产品的剂量和给药,在本领域中也有所描述。这种形式的剂量通常也用术语铁元素含量来表示。通常每5毫升药水瓶的组合物中含有100mg铁元素,基于20mg/毫升。对血液透析病人缺铁的满足治疗通常为在透析的同时,静脉内给予5毫升含有100mg铁元素的药物。病人通常需要在10次连续的透析疗程中给予总量为1g(1000mg)的铁元素,以获得满意的血色素和血球密度反应。适当水平血色素、血球密度和其它实验室标准的保持,可由熟练的医师确定。
本发明的产品包括具有约25,000或更高绝对重均分子量,具体为100,000道尔顿或更高的由上述任何一种糖类(包括糖、糖衍生物以及它们的混合物)衍生而来的铁-糖络合物。较佳的为那些基本上不含多聚糖类。此外,该产品可含有未经修饰形式的糖,其限定条件为本发明的产品并非恰恰相应于上文所述的Ferrlecit和Venofer市售产品,或如美国专利6,537,820所述的这些市售产品的纯化形式。此外,本发明的产品为那些按上述方法生产的产品。反之,目前市售产品是经不确定的工艺制备的。最终的结果是本发明的产品,尤其是在制备时,不同于现有的市售材料而具有改进的赋形剂分布。例如,本发明的铁-糖产品可在一定条件下制备,以避免不合需要的痕量金属或使不理想的痕量金属以基本低于目前市售产品的水平存在。此外,本发明的产品可以无需加入糖的形式生产,如,尤其适合血糖水平难以控制的病人,例如患糖尿病的病人。反之,该产品可以纯化所致的形式生产,如上所述,在合成之后且包括在控制条件下向限定的组合性规格中加入一定水平的糖或其它赋形剂,如,缓冲液或盐。总的来说,本发明的产品可包括或按照与现有的市售产品在药学上等价的标准制造,但却具有较少不合需要的副产品,从而获得了改进的纯度合改进的产品质量,且因此在长期储存中具有了潜在、改进了的稳定性。使用本发明的方法,可制得具有较少反应副产品的铁-糖络合物。虽然已知控制方法中影响合成的变量以及控制这些变量当然是很重要的,同样发现原料糖的性质也会影响所得络合物产品的质量。具体而言,葡萄糖酸盐类(如,葡糖酸钠)尤为优选,然后是异抗坏血酸、葡萄糖、果糖和蔗糖。此外,在合成中或合成后加入糖(例如蔗糖),,可自发导致不合需要的反应副产品。如上所讨论的,虽然美国专利申请6,537,820(R.A.Beck和R.A.Mateer,Jr.)可有效用于去除不合需要的赋形剂,本发明的全面揭示可最初地有效用于防止这些副产品的产生。因此,与目前市售的补血产品相比,本发明的铁-糖络合物含有较少的不合需要的副产品。
包含活性补血物质的高分子量铁-糖络合物的合成方法在工业上很有用。该络合物可经进一步纯化、进行化学和/或物理修饰,如冻干,并为储存和为以胃肠道外形式对人类或动物给药而配制。
工业实用性
描述本发明不同方面(例如阐述具体的一系列性质、测量的单位、条件、物理状态或百分含量)的任何在说明书中提及的数字范围或下文中的段落,将与本文所列的参考文献共同进行文字描述,或是,任何落于此范围中的数字,包括在任何所述的范围中的任何数字子集或范围。此外,术语“约”当用作一个变量的修饰语,或结合一个变量,其目的是表达本文公开的数字和范围是灵活的,本领域熟练的技术人员实施本发明使用温度、浓度、压强、数量、含量、碳的数目、特性如粒度、表面积、溶解性、体积密度等,它们在范围之外或不同于单一值将得到所需的结果,也就是说,合成含有活性补血物质的高分子量铁-糖络合物。为达到本发明的目的,除非另有关于具体性质、特性或变量的说明,应用于任何标准上的术语“基本上”,例如性质、特性或变量,是指在该测量中符合所述标准,以使本领域的熟练技术人员可理解到所预期的要获得的益处、或条件或属性值得到了满足。
实施例
实施例1
在约20℃下,将氯化铁与氢氧化钠反应或以氢氧化钠滴定,将反应物剧烈搅拌以形成氢氧化铁胶体或水溶胶。在连续搅拌胶体的氢氧化铁时,加入葡糖酸钠和蔗糖。升温至约65℃并加入额外的氢氧化钠以调高pH至约6.0。碳水化合物与Fe(III)的摩尔浓度比为15∶1。进一步调节混合物的pH至约10.5,并将反应化合物加热到约100℃。制得蔗糖中的葡糖酸铁钠络合物。
实施例2
制备六水合氯化铁(0.3699摩尔/升)在0.2升水中的溶液。将该氯化铁溶液的温度保持在约20℃的同时,加入蔗糖以产生0.877摩尔/升的碳水化合物浓度。蔗糖溶解完全后,在反应物中加入氢氧化钠(8.0摩尔/升)并连续搅拌以得到约11.5的pH。然后将混合物升温至约102℃,并保持该温度(回流)120分钟。所得高分子量氢氧化铁蔗糖络合物具有1,570,000道尔顿的Mw,以及以Mw/Mn测量得到的等于1.32的分子量分布或多分散性。
实施例3
在配备有搅拌器和加热架(heating mantel)的500毫升烧瓶中加入200毫升0.0555摩尔的六水合氯化铁水溶液;溶液pH约为1.7。剧烈搅拌下,加入30毫升0.943摩尔的碳酸钠水溶液(共6.0g碳酸钠),并进行中速加热以获得约50℃的温度。反应形成胶态的氢氧化铁,继续反应直至CO2停止生成;所得氢氧化铁水溶胶的pH约为2。继续搅拌的同时,加入0.5g葡糖酸钠,并在混合物中加入增量的3摩尔的碳酸钠水溶液,所得外观为棕色的乳状物。继续加入碳酸钠,直至pH上升到约6.0。将反应温度上升至约100℃,并继续加热15分钟(升温总时间等于120分钟),此时pH上升到约9.0。所得葡糖酸铁钠络合物可通过乙醇沉淀从反应混合物中分离。将该AHS在水中重新分散,并用HPLC/MALLS测定AHS的绝对分子量,测得的绝对分子量为约1,500,000。该AHS适于通过膜透析来进行进一步纯化,所述膜适用于去除分子量小于5,000的物质。经纯化的AHS组合物样品可用适用于水性组合物的标准条件进行冷冻真空干燥(冻干)和喷雾干燥,以制得包含AHS的粉末。
实施例4
在配备有搅拌器合加热罩的500毫升烧瓶中加入200毫升0.0555摩尔的六水合氯化铁水溶液。剧烈搅拌下,加入30毫升0.943摩尔的碳酸钠水溶液(共6.0g碳酸钠),并将混合物温度保持在约20℃。反应得到胶态的氢氧化铁,继续反应直至CO2停止生成;所得氢氧化铁水溶胶的pH约为2。继续搅拌的同时,加入0.5g葡糖酸钠,并将混合物用增量的3摩尔的碳酸钠水溶液滴定。当pH达到约3.5-约4.0时,各增量碳酸钠的加入都表现出随搅拌而消散的深红色现象。进一步加入碳酸钠,直至pH为约6.0,得到的整个混合物均为棕色乳状物且搅拌后仍保持原状。将反应混合物的温度保持在约20℃,并持续混合约16小时。在反应的最后阶段发现,混合物的pH已不在提高,且高分子量的铁-糖络合物不再形成。不进行混合时,颗粒相从水相中分离出来。加热混合物恰至其沸点,制得被认为是氧化铁的橙棕色泥状物。
实施例5
在配备有搅拌器合加热罩的500毫升烧瓶中加入200毫升0.0555摩尔的六水合氯化铁水溶液。剧烈搅拌下,加入30毫升0.943摩尔的碳酸钠水溶液(共6.0g碳酸钠),并将混合物温度保持在约20℃。反应得到胶态的氢氧化铁,继续反应直至CO2停止生成;所得氢氧化铁水溶胶的pH约为2。继续搅拌的同时,加入0.5g葡糖酸钠,并将混合物用增量的3摩尔的碳酸钠水溶液滴定,直至最终pH为6.0。加入中,当pH达到约3.5时,在整个混合物中出现棕色乳状物,其在搅拌后和继续滴定时保持不变。将反应混合物的温度升至约52℃,并继续加热约24小时。24小时后,所观察到的pH为约5.5,且混合物保持乳状外观,妨碍了激光散射法对分子量的测定。在混合物中加入少量额外的碳酸钠,该碳酸钠使pH上升到约7,此时混合物变为完全透明从而使得要测定该透明液体样品的分子量成为可能。激光散射信号表明高分子量(如约2,000,000道尔顿)产物的存在,。在这一实施例中似乎,反应条件(包括反应物的类型和浓度、温度和pH)接近于该络合物在最初滴定中的络合配合点(assembly point),因此进一步提高pH至约7会导致少量高分子量络合物的形成。初步滴定后的pH下降和这一观察相符。
实施例6
在配备有搅拌器合加热罩的500毫升烧瓶中加入200毫升0.0555摩尔的六水合氯化铁水溶液。剧烈搅拌下,加入30毫升0.943摩尔的碳酸钠水溶液,并将混合物温度保持在约20℃。反应得到胶态的氢氧化铁,继续反应直至CO2停止生成;所得氢氧化铁水溶胶的pH约为2。继续搅拌的同时,加入0.5g葡糖酸钠,并将混合物用增量的3摩尔的碳酸钠水溶液滴定。当pH达到约3.5-约4.0时,各增量碳酸钠的加入都导致出现深红色点状外观,并伴随搅拌而消散的棕色乳状物。进一步加入碳酸钠,直至pH为约6.0,得到的整个混合物均为棕色乳状物且搅拌后仍保持原状。将反应混合物的温度保持在约63℃,并持续加热约16小时,此时pH上升至约8.2,且肉眼观察时混合物显得透明并呈深红色。获得了相当高产率的具有3,300,000道尔顿绝对分子量的葡糖酸铁钠络合物。
实施例7
在配备有搅拌器合加热罩的500毫升烧瓶中加入200毫升0.0555摩尔的六水合氯化铁水溶液。剧烈搅拌下,加入30毫升0.943摩尔的碳酸钠水溶液,并将混合物温度保持在约20℃。反应得到胶态的氢氧化铁,继续反应直至CO2停止生成;所得氢氧化铁水溶胶的pH约为2。继续搅拌的同时,加入0.5g葡糖酸钠,并将混合物用增量的3摩尔的碳酸钠水溶液滴定。当pH达到约3.5时,出现棕色乳状物,其在搅拌后保持不变。进一步加入增量的碳酸钠溶液,将pH提高到约9,此时混合物显得透明,且呈深红色或棕红色。将反应混合物的温度升至约55℃,并继续加热约16小时,此时pH为约8.5。得到了绝对分子量为约3,400,000道尔顿的葡糖酸铁钠络合物。
实施例8
在约20℃和剧烈搅拌下,将0.2升六水合氯化铁(0.0555摩尔)水溶液与0.0708摩尔的碳酸钠反应至pH为约6.0,以制得氢氧化铁胶体或水溶胶。连续搅拌时,在该氢氧化铁水溶胶中加入0.0229摩尔/升葡糖酸钠。将反应混合物升温至约102℃,并保持该温度(回流)120分钟。所得葡糖酸铁钠络合物具有3,120,000道尔顿的Mw,且Mw/Mn=1.53。
实施例9
在约20℃和剧烈搅拌下,将0.2升六水合氯化铁(0.111摩尔/升)水溶液与0.142摩尔/升的碳酸钠反应至pH为约6.0,以制得氢氧化铁胶体或水溶胶。连续搅拌时,在该氢氧化铁水溶胶中加入0.092摩尔/升葡糖酸钠。将反应混合物升温至约102℃,并保持该温度(回流)120分钟。所得葡糖酸铁钠络合物具有350,000的Mw,目Mw/Mn=1.21。
实施例10
在约20℃和剧烈搅拌下,将0.2升六水合氯化铁(0.111摩尔/升)水溶液与0.1415摩尔/升的碳酸钠反应至pH为约6.0,以制得氢氧化铁胶体或水溶胶。连续搅拌时,在该氢氧化铁水溶胶中加入0.0229摩尔/升葡糖酸钠,然后再加入0.2924摩尔/升的蔗糖。继续搅拌并将反应混合物升温至约102℃,保持该温度(回流)120分钟。所得蔗糖中的葡糖酸铁钠络合物具有587,000的Mw,且Mw/Mn=1.40。
实施例11
将0.18摩尔/升六水合氯化铁溶于0.1升水中。在该氯化铁溶液中加入0.014摩尔/升的碳酸钠,并搅拌直至CO2释放停止。在该溶液中加入0.0039摩尔/升异抗坏血酸(erythorbic acid),然后用4.44摩尔/升的氢氧化钠调节pH至pH11.0,在此条件下将反应物混合物回流90分钟,制得具有绝对重均分子量为1,750,000道尔顿(Rz=35.3)、多分散性,Mw/Mn为1.22的铁-糖络合物。
实施例12
使用0.1升的0.356摩尔/升六水合氯化铁制备了标记为A、B、C、D和E的5个独立合成反应。在反应混合物A、B、C、D和E中加入葡萄糖以得到相应为0.555、0.4127、0.3667、0.2778和0.2222摩尔/升的摩尔浓度。在各1.0升的反应混合物中加入0.0625摩尔/升氢氧化钠和0.029摩尔/升的碳酸钠,使得在90分钟回流时的pH为约10.0。表2显示了所得铁络合物的绝对分子量和它们与碳水化合物起始摩尔浓度间的关系(为方便起见,六水合氯化铁在表中记为氯化铁)。
表1.
实验 | 氯化铁,摩尔/升 | 葡萄糖,摩尔/升 | 分子量,道尔顿 | 多分散性,Mw/Mn | Rz,纳米 |
A | 0.3566 | 0.555 | 3,000,000 | 2.54 | 24 |
B | 0.3566 | 0.4127 | 609,000 | 1.36 | 12 |
C | 0.3566 | 0.3667 | 597,000 | 1.48 | 9.7 |
D | 0.3566 | 0.2778 | 389,000 | 1.74 | 16 |
E | 0.3566 | 0.2222 | 3,600,000 | 3.24 | 33 |
实施例13
用0.1升的水配制0.18摩尔/升的六水合氯化铁反应溶液。在该六水合氯化铁溶液中于混合下加入葡萄糖,以得到0.18摩尔/升的碳水混合物浓度。随后在其中加入氢氧化钠(0.0625摩尔/升)和碳酸钠(0.0145摩尔/升)。在90分钟约102℃的回流阶段,保持反应混合物的pH于约10.5。在保持反应体积恒定为0.1升时,该反应混合物预期的浓度约为实施例12(C)中的一半。实施例12(C)产物的表征为绝对分子量为597,000(Rz=9.7)、多分散性,Mw/Mn=1.48,而本试验的相应产物所具有的绝对重量为299,000(Rz=9.4)和多分散性,Mw/Mn=1.21。
实施例14
将0.222摩尔/升六水合氯化铁在0.5升的烧瓶中溶于2.0升体积的水中,进行4个反应,分别记为A、B、C和D。持续搅拌混合物,并在各反应混合物中加入碳酸钠以得到0.283摩尔/升的浓度。各反应混合物间的区别仅在于葡糖酸钠的摩尔浓度,其中“A”中的浓度为0.0573摩尔/升;“B”中为0.05157摩尔/升;“C”中为0.05038摩尔/升;而“D”中则为0.04584摩尔/升。将各单独的反应混合物以3.0摩尔/升的碳酸钠滴定至pH6.2,然后在102℃下沸腾90分钟。使用HPLC法结合在线MALLS检测法对反应产物进行表征,绝对分子量的结果如下:A=303,000且Mw/Mn=1.41;B=597,000且Mw/Mn=1.54;C=1,627,000且Mw/Mn=2.00;以及D=2,104,000且Mw/Mn=2.03。本试验的结果表明活性补血物质(AHS)产物的绝对分子量与在恒定反应体积下和氯化铁发生反应的葡糖酸钠的量相关。
实施例15
在配备有磁力搅拌和加热架、并装有0.15升水的0.5升烧瓶中加入0.0444摩尔/升六水合氯化铁,以此进行两个独立的反应。在各反应混合物中加入40毫升1.41摩尔/升的碳酸钠以使各反应混合物的体积为0.19升,并在其中加入10毫升1.032摩尔/升葡糖酸钠以使各反应总体积为0.20升。在连续混合下,用3.0摩尔/升的碳酸钠将各反应混合物滴定至约6.2。保持温度为约20℃。一个反应混合物记为“A”,而另一记为“B”。将反应混合物“A”煮沸并在约102℃下回流90分钟。反应混合物“B”则是在该反应混合物中加入20重量%的蔗糖后,也进行相似的回流。由反应“A”所得的产物具有绝对重均分子量为597,000道尔顿,Mw/Mn=1.54,而由反应“B”所得的产物的绝对重均分子量为163,000道尔顿,Mw/Mn=1.18。
实施例16
通过铁与碳酸盐和铁与葡萄糖酸盐反应物的固定摩尔比来研究铁络合物的合成,虽然它们的摩尔质量在0.2升的固定反应体积时均有所提高。表2所示是标记为A、B和C的三个试验的测试矩阵。将六水合氯化铁通过磁力搅拌混合溶于0.2升体积的水中,并在其中加入碳酸钠。将混合物澄清20分钟后,加入葡糖酸钠。逐滴加入3.0摩尔/升碳酸钠以获得6.2的pH。然后将该反应混合物煮沸90分钟,并以HPLC结合MALLS检测法进行分析。结果如表2所示。
表2
实验 | A | B | C |
成分 | |||
六水合氯化铁(FHC),摩尔/升 | 0.111 | 0.166 | 0.222 |
碳酸钠,摩尔/升 | 0.142 | 0.2123 | 0.283 |
摩尔比:FCH/碳酸钠 | 0.782 | 0.782 | 0.784 |
葡糖酸钠,摩尔/升 | 0.02293 | 0.0344 | 0.04587 |
摩尔比:FCH/葡糖酸钠 | 4.84 | 4.83 | 4.84 |
绝对分子量 | 1,390,000 | 635,000 | 2,104,000 |
多分散性,Mw/Mn | 1.81 | 1.48 | 2.10 |
Rz,纳米 | 18.5 | 18.0 | 23.7 |
实施例17
将0.22摩尔/升六水合氯化铁溶于0.1升水中。然后加入碳酸钠以得到0.28摩尔/升的浓度。当CO2释放停止时,在反应混合物中加入0.0166摩尔/升葡糖酸钠。然后用4.25摩尔/升的氢氧化钠调节反应混合物的pH至6.5。在102℃回流30分钟后,反应的pH变为约10.5。该产物的绝对重均分子量为72,000道尔顿(Rz=28.8),多分散性,Mw/Mn为1.42)。
本发明的原理、优选的具体实施方式、以及操作的模式已在上述的说明书中描述。然而,在本文中意图保护的发明并不解释为被所揭示的具体形式限制,这是由于这些只能被认为是说明而非限制。本领域的熟练技术人员可不脱离本发明的精神,而作出变化和改变。
Claims (115)
1、一种制备高分子量的铁—糖络合物的方法,所述络合物适用于人用药物或兽药的肠胃外给药,所述方法包括:
(1)以下物质在基本上含水的介质中接触,以形成具有pH值的反应混合物;
(i)至少一种选自糖、糖类衍生物及其衍生物的化合物;和
(ii)包含与(OH)-离子共存的Fe(III)的溶液或水性分散体;
其中:
(a)(i)∶(ii)的摩尔比为约30∶1至约1∶30;
(b)所述混合物的温度大于约20℃至约75℃;
(2)将所述混合物的pH提高到络合物配合点;和
(3)将所述混合物保持一段足以形成绝对重均分子量为约25,000道尔顿或以上的所述铁—糖络合物的时间。
2、如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中的pH为约5.0至约12.0。
3、如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述pH为约5.5至约11.0。
4、如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述pH为约6.0至约10.0。
5、如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中的温度为约25℃至约70℃。
6、如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述温度为约40℃至约65℃。
7、如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中的温度为约80℃至约105℃。
8、如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中的温度为约90℃至约100℃。
9、如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中的pH为约6.0至约12.5。
10、如权利要求9所述的方法,其特征在于,步骤(3)中的温度提高到至少约50℃。
11、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法在超过常压的压力下进行。
12、如权利要求11所述的方法,其特征在于,步骤(3)中的温度提高到约为反应混合物的沸点。
13、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述至少一种化合物(i)包含糖酸的盐。
14、如权利要求13所述的方法,其特征在于,所述盐是葡糖酸钠,且所述葡糖酸阴离子与所述Fe(III)离子的摩尔比为约1∶1至约1∶30。
15、如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述摩尔比为约1∶2至约1∶25。
16、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述至少一种化合物(i)包括糖。
17、如权利要求16所述的方法,其特征在于,所述糖为蔗糖且所述蔗糖与所述铁(III)离子的摩尔比为约30∶1至约1∶1。
18、如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述摩尔比为约25∶1至约2∶1。
19、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述铁—糖络合物的绝对重均分子量为约100,000道尔顿至约50,000,000道尔顿。
20、如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述分子量为约125,000道尔顿至约25,000,000道尔顿。
21、如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述分子量为约150,000道尔顿至约10,000,000道尔顿。
22、如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述分子量为约175,000道尔顿至约2,500,000道尔顿。
23、如权利要求1所述的方法,其特征在于,以道尔顿计的所述铁—糖络合物的绝对重均分子量,Mw,选自:约25,000至约5,000,000;约30,000至约4,000,000;约50,000至约3,500,000;约75,000至约3,000,000;约100,000至约4,000,000;约120,000至约3,750,000;约200,000至约2,500,000;约250,000至约1,000,000;约275,000至约850,000;约300,000至约750,000;约350,000至约750,000;以及约500,000至约700,000。
24、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述至少一种化合物(i)包含选自单糖、多糖及其混合物的糖类化合物。
25、如权利要求24所述的方法,其特征在于,所述单糖选自C3至C6的丙糖、四糖、戊糖、己糖或其混合物。
26、如权利要求25所述的方法,其特征在于,所述单糖选自二羟基丙酮、甘油醛、赤藓糖、核糖、核酮糖、山梨糖、木糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖及其混合物、对映体和外消旋体。
27、如权利要求25所述的方法,其特征在于,所述二糖选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芸香二糖、海藻糖、乳糖及其混合物。
28、如权利要求1所述的方法,其特征在于,至少一种化合物(i)包括选自酸、盐、甲酯、乙酸酯、胺、醇及其混合物的糖类衍生物。
29、如权利要求28所述的方法,其特征在于,所述糖类衍生物包括的酸类衍生物选自葡糖酸、葡糖二酸、果糖羟基酸、α-甲基己酸、醛糖酸、糖二酸、mannaric acid、糖醛酸、葡糖醛酸、mannuronic acid、xylaric acid、酒石酸、黏酸、甘油酸、乳酸、酒石酸、阿拉伯糖、葡萄糖和nannose的二羧酸、麦芽糖酸、乳糖酸及其混合物。
30、如权利要求28所述的方法,其特征在于,所述糖类衍生物包括的胺类衍生物选自fucosamine、葡糖胺、氨基半乳糖、acosamine、bacillosamine及其混合物。
31、如权利要求28所述的方法,其特征在于,所述糖类衍生物包括的醇类衍生物选自甘露醇、甘油醇、山梨醇及其混合物。
32、如权利要求28所述的方法,其特征在于,所述糖类衍生物包括的盐类衍生物包括糖酸的碱金属盐、糖酸的碱土金属盐及其混合物。
33、如权利要求32所述的方法,其特征在于,所述金属选自锂、钠、钾、钙、钡、锶和镁。
34、如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述盐是葡糖酸钠。
35、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述可溶的或可分散的铁离子源自氯化铁、硝酸铁、氢氧化铁、硫酸铁、乙酸铁、碳酸铁、柠檬酸铁、硫酸铁铵、硫酸铁钾及其混合物。
36、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述铁化合物为胶体分散的氢氧化铁。
37、如权利要求1所述的方法,其特征在于,该方法包括在所述步骤(2)中加入碱性物质。
38、如权利要求37所述的方法,其特征在于,所述碱性物质选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐及其混合物。
39、如权利要求38所述的方法,其特征在于,所述糖是葡萄糖或葡萄糖衍生物,所述碱为碳酸钠。
40、如权利要求38所述的方法,其特征在于,所述糖是蔗糖或蔗糖衍生物,所述碱为氢氧化钠。
41、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述铁—糖络合物形成以后,所述反应混合物包括至少一种赋形剂,所述方法还包括步骤,(4)将所述高分子量的铁—糖络合物从所述反应体系中基本分离。
42、如权利要求41所述的方法,其特征在于,所述基本分离选自(a)将至少一种C1-C4醇添加到所述水性反应介质,以使所述高分子量的铁—糖络合物沉淀;(b)渗析;(c)交叉流透析;(d)电动迁移;(e)离心;(f)包括以下步骤的方法:将所述反应混合物通过至少—种色谱柱,并将柱洗出液分成几个馏分,其中至少一种所述馏分包括所述高分子量的铁—糖酸络合物;(g)上述分离的组合。
43、如权利要求41所述的方法,其特征在于,所述基本分离包括将所述反应混合物通过至少一种色谱柱,并将柱洗出液分成几个馏分,其中至少一种所述馏分包括所述高分子量的铁—糖酸络合物。
44、如权利要求41所述的方法,其特征在于,将至少一种C1-C4醇添加到所述水性反应介质,以使所述高分子量的铁—糖络合物沉淀;所述铁—糖络合物通过一道工序进一步纯化,所述工序包括将含有所述沉淀的组合物通过至少一种色谱柱,并将柱洗出液分成几个馏分,其中至少一种所述馏分包括所述高分子量的铁—糖酸络合物。
45、如权利要求42或43或44的任意一项所述的方法,其特征在于,所述基本分离的铁—糖络合物进行至少一次的干燥步骤。
46、如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述干燥步骤选自:(a)冻干;(b)喷雾干燥;(c)加热干燥;(d)加热并抽真空干燥;(e)及上述干燥的组合。
47、如权利要求43所述的方法,其特征在于,所述色谱柱选自高压液相色谱和尺寸排除色谱柱,每种柱都包括固定相。
48、如权利要求47所述的方法,其特征在于,含有所述高分子量铁—糖络合物的所述馏分冷冻干燥。
49、如权利要求48所述的方法,其特征在于,所述冻干的活性补血物质在水性介质中重构以适用于肠胃外给药。
50、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述接触还包括混合。
51、如权利要求50所述的方法,其特征在于,所述混合迅速而连续。
52、如权利要求50所述的方法,其特征在于,使用的设备选自至少一种搅拌器、超声波混合器、单螺杆或多螺杆挤出混合器和无动力混合器。
53、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述铁化合物是氯化铁,且步骤(1)包括加入氢氧化钠。
54、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述至少一种化合物包括葡糖酸钠和蔗糖的混合物,且所述铁化合物是胶体形式的水性的氢氧化铁组合物,所述方法还包括在步骤(2)中加入碳酸钠。
55、如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述至少一种化合物是蔗糖,,且所述铁化合物是胶体形式的水性的氢氧化铁组合物,所述方法还包括在步骤(2)中加入氢氧化钠。
56、如权利要求1所述的方法,其特征在于,还包括加入至少一种糖或糖类衍生物分子量调节剂,其量足以使高分子量的铁—糖络合物的分子量比在不添加所述调节剂时的分子量低。
57、如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述分子量调节剂的摩尔用量过量至少约0.01%-10,000%。
58、如权利要求55所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)(i)中的至少一种化合物是葡糖酸钠,所述分子量调节剂是蔗糖。
59、如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)(i)中的至少一种化合物是葡糖酸钠,所述分子量调节剂是葡糖酸钠。
60、如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)中的温度升高到至少约80℃。
61、一种适用于人体用药或兽药的肠胃外给药的高分子量的铁—糖络合物,所述络合物用权利要求1所述的方法制得。
62、如权利要求61所述的络合物,其特征在于,基本上糖的各种形式都与Fe(III)络合。
63、如权利要求61所述的络合物,其特征在于,所述络合物以冻干形式存在。
64、一种铁—糖络合物,它的绝对重均分子量为约25,000道尔顿或以上,且它合成时含较少不需要的赋形剂。
65、如权利要求64所述的络合物,其特征在于,所述络合物的绝对分子量为100,000道尔顿或以上,且源自葡糖酸或异抗坏血酸的盐。
66、如权利要求65所述的络合物,其特征在于,它具有约500,000道尔顿至约700,000道尔顿的分子量,所述盐为葡糖酸钠。
67、一种铁—糖络合物,它的绝对重均分子量为约25,000道尔顿或以上,所述糖组分源自蔗糖或葡萄糖以外的糖。
68、如权利要求67所述的络合物,其特征在于,所述糖组分源自异抗坏血酸。
69、一种铁—糖络合物,它的绝对重均分子量为约25,000道尔顿或以上,所述络合物的糖的各种形式基本上都与Fe(III)络合。
70、如权利要求69所述的络合物,其特征在于,所述糖是蔗糖。
71、如权利要求69所述的络合物,其特征在于,所述糖是葡萄糖。
72、一种用于制备铁—糖络合物的方法,所述络合物适用于哺乳动物肠胃外给药,所述方法包括:
(1)提供水溶液或水分散体,其含有(i)与(0H)-离子共存的Fe(III)离子;(ii)至少一种糖酸,以形成反应混合物,其中所述混合物中(i)∶(ii)的摩尔比为约30∶1至约1∶30;所述混合物的温度和pH并处于或高于络合物配合点;
(2)保持所述温度和pH处于或高于络合物配合点,并保持一段足够长的时间,以形成分子量为约25,000道尔顿或以上的铁—糖络合物。
73、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述反应混合物的温度为约25℃至约75℃。
74、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述反应混合物的pH值为约5.0至约12.0。
75、如权利要求74所述的方法,其特征在于,所述pH值为约5.5至约11.0。
76、如权利要求74所述的方法,其特征在于,所述pH值为约6.0至约10.0。
77、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述温度为约40℃至约65℃。
78、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)的温度为约80℃至约105℃。
79、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)的温度为约90℃至约100℃。
80、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)的温度为约80℃至约105℃且所述pH值为约5.0至约12.0。
81、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述糖衍生物是葡糖酸钠,
82、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述与(OH)-离子共存的Fe(III)是氢氧化铁。
83、如权利要求82所述的方法,其特征在于,所述氢氧化铁由Fe(III)盐和碱反应制得。
84、如权利要求83所述的方法,其特征在于,所述盐是氯化铁,所述碱是碳酸钠。
85、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述糖类是糖。
86、如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述糖类是糖衍生物。
87、如权利要求86所述的方法,其特征在于,所述衍生物是异抗坏血酸。
88、如权利要求85所述的方法,其特征在于,所述糖是蔗糖。
89、如权利要求86所述的方法,其特征在于,所述糖衍生物是葡糖酸钠。
90、用权利要求1或72所述的方法制得的产品。
91、如权利要求90所述的产品,其特征在于,其分子量分布用绝对重均分子量Mw和绝对数均分子量Mn的比值来测定,选自以下范围:约1.05至约5.0;约1.08至约4.0;约1.11至约3.5;约1.14至约3.0;约1.17至约2.5;约1.20至约2.0;约1.20至约1.75;约1.15至约1.60;或约1.25至约1.65。
92、如权利要求91所述的产品,其特征在于,它的Mw/Mn的值为约1.15至约1.60。
93、一种铁—糖络合物,它的绝对重均分子量Mw为约500000道尔顿至约700,000道尔顿;以Mw/Mn测定的分子量分布为大于约1.4至约1.6,其中Mn为绝对数均分子量。
94、一种葡糖酸铁钠络合物,它的绝对重均分子量Mw为约350,000道尔顿至约700,000道尔顿;以Mw/Mn测定的分子量分布为大于约1.4至约1.6,其中Mn为绝对数均分子量。
95、一种葡糖酸铁钠络合物,它的绝对重均分子量Mw为约500,000道尔顿至约700,000道尔顿;以Mw/Mn测定的分子量分布为大于约1.4至约1.6,其中Mn为绝对数均分子量。
96、一种氢氧化铁蔗糖络合物,它的绝对重均分子量Mw为约350,000道尔顿至约700,000道尔顿;以Mw/Mn测定的分子量分布为大于约1.4至约1.6,其中Mn为绝对数均分子量。
97、一种氢氧化铁蔗糖络合物,它的绝对重均分子量Mw为约500,000至约700,000道尔顿:以Mw/Mn测定的分子量分布为大于约1.4至约1.6,其中Mn为绝对数均分子量。
98、一种铁—糖络合物,具有(A)以道尔顿计的绝对重均分子量,Mw,选自:约25,000至约5,000,000;约30,000至约4,000,000;约50,000至约3,500,000;约75,000至约3,000,000;约100,000至约4,000,000;约120,000至约3,750,000;约200,000至约2,500,000;约250,000至约1,000,000;约275,000至约850,000;约300,000至约750,000;约350,000至约750,000;以及约500,000至约700,000;和(B)其分子量分布用绝对重均分子量Mw和绝对数均分子量Mn的比值Mw/Mn来测定,且选自以下范围:约l.05至约5.0;约1.08至约4.0;约1.11至约3.5;约1.14至约3.0;约1.17至约2.5;约1.20至约2.0;约1.20至约1.75;约l.15至约1.60;或约1.25至约1.65。
99、如权利要求68所述的产品,其特征在于,Mw/Mn为约1.1至约1.3。
100、一种药用组合物,它适合肠胃外使用来治疗需要补铁的哺乳动物,它含有单位剂量为约5mg/ml至约100mg/ml的如权利要求61、62、67、69、70或71所述的铁—糖络合物形式的铁。
101、一种治疗需要补铁的哺乳动物的方法,其特征在于,所述方法包括将治疗有效量的权利要求61、62、67、69、70或71的任意一项的铁—糖化合物进行肠胃外给药。
102、一种制品,包括密封的容器,其内装有适用于重构和肠胃外使用的基本干燥的活性补血物质AHS。
103、如权利要求102所述的制品,其特征在于,所述密封容器是防水的。
104、如权利要求102所述的制品,其特征在于,所述密封容器选自安瓿、药水瓶或囊。
105、如权利要求104所述的制品,其特征在于,所述容器的制作材料选自金属、金属箔、玻璃或其组合。
106、如权利要求102所述的制品,其特征在于,它包括所述AHS的单位剂量。
107、如权利要求102所述的制品,其特征在于,所述容器是真空的。
108、如权利要求102所述的制品,其特征在于,所述AHS在惰性气体下保存。
109、如权利要求108所述的制品,其特征在于,所述惰性气体选自氮气、氩气或氦气。
110、一种制品,它包括密封的囊或密封的药水瓶,所述密封的囊或密封的药水瓶中包含适用于重构和肠胃外给药的基本干燥的一次剂量活性补血物质(AHS)。
111、如权利要求102所述的制品,其特征在于,所述AHS选自氢氧化铁蔗糖络合物、葡糖酸铁钠络合物或糖酸铁络合物。
112、如权利要求102所述的制品,其特征在于,所述AHS具有至少约100,000道尔顿的绝对分子量。
113、一种治疗缺铁对象的方法,所述方法包括将单位剂量的组合物重构并将所述重构后的组合物对所述对象进行肠胃外给药,所述单位剂量的组合物包括纯化并基本干燥的由权利要求1所述的方法制得的活性补血物质AHS。
114、如权利要求113所述的方法,其特征在于,所述AHS选自氢氧化铁蔗糖络合物、葡糖酸铁钠络合物和糖酸铁络合物。
115、如权利要求114所述的方法,其特征在于,所述AHS具有至少为100,000道尔顿的绝对分子量。
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