CN116942856A - 一种金属-配体小分子复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，提供了一种金属‑配体小分子复合物及其制备方法。该方法包括：将重金属氧化物与小分子配体在水中进行混合，并加热反应，得第一反应物，重金属元素与小分子配体的摩尔比为1:1；待第一反应物冷却至室温后，加入碱性试剂调节pH至中性，得第二反应物，碱性试剂为N‑甲基‑D‑葡糖胺、D‑萄糖胺、D‑木糖胺、D‑半乳糖胺、葡乙胺、氨基葡萄糖、N‑乙酰‑D‑甘露糖胺、N‑乙酰‑D‑氨基葡萄糖、N‑乙酰‑D‑半乳糖胺中的至少一种；将第二反应物进行冷冻干燥，即得。本发明的制备方法步骤简单、条件温和、制备成本低廉、转化率高，可大规模化生产，所得产品的水溶性好、CT成像性能好、生物相容性好。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种金属-配体小分子复合物及其制备方法。
背景技术
目前，临床上常用的CT增强对比剂(或称为CT成像对比剂、CT造影剂等)主要包括基于碘元素的碘造影剂(或称碘CT对比剂)，如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等，基于重金属元素的纳米对比剂，如Bi、Bi2S3、Bi2Se3、Bi2O3等纳米粒子已广泛用于生物体诊疗。
然而，这些碘CT对比剂的灵敏度偏低、易于过敏、肾损伤高；这些纳米粒子在合成上较困难复杂，且还具有尺寸大、水溶性欠佳、成本高、生物安全性未知等缺陷。
因此，亟待研究开发一种可经肾代谢、灵敏度高、生物安全性高、合成步骤简单、成本较低的CT成像对比剂，以解决上述问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种可经肾代谢、灵敏度高、生物安全性高、合成步骤简单、成本较低的CT成像对比剂的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种金属-配体小分子复合物的制备方法，包括：
将重金属氧化物与小分子配体在水中进行混合，并加热至80℃～120℃，反应1～36小时，得到第一反应物，其中，重金属元素与小分子配体的摩尔比为1:1；
待所述第一反应物冷却至室温后，加入碱性试剂调节pH至中性并持续搅拌至少1小时，得到第二反应物，其中，所述碱性试剂为N-甲基-D-葡糖胺、D-萄糖胺、D-木糖胺、D-半乳糖胺、葡乙胺、氨基葡萄糖、N-乙酰-D-甘露糖胺、N-乙酰-D-氨基葡萄糖、N-乙酰-D-半乳糖胺中的至少一种；
将所述第二反应物进行冷冻干燥，即得所述金属-配体小分子复合物。
第二方面，本发明提供了一种金属-配体小分子复合物，所述金属-配体小分子复合物是由第一方面的金属-配体小分子复合物的制备方法制备得到的。
本发明实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法，所采用的原料来源广泛、绿色环保、成本低廉；采用一锅加热法，合成步骤简单、条件温和，制备成本较低，可大规模化工业生产，且整个合成过程中无副产物生成，转化率接近100％，无需后续的纯化处理即可投入使用。此外，将该金属-配体小分子复合物制备成高浓度液体，可在常温及低温中储存较长时间，便于存储和运输。
本发明实施例制得的金属-配体小分子复合物的物理性质稳定，表面具有丰富的羧基，因此容易被其他容易被其它功能化分子进行修饰，利于后续进一步生物应用。且，该金属-配体小分子复合物具有较好的生物相容性，较低的细胞毒性和活体毒性，可经肾代谢，以及优异的X射线衰减能力(尤其是在能谱CT成像的高X射线能量下)，可用于活体CT成像，如可作为心血管、肝脏、肾脏以及消化道等系统的CT成像对比剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是本发明实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺的傅里叶红外光谱；
图2是本发明实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺与现有的CT对比剂碘海醇的体外常规CT成像对比结果；
图3是本发明实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺与现有的CT对比剂碘海醇的体外能谱CT成像对比结果；
图4是本发明实施例1～9制得的金属-配体小分子复合物与现有的CT对比剂碘海醇的体外能谱CT成像对比结果；
图5是本发明注射本发明实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺与对比例1制得的Bi-DTPA钠盐后不同时间点的血清钠水平。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作出进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，但本发明的实施方式不限于此。
除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
在本申请实施例中，室温，一般是指25℃～30℃。
第一方面，本实施例提供了一种金属-配体小分子复合物的制备方法，包括：
步骤S1、将重金属氧化物与小分子配体在水中进行混合，并加热至80℃～120℃，反应1～36小时，得到第一反应物，其中，重金属元素与小分子配体的摩尔比为1:1。
步骤S2、待所述第一反应物冷却至室温后，加入碱性试剂调节pH至中性并持续搅拌至少1小时，得到第二反应物，其中，所述碱性试剂为N-甲基-D-葡糖胺、D-萄糖胺、D-木糖胺、D-半乳糖胺、葡乙胺、氨基葡萄糖、N-乙酰-D-甘露糖胺、N-乙酰-D-氨基葡萄糖、N-乙酰-D-半乳糖胺中的至少一种。
步骤S3、将所述第二反应物进行冷冻干燥，即得所述金属-配体小分子复合物。
通过严格控制重金属元素与小分子配体的摩尔比为1:1，可避免原材料浪费，有利于控制和节约制备成本。
优选的，在步骤S1中，所述重金属氧化物为三氧化二铋(Bi2O3)、氧化镧(La2O3)、氧化钕(Nd2O3)、氧化铕(Eu2O3)、氧化镝(Dy2O3)、氧化钬(Ho2O3)、氧化铒(Er2O3)、氧化镱(Yb2O3)、氧化镥(Lu2O3)中的任意一种。
更为优选的，所述重金属氧化物为三氧化二铋(Bi2O3)。
优选的，在步骤S1中，所述小分子配体为二乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、环己二胺四乙酸(CYDTA)、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)中的任意一种。
更为优选的，所述小分子配体为二乙基三胺五乙酸(DTPA)。DTPA是一种八齿配体，具有八个配位原子(3个氮，5个氧)，可与大部分金属都能形成稳定的螯合物，稳定性高于DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)类螯合物。
在一些实施例中，当重金属氧化物为三氧化二铋(Bi2O3)、小分子配体为二乙基三胺五乙酸(DTPA)时，步骤S1具体为：将重金属氧化物与小分子配体在水中进行混合，并加热至85℃，反应2小时，得到第一反应物。
优选的，所述碱性试剂为N-甲基-D-葡糖胺。
本发明实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法，所采用的原料来源广泛、绿色环保、成本低廉；采用一锅加热法，合成步骤简单、条件温和，制备成本较低，可大规模化工业生产，且整个合成过程中无副产物生成，转化率接近100％，无需后续的纯化处理即可投入使用。此外，将该金属-配体小分子复合物制备成高浓度液体，可在常温及低温中储存较长时间，便于存储和运输。
第二方面，本发明实施例还提供了一种金属-配体小分子复合物，所述金属-配体小分子复合物是由第一方面所述的金属-配体小分子复合物的制备方法制备得到的。
本发明实施例制得的金属-配体小分子复合物的物理性质稳定，表面具有丰富的羧基，因此容易被其他容易被其它功能化分子进行修饰，利于后续进一步生物应用。且，该金属-配体小分子复合物具有较好的生物相容性，较低的细胞毒性和活体毒性，可经肾代谢，以及优异的X射线衰减能力(尤其是在能谱CT成像的高X射线能量下)，可用于活体CT成像，如可作为心血管、肝脏、肾脏以及消化道等系统的CT成像对比剂。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法如下：
S1、在50mL单口烧瓶中，按照摩尔比Bi：DTPA＝1：1加入称量好的2.5mmol Bi2O3和5mmol DTPA粉末，并且加入20mL纯净水，将单口烧瓶置于85℃水浴锅中进行加热，搅拌反应2小时，反应液从黄色悬浊液逐渐变成澄清透明的水溶液，得到第一反应物；
S2、待上述步骤S1得到的澄清透明的水溶液(即第一反应物)冷却至室温后，加入10mmol的N-甲基-D-葡糖胺并继续搅拌1小时，得到第二反应物(即Bi-DTPA葡甲胺溶液)；
S3、将步骤S2所得Bi-DTPA葡甲胺溶液经过冷冻干燥得到粉末，即得金属-配体小分子复合物，备用。
取实施例1制得的金属-配体小分子复合物(即Bi-DTPA葡甲胺粉末)进行傅里叶红外光谱表征、体外常规CT及能谱CT成像表征。
测试结果如下：
图1是实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺的傅里叶红外光谱。从图1可以看出，DTPA的羧基特征峰被羧酸盐特征峰所替代。
图2是实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺与现有的CT对比剂碘海醇的体外常规CT成像对比结果。从图2可以看出，在同等测试条件下，Bi-DTPA葡甲胺的X线衰减能力明显大于碘海醇的X线衰减能力。
图3是实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺与现有的CT对比剂碘海醇的体外能谱CT成像对比结果。从图3可以看出，随着单色X线能量的增加，碘海醇的X线衰减急剧下降，而Bi-DTPA葡甲胺的X线衰减略微下降，其衰减能力在大部分能量范围远远大于碘海醇。
实施例2
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为La2O3。
实施例3
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为Nd2O3。
实施例4
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为Eu2O3。
实施例5
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为Dy2O3，同时，将水浴温度调整为120℃，搅拌反应时间调整为6小时。
实施例6
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为Ho2O3，同时，将水浴温度调整为120℃，搅拌反应时间调整为6小时。
实施例7
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为Er2O3，同时，将水浴温度调整为120℃，搅拌反应时间调整为18小时。
实施例8
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为Yb2O3，同时，将水浴温度调整为120℃，搅拌反应时间调整为36小时。
实施例9
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将步骤S1中的Bi2O3替换为Lu2O3，同时，将水浴温度调整为120℃，搅拌反应时间调整为36小时。
实施例10
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将二乙基三胺五乙酸(DTPA)替换为次氮基三乙酸(NTA)。
实施例11
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将二乙基三胺五乙酸(DTPA)替换为乙二胺四乙酸(EDTA)。
实施例12
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将二乙基三胺五乙酸(DTPA)替换为环己二胺四乙酸(CYDTA)。
实施例13
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：将二乙基三胺五乙酸(DTPA)替换为三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)。
实施例14
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为D-萄糖胺。
实施例15
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为D-木糖胺。
实施例16
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为D-半乳糖胺。
实施例17
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为葡乙胺。
实施例18
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为氨基葡萄糖。
实施例19
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为N-乙酰-D-甘露糖胺。
实施例20
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
实施例21
本实施例提供的金属-配体小分子复合物的制备方法与上述实施例1基本相同，不同之处仅在于：在步骤S2中，将碱性试剂N-甲基-D-葡糖胺替换为N-乙酰-D-半乳糖胺。
分别取实施例2～21制得的金属-配体小分子复合物，参照上述实施例1的测试方法，进行傅里叶红外光谱表征、体外常规CT及能谱CT成像表征。实施例2～21制得的金属-配体小分子复合物各项指标的测试结果均与实施例1制得的金属-配体小分子复合物各项指标的测试结果相近。
一、重金属氧化物种类对CT成像性能的影响试验
1、测试方法：分别将实施例1～9制得的金属-配体小分子复合物配制成0.1M的浓度，在临床CT中进行能谱CT成像，并经后处理得到单能图像，并读取CT值。
2、测试结果如图4所示。
图4是本发明实施例1～9制得的金属-配体小分子复合物与现有的CT对比剂碘海醇的体外能谱CT成像对比结果。从图4可以看出，在较宽的X线单能量范围内，本发明实施例1～9制得的金属-配体小分子复合物的CT值均高于现有的CT对比剂碘海醇的CT值，这表明本发明实施例制得的金属-配体小分子复合物在较宽的X线单能量范围内的衰减能力要大于现有的CT对比剂碘海醇，即本发明制得的金属-配体小分子复合物的CT成像性能优异于现有的CT对比剂碘海醇的CT成像性能。其中，本发明实施例1制得的金属-配体小分子复合物的衰减能力最为优异，即其CT成像性能优异最为优异。也即，重金属氧化物采用三氧化二铋，相较于采用其他重金属元素，可显著提高金属-配体小分子复合物的CT成像性能。
需要说明的是，本发明经大量试验研究发现，在步骤S1中的水浴温度和搅拌反应时间对金属-配体小分子复合物的CT成像性能的影响很小，可以忽略不计，对金属-配体小分子复合物的CT成像性能影响较为显著的是重金属氧化物的种类。
二、生物安全性评价试验
对比例1Bi-DTPA钠盐
对比例1的Bi-DTPA钠盐的制备方法与实施例1的金属-配体小分子复合物的制备方法基本相同，其不同之处仅在于：将步骤S2中的碱性试剂替换为氢氧化钠。
1、测试方法：
将9只健康的新西兰大白兔(购自天津裕达实验动物养殖有限公司，雌性，1.5-2.0kg)随机分成3组，每组3只，第一组为空白对照组，第二组为Bi-DTPA钠盐注射组，第三组为Bi-DTPA葡甲胺注射组。通过对每组家兔进行耳缘静脉静脉注射，第二、第三组的注射剂量为1.67mmol Bi每kg体重，第一组注射与第二、第三组等量的注射用生理盐水。在注射后的第1天、第3天、第7天和第14天分别进行取血，测定血清中的钠含量。
2、测试结果如图5所示。
图5是注射本发明实施例1制得的Bi-DTPA葡甲胺与对比例1制得的Bi-DTPA钠盐后不同时间点的血清钠水平。
从图5可以看出，在注射后，Bi-DTPA钠盐注射组的新西兰大白兔的血钠水平在第1天急剧上升，之后缓慢下降，而Bi-DTPA葡甲胺注射组的新西兰大白兔的血钠水平则维持在一个相对较稳定的水平，这表明Bi-DTPA葡甲胺可避免较多的钠摄取，具有更好的生物相容性，生物安全性更高。
CT成像的效果与剂量成正相关。Bi-DTPA钠盐作为一种离子型CT对比剂，当需要获得较好的CT成像的效果时，就需要注射较高剂量的Bi-DTPA钠盐，而较高剂量的Bi-DTPA钠盐，容易引起机体对较高剂量的Na离子的摄入，而较高剂量的Na离子会对机体的血浆晶体渗透压产生一定的影响，机体补水不足者容易产生明显的高钠血症，出现躁动、乏力、激惹、恶心、呕吐、肌肉颤动等症状，严重者甚至出现精神状态改变如嗜睡、癫痫、昏迷等症状，因此，生物安全性较差。
N-甲基-D-葡糖胺是一种糖胺类分子，能够与很多药物成盐，从而增加药物的溶解性。结合图5的试验结果可知，Bi-DTPA葡甲胺可避免较多的钠摄取，具有更好的生物相容性，生物安全性更高。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种金属-配体小分子复合物的制备方法，其特征在于，包括：
将重金属氧化物与小分子配体在水中进行混合，并加热至80℃～120℃，反应1～36小时，得到第一反应物，其中，重金属元素与小分子配体的摩尔比为1:1；
待所述第一反应物冷却至室温后，加入碱性试剂调节pH至中性并持续搅拌至少1小时，得到第二反应物，其中，所述碱性试剂为N-甲基-D-葡糖胺、D-萄糖胺、D-木糖胺、D-半乳糖胺、葡乙胺、氨基葡萄糖、N-乙酰-D-甘露糖胺、N-乙酰-D-氨基葡萄糖、N-乙酰-D-半乳糖胺中的至少一种；
将所述第二反应物进行冷冻干燥，即得所述金属-配体小分子复合物。
2.根据权利要求1所述的金属-配体小分子复合物的制备方法，其特征在于，所述重金属氧化物为三氧化二铋、氧化镧、氧化钕、氧化铕、氧化镝、氧化钬、氧化铒、氧化镱、氧化镥中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的金属-配体小分子复合物的制备方法，其特征在于，所述重金属氧化物为三氧化二铋。
4.根据权利要求1所述的金属-配体小分子复合物的制备方法，其特征在于，所述小分子配体为二乙基三胺五乙酸、次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、环己二胺四乙酸、三亚乙基四胺六乙酸中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的金属-配体小分子复合物的制备方法，其特征在于，所述小分子配体为二乙基三胺五乙酸。
6.根据权利要求3所述的金属-配体小分子复合物的制备方法，其特征在于，将重金属氧化物与小分子配体在水中进行混合，并加热至80℃～120℃，反应1～36小时，得到第一反应物，包括：
将重金属氧化物与小分子配体在水中进行混合，并加热至85℃，反应2小时，得到第一反应物。
7.根据权利要求1所述的金属-配体小分子复合物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为N-甲基-D-葡糖胺。
8.一种金属-配体小分子复合物，其特征在于，所述金属-配体小分子复合物是由如权利要求1～7中任一项所述的金属-配体小分子复合物的制备方法制备得到的。
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