CN101679530B - 水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物，其制备和含有该络合物的药物 - Google Patents

水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物，其制备和含有该络合物的药物 Download PDF

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Abstract

水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物，该络合物是由铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糊精用次氯酸盐水溶液在碱性pH值下进行氧化和接下来衍生化的产物的水溶液获得的，其中，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为5至20，在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为5至20，并且参与混合物的各单种麦芽糊精的右旋糖当量为2至40，并且接下来用合适的反应物进行衍生化，其制备方法和用于治疗和预防铁缺乏症的药物。

Description

水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物,其制备和含有该络合物的药物
本发明的主题是水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物，该络合物适于治疗铁缺乏症，以及其制备，含有该络合物的药物和其在预防或治疗铁缺乏症中的应用。该药物尤其适于肠胃外使用。
因铁缺乏引起的贫血可以通过服用含铁的药物来治疗或预防性处理，为此已知使用铁-碳水化合物-络合物。一种实际上通常有效应用的制剂基于水溶性氢氧化铁(III)-蔗糖-络合物(Danielson，Salmonson，Derendorf，Geisser，Drug Res.，Vol.46：615-621，1996)。现有技术描述了还肠胃外服用铁-右旋糖苷-络合物以及基于难获得的普鲁兰多糖的络合物(WO 02/46241)，所述络合物必须在压力和高温下，在包括氢化步骤情况下制得。其它铁-碳水化合物-络合物常常口服。
本申请人的WO 2004/037865公开了一种优选肠胃外给药的铁制剂，其可以比较简单地消毒；早先公开的基于蔗糖或右旋糖苷的肠胃外给药的制剂因为仅在高至100℃的温度下是稳定的，因此消毒困难。该制剂毒性降低，并且造成的因右旋糖苷引发的危险的过敏性休克的风险较小。因为络合物稳定性较高，因此能够实现高剂量施用或高的施用速度。该铁制剂可由易于获得的原料在不是特别麻烦下制得。公开了尤其是水溶性的基于麦芽糊精氧化产物的铁(III)-碳水化合物-络合物以及其制备方法。该铁(III)-碳水化合物-络合物是由铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糊精与次氯酸盐水溶液的氧化产物的水溶液在例如8至12的碱性pH值下获得的，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为5至20，在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为5至20，并且参与混合物的单种麦芽糊精的右旋糖当量为2至40。
T.Nakano等人，Nahrung/Food 47(2002)No.4，S.274-278描述了一种在磷酸盐存在下通过干法加热尤其是使糊精磷酰取代的方法。提到的糊精磷酰取代度为1.07％，2.42％和3.2％，这取决于温度和糊精的水分而获得。研究所获得的磷酰取代的产物使磷酸酯增溶的能力。谈论了酪蛋白磷酸肽作为磷酸钙吸收增强剂被磷酰取代的糊精代替的可能性。在所述文献中还提到磷酰取代的糊精的其它合成方法，尤其是干燥含磷酸酯的溶液或者在加热和真空下干燥磷酰取代正磷酸酯。
M.Z.Sitohy等人，Starch/53(2001)，317-322描述了通过与磷酸一钠盐和磷酸二钠盐混合、过滤、干燥、粉化和接下来加热来使淀粉磷酰取代。研究磷酰取代的产物在酸性水解和酶水解时的水解稳定性，并建议以与聚丙烯酸酯和尿素的混合物形式用于可生物降解的塑料中。
US 4,841,040描述了制备分子量为1500至40000道尔顿和取代度为0.30至0.96的磷酰取代的糊精和其用途，作为分散剂用于具有较高固体含量的矿物和无机颜料的水性悬浮液，作为胶化和油墨溶液中阿拉伯胶的替代物用于石版印刷和作为钻探液添加剂。本文中，取代度由衍生的脱水葡萄糖单元与分子内脱水葡萄糖单元总量的摩尔比来定义。以下将其称为摩尔取代度(MS)。磷酰取代的糊精通过如下方式获得：淀粉通过在碱性介质中与次氯酸钠进行反应来氧化和解聚，并且接下来或者事先例如用磷酸，五氯化磷，磷酰氯或聚合物正磷酸钠，尤其是三偏磷酸钠进行磷酰取代。
CH-544779描述了一种通过以下方式制备磷酰取代的糊精的方法，在小于5的pH下，在氧含量较小的情况下，加热由淀粉和磷酸溶液形成的混合物，然后在第二阶段中，在更小的氧含量情况下，进一步加热，直至磷化合物与淀粉产物缩合，接下来在减小的氧含量下冷却。所得到的糊精磷酸酯表现出很高的水溶性。同样提到了作为纸用表面胶的应用，和用于制备粘合剂。
WO 2006/082043在序言中描述了用于制备淀粉磷酸酯的几种方法，例如根据Neukom-方法(US 2,884,412)通过以下方式制备：悬浮于碱金属磷酸盐水溶液中，过滤，干燥和在140℃左右的温度下恒温，在均相方法中，在三丁胺存在下，与四聚磷酸在二甲基甲酰胺中(Towle等人，Methods Carbohydr，Chem.6，(1972)，408-410)，或者多相地在Slurry-方法中，在苯中，与磷酸酐进行制备(Tomasik等人，Starch/
Figure G2008800178628D00022
43(1991)，66-69)。该文献本身建议一种用于制备高取代的淀粉磷酸酯的方法，该方法中，淀粉溶于由磷酸酯化剂(尤其是磷酸盐或尿素磷酸酯)和水以及尿素(在磷酸酯化剂不含尿素情况下)形成的混合物中，将水除去，和接下来热转化成淀粉磷酸酯。所得到的淀粉磷酸酯的磷酸酯基的取代度为0.01至2.0，并且氨基甲酸酯基的含量很小。建议所得到的淀粉磷酸酯作为添加剂用于矿物性或与分散有关的建材体系，作为添加剂用于药品和化妆品，作为阴离子成分用于多电解质络合物以及作为载体材料。
US 3,732,207公开了制备与有机二基的酸酐，尤其是琥珀酸酐或马来酸酐的糊精酯，通过在有机酸酐存在下，在酸性环境中，通过加热残留水分含量约3％的淀粉或糊精来制备。得到摩尔取代度为0.02至0.04的糊精酯。
US 4,100,342描述了通过糊精与含有2至4个羧酸单元的非芳族羧酸的酸酐在乙酸中在作为催化剂的叔胺存在下进行反应来制备糊精酯，并使用所获得的糊精酯作为生物降解成分用于提高去垢剂的净化效果。
WO 2004/064850和WO 92/04904公开了糊精硫酸酯和其应用，或者单独地或者与细菌抑制剂组合在一起，作为抗病毒组合物，尤其是用于治疗HIV和其它性传播疾病。通过使淀粉水解和接下来硫酸酯化来制备取代度为每个葡萄糖单元有多至2个硫酸酯基的糊精硫酸酯。用三甲胺/三氧化硫-络合物在水性碱性介质中主要获得2-硫酸酯，用环胺酸在二甲基甲酰胺中形成6-硫酸酯，通过乙酰化，接下来与三甲胺/三氧化硫-络合物在二甲基甲酰胺中硫酸酯化，最后用氢氧化钠水溶液除去乙酰基，得到3-硫酸酯。在该文献中同样公开了糊精硫酸酯抗HIV的作用以及其抗
Figure G2008800178628D00031
的作用。
不过上述文献都没有描述用所得的糊精衍生物形成铁络合物。
因此本发明的目的是提供适于治疗铁缺乏症的新的铁-碳水化合物-络合物。
该目的是通过根据权利要求1的络合物实现的。上述络合物优选的实施方式在权利要求2和3中定义。
根据本发明的络合物通过在权利要求4至10中定义的方法获得。
根据本发明使用麦芽糊精作为原料。这是商业上易于获得的原料。
为了制备本发明络合物的配体，麦芽糊精首先在水溶液中用次氯酸盐溶液进行氧化。该方法在WO 2004/037865中已经有所描述，其公开内容通过引用完全并入本文。
例如碱金属次氯酸盐的溶液适合，如次氯酸钠溶液。可以使用商业上常用的溶液。次氯酸盐-溶液的浓度例如为至少13重量％，优选量级为14至16重量％，分别以活性氯计算。该溶液优选以这样的量使用，使得约80至100％，优选约90％醛基/麦芽糊精分子被氧化。以此方式，取决于麦芽糊精分子的葡萄糖份额的还原能力减小至约20％或以下，优选10％或以下。
该氧化在碱性溶液中进行，例如pH值为8至12，例如9至11。为了氧化，例如可以在量级为15至40℃，优选20至35℃的温度下工作。反应时间量级例如为10分钟至4小时，例如1至1.5小时。
通过所述工艺方式，使所使用的麦芽糊精的解聚度保持较小。不受理论的束缚，认为，氧化主要在麦芽糊精分子的端醛基(或半缩醛基)上进行。以下将该合成步骤简称为“C1-氧化”，不过不打算受该名称束缚。
还可以催化麦芽糊精的氧化反应。适合于此的是添加溴离子，例如以碱金属溴化物形式，例如溴化钠。溴化物的添加量不是关键的。保持该量尽可能小，从而获得尽可能容易提纯的终产物(Fe-络合物)。其满足催化量。如上所述，虽然可以添加溴化物，但不是必须的。
另外例如还可以，使用已知的三元氧化体系次氯酸盐/碱金属溴化物/2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)来氧化麦芽糊精。该工艺方式，麦芽糊精在碱金属溴化物催化下或者与三元TEMPO-体系进行氧化，例如由Thaburet等人在Carbohydrate Research 330(2001)21-29中加以描述；其中描述的工艺方式可用于本发明中。
通过用合适的酸或缓冲液例如盐酸，硫酸或乙酸将反应溶液调节到约中性pH来处理和分离氧化的麦芽糊精。
接下来氧化的反应产物可以通过添加合适的溶剂(所述反应产物基本上不溶于其中)来沉淀。作为溶剂，例如可以使用乙醇，其优选的浓度为80至95重量％，特别优选90至94重量％，体积比乙醇：反应溶液为约1∶5至1∶10，优选1∶5至1∶8。另外，甲醇，丙醇或丙酮适合作为沉淀溶剂。沉淀物接下来以常规方法和方式进行过滤和干燥。
可选地，反应溶液可以通过渗析或膜过滤来提纯，并通过冷冻干燥或喷雾干燥获得产物。
C1-氧化的麦芽糊精也可以不分离而直接用于随后的衍生化步骤。
接下来对所得的C1-氧化的产物进行衍生化通过常规的、技术人员已知的使糖衍生化的方法，例如通过氧化，与一元或多元官能度的无机或有机酸或酸衍生物酯化，羧基烷基化，加成有机异氰酸酯，醚化，酰胺化，成酐等进行。
因此例如可以用有机酸或酸衍生物进行酯化。可以使用任意的、技术人员已知的羧酸或反应性羧酸衍生物来酯化，优选酰氯，酸酐或酰溴。优选使用C1-C6-羧酸衍生物来酯化，特别优选乙酸酐。酯化在常规的反应条件下进行，例如在水溶液中或者在合适的溶剂中，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙酸。该反应在水溶液中，例如可以在弱碱性pH大约7.5至10，优选8至9.5(pH可以用任意碱来调节，并且在反应期间保持恒定，例如碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾以碱金属或碱土金属碳酸盐)下，通过加入反应性羧酸衍生物，例如乙酰氯或乙酸酐进行。在使用其它溶剂时使用相同的反应物，并适当选择反应条件。该反应可以在所述溶剂中，在室温下，在冷却或加热下进行。反应时间例如为0.5至2小时，优选0.75至1.5小时。该处理象C1-氧化所述那样通过沉淀，过滤和干燥进行。
以同样方式还可以与多元有机羧酸进行酯化，例如制备琥珀酸酯，马来酸酯，富马酸酯，戊二酸或己二酸酯，在此情况下，酯的两个羧基或者可以游离存在，或者可以以烷基酯存在。多元羧酸的酸酐，混合酸酐，-氯化物或-溴化物或其它反应性衍生物适于进行制备，尤其是比如琥珀酸酐，马来酸酐，戊二酸酐，己二酸酐或富马酸二酰氯。所述反应和处理如酯化时所述那样进行。特别优选与琥珀酸酐酯化成丁二酰基-麦芽糊精。
C1-氧化的麦芽糊精同样可以反应成羧基烷基衍生物。技术人员已知的羧基烷基卤化物合适作为反应物，例如卤代羧酸，如氯代羧酸或溴代羧酸或其钠盐或钾盐，例如，在任意位置卤代的C1-C6-羧酸，例如α-或β-溴代丙酸或特别优选的氯代乙酸或溴代乙酸。
该反应以技术人员已知的方式，例如在水溶液中或者在合适的溶剂例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙酸中进行。在水溶液中该反应例如在碱性pH(pH为11至14，优选约12.5至14，用任意的碱，例如NaOH来调节)下进行。在使用其它溶剂时使用相同的反应物，并适当选择反应条件。该反应可以在所述溶剂中，在室温下，在冷却或加热下进行例如0.5至5小时，优选约2.5至3.5小时。如酯化时所述那样进行处理和分离。
与反应性衍生物无机酸的酯化，例如硫酸酯化或磷酸酯化，同样按照技术人员已知的方法进行。
硫酸酯化例如在水溶液或合适的溶剂如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙酸中，与合适的硫酸酯化试剂，例如SO3-三甲胺-络合物或环胺酸
Figure G2008800178628D00061
在室温下，在冷却或加热下，优选例如在30℃下进行适当时间，例如15分钟至2小时，优选约30分钟。接下来在使用水作为溶剂情况下，将反应溶液的pH调节为强碱性(例如调节到pH12-13)，并且溶液在合适的温度，例如30℃下进一步搅拌。用合适的酸或缓冲液，例如HCl酸化到pH9.5至11，优选大约10.5后，进行沉淀和分离，如C1-氧化时所述那样。
磷酸酯化按照技术人员(Fachleuten)已知的任何方法进行。一种可能性在于，用磷酸酯化试剂将糊精溶于水中，并调节pH值为2-6，优选约3。作为磷酸酯化试剂可考虑所有已知的试剂，优选使用磷酸二氢钠/磷酸氢二钠以摩尔比1∶0.5-1∶2.5，例如1∶1.8的混合物。反应溶液例如可以用乙醇，甲醇或丙酮进行沉淀，并分离沉淀物和干燥，或者将反应溶液蒸发至干燥，例如在旋转蒸发器中，并进一步干燥，优选在高温和真空下进行。研磨后，对产物进行干燥加热，例如加热到120至180℃，优选150至170℃，优选在真空中进行，然后重新研磨，接下来溶于水或合适的溶剂中，优选在例如50℃的较高温度下进行。接下来将不溶的残留物分离掉，例如，通过离心或过滤，所得的溶液通过膜过滤进行提纯，从而除去游离的正磷酸酯。过滤可以通过IR光谱或导电性测量来跟踪。除去所有的正磷酸酯后，溶液在旋转蒸发器中浓缩，然后沉淀并分离，如酯化时所述那样。
C2/C3-氧化的衍生物可以通过技术人员已知的C1-氧化的麦芽糊精的氧化，用合适的氧化剂，例如NaOCl或NaIO4/NaOCl2获得。所述氧化例如在水溶液中或在合适的溶剂如二甲基甲酰胺，甲酰胺，二甲亚砜或乙酸中，在室温下，在加热或冷却下进行。在使用水作为溶剂时，该反应在弱碱性、恒定的pH为7.5至9.5，优选8.5至9.0，例如通过钠次氯酸钠，在大约50℃下进行。接下来调节pH为中性，例如通过加入HCl，接下来沉淀并分离产物，如酯化时所述那样。
通过使用不同量的各反应物进行衍生化，可以实现不同的摩尔取代度。本文中的摩尔取代度定义为衍生化的脱水葡萄糖单元与分子内脱水葡萄糖单元总量的摩尔比。
通过IR光谱来研究所述产物。例如可以定性确定，所希望的官能团是否引入麦芽糊精中。羧基，例如乙酰基，丁二酰基或羧甲基的引入，可以通过IR谱中1740cm-1处谱带(COOR的C＝O-价键振动(Valenzschwingung))增加来跟踪。进行的C2/C3-氧化可以通过1640cm-1处谱带(COO-的C＝O-价键振动)增加来跟踪。硫酸酯基的引入可以通过1260和830cm-1处谱带升高来确认(SO4 2-的价键振动)。磷酸酯基的引入也可以通过31P-NMR光谱来定性确认。聚合物结合的单磷酸酯在约0至2ppm显示较宽信号，而游离的单磷酸酯在大约0.7ppm表现为尖锐信号。
摩尔取代度的定量确定可以通过1H-NMR光谱或13C-NMR光谱实现，因为归属于引入的官能团的信号强度与并不受衍生化影响的麦芽糊精的信号强度成正比。在磷酸酯化情况下，摩尔取代度的定量确定也可以通过ICP-OES(Inductiveiy Coupled Plasma-Optical EmissionSpectroscopy，总磷酸酯含量)和连接导电性测量的离子色谱(游离的单磷酸酯含量)进行。
为了制备本发明的络合物，所获得的氧化衍生化的麦芽糊精在水溶液中与铁(III)盐进行反应。为此可以将氧化衍生化的麦芽糊精分离并重新溶解；不过，所得的氧化衍生化的麦芽糊精的水溶液也可以直接用于用铁(III)-水溶液进一步处理。
作为铁(III)盐，可以使用无机酸或有机酸的水溶性盐或其混合物，如卤化物，例如氯化物和溴化物，或硫酸盐。优选使用生理学上可接受的盐。特别优选使用氯化铁(III)的水溶液。
事实表明，氯离子的存在对形成络合物起到有利作用。后者例如可以以水溶性氯化物，如碱金属氯化物，例如氯化钠，氯化钾或氯化铵形式进行添加。如上所述，优选使用氯化物形式的铁(III)。
为了进行反应，例如氧化的麦芽糊精的水溶液可以与铁(III)盐的水溶液混合。此时优选这样处理，使得由氧化的麦芽糊精和铁(III)盐形成的混合物的pH值在混合时以及和刚混合后首先是强酸性的，或者这么低，以至于铁(III)盐不出现水解，例如为2或以下，从而避免铁氢氧化物发生不希望的沉淀。在使用氯化铁(III)时通常不需要添加酸，因为氯化铁(III)的水溶液本身可以是足够酸性的。进行混合后，pH值例如可以升高到量级为等于或大于5，例如高至11，12，13或14的值。pH值的升高优选缓慢或逐步进行，例如可以这样进行，首先加入弱碱，例如直至约3的pH；接下来可以用较强碱中和。作为弱碱例如考虑碱金属或碱土金属碳酸盐，-碳酸氢盐，如碳酸钠和碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾或氨。强碱例如是碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙或氢氧化镁。
可以通过加热来促进反应。例如可以采用的量级为5℃至沸腾温度的温度。优选温度逐步升高。因此例如可以首先升温到约15至70℃，并逐步升高至沸腾。
反应时间例如在15分钟至数小时，例如20分钟至4小时，例如25至70分钟，例如30至60分钟的量级。
该反应可以在弱酸范围，例如在pH值为5至6量级内进行。但事实表明，有利地，如果不是必须的话，在形成络合物过程中pH值升高到较高值，直至11，12，13或14。为完成反应，可以通过加酸而进一步降低pH值，例如降低至所述的5至6的量级。作为酸，可以使用无机酸或有机酸或其混合物，尤其是氢卤酸，如氯化氢或盐酸水溶液。
如上所述，通常通过加热促进络合物形成。例如在优选的实施方式中，其中pH值在反应过程中升高到5以上直至11或14的范围，首先可以在15至70℃，例如40至60℃，例如约50℃量级的低温下工作，之后在pH值重新降低到例如至少5量级的值后，再逐步升高到50℃以上直至沸腾温度的温度。
反应时间在15分钟直至数小时的量级，并且可以根据反应温度而改变。在中间时间使用超过5的pH值下实施该方法时，例如可以在升高的pH值下，例如在高至70℃的温度下工作15至70分钟，例如30至60分钟，之后，该反应可以在pH值降低到至少5的量级后，在最多例如70℃的温度下再进行15至70分钟，例如30至60分钟，并任选在直至沸点的较高温度下再进行15至70分钟，例如30至60分钟。
在进行反应后，所得的溶液例如可以冷却到室温，并任选稀释和任选过滤。冷却后，可以通过加入酸或碱将pH值调节到中性点或略微低些，例如调节到5至7的值。作为酸或碱，例如可以使用之前为反应提到的那些。将所得的溶液提纯，并可以直接用于制备药物。但也可以将铁(III)-络合物从溶液中分离出来，例如通过用醇，如链烷醇，例如乙醇进行沉淀。也可以通过喷雾干燥进行分离。可以以常规方式进行提纯，尤其是除去盐。这例如可以通过反渗透(Umkehrosmose)进行，在此情况下，这种反渗透例如可以在喷雾干燥前或者在直接在药物中使用前进行。
所得的铁(III)-碳水化合物-络合物的铁含量例如为10至40％重量/重量，尤其是20至35％重量/重量。它们是良水溶性的。可以由此制得铁含量例如为1％重量/体积至20％重量/体积的中性水溶液。该溶液可以进行热消毒。这样获得的络合物的重均分子量Mw例如为80kDa至800kDa，优选80至650kDa，特别优选最高350kDa(通过凝胶渗透色谱法测定，例如Geisser等人在Arzneim.Forsch/Drug Res.42(II)，12，1439-1452(1992)，Absatz 2.2.5冲所述)。
如上所述，可以由本发明的络合物制备水溶液。这尤其适合于肠胃外施用。不过也可以口服或局部使用。可以在高温，例如在121℃和以上温度下对其进行消毒，在至少15分钟的简短接触时间达到F0≥15。F0在此是指在可变温度下的处理时间(分钟)，其相应于121℃下的处理时间(分钟)，对于理想的微生物而言以微生物破坏为10的温度系数来计算。目前已知的制剂必须部分在室温下无菌过滤和/或部分与防腐剂，如苄醇或苯酚混合。根据本发明，这样的处理步骤或添加剂不是必须的。还可以将该络合物的溶液例如装入安瓿中。例如可以将1至20重量％，例如5重量％的溶液装入容器中，例如2至100ml，例如至多50ml的安瓿或Stech安瓿(Vials)中。可以以常规方式制备肠胃外给药的溶液，任选一起使用对肠胃外溶液而言常见的添加剂。可以这样配制所述溶液，使得其本身可以通过注射或作为输入液，例如以食盐溶液进行给药。为了口服或局部给药，可以配制含有相应的常规的赋形剂和助剂的制剂。
因此，本发明另一主题形成药物，该药物尤其适于肠胃外、静脉内、以及肌内给药，但也适于口服或局部给药，尤其可以用于治疗铁缺乏性贫血。因此，本发明另一主题还涉及本发明的铁(III)-碳水化合物衍生物-络合物用于治疗和预防铁缺乏性贫血或者用于制备尤其是用来肠胃外治疗铁缺乏性贫血的药物的用途。该药物适合用于人和兽医学。
根据本发明首次可以制备麦芽糊精衍生物的铁络合物。
与WO 2004/037865公开的铁-麦芽糊精络合物相比，根据本发明的铁-麦芽糊精衍生物络合物能够在宽范围内有针对性地和精细地将分子量调节到较高的分子量，用已知的络合物则不能这样。
与WO 2004/037865公开的铁-麦芽糊精-络合物相比，大量铁-麦芽糊精衍生物-络合物表现出几乎不变的降解动力学(Θ＝0.5)。
与未衍生化的麦芽糊精相比，对于通过淀粉酶的酶降解，大多数衍生化的麦芽糊精络合物表现出提高的稳定性，这可以促进本发明的铁-麦芽糊精衍生物络合物在体内延迟并均匀地降解。
本发明的络合物衍生物的铁产率最高达到100％(尤其是对于硫酸酯化的络合物衍生物而言)，相比之下，已知的铁-麦芽糊精-络合物为87至93％，这对于商业规模上生产而言意味着经济上有利。
实施例
在本说明书和以下实施例中用重量法测定右旋糖当量。为此，麦芽糊精在水溶液中与费氏溶液在沸腾下反应。该反应定量进行，即，直至费氏溶液不再出现褪色。沉淀出来的氧化铜(I)在105℃下干燥至恒重，并用重量法测定。从所得的值以％重量/重量麦芽糊精-干物质计算葡萄糖含量(右旋糖当量)。例如可以用以下溶液处理：25ml费氏溶液I，与25ml费氏溶液II混合；10ml麦芽糊精水溶液(10％Mol/Vol)(费氏溶液I：34.6g硫酸铜(II)溶于500ml水中；费氏溶液II：173g酒石酸钾钠和50g氢氧化钠溶于400ml水中)。
以下解释用什么方法和设备来测定麦芽糊精衍生物和铁络合物各自的性质。
1H-NMR：Bruker Avance-400，400MHz，在D2O中的溶液，参比H2O
13C-NMR：Bruker Avance-400，100MHz，在D2O中的溶液，外参比三甲基甲硅烷基-四氘代丙酸
31P-NMR：Bruker Avance-400，162MHz，在D2O中的溶液，外参比浓H3PO4
IR：FT-IR Perkin Elmer 1725x，KBr-压片
ICP-OES：Horiba Jobin Yvon Ultima 2，样品溶于H2O中
IC：Metrohm 733IC Separation Center(包括导电性检测器)，样品溶于H2O中
GPC：Waters 515 HPLC Pumpe，Waters 2410 Refractive IndexDetector，样品溶于H2O中，Pullulan作为标准物
测定Mw：参见GPC
测定Mn：参见GPC
Fe-含量：用EDTA滴定法测量(例如Jander Jahr，Massanalyse 15.Auflage)
降解动力学：P.Geisser，M.Baer，E.Schaub；Structure/HistotoxicityRelationship of parenteral Iron Preparations；Arznei m.-Forsch./DrugResearch 42(II)，12，1439-1452(1992)。
Analytik Jena Specord 205Spektralphotometer，untersuchterAbbaugrad 50％(Θ＝0.5)
铁-产率：分离出的Fe量(g)/使用的Fe量(g)
实施例1
C 1 -氧化的麦芽糊精的制备
250g右旋糖当量为12的麦芽糊精溶于750ml水中。加入1.4gNaBr，并在30分钟内计量加入78.4g NaOCl-溶液(14至16重量％活性氯)，此时通过加入30重量％NaOH而使pH在9.5(±0.5)保持恒定。然后用HCl(20重量％)将pH调节到7.0，并通过以体积比1∶6(溶液∶乙醇)加入乙醇(92重量％)而使产物沉淀。通过滗析上层溶液使产物分离出来，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
实施例2
C 1 -氧化的麦芽糊精的制备
100g麦芽糊精(9.6右旋糖当量，重量法测定)在25℃下，在搅拌下溶于300ml水中，并通过加入30g次氯酸钠溶液(14至16重量％活性氯)，在pH10下氧化，如实施例1那样进行分离和干燥。
实施例3
C 1 -氧化的麦芽糊精的制备
由45g麦芽糊精(6.6右旋糖当量，重量法测定)和45g麦芽糊精(14.0右旋糖当量，重量法测定)在25℃下，在搅拌下溶于300ml水中，并通过加入25g次氯酸钠溶液(14至16重量％活性氯)和0.6g溴化钠，在pH10下氧化，并如实施例1中那样进行分离和干燥。
实施例4至7
乙酰化
200g在实施例1中得到的麦芽糊精(1.23Mol脱水葡萄糖)在25℃下溶于660ml水中，并用30重量％NaOH将pH调节到8.5。以1.7ml/Min的速率，在表1中所示的不同量加入乙酸酐，此时通过加入30重量％NaOH而使pH在8.5(±0.5)保持恒定。在8.5(±0.5)的恒定pH下搅拌该溶液一小时，接下来用20重量％HCl调节到7.0。以体积比1∶6(溶液∶乙醇)用乙醇(92重量％)使产物沉淀。通过滗析上层溶液使产物分离出来，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
通过改变加入的乙酸酐的量而得到不同的乙酰化度。结果表示在表1中。
表1
  实施例  当量的Ac2O(基于脱水葡萄糖计)   摩尔取代度(1H-NMR)   产率[％](Mol分离的产物/Mol使用的脱水葡萄糖)
  4   1   0.84   24
  5   0.67   0.61   65
  6   0.33   0.31   69
  7   0.16   0.14   74
  1   -   未衍生化   84
由于乙酰化，麦芽糊精衍生物在乙醇中的溶解性升高，这导致产率下降，取代度升高。
通过IR光谱定性地和通过NMR光谱定量地测定乙酰化度。
通过IR光谱，由1740cm-1处谱带(COOR的C＝O-价键振动)增加可以跟踪乙酰化。通过1H-NMR光谱，由2.0-2.3ppm处CH3-信号(乙酰基)强度与3.0-4.5ppm和5-6ppm处信号(脱水葡萄糖基的7个质子)强度的比值来测定摩尔乙酰化度。
实施例8至11
丁二酰基化
200g在实施例1中得到的C1-氧化的麦芽糊精溶于655ml水中。用30重量％NaOH将pH调节到8.5，在25℃下，在一小时内分批加入琥珀酸酐，此时通过加入30重量％NaOH而使pH在8.5(±0.5)保持恒定。接下来通过加入20重量％HCl将pH调节到7.0，并用乙醇(92重量％)以体积比溶液∶乙醇为1∶6使产物沉淀。通过滗析上层溶液使产物分离出来，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
通过改变琥珀酸酐的加入量而得到不同的丁二酰化度。结果表示在表2中。
表2
  实施例  当量的琥珀酸酐(基于脱水葡萄糖计)   摩尔取代度(1H-NMR)   产率[％](Mol分离的产物/Mol使用的脱水葡萄糖)
  8   0.17   0.15   74
  9   0.08   0.07   82
  10   0.04   0.03   84
  11   0.02   0.02   70
  1   -   未衍生化   84
丁二酰化不明显影响氧化的麦芽糊精的溶解性。
通过IR光谱，由1740cm-1处谱带(COOR/COOH的C＝O-价键振动)增加可以定性跟踪丁二酰化。通过1H-NMR光谱，由2.4-2.7ppm处CH2-信号(丁二酰基)强度与3.0-4.5ppm和5-6ppm处信号(脱水葡萄糖基的7个质子)强度的比值来测定摩尔丁二酰化度。
实施例12至16
羧甲基化
200g在实施例1中得到的C1-氧化的麦芽糊精溶于660ml水中，加入118g固态NaOH，使得pH为13-14。在20分钟内分批加入氯乙酸，然后在25℃搅拌3小时。接下来通过加入20重量％HCl将pH调节到7.0，并用乙醇(92重量％)以体积比溶液∶乙醇为1∶6使产物沉淀。通过滗析上层溶液使产物分离出来，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
通过改变氯乙酸的加入量而得到不同的羧甲基化度。结果表示在表3中。
表3
  实施例  当量的氯乙酸(基于脱水葡萄糖计)   摩尔取代度(1H-NMR)   产率[％](Mol分离的产物/Mol使用的脱水葡萄糖)
  12   0.35   0.034   63
  13   0.23   0.024   63
  14   0.18   0.017   76
  15   0.09   0.014   64
  16   0.05   0.008   63
  1   -   未衍生化   84
所达到的羧甲基化度不明显影响氧化的麦芽糊精的溶解性。
由于这些实施例中取代度低，因此通过IR光谱不能跟踪羧甲基化。(在C＝O-价键振动的1740cm-1处没有明显的谱带。)通过1H-NMR光谱，由5.6ppm处反常质子(羧甲基化的脱水葡萄糖基)强度与4.8-5.8ppm处反常质子的信号(没有衍生化的脱水葡萄糖基)强度的比值来测定摩尔羧甲基化度。
实施例17至20
硫酸酯化
200g在实施例1中得到的C1-氧化的麦芽糊精溶于600ml水中并升温到30℃。加入SO3-三甲基胺-络合物，并在30℃搅拌该混合物30分钟(悬浮液由此转变成溶液)。以速率2.8ml/分钟加入40重量％NaOH(1.7当量，基于摩尔量SO3-三甲基胺-络合物计，相当于18-141ml，根据取代度而定)，并在30℃下搅拌该溶液2.5小时。用20重量％HCl将pH调节到10.5。用92重量％乙醇以体积比溶液∶乙醇为1∶7-1∶8使产物沉淀。通过滗析上层溶液使产物分离出来，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
通过改变SO3-三乙基胺-络合物的加入量而得到不同的硫酸酯化度。结果表示在表4中。
表4
  实施例  当量的SO3-反应物(基于脱水葡萄糖计)   摩尔取代度(1H-NMR)   产率[％](Mol分离的产物/Mol使用的脱水葡萄糖)
  17   0.67   0.56   98
  18   0.34   0.27   92
  19   0.17   0.12   93
  20   0.08   0.05   86
  1   -   未衍生化   84
氧化的硫酸酯化的麦芽糊精的产率升高原因在于产物在乙醇中的溶解性降低。
通过IR光谱可以定性跟踪硫酸酯化度(在1260和830cm-1处的谱带增加，SO4 2-的价键振动)。通过13C-NMR光谱，由96ppm处C1-信号(硫酸酯化的物种)强度与103ppm处C1-信号(未硫酸酯化的物种)强度的比值来测定摩尔硫酸酯化度。
实施例21至24
磷酸酯化
300g在实施例1中得到的C1-氧化的麦芽糊精，NaH2PO4和Na2HPO4(摩尔比1∶1.8)溶于1.5l水中，用20重量％HCl将pH调节到3.0。该溶液在旋转蒸发器中在70℃和125mbar下蒸发至干燥。残留物在50℃和125mbar下干燥16小时。研磨该产物，并在4小时期间在750mbar下加热到160℃。重新研磨该材料，并在50℃下以重量比1∶4.4(固体∶水)溶于水中1小时。将溶液冷却到25℃，不溶的残留物通过离心机(5500Upm，1小时)分离。
所得的溶液通过用纳滤膜(Nitto-Denko NTR-7410，平均NaCl-Rückhalt 10％)在22bar和流率180-210l/小时下进行膜过滤来过滤，从而除去游离的正磷酸酯。通过洗涤级份的IR光谱来监测游离正磷酸酯的除去。氧化的磷酸酯化的麦芽糊精溶液在旋转蒸发器中在60℃和80-250mbar下浓缩到11，然后用乙醇以体积比为1∶6(溶液∶乙醇)使产物沉淀。通过离心悬浮液(5500Upm，1小时)将产物分离出来，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
通过改变摩尔比为1∶1.8的NaH2PO4和Na2HPO4的混合物加入量得到不同的磷酸酯化度。结果表示在表5中。
通过ICP-OES(Inductively Coupled Plasma-Optical EmissionSpectroscopy，总磷酸酯含量)和连接导电性测量的离子色谱(游离的单磷酸酯含量)来测定摩尔取代度。
通过31P-NMR光谱来定性测定游离的单磷酸酯含量。聚合物结合的单磷酸酯在约0-2ppm显示较宽信号，而游离的单磷酸酯在大约0.7ppm表现为尖锐峰。在-10ppm处的宽信号归属于低聚磷酸酯。
表5
  实施例  当量的PO4(基于脱水葡萄糖计)   摩尔取代度(ICP)  游离的PO4(ppm)   游离的低聚磷酸酯***(ppm)   产率[％](Mol分离的产物/Mol使用的脱水葡萄糖)
  21   1.85   0.25   80   未测定   22
  22   0.55*   0.08   1   22   22
  23   0.28   0.24   2   55   13
  24   0.23**   0.08   58   52   18
  1   未衍生化   -   -   -   84
*在160℃/740mbar下的反应时间16小时，而不是4小时
**用乙醇沉淀麦芽糊精/磷酸酯-溶液，代替蒸发至干燥
***通过31P-NMR来测定含量
实施例25至29
C 2 /C 3 -氧化(两步合成)
200g在实施例1中得到的C1-氧化的麦芽糊精溶于600ml水中，并将溶液升温至50℃。用20重量％HCl将pH调节到8.5至9.0，并一次加入20g NaOCl(14至16％活性氯)。残留量的NaOCl以速率5.8ml/分钟加入，此时pH通过加入30重量％NaOH而在8.5(±0.5)保持恒定。该溶液在50℃和pH8.5(±0.5)下搅拌1小时。接下来用20重量％HCl将pH调节到7。用92重量％乙醇以体积比溶液∶乙醇为1∶6使产物沉淀。通过滗析上层溶液将产物分离，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
实施例30
C 1 /C 2 /C 3 -氧化(一步合成，原位衍生化)
200g右旋糖当量为12的麦芽糊精溶于660ml水中，并将该溶液加热到50℃。加入1.1g NaBr，并在30分钟内计量加入135.2g NaOCl-溶液(14至16重量％活性氯)，此时通过加入30重量％NaOH而使pH在9.5(±0.5)保持恒定。在50℃和pH9.5(±0.5)下搅拌该溶液1小时。接下来用20重量％HCl将pH调节到7。并用92重量％乙醇以体积比溶液∶乙醇1∶6使产物沉淀。通过滗析上层溶液使产物分离出来，并在50℃和125mbar下干燥24小时。
通过改变NaOCl加入量(14-16％活性氯)得到不同的摩尔C2/C3-氧化度。结果表示在表6中。
表6
  实施例  当量的NaOCl   摩尔氧化度(13C-NMR)   产率[％](Mol分离的产物/Mol使用的脱水葡萄糖)
  25   0.48   0.042   72
  26   0.24   0.022   71
  27   0.12   0.012   88
  28   0.06   不可查证   75
  29   0.03   不可查证   78
  30   0.12   0.017   89
  1   -   未衍生化   84
所得产物分离产率的改变小。
通过IR光谱，由1640cm-1处谱带(COO-的C＝O-价键振动)增加可以跟踪C2/C3-氧化度。
通过13C-NMR光谱，由175和176ppm处COOH-信号(氧化的C2和C3)强度与76-84ppm处信号(未氧化的C2)强度的比值来求得C2/C3-氧化的摩尔度。
一般性加工前步骤1：铁络合物的制备
分别用100g麦芽糊精衍生物，由所得的氧化的衍生化麦芽糊精来制备铁络合物：
向352g氯化铁(III)溶液(12％重量/重量Fe)中，在搅拌(桨式搅拌器)和室温下首先加入溶于300ml水中的100g氧化的衍生化麦芽糊精，然后加入554g碳酸钠溶液(17.3％重量/重量)。
之后通过加入氢氧化钠溶液调节pH为11，使该溶液升温到50℃，并在50℃保持30分钟。然后通过加入盐酸酸化到pH为5至6，该溶液在50℃再保持30分钟，然后加热到97-98℃，并在该温度保持30分钟。将该溶液冷却到室温后，通过加入氢氧化钠溶液将pH值调节到6-7。然后通过无菌过滤器过滤该溶液，并通过用乙醇以比例1∶0.85沉淀而将络合物分离，在真空下50℃下干燥。
实施例31至33
乙酰化的铁络合物
按照一般性加工前步骤1，由实施例5至7中得到的麦芽糊精衍生物得到乙酰化的铁络合物31至33，其性质汇总在下表7中，分别与标准制剂进行比较，所述标准制剂同样按照一般性加工前步骤1，由C1-氧化的、但未衍生化的麦芽糊精(如实施例1中得到的)进行制备。
表7
  参数   标准  实施例31MS＝0.14(来自实施例7)  实施例32MS＝0.31(来自实施例6)  实施例33MS＝0.61(来自实施例5)
  Fe含量*   27.0   28.9   29.7   30.6
  Mw   168000   234000   349000   511000
  Mn   100000   139000   163000   334000
  降解动力学Θ＝0.5   35   41   46   44
*基于干燥物质的值。
使用摩尔取代度＞0.61的乙酰化的麦芽糊精衍生物形成不稳定的产物。
乙酰化的铁络合物表现出比标准物高的铁含量，并且分子量随取代度增加而升高。与标准物相比，在50％时降解动力学表现出类似的值。乙酰化的铁络合物的Fe-产率达到最高97％。
实施例34至36
丁二酰化的铁络合物
按照一般性加工前步骤1，由实施例9至11中得到的麦芽糊精衍生物得到丁二酰化的铁络合物34至36，其性质汇总在下表8中，分别与标准制剂进行比较，所述标准制剂同样按照一般性加工前步骤1，由C1-氧化的、但未衍生化的麦芽糊精(如实施例1中得到的)进行制备。
表8
  参数   标准   实施例34MS＝0.02(来自实施例11)   实施例35MS＝0.03(来自实施例10)  实施例36MS＝0.07(来自实施例9)
  Fe含量*   27.0   24.3   26.9   24.4
  Mw   168000   260000   347000   773000
  Mn   100000   128000   145000   188000
  降解动力学Θ＝0.5   35   28   32   6
*基于干燥物质的值。
使用摩尔取代度＞0.07的丁二酰化的麦芽糊精衍生物形成不稳定的产物。
丁二酰化的铁络合物表现出比标准物略微减少的铁含量，以及分子量随取代度增加而升高。与标准物相比，在50％时降解动力学表现出类似的值，有一个例外。丁二酰化的络合物的Fe-产率达到最高94％。
实施例37至38
羧甲基化的铁络合物
按照一般性加工前步骤1，由实施例15至16中得到的麦芽糊精衍生物得到羧甲基化的铁络合物37和38，其性质汇总在下表9中，分别与标准制剂进行比较，所述标准制剂同样按照一般性加工前步骤1，由C1-氧化的、但未衍生化的麦芽糊精(如实施例1中得到的)进行制备。
表9
  参数   标准   实施例37MS＜0.01(来自实施例16)   实施例38MS＝0.014(来自实施例15)
  Fe含量*   27.0   23.3   25.5
  Mw   168000   316000   404000
  Mn   100000   148000   168000
  降解动力学Θ＝0.5  35   36   32
*基于干燥物质的值。
使用摩尔取代度＞0.01的羧甲基化的麦芽糊精衍生物形成不稳定的产物。
羧甲基化的铁络合物表现出比标准物略微减少的铁含量，并且分子量随取代度增加而升高。与标准物相比，在50％时降解动力学表现出几乎相同的值。羧甲基化的铁络合物的Fe-产率达到最高97％。
实施例39至41
C 2 /C 3 -氧化的铁络合物
按照一般性加工前步骤1，由实施例27，28和29中得到的麦芽糊精衍生物得到C2/C3-氧化的铁络合物39至41，其性质汇总在下表10中，分别与标准制剂进行比较，所述标准制剂同样按照一般性加工前步骤1，由C1-氧化的、但未衍生化的麦芽糊精(如实施例1中得到的)进行制备。
表10
  参数   标准   实施例39MS＜0.01(来自实施例29)   实施例40MS＝0.01(来自实施例28)   实施例41MS＝0.012(来自实施例27)
  Fe含量*   27.0   22.2   26.1   23.8
  Mw   168000   275000   310000   433000
  Mn   100000   138000   150000   230000
  降解动力学Θ＝0.5   35   33   36   39
*基于干燥物质的值。
使用摩尔取代度＞0.01的C2/C3-氧化的麦芽糊精衍生物形成不稳定的产物。
铁含量没有表现出一致的趋势，分子量随取代度增加而升高。与标准物相比，在50％时降解动力学表现出几乎相同的值。C2/C3-氧化的铁络合物的Fe-产率达到最高95％。
实施例42至44
硫酸酯化的铁络合物(多步合成)
按照一般性加工前步骤1，由实施例18至20中得到的麦芽糊精衍生物以多步合成得到硫酸酯化的铁络合物42至44，其性质汇总在下表11中，分别与标准制剂进行比较，所述标准制剂同样按照一般性加工前步骤1，由C1-氧化的、但未衍生化的麦芽糊精(如实施例1中得到的)进行制备。
实施例45
硫酸酯化的铁络合物(一步合成，原位衍生化)
100g右旋糖当量为12的麦芽糊精溶于300ml水中。加入0.7gNaBr，并在30分钟内计量加入28.7g NaOCl-溶液(14至16重量％活性氯)，此时通过加入30重量％NaOH而使pH在9.5(±0.5)保持恒定。接下来将该溶液加热到30℃，加入14.4g SO3-三甲基胺-络合物，并在30℃下继续搅拌30分钟，然后计量加入17.6ml 40重量％NaOH，并在30℃下继续搅拌1小时。
将该溶液冷却到20-25℃后，在搅拌下加入352g氯化铁(III)溶液(12％重量/重量Fe)，接下来计量加入554g碳酸钠溶液(17.3％重量/重量)。然后通过加入氢氧化钠调节pH为11，将该溶液升温到50℃，并在50℃下保持30分钟。然后通过加入盐酸将pH酸化为5至6，该溶液在50℃下再保持30分钟，然后加热到97-98℃，并在该温度下保持30分钟。该溶液冷却到室温后，通过加热氢氧化钠溶液将pH值调节到6-7。然后通过无菌过滤器过滤该溶液，并通过用乙醇以比例1∶0.85沉淀来分离该络合物并在50℃下真空干燥。
表11
  参数   标准  实施例42MS＝0.05(来自实施例20)   实施例43MS＝0.12(来自实施例19)  实施例44MS＝0.27(来自实施例18)   实施例45MS＝0.12
  Fe含量*   27.0*   25.3   26.8   26.3   26.3
  Mw   168000   261000   278000   640000   160000
  Mn   100000   142000   219000   409000   106000
  降解动力学Θ＝0.5   35   75   62   67   -
*基于干燥物质的值。
使用摩尔取代度＞0.27的硫酸酯化的麦芽糊精衍生物形成不稳定的产物。
硫酸酯化的铁络合物的铁含量随取代度升高几乎保持恒定。多步合成的铁络合物的分子量随取代度增加而升高。与标准物相比，在50％时降解动力学表现出升高的值。硫酸酯化的铁络合物的Fe-产率达到最高100％。

Claims (17)

1.水溶性铁-碳水化合物衍生物-络合物，该络合物是由铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糊精进行氧化和接下来衍生化得到的产物的水溶液获得的，其中，所述氧化用次氯酸盐水溶液在碱性范围的pH值下进行，其中，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为5至20，在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为5至20，并且参与混合物的单种麦芽糊精的右旋糖当量为2至40，并且接下来用合适的反应物进行衍生化。
2.根据权利要求1的水溶性铁-碳水化合物-络合物，其中，通过氧化和衍生化得到的麦芽糊精-衍生物选自一元或多元羧酸的酯，通过C1-氧化的麦芽糊精的氧化获得的C2/C3-氧化产物，羧基烷基化产物，醚，酰胺，无机酸的酐和酯。
3.根据权利要求1的水溶性铁-碳水化合物-络合物，其中，通过氧化和衍生化得到的麦芽糊精-衍生物选自氨基甲酸酯。
4.根据权利要求1-3之一项的络合物，其中，通过氧化和衍生化得到的麦芽糊精的衍生物选自羧酸酯，羧基烷基化产物，通过C1-氧化的麦芽糊精的氧化获得的C2/C3-氧化产物，磷酸酯和硫酸酯。
5.根据权利要求4的络合物，其中，所述羧酸酯是混合的二羧酸酯。
6.制备根据权利要求1-5之一项的铁-碳水化合物-络合物的方法，其特征在于，一种或多种麦芽糊精在水溶液中在碱性pH值下用次氯酸盐水溶液进行氧化，接下来用合适的反应物进行衍生化，所得的溶液与铁(III)盐水溶液反应，其中，在使用一种麦芽糊精情况下，其右旋糖当量为5至20，在使用多种麦芽糊精的混合物情况下，混合物的右旋糖当量为5至20，并且参与混合物的单种麦芽糊精的右旋糖当量为2至40。
7.根据权利要求6的方法，其中，氧化的麦芽糊精的衍生化通过以下方法之一进行
a)与有机或无机酸或其衍生物进行酯化
b)氧化
c)羧基烷基化
d)醚化
e)酰胺化
g)成酐。
8.根据权利要求6的方法，其中，氧化的麦芽糊精的衍生化通过以下方法进行
f)形成氨基甲酸酯。
9.根据权利要求6的方法，其中，所述衍生化通过以下方法之一进行
b)通过C1-氧化的麦芽糊精的氧化进行的C2/C3-氧化
d)羧基烷基化
e)磷酸酯化
f)硫酸酯化。
10.根据权利要求6的方法，其中，所述衍生化通过以下方法之一进行
a)与一元羧酸或羧酸衍生物进行羧基化
c)与二元羧酸或羧酸衍生物进行羧基化。
11.根据权利要求6至10之一项的方法，其特征在于，一种或多种麦芽糊精的氧化在溴离子存在下进行。
12.根据权利要求6至10之一项的方法，其特征在于，作为铁(III)盐，使用氯化铁(III)。
13.根据权利要求6至10之一项的方法，其特征在于，氧化的、衍生化的麦芽糊精和铁(III)盐混合成pH值如此低的水溶液，使得不发生铁(III)盐水解，之后通过加入碱将pH值升高到5至12。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于，所述反应在温度为15℃至沸点下进行15分钟至4小时。
15.含有根据权利要求1至5的或者根据权利要求6至14之一的方法获得的铁-碳水化合物衍生物-络合物的药物。
16.根据权利要求15的药物，其特征在于，配制该药物以肠胃外给药或口服。
17.权利要求1至5的或者根据权利要求6至14之一的方法获得的铁-碳水化合物衍生物-络合物用于制备治疗或预防铁缺乏症的药物用途。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10249552A1 (de) * 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP2626074A1 (en) 2006-01-06 2013-08-14 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron
EP3156075B1 (en) 2009-03-25 2020-10-14 Pharmacosmos Holding A/S An oligosaccharide and a process for preparation thereof
WO2011055374A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Symed Labs Limited Process for the preparation of iron (iii) carboxymaltose complex
ES2660202T3 (es) 2010-03-23 2018-03-21 Vifor (International) Ag Compuestos del complejo Fe (iii) para el tratamiento y la profilaxis de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias ferropénicas
CN101891832B (zh) * 2010-07-22 2012-01-04 山东农业大学 一种无碱均相生产氧化淀粉方法
WO2012104204A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Vifor (International) Ag Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria
WO2013056085A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Vidasym, Inc. Iron-fiber composition, preparation and uses thereof
JP6417339B2 (ja) 2013-03-08 2018-11-07 ヴィダシム・インコーポレーテッド 金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物、その調製および使用
US9370202B2 (en) * 2013-03-15 2016-06-21 LG Bionano, LLC Encapsulated metal ion nanoclusters
US20180105609A1 (en) * 2015-03-23 2018-04-19 Suven Life Sciences Limited Preparation of water soluble trivalent iron carbohydrate complexes
CN105125577B (zh) * 2015-07-29 2018-05-18 南京生命能科技开发有限公司 一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法
CN105520955B (zh) * 2015-12-21 2018-05-11 南京生命能科技开发有限公司 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法
WO2019193608A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of iron (iii) carboxymaltose
CN115368478B (zh) * 2021-05-21 2023-07-04 武汉科福新药有限责任公司 一种羧基麦芽糖铁的制备方法
CN115368477B (zh) * 2021-05-21 2023-05-02 武汉科福新药有限责任公司 高得率、高含铁量的羧基麦芽糖铁的制备方法
CN115322265A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 滨州学院 一种羧基麦芽糖控制性氧化与纯化工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1293577A (zh) * 1998-03-25 2001-05-02 法玛科思莫斯控股有限公司 作为用于缺铁的预防或治疗的治疗组合物组分的铁－葡聚糖化合物,用于制备所述铁－葡聚糖化合物食的方法和所述化合物在可胃肠外给药的治疗组合物制备中的用途
CN1798754A (zh) * 2003-05-30 2006-07-05 色品先进技术股份有限公司 高分子量铁－糖络合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10249552A1 (de) * 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ITMO20050056A1 (it) 2005-03-15 2006-09-16 Biofer Spa Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi.
EP1757299A1 (de) * 2005-08-25 2007-02-28 Vifor (International) Ag Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1293577A (zh) * 1998-03-25 2001-05-02 法玛科思莫斯控股有限公司 作为用于缺铁的预防或治疗的治疗组合物组分的铁－葡聚糖化合物,用于制备所述铁－葡聚糖化合物食的方法和所述化合物在可胃肠外给药的治疗组合物制备中的用途
CN1798754A (zh) * 2003-05-30 2006-07-05 色品先进技术股份有限公司 高分子量铁－糖络合物的合成方法

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