CN105125577B - 一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法 - Google Patents
一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种稳定的糖‑铁复合物及其制备方法。该糖‐铁复合物包含氢氧化铁羧基麦芽糖复合物。所述的糖‐铁复合物中铁含量与总糖含量的比例为1:0.8至1:2.0;且游离糖的含量不小于总糖含量的1.0%。在此范围内的糖‐铁复合物具有较好的稳定性。所述糖‑铁复合物克服了现有合成方法制得的糖‑铁复合物不稳定性的缺点,能够使得其注射液在储存过程中不产生沉淀或凝胶化,从而降低在治疗缺铁性贫血等疾病中病人的不良反应,提高铁利用率。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法。
背景技术
铁是人体必须的微量元素,缺铁的治疗对缺铁性贫血的病人是十分必要的,静脉注射铁剂是治疗多种缺铁性疾病的有效手段,如严重的缺铁性贫血、肠内铁吸收障碍、肠内铁吸收不耐受、口服无效的缺铁性疾病(如透析患者)。
糖-铁复合物是目前广泛应用的抗缺铁性贫血的补铁剂,特别是应用于肾脏疾病血液透析所导致的缺铁性贫血,具有快速高效、定位准确、危险性低的优点。
一个意外的机会,我们发现有部分糖-铁复合物,如羧基麦芽糖铁,制得的溶液(浓度50mgFe/ml,pH5-7)在较短的时间内,比如24小时内,即发生交联絮凝的现象形成果冻状半固体或者有絮状沉淀,这样的产品稳定性较差,若制成注射液,具有较大的安全隐患。
Dr.Nissim在《Preparation and Standardisation of Saccharated Iron OxideforIntravenous Adminstration》The Lancet.April 23,1949.(686-689)提出了糖铁复合物浊点的概念,文中指出糖-铁复合物的溶液pH是影响糖和铁核心结合的重要因素。文中指出,蔗糖和氢氧化铁形成的糖-铁复合物,在溶液pH下降至约4-5的范围,溶液会立刻发生浑浊。但截止目前,尚没有文献提出羧基麦芽糖铁溶液存在和蔗糖铁相同的现象。而实践中,我们将制得的上述羧基麦芽糖铁溶液pH调节至1左右,仍然没有发生所谓的浑浊现象;而在相同pH和浓度情况下(5-7,浓度50mgFe/ml,此为羧基麦芽糖铁注射液的浓度和pH),制得的羧基麦芽糖铁复合物其发生交联絮凝的严重程度却各有不同。
至目前为止,羧基麦芽糖铁复合物发生交联絮凝的不稳定性依然存在。且尚没有文献注意到羧基麦芽糖铁复合物有发生交联絮凝的风险。目前,对羧基麦芽糖铁复合物交联絮凝现象的研究尚处于空白。
如上所述,我们在一个意外的机会,发现了羧基麦芽糖铁的交联絮凝现象,并通过进一步研究发现,羧基麦芽糖铁复合物中游离糖的含量是影响其交联絮凝的关键因素。
基于以上发现发明人完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足之处,提供了一种稳定的糖-铁复合物。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述复合物的方法。
本发明的目的可以通过如下技术方案实现:
本发明通过研究发现,所述的糖-铁复合物的交联絮凝的发生和其中的游离糖比例密切相关,当游离糖比例一旦小于一定的比例,糖-铁复合物溶液就会在很短的时间内,比如24小时内,即发生交联絮凝形成果冻状半固体或者有絮状沉淀。只有控制游离糖比例在合适的范围内,才能保证所述糖-铁复合物具有较高的稳定性。游离糖的含量可以通过透析膜处理前后的糖含量之差计算得到。
具体的,本发明涉及一种的用于制备注射剂的糖-铁复合物,包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖,其必须同时满足以下条件:糖-铁复合物中(1)铁含量与总糖含量的质量比例为1:0.8至1:2.0;并且(2)游离糖的含量不小于总糖含量的1.0%。此时,所述的复合物具有较好的稳定性。其中,本发明所述的结合糖优选羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种;所述的游离糖相应地优选羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种。
优选的用于制备注射剂的糖-铁复合物,包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖,其同时满足以下条件:糖-铁复合物中1)铁含量与总糖含量的比例为1:1.2至1:1.8;并且(2)游离糖的含量占总糖含量的1%~20%。
进一步优选的用于制备注射剂的糖-铁复合物,包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖,其同时满足以下条件:糖-铁复合物中1)铁含量与总糖含量的比例为1:1.2至1:1.6;并且(2)游离糖的含量占总糖含量的1%~5%。
同时,以上所述的糖-铁复合物具有11,0000-230,000Da的重均分子量。
以上优选的糖-铁复合物40℃下加速稳定性研究表明其分子稳定性更佳。
本发明还提供了一种用于制备所述糖-铁复合物的方法,其制备方法包括以下步骤:
(1)将糖与水溶性铁盐或氢氧化铁在水溶液中结合;
(2)向得到的水溶液中加入氢氧化钠调节pH至6.5-10;
(3)加热得到的溶液至45℃-55℃,直至所述溶液变成黑色或深棕色胶体溶液,以将所述的氢氧化铁胶体与糖络合得到糖-铁复合物;
(4)糖-铁复合物经纯化得到相应的糖铁复合物,并且进一步经过干燥、粉碎等常规操作得到糖铁复合物的粉末。所得糖铁复合物,测定总糖和游离糖含量,加入羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种,使得其游离糖含量在规定的范围之内。
步骤(1)中所述的糖优选羧基麦芽糊精;水溶性铁盐优选氯化铁;其中糖与铁的投加重量比优选2:1至1:1。
步骤(4)中纯化步骤优选醇析,其中醇析溶剂优选乙醇或甲醇,醇析溶剂的质量为所得料液中水质量的0.5‐0.8倍。
本发明所述的用于制备注射液的糖-铁复合物,具有较好的稳定性,配制成注射液后不会形成果冻状半固体或者有絮状沉淀。
本发明的有益效果:
与现有技术相比,本发明提供一种稳定的羧基麦芽糖铁复合物,并且提供了用于制备所述复合物的方法。所述糖-铁复合物克服了现有合成方法制得的糖-铁复合物不稳定性的缺点,能够使得其注射液在储存过程中不产生沉淀或凝胶化,从而降低在治疗缺铁性贫血等疾病中病人的不良反应,提高铁利用率。
具体实施例
实施例1
将1.5kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=6.55,加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入4.8kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖40.7%,铁含量27.2%,糖铁比1.5:1,游离糖12.0%,分子量152870Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量163800Da。
实施例2
将1.5kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=8.60,加热至45℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入3kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖41.0%,铁含量28.2%,糖铁比1.5:1,游离糖1.5%,分子量188050Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量187150Da。
实施例3
将1.5kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=9.95,加热至55℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入4.2kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖40.9%,铁含量27.5%,糖铁比1.5:1,游离糖6.4%,分子量176520Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量183580Da。
实施例4
将1.3kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=9.85,加热至55℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入4.2kg的甲醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖38.2%,铁含量27.9%,糖铁比1.2:1,游离糖4.2%,分子量159580Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量160221Da。
实施例5
将2kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和7kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=8.66,加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入5.25kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖48.6%,铁含量24.5%,糖铁比1.98:1,游离糖7.5%,分子量157850Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量180850Da。
实施例6
将2kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和7kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7.00,加热至48℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入3.5kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖49.6%,铁含量25.3%,糖铁比1.96:1,游离糖3.4%,分子量185430Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量201350Da。
实施例7
将1kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和5kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=8.60,加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入3kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖25.6%,铁含量31.8%,糖铁比0.81:1,游离糖8.0%,分子量154360Da.复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量184050da。
实施例8
将1kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和5kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=9.05,加热至45℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入3.75kg的甲醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖26.4%,铁含量30.9%,糖铁比0.85:1,游离糖10.2%,分子量164280Da.复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40℃30天加速稳定性实验,分子量193570Da。
实施例9
将1.5kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=8.52,加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入2.4kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖43.4%,铁含量26.5%,糖铁比1.64:1,游离糖0.52%,分子量165030Da。复合物溶液室温放置24小时底部有絮状沉淀。
鉴于本实施例制得的羧基麦芽糖铁粉末配制的50mg铁/ml的糖铁复合物溶液放置24h后发现有絮状沉淀,我们对其稳定性和游离糖的关系做进一步考察,具体操作如下:样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,分别向其中补加羧基麦芽糖至游离糖含量为1%,5%,10%,15%,20%,室温放置24小时观察样品稳定性。稳定性结果如下:
游离糖 | 糖铁比 | 40℃30天加速稳定性实验,分子量Da | |
样品1 | 1% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 160050 |
样品2 | 5% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 165320 |
样品3 | 10% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 175800 |
样品4 | 15% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 178500 |
样品5 | 20% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 183200 |
实施例10
将1kg羧基麦芽糊精,2.9kg氯化铁和5kg纯化水加入到反应釜中,溶液用20%的氢氧化钠水溶液调节pH=8.50,加热至50℃反应5h,得到黑色或深棕色胶体溶液。将反应液降温至35℃以下,加入1.5kg的乙醇,醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品,湿品经干燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量分子量,并将样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
样品检测结果:总糖28.2%,铁含量29.1%,糖铁比0.97:1,游离糖0.30%,分子量175020Da。复合物溶液室温放置24小时呈凝胶化。
鉴于本实施例制得的羧基麦芽糖铁粉末配制的50mg铁/ml的糖铁复合物溶液放置24h后发现呈凝胶状,我们对其稳定性和游离糖的关系做进一步考察,具体操作如下:样品配制成50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,分别向其中补加麦芽糖至游离糖含量为0.8%,1%,10%,20%,室温放置24小时观察样品稳定性。稳定性结果如下:
游离糖 | 糖铁比 | 40℃30天加速稳定性实验分子量Da | |
样品6 | 0.8% | 有絮状沉淀 | / |
样品7 | 1% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 180380 |
样品8 | 10% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 195800 |
样品9 | 20% | 稳定,无沉淀或凝胶化 | 198350 |
本发明所涉及的名词和方法:
1、所述糖铁复合物稳定性研究方法:所述的稳定性通过以下方法评价:配制50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,室温放置24小时,观察并记录溶液絮凝发生的情况,据此评价溶液稳定性。
2、加速稳定性研究方法:配制50mg铁/ml的糖-铁复合物溶液,pH调节至5-7,40℃下放置30天,按照方法7测定分子量。
3、总糖:上述糖-铁复合物中糖的含量。
4、游离糖:糖-铁复合物中未与氢氧化铁胶体或羟基氧化铁结合的糖。
5、结合糖:糖-铁复合物中与氢氧化铁胶体或羟基氧化铁结合的糖。
6、游离糖测定方法:配制50mg铁/ml的糖铁复合物溶液,置10,000Da透析膜中,并将透析膜置纯化水中放置24h,测定透析前后糖-铁复合物溶液中的总糖含量,总糖含量之差即为游离糖含量。
7、总糖测定方法:
本方法参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验:以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物为填充剂,以水为流动相;柱温50℃;流速0.5ml/min;示差折光检测器,检测器温度为50℃。
对照品溶液的制备:精密称取葡萄糖对照,加水溶解并定量稀释1ml含葡萄糖为0.5、0.6、0.8、1.0、1.5和2.0mg的溶液。
供试品溶液的制备:取样品0.2g,精密称定,置100ml盐水瓶中,加25ml的5%硫酸溶液(m/v)使溶解,加塞密封,置121℃高压灭菌锅中加热10分钟,放冷至室温,转移到100ml的烧杯中,加10ml的10%氢氧化钠溶液,并用10%的氢氧化钠调pH至5.5~6.5,然后转移至100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,用0.02μm的滤膜滤过,取续滤液,即得。
测定法取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,通过标准曲线计算葡萄糖含量。
8、分子量测定方法
本方法参照本品照多糖的分子量与分子量分布测定法(中国药典2005年版附录VH)测定。
仪器:Agilent 1260;色谱柱:聚羟甲基—甲基丙烯酸树脂凝胶色谱柱(polyhydroxymethylme-thacryrate gel),排阻分子量40,0000Da;柱温:45℃;流速:0.5ml/min;流动相:14.33g磷酸氢二钠、5.52g磷酸二氢钠和0.40g叠氮化钠溶于2000ml水中;试剂:系列葡聚糖标准品、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叠氮化钠(分析纯)、水(纯化水)。
标准溶液制备取10mg已知分子量(重均分子量为5,000~300,000Da)的系列葡聚糖,精密称定,分别置5ml量瓶中,加2ml流动相,在25℃以下放置12小时以上,即得。
供试品溶液制备取本品0.2g,置10ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,得供试品溶液。
样品测定分别取上述标准溶液和供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,数据采用GPC专用软件处理。
Claims (3)
1.一种制备糖-铁复合物的方法,其特征在于:所述的糖-铁复合物具有110,000-230,000Da的重均分子量,糖-铁复合物中游离糖的质量百分含量为 1.0%-20%,铁含量与总糖含量的质量比为1:0.8至1:2.0;所述的方法包括下列步骤:
(1)将糖与氯化铁在水溶液中混合; 所述糖为羧基麦芽糊精;
(2)向得到的水溶液中加入氢氧化钠调节pH至6.5-10;
(3)加热得到的溶液至45℃-55℃,以将氢氧化铁胶体与糖络合得到糖-铁复合物;
(4)糖-铁复合物经醇析纯化得到相应的糖铁复合物,并且进一步经过干燥、粉碎得到糖铁复合物的粉末;其中,醇析溶剂的质量为所得料液中水质量的0.5-0.8倍。
2.根据权利要求1所述的制备糖-铁复合物的方法,其特征在于:糖-铁复合物中铁含量与总糖含量的质量比为1:1.2至1:1.8。
3.根据权利要求2所述的制备糖-铁复合物的方法,其特征在于:糖-铁复合物中铁含量与总糖含量的质量比为1:1.2至1:1.6。
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2015
- 2015-07-29 CN CN201510454272.3A patent/CN105125577B/zh active Active
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