BRPI0811985B1 - complexos de ferro-derivado de carboidrato solúveis em água, seus usos e seu processo de preparação, e medicamentos - Google Patents
complexos de ferro-derivado de carboidrato solúveis em água, seus usos e seu processo de preparação, e medicamentos Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0811985B1 BRPI0811985B1 BRPI0811985A BRPI0811985A BRPI0811985B1 BR PI0811985 B1 BRPI0811985 B1 BR PI0811985B1 BR PI0811985 A BRPI0811985 A BR PI0811985A BR PI0811985 A BRPI0811985 A BR PI0811985A BR PI0811985 B1 BRPI0811985 B1 BR PI0811985B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- iron
- maltodextrin
- solution
- fact
- oxidation
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 238000002483 medication Methods 0.000 title description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 claims abstract description 18
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 16
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 13
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 13
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical group Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 19
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 19
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- -1 CARBOHYDRATE IRON COMPLEXES Chemical class 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 14
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 12
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 5
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229920002842 oligophosphate Polymers 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- TYHSQRYYPCEQTC-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)\C=C\C(O)=O TYHSQRYYPCEQTC-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 2,7-Oxepanedione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)O1 JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CSRVWIGWQZDKGM-UHFFFAOYSA-N Dichloride-Fumaric acid Natural products ClOC(=O)C=CC(=O)OCl CSRVWIGWQZDKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DZHMRSPXDUUJER-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound NC(N)=O.OP(O)(O)=O DZHMRSPXDUUJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K cyclotriphosphate(3-) Chemical compound [O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NONFLFDSOSZQHR-CQOLUAMGSA-N d4-trimethyl silyl propionic acid Chemical compound OC(=O)C([2H])([2H])C([2H])([2H])[Si](C)(C)C NONFLFDSOSZQHR-CQOLUAMGSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000036654 deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001459 lithography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/18—Oxidised starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/18—Oxidised starch
- C08B31/185—Derivatives of oxidised starch, e.g. crosslinked oxidised starch
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
complexos de ferro-derivado de carboidrato solúveis em água, seus usos e seu processo de preparação, e medicamentos a presente invenção se refere a complexo de ferro-derivado de carboidrato solúvel em água, obtenível de uma solução de sal de ferro (ii) e uma solução aquosa do produto da oxidação e subsequente derivação de uma ou mais maltodextrinas, com uma solução de hipoclorito aquosa, a um valor de ph alcalino, sendo que no uso de uma maltodextrina, o equivalente de dextrose da mesma situa-se em 5 a 20 e no uso de uma mistura de várias maltodextrinas, o equivalente de dextrose da mistura situa-se em 5 a 20 e o equivalente de dextrose de cada maltodextrina individual, que integra a mistura, situa-se em 2 a 40, e a subsequente derivação dá-se com um reagente apropriado, processo para a produção do mesmo e medicamento para tratamento e profilaxia de estados de deficiência de ferro.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPLEXOS DE FERRO-DERIVADO DE CARBOIDRATO SOLÚVEIS EM ÁGUA, SEUS USOS E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, E MEDICAMENTOS.
[0001] A presente invenção se refere a complexos de ferroderivado de carboidrato, que são apropriados para terapia de estados de deficiência de ferro, bem como a produção dos mesmos, medicamentos que contêm os mesmos e uso dos mesmos na profilaxia ou terapia de estados de deficiência de ferro. Os medicamentos são particularmente apropriados para aplicação parenteral.
[0002] Anemias causadas por deficiência de ferro podem ser tratados terapeutica ou profilaticamente por administração de medicamentos que contêm ferro. Para esse fim, é conhecido o uso de complexos de ferro-carboidrato. Um preparado frequentemente usado com sucesso na prática baseia-se em um complexo de hidróxido de ferro (III)- sacarose (Danielson, Salmonson, Derendorf, Geisser, Drug. Res., Vol. 46:615-621, 1996), no estado da técnica, também são descritos para administração parenteral complexos de ferro-dextrano, bem como complexos na base de pululanos de difícil obtenção (WO 02/46241), que precisam ser produzidos sob pressão, a temperaturas e sob inclusão de etapas de hidrogenação. Outros complexos de ferrocarboidrato são conhecidos para administração oral.
[0003] O documento WO 2004/037865 do depositante descreve um preparado de ferro, de preferência, para administração parenteral, que pode ser esterilizado de modo relativamente simples; os preparados de administração parenteral baseados em sacarose ou dextrano, conhecidos previamente, só são efetivamente estáveis a temperaturas de até 100°C, com o que a esterilização era dificultada. O preparado apresenta uma toxicidade reduzida e inclui um risco reduzido de choques anafiláticos perigosos, induzidos por dextrano. Pela alta estabili
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 7/52
2/33 dade do complexo, é possibilita uma dose de aplicação elevada ou uma alta velocidade de aplicação. O preparado de ferro pode ser produzido de produtos básicos facilmente obteníveis, sem complexidade especial. São descritos, particularmente, complexos de ferro (III)carboidrato na base de produtos de oxidação de maltodextrinas, bem como um processo para produção dos mesmos. Esses complexos de ferro (III)carboidrato são obteníveis de uma solução salina de ferro (III) e uma solução aquosa do produto da oxidação de uma ou mais maltodextrinas, com uma solução de hipoclorito, a um valor alcalino de, por exemplo, 8 a 12, sendo que no uso de uma maltodextrina, o equivalente de dextrose da mesma situa-se em 5 a 20 e, no uso de uma mistura de várias maltodextrinas, o equivalente de dextrose da mistura situa-se em 5 a 20 e o equivalente de dextrose das maltodextrinas individuais contidas na mistura situa-se em 2 a 40.
[0004] T. Nakano et al., Nahrung/Food 47 [2002] N° 4, pp. 274-278 descrevem um processo para fosforilação de, entre outros, dextrina, por aquecimento a seco, na presença de fosfato. São mencionados graus de fosforilação da dextrina de 1,07%, 2,42% e 3,2%, que são obtidos na dependência de temperatura e umidade da dextrina. O produto fosforilado obtido é examinado com relação à sua capacidade de solubilização de fosfato. É descrita a possibilidade de substituir fosfopeptídeo de caseína como agente intensificador de absorção de fosfato de cálcio por dextrina fosforilada. No documento citado, também são mencionadas outras possibilidades de síntese para dextrinas fosforiladas, particularmente, secagem com uma solução fosfatada ou fosforilação a seco com ortofosfato, sob aquecimento e vácuo.
[0005] M.Z. Sitohy et al., Starch/Starke 53 (2001), 317-322 descrevem a fosforilação de amido, por mistura com uma solução de fosfato monossódico e dissódico, filtração, secagem, pulverização e subsequente aquecimento. O produto fosforilado é examinado com relação à
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 8/52
3/33 sua estabilidade à hidrólise, a hidrólise ácida e enzimática, e é proposto o uso em mistura com poliacrilato e ureia em matérias sintéticas degradáveis biologicamente.
[0006] O documento US 4,841,040 descreve a produção de dextrinas fosforiladas com um peso molecular de 1.500 a 40.000 Dáltons e um grau de substituição de 0,30 a 0,96 e o uso das mesmas como agentes de dispersão para suspensões aquosas de minerais e pigmentos inorgânicos com alta proporção de sólido, como substitutas de goma arábica em soluções de gomas e tintas para litografia e como aditivo para líquido de perfuração. O grau de substituição está definido, nesse caso, pela relação molar das unidades de anidroglicose derivadas para a quantidade total das unidades de anidroglicose dentro de uma molécula. O mesmo é doravante chamado de grau de substituição molar (MS). As dextrinas fosforiladas são obtidas por oxidação de despolimerização de amido por reação com hipoclorito de sódio em meio alcalino e fosforilação subsequente ou precedente, por exemplo, com ácido fosfórico, pentacloreto de fósforo, cloreto de fosforila ou ortofosfatos de sódio poliméricos, particularmente, trimetafosfato de sódio.
[0007] O documento CH-544 779 descreve um processo para produção de dextrinas fosforiladas por aquecimento de uma mistura de amido e uma solução de ácido fosfórico, a um pH de menos de 5, sob um teor de oxigênio reduzido e, depois, aquecimento adicional, em uma segunda etapa, sob teor de oxigênio ainda menor, até a condensação do composto de fósforo com o produto de amido e subsequente refrigeração, sob teor de oxigênio reduzido. A aplicação como cola de superfície para papéis e para produção de adesivos também é citada.
[0008] O documento WO 2006/082043 descreve na introdução alguns processos para produção de fosfatos de amido, por exemplo, de acordo com o processo de Neukom (US 2,884,412), por suspensão em solução de fosfato alcalina, aquosa, filtração, secagem e aqueci
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 9/52
4/33 mento, a temperaturas em torno de 140°C. Em um processo homogêneo com ácido tetrapolifosfórico, na presença de tributilamina em dimetilformamida (Towle et al., Starch/Starke 43 [1991), 66-69). O documento em si propõe um processo para produção de fosfatos de amido altamente substituídos, no qual o amido é dissolvido em uma mistura de agente de fosfatação (particularmente, sais de fosfato ou fosfato de ureia) e água, caso o agente de fosfatação esteja livre de ureia, ureia, a água é removida e, subsequentemente, ocorre uma conversão térmica para o fosfato de amido. O fosfato de amido obtido apresenta um grau de substituição de grupos fosfato de 0,01 a 2,0, bem como um teor muito pequeno de grupos carbamato. É proposto o uso dos fosfatos de amido obtidos como aditivo em sistemas de material de construção minerais ou ligados por dispersão, como aditivo na farmácia e na cosmética, como componente aniônico para complexos de polieletrólito, bem como veículo.
[0009] O documento US 3,732,207 descreve a produção de ésteres de dextrina com anidridos de ácido orgânicos, dibásicos, particularmente, anidrido de ácido succínico ou anidrido de ácido maleico, por aquecimento de amido ou dextrina com um teor residual de umidade de cerca de 3%, na presença do anidrido de ácido em meio ácido. É obtido um éster de dextrina com um grau de substituição molar de 0,02 a 0,04.
[00010] O documento US 4,100,342 descreve a produção de ésteres de dextrina pro reação de dextrina com anidridos de ácido de ácidos carboxílicos não aromáticos, com 2 a 4 unidades de ácido carboxílicos, em ácido acético, na presença de uma amina terciária como catalisador e o uso dos ésteres de dextrina obtidos como componentes biologicamente degradáveis para aumento do efeito de limpeza de detergentes.
[00011] Os documentos WO 2004/064850 e WO 92/04904 descre
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 10/52
5/33 vem sulfatos de dextrina e uso dos mesmos, quer sozinhos quer em combinação com um agente bacteriostático, como composição antiviral, particularmente, para tratamento de HIV e outras doenças sexualmente transmissíveis. Os sulfatos de dextrina, com um grau de substituição de até 2 grupos sulfato por unidade de glicose, são produzidos por hidrólise de amido e subsequente sulfatação. Com o complexo de trimetilamina/trióxido de enxofre em meio alcalino aquoso é obtido, principalmente, o 2-sulfato, com ácido ciclamínico em dimetilformamida, o 6-sulfato e por acetilação, subsequente sulfatação com complexo de trimetilamina/trióxido de enxofre em dimetilformamida e, finalmente, remoção do grupo acetila com lixívia de sódio aquosa, é obtido o 3sulfato. O efeito dos sulfatos de dextrina contra HIV, bem como seu efeito antilipidêmico também estão descritos nesses documentos.
[00012] Mas, nenhum dos documentos citados descreve a formação de complexos de ferro com os derivados de dextrina obtidos.
[00013] É, portanto, tarefa da presente invenção pôr à disposição novos complexos de ferro-carboidrato, que são apropriados para tratamento de anemia por deficiência de ferro.
[00014] A tarefa é solucionada pelos complexos de acordo com a reivindicação 1. Modalidades preferidas dos complexos estão definidos nas reivindicações 2 e 3.
[00015] Os complexos de acordo com a invenção são obtidos pelo processo definido nas reivindicações 4 a 10.
[00016] Como produto básico são usadas de acordo com a invenção maltodextrinas. As mesmas são produtos básicos de fácil acesso, obteníveis comercialmente.
[00017] Para produção dos ligantes dos complexos de acordo com a invenção, as maltodextrinas são primeiramente oxidadas em solução aquosa com solução de hipoclorito. Esse processo já está descrito no documento WO 2004/037865, cuja descrição é incorporada ao presenPetição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 11/52
6/33 te integralmente, por referência.
[00018] São apropriadas, por exemplo, soluções de hipoclorito alcalinas, tal como solução de hipoclorito de sódio. Podem ser usadas soluções correntes no comércio. As concentrações das soluções de hipoclorito situam-se, por exemplo, em pelo menos 13% em peso, de preferência, na ordem de tamanho de 14 a 16% em peso, em cada caso, calculadas como cloro ativo. As soluções são usadas, de preferência, em uma quantidade tal que cerca de 80 a 100%, de preferência, cerca de 90% de um grupo aldeído são oxidados por molécula de maltodextrina. Desse modo, a capacidade de redução causada pelas partes de glicose das moléculas de maltodextrina é reduzida para cerca de 20% ou abaixo, de preferência, 10% ou abaixo.
[00019] A oxidação dá-se em solução alcalina, por exemplo, a valores de pH de 8 a 12, por exemplo, 9 a 11. Para oxidação pode-se trabalhar, por exemplo, a temperaturas na ordem de tamanho de 15 a 40°C, de preferência, 20 a 35°C. Os tempos de reação situam-se, por exemplo, na ordem de tamanho de 10 minutos a 4 horas, por exemplo, 1 a 1,5 hora.
[00020] Pelo modo de processo descrito, o grau da despolimerização das maltodextrinas usadas é mantido pequeno. Sem querer emitir uma teoria obrigatória, presume-se que a oxidação se dê, predominantemente no grupo aldeído de posição final (ou grupo semiacetal) da molécula de maltodextrina. Essa etapa de síntese é designada doravante, simplificadamente, como oxidação de C1), mas sem que se pretenda constituir uma obrigatoriedade para essa designação.
[00021] Também é possível catalisar a reação de oxidação das maltodextrinas. É apropriada, para esse fim, a adição de íons brometo, por exemplo, na forma de brometos alcalinos, por exemplo, brometo de sódio. A quantidade adicionada de brometo não é crítica. Ela é mantida a menor possível, para que seja obtido um produto final (complexo)
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 12/52
7/33 o mais fácil possível de ser purificado. São suficientes quantidades catalíticas. Tal como mencionado, embora a adição de brometo seja possível, ela, no entanto, não é necessária.
[00022] Além disso, também é possível, por exemplo, usar o sistema de oxidação ternário hipoclorito/brometo alcalino/2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-oxila (TEMPO), para oxidação das maltodextrinas. O modo de processo para oxidar maltodextrinas, sob catálise de brometos alcalinos ou com o sistema TEMPO ternário, é descrito, por exemplo, por Ihaburet et al. em Carbohydrate Research 330 (2001) 2129; o modo de processo ali descrito pode ser usado de acordo com a invenção.
[00023] O acabamento e isolação das maltodextrinas oxidadas dãose por ajuste da solução de reação para um pH aproximadamente neutro por ácidos ou tamponantes, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético.
[00024] Subsequentemente, o produto de reação oxidado pode ser precipitado por adição de um solvente apropriado, no qual ele é substancialmente insolúvel. Como solvente é de interesse, por exemplo, etanol, que é usado, de preferência, em uma concentração de 80 a 95% em peso, de modo particularmente preferido, 90 a 94% em peso, em uma relação em volume de etanol : solução de reação de cerca de 1:5 a 1:10, de preferência, 1:5 a 1:8. Além disso, são apropriados como solventes de precipitação metanol, propanol ou acetona. O precipitado é subsequentemente filtrado e secado de maneira usual.
[00025] Alternativamente, a solução de reação pode ser purificada por meio de diálise ou filtração por membrana e o produto pode ser obtido por liofilização ou secagem por pulverização.
[00026] Mas, a maltodextrina oxidada para Ci também pode ser usada sem isolação, diretamente, na etapa de derivação subsequente. [00027] A derivação subsequente, dos produtos oxidados para C1
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 13/52
8/33 obtidos dá-se por processos usuais, conhecidos do técnico, da derivação de açúcares, por exemplo, por oxidação, esterificação, com ácidos ou derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, mono- ou polifuncionais, adição de isocianatos orgânicos, eterificação, amidação, formação de anidrido etc.
[00028] Desse modo, por exemplo, pode-se dar uma esterificação com ácidos ou derivados de ácidos orgânicos. Podem ser usados quaisquer ácidos carboxílicos ou derivados de ácido carboxílico reativos, conhecidos do técnico, para a esterificação, de preferência, cloretos, anidridos ou brometos de ácido. De preferência, são usados derivados de C1-C6-ácidos carboxílicos para a esterificação, de modo particularmente preferido, anidrido de acetano. A esterificação dá-se sob condições de reação usuais, por exemplo, em solução aquosa ou em solvente apropriado, tais como, por exemplo, formamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou ácido acético. A reação em solução aquosa pode-se dar, por exemplo, a um pH levemente básico, de cerca de
7,5 a 10, de preferência, 8 a 9,5 (o pH pode ser ajustado e mantido constante durante a reação com quaisquer bases, por exemplo, hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos, tal como hidróxido de sódio ou potássio, bem como carbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos), por adição do derivado de ácido carboxílico reativo, por exemplo, cloreto de acetila ou anidrido de acetano. No uso de um outro solvente, são usados os mesmos regentes e as condições de reação são escolhidas de modo apropriado. A reação pode ocorrer nos solventes citados, à temperatura ambiente, sob refrigeração ou aquecimento. O tempo de reação perfaz, por exemplo, 0,5 a 2 horas, de preferência, 0,75 a 1,5 hora. O acabamento dá-se tal como descrito na oxidação para C1 por precipitação, filtração e secagem.
[00029] Do mesmo modo, também pode-se dar uma esterificação com ácidos orgânicos polibásicos, por exemplo, a produção de ésteres
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 14/52
9/33 de ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutárico ou ácido adípico, sendo que o segundo grupo carboxila do éster pode-se apresentar livre ou como éster de alquila. Para produção, são apropriados os anidridos, anidrido, cloretos ou brometos mistos ou outros derivados reativos dos ácidos carboxílicos polibásicos, desse modo, particularmente, anidrido de ácido succínico, anidrido de ácido maleico, anidrido de ácido glutárico, anidrido de ácido adípico ou dicloreto de ácido fumárico. A reação e o acabamento dão-se tal como descrito na esterificação. É particularmente preferida a esterificação como anidrido de ácido succínico para a maltodextrina de succinila.
[00030] As maltodextrinas oxidadas para Ci também podem ser reagidos para derivados de carboxialquila. Como regente são apropriados halogenetos de carboxialquila conhecidos do técnico, por exemplo, ácido carboxílicos de halogênio, tais como ácidos carboxílicos de cloro ou bromo ou os sais de sódio ou potássio dos mesmos, por exemplo, C1-C6-ácidos carboxílicos halogenados em qualquer posição, tais como, por exemplo, ácido α ou β-bromopropiônico ou, de modo particularmente preferido, ácido cloro- ou bromoacético.
[00031] A reação dá-se de maneira conhecida do técnico, por exemplo, em solução aquosa ou em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, formamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou ácido acético. Em solução aquosa, a reação dá-se, por exemplo, a pH básico (pH de 11 a 14, de preferência, cerca de 12,5 a 14, ajuste com quaisquer bases, por exemplo, NaOH). No uso de um outro solvente, são usados os mesmos reagentes e as condições de reação são escolhidas de modo apropriado. A reação pode ocorrer nos solventes citados à temperatura ambiente, sob refrigeração ou aquecimento durante, por exemplo, 0,5 a 5 horas, de preferência, cerca de
2,5 a 3,5 horas. O acabamento e a isolação dão-se tal como descrito na esterificação.
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 15/52
10/33 [00032] A esterificação com derivados reativos de ácidos inorgânicos, por exemplo, a sulfatação ou fosfatação, também se dá de acordo com processos conhecidos do técnico.
[00033] A sulfatação dá-se, por exemplo, em solução aquosa ou em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, formamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou ácido acético, com um regentes de sulfatação apropriado, por exemplo, complexo de SO3-trimetilamina ou ácido ciclâmico, à temperatura ambiente, sob refrigeração ou aquecimento, de preferência, por exemplo, a 30°C, durante um tempo apropriado, por exemplo, 15 minutos a 2 horas, rped0 minutos. Subsequentemente, no caso do uso de água como solvente, o pH da solução de reação é ajustado de modo fortemente básico (por exemplo, para pH 12 ou 13) e a solução continua a ser agitada à temperatura apropriada, por exemplo, a 30°C. Depois da acidificação para pH 9,5 a 11, de preferência, cerca de 10,5, com um ácido apropriado ou um tamponante, tal como, por exemplo, HCl, ocorre a precipitação e isolação, tal como descrito na oxidação para C1.
[00034] A fosfatação dá-se de acordo com qualquer processo conhecido dos técnicos. Uma possibilidade consiste em dissolver dextrina com o regente de fosfatação em água e ajustar um valor de pH de 2-6, de preferência, cerca de 3. Como reagente de fosfatação são de interesse todos os reagentes conhecidos, de preferência, é usada uma mistura de di-hidrofosfato de sódio/hidrofosfato dissódico, na relação molar de 1:05 - 1:2,5, por exemplo, 1:1,8. A solução de reação pode ser precipitada, por exemplo, com etanol, metanol ou acetona e o precipitado pode ser isolado e secado, ou a solução de reação é evaporada até a secagem, por exemplo, em um evaporador de rotação e continuar a ser secada, de preferência, à temperatura elevada e no vácuo. Depois da moagem, o produto é aquecido a seco, por exemplo, até 120 a 180°C, de preferência, 150 a 170°C, de preferência, no vá
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 16/52
11/33 cuo e depois novamente moído e, subsequentemente, dissolvido em água ou em solvente apropriado, de preferência, à temperatura elevada, de, por exemplo, 50°C. Subsequentemente, resíduos insolúveis são separados, por exemplo, por centrifugação ou filtração, e a solução obtida é purificada por filtração por membrana, para remoção de ortofosfato livre. A filtração pode ser acompanhada por espectroscopia de IR ou medição de condutibilidade. Depois de todo o ortofosfato tiver sido removido, a solução é concentrada no evaporador de rotação e depois precipitada e isolada, tal como descrito na esterificação.
[00035] Derivados oxidados de C2/C3 podem ser obtidos por oxidação conhecida do técnico da maltodextrina oxidada para C1, com um agente de oxidação apropriado, tal como, por exemplo, NaOCl ou NalO4/NaOCl2. A oxidação dá-se, por exemplo, em solução aquosa ou em um solvente apropriado, tal como dimetilformamida, formamida, dimetilsulfóxido ou ácido acético, à temperatura ambiente, sob aquecimento ou refrigeração. No uso de água como solvente, a reação dáse a um pH levemente básico, constante, de 7,5 a 9,5, preferivelmente
8,5 a 9,0, por exemplo, por hipoclorito de sódio, a cerca de 50°C. Subsequentemente, o pH é ajustado para um âmbito neutro, por exemplo, por adição de HCl, e o produto, subsequentemente, é precipitado e isolado, tal como descrito na esterificação.
[00036] Por uso de quantidades diferentes dos respectivos reagentes para derivação, podem ser obtidos graus de substituição molares diferentes. O grau de substituição molar está definido, nesse caso, pela relação molar das unidades de glicose de anidrido derivadas para a quantidade total das unidades de glicose de anidrido dentro de uma molécula.
[00037] Os produtos são examinados por espectroscopia de IV. Desse modo, pode ser verificado qualitativamente se o grupo funcional desejado foi introduzido na maltodextrina. A introdução de um grupo
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 17/52
12/33 carboxila, por exemplo, de um grupo acetila, grupo succinila ou grupo carboximetila, pode ser acompanhada por aumento do grupo a 1740 cm-1 no espectro de IV (C=O-oscilação de valência de COOR). A oxidação de C2/C3 realizada pode ser acompanhada por aumento do grupo a 1640 cm-1 no espectro de IV (C=O-oscilação de valência de COO ). A introdução de um grupo de sulfato pode ser confirmada por aumento dos grupos a 1260 e 830 cm-1 (oscilações de valência de SO42-). A introdução de um grupo fosfato também pode ser confirmada qualitativamente por espectroscopia de 31P-RMN. Monofosfato ligado a polímero aparece na forma de sinais largos a cerca de 0 a 2 ppm, enquanto monofosfato livre mostra um sinal acentuado a cerca de 0,7 ppm.
[00038] A determinação quantitativa do grau de substituição molar pode dar-se por espectroscopia de 1H-RMN ou 13C-RMN, sendo que a intensidade de um sinal associado ao grupo funcional introduzido é posta em relação à intensidade de um sinal da maltodextrina, que não é influenciada pela derivação. No caso da fosfatação, a determinação quantitativa do grau de substituição molar também pode-se dar por ICP-OES (Inductively Coupled Plasma-Optical-Emission Spectroscopy, teor de fosfato total) e cromatografia de íons, acoplada com medição de condutibilidade (teor de monofosfato livre).
[00039] Para produção dos complexos de acordo com a invenção, as maltodextrinas derivadas, oxidadas, obtidas, são reagidas em solução aquosa com um sal de ferro (III). Para esse fim, as maltodextrinas derivadas, oxidadas, podem ser isoladas e novamente dissolvidas; mas, as soluções aquosas obtidas das maltodextrinas derivadas, oxidadas, também podem ser usadas diretamente para processamento adicional com soluções de fero(III) aquosas.
[00040] Como sais de ferro (III) podem ser usados sais solúveis em água de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou misturas dos mesmos,
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 18/52
13/33 tais como halogenetos, por exemplo, cloreto e brometo, ou sulfatos. De preferência, são usados sais fisiologicamente compatíveis. De modo particularmente preferido, é usada uma solução aquosa de cloreto de ferro (III).
[00041] Mostrou-se que a presença de íons de cloreto tem efeito favorável sobre a formação de complexo. Esses últimos podem ser adicionados, por exemplo, na forma de cloretos solúveis em água, tais como cloretos de metais alcalinos, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio ou cloreto de amônio. De preferência, tal como mencionado, o ferro (III) é usado na forma do cloreto.
[00042] Para reação, a solução aquosa da maltodextrina oxidada pode, por exemplo, ser misturada com uma solução aquosa do sal de ferro (III). Nesse caso, de preferência, trabalha-se de tal modo que o valor de pH da mistura de maltodextrina oxidada e sal de ferro (III) é fortemente ácido inicialmente, durante e imediatamente depois da mistura, por exemplo, é de tal modo baixo que não ocorre nenhuma hidrólise do sal de ferro (III), por exemplo, perfaz 2 ou abaixo, para evitar uma precipitação indesejável de hidróxidos de ferro. No uso de cloreto de ferro (III), não é necessária, em geral, uma adição de ácido, uma vez que as próprias loções aquosas de cloreto de ferro (III) podem ser suficientemente ácidas. Depois de realizada a mistura, o valor de pH pode ser aumentado, por exemplo, para valores na ordem de tamanho de igual a ou maior que 5, por exemplo, até 11, 12, 13 ou 14. O aumento do valor de pH dá-se, de preferência, lentamente ou gradualmente, o que pode-se dar, por exemplo, pelo fato de que, primeiramente, uma base fraca é adicionada, por exemplo, até um pH de cerca de 3; subsequentemente, pode-se neutralizar adicionalmente com uma base mais forte. Como base fraca são de interesse, por exemplo, carbonatos-, bicarbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato ou bicarbonato de sódio e potássio ou amoníaco. Bases fortes
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 19/52
14/33 são, por exemplo, hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como hidróxidos de sódio, potássio, cálcio ou magnésio.
[00043] A reação pode ser favorecida por aquecimento. Por exemplo, podem ser usadas temperaturas na ordem de tamanho de 15°C até a temperatura de ebulição. É preferível aumentar a temperatura gradualmente. Desse modo, por exemplo, pode-se aquecer para aproximadamente 15 a 70°C e aumentar gradualmente, até a ebulição.
[00044] Os tempos de reação situam-se, por exemplo, na ordem de tamanho de 15 minutos a várias horas, por exemplo, 20 minutos a 4 horas, por exemplo 205 a 70 minutos, por exemplo, 30 a 60 minutos.
[00045] A reação pode-se dar no âmbito fracamente ácido, por exemplo, a valores de pH na ordem de tamanho de 5 a 6. Mas, mostrou-se que é conveniente, embora não necessário, aumentar o valor de pH no decorrer da formação de complexo para valores mais altos, para até 11, 12, 13 ou 14. Para acabamento da reação, o valor de pH pode depois ser baixado adicionalmente, por adição de ácido, por exemplo, para a ordem de tamanho mencionada de 5 a 6. Como ácidos podem ser usados ácidos inorgânicos ou orgânicos ou misturas dos mesmos, particularmente, ácidos halogenídricos, tal como cloridrato ou ácido clorídrico aquoso.
[00046] Tal como mencionado, a formação de complexo é favorecida, em geral, por aquecimento. Por exemplo, na modalidade preferida, na qual o valor de pH é aumentado no decorrer da reação para âmbitos para além de 5 até 11 ou 14, pode-se trabalhar, inicialmente, a temperaturas baixas na ordem de tamanho de 15 a 70°C, por exemplo, 40 a 60°C, por exemplo, cerca de 50°C, após o que, após nova redução do valor de pH, por exemplo, para valores na ordem de tamanho de pelo menos 5, aquece-se gradualmente para temperaturas acima de 50°C, até a temperatura de ebulição.
[00047] Os tempos de reação situam-se na ordem de tamanho de 15
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 20/52
15/33 minutos até várias horas e podem variar de acordo com a temperatura de reação. Na realização do processo sob uso intermediário de valores de pH, que se situam acima de 5, pode-se trabalhar, por exemplo 15 a 70 minutos, por exemplo, 30 a 60 minutos ao valor de pH aumentado, por exemplo, a temperaturas de até 70°C, após o que a reação, depois da diminuição do valor de pH para o âmbito da ordem de tamanho de pelo menos 5, pode ser realizada por mais 15 a 70 minutos, por exemplo, 30 a 60 minutos, a temperaturas de até, por exemplo, 70°C e, opcionalmente, mais 15 a 70 minutos, por exemplo, 30 a 60 minutos, a temperaturas mais elevadas, até o ponto de ebulição.
[00048] Depois de concluída a reação, a solução obtida pode ser resfriada, por exemplo, para temperatura ambiente e, opcionalmente, diluída e, opcionalmente, filtrada. Depois do resfriamento, o valor de pH pode ser ajustado por adição de ácido ou base para o ponto neutro ou pouco abaixo, por exemplo, para valores de 5 a 7. Como ácidos ou bases podem ser usados, por exemplo, aqueles que foram citados acima para reação. As soluções obtidas são purificadas e podem ser usadas diretamente para produção de medicamentos. Mas, também é possível isolar os complexos de ferro (III) da solução, por exemplo, por precipitação com um álcool, tal como um alcanol, por exemplo, etanol. A isolação também pode-se dar por secagem por pulverização. A purificação pode-se dar da maneira usual, particularmente, para remoção de sais. Isso pode-se dar, por exemplo, por osmose de inversão, sendo que uma osmose de inversão desse tipo pode ser realizada, por exemplo, antes da secagem por pulverização ou antes do uso direto em medicamentos.
[00049] Os complexos de ferro (III)-carboidrato apresentam, por exemplo, um teor de ferro de 10 a 40% em peso/peso, particularmente, 20 a 35% em peso/peso. Têm boa solubilidade em água. Dos mesmos pode-se preparar soluções aquosas com, por exemplo,1% em peso/vol.
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 21/52
16/33 até 20% em peso/vol. de teor de ferro. Essas soluções podem ser esterilizadas termicamente. O peso molecular em média de peso Mw dos complexos obtidos desse modo perfaz, por exemplo, 80 kDa a 800 kDa, de preferência, 80 a 650 kDa, de modo particularmente preferido, até 350 kDa (determinado por meio de cromatografia de permeação e gel, por exemplo, tal como descrito por Geisser et al., em Arznelm. Forsch /Drug Res. 42(II), 12, 1439-1452 (1992), parágrafo 2.2.5.).
[00050] Tal como mencionado, dos complexos de acordo com a invenção podem ser preparadas soluções aquosas. As mesmas são apropriadas, particularmente, para aplicação parenteral. Mas, elas também podem ser usadas oralmente ou topicamente. Elas podem ser esterilizadas a temperaturas elevadas, por exemplo, a 121 °C e acima, a tempos de contato curtos de pelo menos 15 minutos, atingindo F0 >
15. F0 é, nesse caso, o tempo de tratamento em minutos, a uma temperatura variável, que corresponde ao tempo de tratamento em minutos a 121°C, calculado para um microorganismo imaginário, com um coeficiente de temperatura da destruição microbiana de 10. Preparados conhecidos até agora precisavam ser parcialmente filtrados de modo estéril à temperatura ambiente e/ou misturados parcialmente com conservadores, tal como álcool benzílico ou fenol. Essas etapas de trabalho ou aditivos não são necessários de acordo com a invenção. É possível, por exemplo, envasar as soluções dos complexos em ampolas. Por exemplo, podem ser envasadas soluções de 1 a 20%, preferivelmente, 5%, em recipientes, tais como ampolas ou ampolas de perfuração (vials) de, por exemplo, 2 a 100 mL, por exemplo de até 50 mL. A produção das soluções a ser administradas parenteralmente pode-se dar de maneira usual, opcionalmente, sob uso conjunto de aditivos usuais para soluções parenterais. As soluções podem ser formuladas de tal modo que elas podem ser administradas como tais por injeção ou como infusão, por exemplo, em solução de cloreto de sódio.
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 22/52
17/33
Para a administração oral ou tópica, os preparados podem ser formados com excipientes e adjuvantes usuais correspondentes.
[00051] Um outro objeto da invenção é formado, portanto, por medicamentos, que são apropriados para administração parenteral, intravenosa ou também intramuscular, bem como para administração oral ou tópica, e podem encontrar aplicação, particularmente, para o tratamento de anemias por deficiência de ferro. Um outro objeto da invenção se refere, portanto, também ao uso dos complexos de ferro (III)derivado de carboidrato de acordo com a invenção para tratamento e profilaxia de anemias por deficiência de ferro ou para produção de medicamentos particularmente, para o tratamento parenteral de anemias por deficiência de ferro. Os medicamentos são apropriados para uso na medicina humana e veterinária.
[00052] De acordo com a invenção, pela primeira vez é possível produzir complexos de ferro de derivados de maltodextrina.
[00053] Em relação aos complexos de ferro-maltodextrina conhecidos do documento WO 2004/037865, os complexos de ferro-derivados de maltodextrina de acordo com a invenção possibilitam um ajuste fino e controlado do peso molecular sobre um âmbito amplo, até pesos moleculares elevados, o que não era possível com os complexos conhecidos.
[00054] A pluralidade dos complexos de ferro-derivado de maltodextrina mostra uma cinética de degradação praticamente inalterada (Θ = 0,5), em relação aos complexos de ferro-maltodextrina conhecidos do documento WO 2004/037865.
[00055] A maioria dos complexos de maltodextrina derivados mostra uma estabilidade mais alta em relação a uma degradação enzimática por amilase, em comparação com a maltodextrina não derivada, o que pode promover uma degradação retardada e uniforme dos complexos de ferro-derivado de maltodextrina de acordo com a invenção
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 23/52
18/33 no corpo.
[00056] Os rendimentos de ferro dos derivados de complexo de acordo com a invenção chegam até 100% (particularmente, nos derivados de complexo sulfatados), em comparação com 87 a 93 nos complexos de ferro-maltodextrina conhecidos, o que significa uma vantagem econômica para a produção em escala comercial.
Exemplos [00057] Na descrição acima e nos exemplos abaixo, os equivalentes de dextrose são determinados gravimetricamente. Para esse fim, as maltodextrinas são reagidas em solução aquosa com solução de Fehling, sob ebulição. A reação dá-se quantitativamente, isto é, até que não ocorra mais uma descoloração da solução de Fehling. O óxido de cobre(II) precipitado é secado a 105°C, até a constância de peso e determinado gravimetricamente. Dos valores obtidos, é calculado o teor de glicose (equivalente de dextrose) como % em peso/peso da substância seca de maltodextrina. Pode-se trabalhar, por exemplo, com as seguintes soluções: 25 mL de solução de Fehling 1, misturados com 25% de solução de Fehling II; 10 mL de solução de maltodextrina aquosa (10% em mol/vol) (solução de Fehling I: 34,6 g de sulfato de cobre(II), dissolvidos em 500 mL de água; solução de Fehling II: 173 g de tartrato de sódio de potássio e 50 g de hidróxido de sódio, dissolvidos em 400 mL de água).
[00058] A seguir, é explicado com quais processos e aparelhos foram determinadas as respectivas propriedades dos derivados de maltodextrina e complexos de ferro.
1H-RMN: Bruker Avance-400, 400 MHz, solução em D2O, referenciada para H2O 13C-RMN: Bruker Avance-400, 100 MHz, solução em D2O, referenciada externamente para trimetilsilil-ácido tetradeuteropropiônico
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 24/52
19/33 31P-RMN: Bruker Avance-400, 162 MHz, solução em D2O, referenciada externa para H3PO4 conc.
IV: FT-IR Perkin Elmer 1725x, peça prensada de KBr
ICO-OES: Horiba Jobin Yvon Ultima 2, amostra dissolvida em H2O
IC: Methrom 733 IC Separation Center (incl. detector de condutibilidade), amostra dissolvida em H2O
GPC: Waters 515, bomba HPLC, Waters 2410 Refractive
Index Detector, amostra dissolvida em H2O, polulano como padrão
Determinação de Mw: veja GPC
Determinação de Mn: veja GPC
Teor de Fe: determinação titrimétrica com EDTA (por exemplo, Jander Jahr, Massanalyse 15a. edição)
Cinética de degradação: P. Geisser, M. Baer, E. Schaub; Structu re/Histotoxicity
Relationship of Parenteral Iron Preparations; Pesq. Medicamentos/Drug Research 42 (III) 12, 1439-1452 (1992)
Analytik Jena Specord 205 fotômetro espectral, grau de degradação examinado 50% (θ = 0,5)
Rendimento de ferro: quantidade de Fe isolada em g/quantidade de Fé usada em g
Exemplo 1
Produção de maltodextrina oxidada para C1 [00059] 250 g de maltodextrina, com um equivalente de dextrose de
12, foram dissolvidos em 750 mL de água, foi adicionado 1,4 g de NaBr e 78,4 g de solução de NaOCl (14 a 16% em peso de cloro ativo) foram adicionados no espaço de 30 minutos, sendo que o pH foi mantido constante em 9,5 (± 0,5) por adição de 30% em peso de NaOH. Depois, o pH foi ajustado com HCl (20% em peso) para 7,0 e o produto foi precipitado por adição de etanol (92% em peso), em uma relação
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 25/52
20/33 de volume de 1:6 (solução: etanol). O produto foi isolado por decantação da solução restante e secado durante 24 horas a 50°C e 125 mbar.
Exemplo 2
Produção de maltodextrina oxidada para Ci [00060] 100 g de maltodextrina (9,6 equivalentes de dextrose, determinados gravimetricamente) são dissolvidos a 25°C, sob agitação, em 300 mL de água e oxidados por adição de 30 g de solução de hipoclorito de sódio (14 a 16% em peso de cloro ativo), a pH 10 e isolados e secados tal como no Exemplo 1.
Exemplo 3
Produção de maltodextrina oxidada para Ci [00061] Uma mistura de 45 g de maltodextrina (6,6 equivalentes de dextrose, determinados gravimetricamente) e 45 g de maltodextrina (14,0 equivalentes de dextrose, determinados gravimetricamente) foi dissolvida a 25°C, sob agitação, em 300 mL de água e oxidada por adição de 25 g de solução de hipoclorito de sódio (14 a 16% em peso de cloro ativo) e 0,6 g de brometo de sódio a pH 10 e isolada e secada tal como no Exemplo 1.
Exemplos 4 a 7
Acetilação [00062] 200 g da maltodextrina obtida no Exemplo 1 (1,23 mol de anidroglicose) foram dissolvidos em 660 mL de água a 25°C, e o pH foi ajustado com NaOH de 30% em peso para 8,5. Anidrido de acetano foi adicionado a uma razão de 1,7 mL/min em quantidades diferentes, mostradas na Tabela 1, sendo que o pH foi mantido constante em 8,5 (± 0,5) por adição de NaOH de 30% em peso. A solução foi agitada a um pH constante de 8,5 (± 0,5) e, subsequentemente, ajustada com HCl de 20% para 7,0. O produto foi precipitado com etanol (92% em peso) na relação de volume de 1:6 (solução: etanol). O produto foi iso
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 26/52
21/33 lado por decantação da solução restante e secado durante 24 horas, a 50°C e 125 mbar.
[00063] Por variação da quantidade de hidreto de acetano adicionada foram obtidos graus de acetilação diferentes. Os resultados estão representados na Tabela 1.
Tabela 1
Exemplo | Equivalente de Ac2Ü (com relação a anidroglicose) | Grau de substituição molar (1HRMN) | Rendimento [%] (mol de produto isolado/mol de anidroglicose usada) |
4 | 1 | 0,84 | 24 |
5 | 0,67 | 0,61 | 65 |
6 | 0,33 | 0,31 | 69 |
7 | 0,16 | 0,14 | 74 |
1 | - | não derivado | 84 |
[00064] Devido à acetilação, aumenta a solubilidade do derivado de maltodextrina em etanol, o que resulta em um rendimento decrescente, com grau de substituição crescente. O grau de acetilação foi determinado qualitativamente por espectroscopia de IV e quantitativamente, por espectroscopia de RMN.
[00065] Por espectroscopia de IV pode ser acompanhada a acetilação por aumento do grupo a 1740 cm-1 (C-O-oscilação de valência de COOR). O grau de acetilação molar foi determinado por espectroscopia de 1H-RMN pela relação da intensidade do sinal de CH3 a 2,0-2,3 ppm (grupo acetila) para a intensidade do sinal a 3,0-4,5 ppm e 5-6 ppm (7 prótons do grupo anidroglicose).
Exemplos 8 a 11
Succinilação [00066] 200 g da maltodextrina oxidada para C1 obtida no Exemplo foram dissolvidos em 655 mL de água. O pH foi ajustado com NaOH de 30% em peso para 8,5 e anidrido de ácido succínico foi adicionado, em porções, no espaço de uma hora a 25°C, sendo que o pH foi man
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 27/52
22/33 tido constante em 8,5 (± 0,5) por adição de NaOH de 30% em peso. Subsequentemente, o pH foi ajustado com HCl de 20% para 7,0 e o produto foi precipitado com etanol (92% em peso) na relação de volume de solução: etanol de 1:6. O produto foi isolado por decantação da solução restante e secado durante 24 horas, a 50°C e 125 mbar.
[00067] Por variação da quantidade de anidrido de ácido succínico adicionada foram obtidos graus de succinilação diferentes. Os resultados estão representados na Tabela 2.
Tabela 2
Exemplo | Equivalente de anidrido de ácido succínico (com relação a anidroglicose) | Grau de substituição molar (1H-RMN) | Rendimento [%] (mol de produto isolado/mol de anidroglicose usada) |
8 | 0,17 | 0,15 | 74 |
9 | 0,08 | 0,07 | 82 |
10 | 0,04 | 0,03 | 84 |
11 | 0,02 | 0,02 | 70 |
1 | - | não derivado | 84 |
[00068] A succinilação não influenciou significativamente a solubilidade da maltodextrina oxidada.
[00069] Por espectroscopia de IV pode ser acompanhada qualitativamente a succinilação por aumento do grupo a 1740 cm-1 (C-Ooscilação de valência de COOR/COOH). O grau de succinilação molar foi determinado por espectroscopia de 1H-RMN pela relação da intensidade dos dois sinais de CH2 a 2,4-2,7 ppm (grupo succinila) para a intensidade do sinal a 3,0-4,5 ppm e 5-6 ppm (7 prótons do grupo anidroglicose).
Exemplos 12 a 16
Carboximetilação [00070] 200 g da maltodextrina oxidada para C1 obtida no Exemplo foram dissolvidos em 660 mL de água. Foram adicionados 118 g de NaOH sólido, de modo que o pH perfez 13-14. Ácido cloroacético foi
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 28/52
23/33 adicionado, em porções, no espaço de 20 minutos e depois agitado a 25°C durante 3 horas. Subsequentemente, o pH foi ajustado por adição de HCl de 20% em peso para 7,0 e o produto foi precipitado com etanol (92% em peso) na relação de volume de solução: etanol de 1:6. O produto foi isolado por decantação da solução restante e secado durante 24 horas, a 50°C e 125 mbar.
[00071] Por variação da quantidade de ácido cloroacético adicionada foram obtidos graus de carboximetilação diferentes. Os resultados estão representados na Tabela 3.
Tabela 3
Exemplo | Equivalente de ácido cloroacético (com relação a anidroglicose) | Grau de substituição molar (1H-RMN) | Rendimento [%] (mol de produto isolado/mol de anidroglicose usada) |
12 | 0,35 | 0,034 | 63 |
13 | 0,23 | 0,024 | 63 |
14 | 0,18 | 0,017 | 76 |
15 | 0,09 | 0,014 | 64 |
16 | 0,05- | 0,008 | 63 |
1 | - | não derivado | 84 |
[00072] Os graus de carboximetilação obtidos não influenciaram significativamente a solubilidade da maltodextrina oxidada.
[00073] Por espectroscopia de IR a carboximetilação não pode ser acompanhada, devido aos graus de substituição baixos. (Nenhum grupo nítido a 1740 cm-1 da oscilação de valência de C=O). O grau de carboximetilação molar foi determinado por espectroscopia de 1H-RMN pela relação da intensidade dos prótons anômeros a 5,6 ppm (grupo anidroglicose carboximetilado) para intensidade do sinal dos prótons anômeros a 4,8-5,8 ppm (grupo anidroglicose de derivação). Exemplos 17 a 20 Sulfatação [00074] 200 g da maltodextrina oxidada para C1 obtida no Exemplo 1
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 29/52
24/33 foram dissolvidos em 600 mL de água e aquecidos para 30°C. Foi adicionado complexo de SO3-trimetilamina e a mistura foi agitada por 30 minutos a 30°C (nesse caso, a suspensão converteu-se, nesse caso, em uma solução). NaOH de 40% em peso (1,7 equivalente, com relação à quantidade molar de complexo de SO3-trimetilamina, correspondente a 18-141 mL, dependendo do grau de substituição) foi adicionado a uma razão de 1,8 mL/min, e a solução foi agitada a 30°C durante 2,5 horas. O pH foi ajustado com HCl de 20% em peso para 10,5. O produto foi precipitado com etanol de 92% em peso em uma relação de volume de solução: etanol de 1:7 - 1:8. O produto foi isolado por decantação da solução restante e secado durante 24 horas, a 50°C e 125 mbar.
[00075] Por variação da quantidade de complexo de So3-trietilamina adicionada foram obtidos graus de sulfatação diferentes. Os resultados estão representados na Tabela 4.
Tabela 4
Exemplo | Equivalente de SO3 - reagente (com relação a anidroglicose) | Grau de substituição molar (1H-RMN) | Rendimento [%] (mol de produto isolado/mol de anidroglicose usada) |
17 | 0,67 | 0,56 | 98 |
18 | 0,34 | 0,27 | 92 |
19 | 0,17 | 0,12 | 93 |
20 | 0,08 | 0,05 | 86 |
1 | - | não derivado | 84 |
[00076] O rendimento crescente da maltodextrina sulfatada oxidada deve-se à solubilidade decrescente do produto em etanol.
[00077] Por espectroscopia de IV pode ser acompanhado qualitativamente o grau de sulfatação (aumento dos grupos a 1260 e 830 cm-1, oscilações de valência de SO42. O grau de sulfatação molar foi determinado por espectroscopia de 1H-RMN pela relação da intensidade do sinal de C1 a 96 ppm (espécie sulfatada) para a intensidade do sinal de
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 30/52
25/33
Ci a 103 ppm (espécie não sulfatada).
Exemplos 21 a 24
Fosfatação [00078] 300 g da maltodextrina oxidada para C1, obtida no Exemplo
1, NaH2PO4 e Na2HPO4 (relação molar 1:1,8) foram dissolvidos em 1,5 l de água e o pH foi ajustado para 3,0 com HCl de 20% em peso. A solução foi evaporada até a secagem em um evaporador de rotação a 70°C e 125 mbar. O resíduo foi secado por 16 horas a 50°C e 125 mbar. Esse produto foi moído e aquecido para 160° durante 4 horas, a 750 mbar. Esse material foi novamente moído e dissolvido em água durante uma hora, em uma relação em peso de 1:4,4 (sólido:água). A solução foi resfriada para 25°C e os resíduos insolúveis foram separados por centrifugação (5500 rpm, durante uma hora).
[00079] A solução resultante foi filtrada para remoção de ortofosfato livre por filtração de membrana, com uma membrana de nanofiltração (Nitto-Denko NTR-7410, retenção de NaCl média de 10%), a 2200 KPa (22 bar) e uma razão de fluxo de 180-210 l/hora. A remoção do ortofosfato livre foi controlada por espectroscopia de IV das frações de lavagem. A solução da maltodextrina fosfatada, oxidada, foi concentrada para 1 l em um evaporador de rotação a 60°C e 0,008-0,025 MPa (80-250 mbar), e depois o produto foi precipitado com etanol, em uma relação de volume de 1:6 (solução:etanol). O produto foi separado por centrifugação da suspensão (5500 rpm por uma hora) e secado durante 24 horas a 50°C e 0,0125 MPa (125 mbar).
[00080] Por variação da quantidade adicionada da mistura de NaH2PO4 e Na2HPO4, em uma relação molar de 1: 1,8, foram obtidos graus de fosfatação diferentes. Os resultados estão representados na Tabela 5.
[00081] O grau de substituição foi determinado por ICP-OES (Inductively Coupled Plasma-Optical-Emission Spectroscopy, teor de fosfato
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 31/52
26/33 total) e cromatografia de íons, acoplada com medição de condutibilidade (teor de monofosfato livre).
[00082] Uma determinação qualitativa do teor de monofosfato livre foi realizada por espectroscopia de 31P-RMN, monofosfato ligado a polímero aparece na forma de sinais largos, no âmbito de cerca de 0-2 ppm, enquanto monofosfato livre mostra um pico acentuado a cerca de 0,7 ppm. O sinal largo a 10 ppm pode ser associado a oligofosfatos.
Tabela 5
Exemplo | Equivalente de PO4 (com relação a anidroglicose) | Grau de substituição molar (ICP) | PO4 livre (ppm) | Oligofosfatos livres (ppm) | Rendimento [%] (mol de produto isolado/mol de anidroglicose usada) |
21 | 1,85 | 0,25 | 80 | não derivado | 22 |
22 | 0,55* | 0,08 | 1 | 22 | 22 |
23 | 0,28 | 0,24 | 2 | 55 | 13 |
24 | 0,23** *** | 0,08 | 58 | 52 | 18 |
1 | não derivado | - | - | - | 84 |
*Tempo de reação a 160°C/0,074 MPa (740 mbar) 16 horas em vez de horas **A solução de maltodextrina/fosfato foi precipitada com etanol, em vez de ser evaporada até a secagem ***Teor determinado por 31P-RMN
Exemplos 25 a 29
Oxidação de C2/C3 (síntese de duas etapas) [00083] 200 g da maltodextrina oxidada para C1, obtida no Exemplo
1, foram dissolvidos em 600 mL de água e aquecidos para 30°C. O pH foi ajustado com HCl de 20% em peso para 8,5 a 9 e 20 g de NaOCl (14 a 16% de cloro ativo) foram adicionados em uma vez. A quantidade restante de NaOCl foi adicionada a uma razão de 5,8 mL/min, sendo que por adição de NaOH de 30% em peso o pH foi mantido constante em 8,5 (± 0,5). A solução foi agitada durante a hora a 50°C e pH de 8,5 (± 0,5). O pH foi subsequentemente ajustado para 7 com HCl
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 32/52
27/33 de 20% em peso. O produto foi precipitado com etanol de 92% em peso, em uma relação de volume de solução: etanol de 1:6. O produto foi isolado por decantação da solução restante e secado durante 24 horas, a 50°C e 0,0125 MPa (125 mbar).
Exemplo 30
Oxidação de C1/C2/C3 (síntese em uma etapa, derivação in-situ [00084] 200 g de maltodextrina, com um equivalente de dextrose de
12, foram dissolvidos em 660 mL de água e a solução foi aquecida para 50°C. 1,1 g de NaBr foram adicionados e 135,2 g de solução de NaOCl (14 a 16% em peso de cloro ativo) foram adicionados no espaço de 30 minutos, sendo que o pH foi mantido constante em 9,5 (± 0,5) por adição de NaOH de 30% em peso. A solução foi agitada durante uma hora a 50°C e pH de 9,5 (± 0,5). O pH foi ajustado subsequentemente com HCl de 20% em peso para 7. O produto foi precipitado com etanol de 92% em peso em uma relação de volume de solução:etanol de 1:6. O produto foi decantado da solução restante e secado durante 24 horas a 50°C e 125 mbar.
[00085] Por variação da quantidade adicionada de NaOCl (14 15% de cloro ativo) foram obtidos graus de oxidação de C2/C3 molares diferentes. Os resultados estão representados na Tabela 6.
Tabela 6
Exemplo | Equivalente de NaOCl | Grau de oxidação molar (13C- RMN) | Rendimento [%] (mol de produto isolado/mol de anidroglicose usada) |
25 | 0,48 | 0,042 | 72 |
26 | 0,24 | 0,022 | 71 |
27 | 0,12 | 0,012 | 88 |
28 | 0,06 | não pode ser comprovado | 75 |
29 | 0,03 | não pode ser comprovado | 78 |
30 | 0,12 | 0,017 | 89 |
1 | - | não derivado | 84 |
[00086] A variação do rendimento isolado dos produtos obtidos é pePetição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 33/52
28/33 quena.
[00087] Por espectroscopia pode ser acompanhado o grau da oxidação de C2/C3 por um aumento do grupo em 1650 cm-1 (C=Ooscilação de valência de COO-).
[00088] O grau molar da oxidação de C2/C3 foi determinado por espectroscopia de 13C-RMN pela relação da intensidade do sinal de COOH a 175 e 176 ppm (C2 e C3 oxidado para a intensidade do sinal a 76-84 ppm (C2 não oxidado).
Instrução de serviço geral 1: Produção de complexos de ferro [00089] A produção de complexos de ferro das maltodextrinas derivadas, oxidadas, obtidas, deu-se, em cada caso, com 100 g do derivado de maltodextrina.
[00090] A 352 g de solução de cloreto de ferro (III) (12% em peso/peso de Fe) são adicionados, primeiramente, 100 g da maltodextrina derivada oxidada, dissolvidos em 300 mL de água, sob agitação (agitador de pás) à temperatura ambiente, e depois são adicionados 554 g de solução de carbonato de sódio (17,3% em peso/peso).
[00091] Depois, foi ajustado um pH de 11 por adição de lixívia de sódio, a solução foi aquecida para 50°C e mantida por 30 minutos em 50°C. Depois, por adição de ácido clorídrico, acidificou-se para um pH de 5 a 6, a solução foi mantida por outros 30 minutos em 50°C e depois aquecida para 97-98°C e mantida por 30 minutos a essa temperatura. Depois do resfriamento da solução para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 6-7 por adição de lixívia de sódio. A solução foi depois filtrada através de um filtro estéril e o complexo foi isolado por precipitação com etanol, na relação de 1:0,85 e secado no vácuo a 50°C.
Exemplos 31 a 33
Complexos de ferro acetilados [00092] De acordo com a instrução de trabalho geral 1, os comple
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 34/52
29/33 xos de ferro acetilados 31 a 33 foram obtidos dos derivados de maltodextrina obtidos nos Exemplos 5 a 7, cujas propriedades estão resumidas na Tabela 7 abaixo, em cada caso, comparadas com um preparado padrão, que também foi produzido de acordo com a instrução de trabalho geral 1 de maltodextrina oxidada para Ci, mas não derivada, tal como obtida no Exemplo 1.
Tabela 7
Parâmetro | Padrão | Exemplo 31 MS = 0,14 (do Exemplo 7) | Exemplo 32 MS = 0,31 (do Exemplo 6) | Exemplo 33 MS = 0,61 (do Exemplo 5) |
Teor de Fe* | 27,0 | 28,9 | 29,7 | 30,6 |
Mw | 168'000 | 234'000 | 349'000 | 511'000 |
Mn | 100'000 | 139'000 | 163'000 | 334'000 |
Cinética de degradação = 0,5 | 35 | 41 | 46 | 44 |
* Valores referentes à substância seca.
[00093] O uso de derivados de maltodextrina acetilados, com um grau de substituição molar de >0,61, levou a produtos instáveis.
[00094] Os complexos de ferro acetilados mostram teores de ferro mais altos em relação ao padrão e pesos moleculares crescentes com grau de substituição crescente. A cinética de degradação em 50% mostrou valores semelhantes em comparação com o padrão. Os rendimentos de Fe dos complexos de ferro acetilados atingiram até 97%. Exemplos 34 a 36
Complexos de ferro succinilados [00095] De acordo com a instrução de trabalho geral 1, os complexos de ferro succinilados 34 a 36 foram obtidos dos derivados de maltodextrina obtidos nos Exemplos 9 a 11, cujas propriedades estão resumidas na Tabela 8 abaixo, em cada caso, comparadas com um preparado padrão, que também foi produzido de acordo com a instrução de trabalho geral 1 de maltodextrina oxidada para Ci, mas não derivada, tal como obtida no Exemplo 1.
Tabela 8
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 35/52
30/33
Parâmetro | Padrão | Exemplo 34 MS = 0,02 (do Exemplo 11) | Exemplo 35 MS = 0,03 (do Exemplo 10) | Exemplo 33 MS = 0,07 (do Exemplo 9) |
Teor de Fe* | 27,0 | 24,3 | 26,9 | 24,4 |
Mw | 168'000 | 260'000 | 347'000 | 773'000 |
Mn | 100'000 | 128'000 | 145'000 | 188'000 |
Cinética de degradação = 0,5 | 35 | 28 | 32 | 6 |
* Valores referentes à substância seca.
[00096] O uso de derivados de maltodextrina succinilados, com um grau de substituição molar de >0,07, levou a produtos instáveis.
[00097] Os complexos de ferro acetilados mostram teores de ferro ligeiramente reduzidos em relação ao padrão, bem como pesos moleculares crescentes com grau de substituição crescente. A cinética de degradação em 50% mostrou valores semelhantes em comparação com o padrão, com uma exceção. Os rendimentos de Fe dos complexos de ferro acetilados atingiram até 94%.
Exemplos 37 a 38
Complexos de ferro carboximetilados [00098] De acordo com a instrução de trabalho geral 1, os complexos de ferro caboximetilados 37 e 38 foram obtidos dos derivados de maltodextrina obtidos nos Exemplos 15 e 16, cujas propriedades estão resumidas na Tabela 9 abaixo, em cada caso, comparadas com um preparado padrão, que também foi produzido de acordo com a instrução de trabalho geral 1 de maltodextrina oxidada para Ci, mas não derivada, tal como obtida no Exemplo 1.
Tabela 9
Parâmetro | Padrão | Exemplo 37 MS < 0,01 (do Exemplo 16) | Exemplo 38 MS = 0,014 (do Exemplo 15) |
Teor de Fe* | 27,0 | 23,3 | 25,5 |
Mw | 168'000 | 316'000 | 404'000 |
Mn | 100'000 | 148'000 | 168'000 |
Cinética de degradação = 0,5 | 35 | 36 | 32 |
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 36/52
31/33 * Valores referentes à substância seca.
[00099] O uso de derivados de maltodextrina carboximetilados, com um grau de substituição molar de >0,01, levou a produtos instáveis.
[000100] Os complexos de ferro acetilados mostram teores de ferro ligeiramente reduzidos em relação ao padrão e os pesos moleculares aumentaram com grau de substituição crescente. A cinética de degradação em 50% mostrou valores semelhantes em comparação com o padrão. Os rendimentos de Fe dos complexos de ferro carboximetilados atingiram até 97%.
Exemplos 39 a 41
Complexos de ferro oxidados para C2/C3 [000101] De acordo com a instrução de trabalho geral 1, os complexos de ferro oxidados para C2/C3 39 a 41 foram obtidos dos derivados de maltodextrina obtidos nos Exemplos 27, 28 e 29, cujas propriedades estão resumidas na Tabela 10 abaixo, em cada caso, comparadas com um preparado padrão, que também foi produzido de acordo com a instrução de trabalho geral 1 de maltodextrina oxidada para C1, mas não derivada, tal como obtida no Exemplo 1.
Tabela 10
Parâmetro | Padrão | Exemplo 39 MS < 0,01 (do Exemplo 29) | Exemplo 40 MS < 0,01 (do Exemplo 28) | Exemplo 41 MS = 0,012 (do Exemplo 27) |
Teor de Fe* | 27,0 | 22,2 | 26,1 | 23,8 |
Mw | 168'000 | 275'000 | 310'000 | 433'000 |
Mn | 100'000 | 138'000 | 150'000 | 230'000 |
Cinética de degradação = 0,5 | 35 | 33 | 36 | 39 |
* Valores referentes à substância seca.
[000102] O uso de derivados de maltodextrina carboximetilados oxidados para C2/C3, com um grau de substituição molar de >0,01, levou a produtos instáveis.
[000103] Os teores de ferro não mostraram uma tendência uniforme,
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 37/52
32/33 os pesos moleculares aumentaram com grau de substituição crescente. A cinética de degradação em 50% mostrou valores praticamente semelhantes em comparação com o padrão. Os rendimentos de Fe dos complexos de ferro oxidados para C2/C3 atingiram até 95%.
Exemplos 42 a 44
Complexos de ferro sulfatados (síntese de etapas múltiplas) [000104] De acordo com a instrução de trabalho geral 1, os complexos de ferro sulfatados 42 a 44 foram obtidos em sínteses de etapas múltiplas dos derivados de maltodextrina, obtidos dos Exemplos 18 a 20, cujas propriedades estão resumidas na Tabela 10 abaixo, em cada caso, comparadas com um preparado padrão, que também foi produzido de acordo com a instrução de trabalho geral 1 de maltodextrina oxidada para C1, mas não derivada, tal como obtida no Exemplo 1.
Exemplo 45
Complexo de ferro sulfatado (sistemas de uma etapa, derivação in situ) [000105] 100 g de maltodextrina, com um equivalente de dextrose de
12, foram dissolvidos em 300 mL de água. 0,7 g de NaBr foram adicionados e 28,7 g de solução de NaOCl (14 a 16% em peso de cloro ativo) foram adicionados no espaço de 30 minutos, sendo que o pH foi mantido constante em 9,5 (± 0,5) por adição de NaOH de 30% em peso. A solução foi subsequentemente aquecida para 30°C, foram adicionados 14,4 g de complexo de So3-trimetilamina e agitados adicionalmente por 30 min a 30°C. Depois, foram adicionados 17,6 mL de NaOH de 40% em peso e agitados adicionalmente por uma hora a 30°C.
[000106] Depois do resfriamento da solução para 20-25°C, foram adicionados, sob agitação 352 g de solução de cloreto de ferro (III) (12% em peso/peso de Fe) e, subsequentemente, foram adicionados 554 g de carbonato de sódio (17,3% em peso/peso). Depois, foi ajustado um pH de 11 por adição de lixívia de sódio, a solução foi aquecida para 50°C e mantida por 30 minutos em 50°C. Depois, por adição
Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 38/52
33/33 de ácido clorídrico, acidificou-se para um pH de 5 a 6, a solução foi mantida por outros 30 minutos em 50°C e depois aquecida para 9798°C e mantida por 30 minutos a essa temperatura. Depois do resfriamento da solução para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 6-7 por adição de lixívia de sódio. A solução foi depois filtrada através de um filtro estéril e o complexo foi isolado por precipitação com etanol, na relação de 1:0,85 e secado no vácuo a 50°C.
Tabela 11
Parâmetro | Padrão | Exemplo 42 MS = 0,05 (do Exemplo 20) | Exemplo 43 MS = 0,12 (do Exemplo 19) | Exemplo 44 MS = 0,27 (do Exemplo 18) | Exemplo 45 MS = 0,12 |
Teor de Fe* | 27,0* | 25,3 | 26,8 | 26,3 | 26,3 |
Mw | 168'000 | 261'000 | 278'000 | 640'000 | 160'000 |
Mn | 100'000 | 142'000 | 219'000 | 409'000 | 106'000 |
Cinética de degradação = 0,5 | 35 | 75 | 62 | 67 |
* Valores referentes à substância seca.
[000107] O uso de derivados de maltodextrina sulfatados, com um grau de substituição molar de >0,27, levou a produtos instáveis.
[000108] Os teores de ferro dos complexos de ferro sulfatados permaneceram praticamente constante com grau de substituição crescente. Os pesos moleculares dos complexos de ferro sintetizados em etapas múltiplas aumentaram com grau de substituição crescente. A cinética de degradação em 50% mostrou valores praticamente semelhantes em comparação com o padrão. Os rendimentos de Fe dos complexos de ferro sulfatados atingiram até 100%.
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES1. Complexo de ferro-derivado de carboidrato solúvel em água, caracterizado pelo fato de que é obtenível de uma solução de sal de ferro (III) aquosa e uma solução aquosa do produto da oxidação e subsequente derivação de uma ou mais maltodextrinas, sendo que a oxidação é realizada com uma solução de hipoclorito aquosa, a um valor de pH na faixa alcalina, sendo que no caso de uso de uma maltodextrina, o equivalente de dextrose da mesma é de 5 a 20, e, no caso de uso de uma mistura de várias maltodextrinas, o equivalente de dextrose da mistura é de 5 a 20, e o equivalente de dextrose das maltodextrinas individuais, que constituem a mistura, é de 2 a 40, e a subsequente derivação dá-se com um reagente apropriado.
- 2. Complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os derivados de maltodextrina, obtidos pela oxidação e derivação, são selecionados de ésteres de ácidos carboxílicos monobásicos ou polibásicos, produtos de oxidação de C2/C3, produtos de carboxialquilação, carbamatos, éteres, amidas, anidridos e ésteres de ácidos inorgânicos.
- 3. Complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que derivados de maltodextrina, obtidos por oxidação e derivação, são selecionados de ésteres de ácido carboxílico, ésteres de ácido dicarboxílico mistos, produtos de carboxialquilação, produtos de oxidação de C2/C3, fosfatos e sulfatos.
- 4. Processo para preparação de um complexo de ferrocarboidrato, como definido reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:uma ou mais maltodextrinas são oxidadas em solução aquosa, a um valor de pH alcalino, com uma solução de hipoclorito aquosa, a subsequente derivação é realizada com um reagentePetição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 40/522/3 apropriado, e a solução obtida é reagida com a solução aquosa de um sal de ferro (III), sendo que, no caso de uso de uma maltodextrina, o equivalente de dextrose da mesma é de 5 a 20, e, no caso de uso de uma mistura de várias maltodextrinas, o equivalente de dextrose da mistura é de 5 a 20, e o equivalente de dextrose das maltodextrinas individuais envolvidas na mistura, que constituem a mistura, é de 2 a 40.
- 5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a derivação da maltodextrina oxidada é realizada por um dos seguintes processos:(a) esterificação com ácidos orgânicos ou inorgânicos ou derivados dos mesmos;(b) oxidação;(c) carboxialquilação;(d) eterificação;(e) amidação;(f) formação de carbamato;(g) formação de anidrido.
- 6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a derivação da maltodextrina oxidada é realizada por um dos seguintes processos:(a) carboxilação com ácidos carboxílicos monobásicos ou derivados de ácidos carboxílicos;(b) oxidação de C2/C3;(c) carboxilação com ácidos carboxílicos dibásicos ou derivados de ácido carboxílico;(d) carboxialquilação;(e) fosfatação;(f) sulfatação.Petição 870190133159, de 13/12/2019, pág. 41/523/3
- 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que a oxidação da maltodextrina ou das maltodextrinas é realizado na presença de íons brometo.
- 8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que o sal de ferro (III) é cloreto de ferro (III).
- 9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que maltodextrina derivada, oxidada, e sal de ferro (II) são misturados em uma solução aquosa, com um valor de pH, que é suficientemente baixo que a hidrólise do sal de ferro (II) não ocorre, após o que o valor de pH é aumentado de 5 para 12 por adição de base.
- 10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na faixa de 15 minutos até várias horas, a uma temperatura na faixa de 15°C ao ponto de ebulição.
- 11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende a solução aquosa de um complexo de ferro-derivado de carboidrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou obtido pelo processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 10.
- 12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é formado para administração parenteral ou oral.
- 13. Complexo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
- 14. Uso de complexos de ferro-derivado de carboidrato, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou obtidos pelo processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 10, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia de estados de deficiência de ferro.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07109081A EP1997833A1 (de) | 2007-05-29 | 2007-05-29 | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydratderivat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
PCT/EP2008/056276 WO2008145586A1 (de) | 2007-05-29 | 2008-05-21 | Wasserlösliche eisen-kohlenhydratderivat-komplexe, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0811985A2 BRPI0811985A2 (pt) | 2014-11-18 |
BRPI0811985B1 true BRPI0811985B1 (pt) | 2020-04-07 |
BRPI0811985B8 BRPI0811985B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=38287550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0811985A BRPI0811985B8 (pt) | 2007-05-29 | 2008-05-21 | complexos de ferro-derivado de carboidrato solúveis em água, seus usos e seu processo de preparação, e medicamentos |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8263577B2 (pt) |
EP (2) | EP1997833A1 (pt) |
JP (1) | JP5259700B2 (pt) |
KR (1) | KR101168085B1 (pt) |
CN (1) | CN101679530B (pt) |
AR (1) | AR065997A1 (pt) |
AU (1) | AU2008257683B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0811985B8 (pt) |
CA (1) | CA2682587C (pt) |
CL (1) | CL2008001549A1 (pt) |
CO (1) | CO6241161A2 (pt) |
ES (1) | ES2547304T3 (pt) |
GT (1) | GT200900308A (pt) |
HK (1) | HK1140219A1 (pt) |
IL (1) | IL201294A (pt) |
MA (1) | MA31456B1 (pt) |
MX (1) | MX2009012889A (pt) |
MY (1) | MY158004A (pt) |
NZ (1) | NZ581487A (pt) |
PE (1) | PE20090317A1 (pt) |
PL (1) | PL2148890T3 (pt) |
PT (1) | PT2148890E (pt) |
RU (1) | RU2441881C2 (pt) |
TN (1) | TN2009000443A1 (pt) |
TW (1) | TWI372621B (pt) |
WO (1) | WO2008145586A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200907672B (pt) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10249552A1 (de) * | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
EP2626074A1 (en) | 2006-01-06 | 2013-08-14 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron |
EP3156075B1 (en) | 2009-03-25 | 2020-10-14 | Pharmacosmos Holding A/S | An oligosaccharide and a process for preparation thereof |
WO2011055374A2 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Symed Labs Limited | Process for the preparation of iron (iii) carboxymaltose complex |
ES2660202T3 (es) | 2010-03-23 | 2018-03-21 | Vifor (International) Ag | Compuestos del complejo Fe (iii) para el tratamiento y la profilaxis de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias ferropénicas |
CN101891832B (zh) * | 2010-07-22 | 2012-01-04 | 山东农业大学 | 一种无碱均相生产氧化淀粉方法 |
WO2012104204A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Vifor (International) Ag | Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria |
WO2013056085A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Vidasym, Inc. | Iron-fiber composition, preparation and uses thereof |
JP6417339B2 (ja) | 2013-03-08 | 2018-11-07 | ヴィダシム・インコーポレーテッド | 金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物、その調製および使用 |
US9370202B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-06-21 | LG Bionano, LLC | Encapsulated metal ion nanoclusters |
US20180105609A1 (en) * | 2015-03-23 | 2018-04-19 | Suven Life Sciences Limited | Preparation of water soluble trivalent iron carbohydrate complexes |
CN105125577B (zh) * | 2015-07-29 | 2018-05-18 | 南京生命能科技开发有限公司 | 一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法 |
CN105520955B (zh) * | 2015-12-21 | 2018-05-11 | 南京生命能科技开发有限公司 | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 |
WO2019193608A1 (en) * | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Improved process for the preparation of iron (iii) carboxymaltose |
CN115368478B (zh) * | 2021-05-21 | 2023-07-04 | 武汉科福新药有限责任公司 | 一种羧基麦芽糖铁的制备方法 |
CN115368477B (zh) * | 2021-05-21 | 2023-05-02 | 武汉科福新药有限责任公司 | 高得率、高含铁量的羧基麦芽糖铁的制备方法 |
CN115322265A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-11 | 滨州学院 | 一种羧基麦芽糖控制性氧化与纯化工艺 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK172860B1 (da) * | 1998-03-25 | 1999-08-16 | Pharmacosmos Holding As | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
DE10249552A1 (de) * | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US7964568B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
ITMO20050056A1 (it) | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Biofer Spa | Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi. |
EP1757299A1 (de) * | 2005-08-25 | 2007-02-28 | Vifor (International) Ag | Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung |
-
2007
- 2007-05-29 EP EP07109081A patent/EP1997833A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-04-09 AR ARP080101467A patent/AR065997A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-30 TW TW097115868A patent/TWI372621B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 EP EP08759877.7A patent/EP2148890B1/de active Active
- 2008-05-21 RU RU2009149175/05A patent/RU2441881C2/ru active
- 2008-05-21 BR BRPI0811985A patent/BRPI0811985B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 NZ NZ581487A patent/NZ581487A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 CA CA2682587A patent/CA2682587C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 PL PL08759877T patent/PL2148890T3/pl unknown
- 2008-05-21 MX MX2009012889A patent/MX2009012889A/es active IP Right Grant
- 2008-05-21 PT PT87598777T patent/PT2148890E/pt unknown
- 2008-05-21 AU AU2008257683A patent/AU2008257683B2/en not_active Ceased
- 2008-05-21 KR KR1020097023006A patent/KR101168085B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-21 ES ES08759877.7T patent/ES2547304T3/es active Active
- 2008-05-21 CN CN2008800178628A patent/CN101679530B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 JP JP2010509794A patent/JP5259700B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 WO PCT/EP2008/056276 patent/WO2008145586A1/de active Application Filing
- 2008-05-21 US US12/599,343 patent/US8263577B2/en active Active
- 2008-05-21 MY MYPI20094711A patent/MY158004A/en unknown
- 2008-05-28 PE PE2008000908A patent/PE20090317A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-28 CL CL2008001549A patent/CL2008001549A1/es unknown
-
2009
- 2009-10-01 IL IL201294A patent/IL201294A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-10-22 CO CO09118656A patent/CO6241161A2/es active IP Right Grant
- 2009-10-23 TN TNP2009000443A patent/TN2009000443A1/fr unknown
- 2009-11-02 ZA ZA200907672A patent/ZA200907672B/xx unknown
- 2009-11-27 GT GT200900308A patent/GT200900308A/es unknown
- 2009-12-21 MA MA32435A patent/MA31456B1/fr unknown
-
2010
- 2010-06-25 HK HK10106277.9A patent/HK1140219A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0811985B1 (pt) | complexos de ferro-derivado de carboidrato solúveis em água, seus usos e seu processo de preparação, e medicamentos | |
US11291645B2 (en) | Aqueous iron carbohydrate complexes, their production and medicaments containing them | |
ES2370942T3 (es) | Proceso para la preparación de complejos de hierro trivalente con azúcares mono, di y polisacáridos. | |
JP2011052226A5 (pt) | ||
CN105343890B (zh) | 一种肝素或其盐修饰的氧化石墨烯及其制备方法与应用 | |
US3928581A (en) | Certain polymer-iron complexes for treatment of iron deficiency | |
KR840001798B1 (ko) | 서방출성 조성물의 제조방법 | |
ITMI970252A1 (it) | Polisaccaridi batterici o-solfatati | |
WO1993001217A1 (de) | Verfahren zur herstellung von stärkeestern für klinische, insbesondere parenterale anwendung | |
SA08290275B1 (ar) | متراكبات مشتقة من الحديد والكربوهيدرات قابلة للذوبان في الماء، تحضيرها وأدوية تحتوي عليها | |
BR112019020586A2 (pt) | composição, método para produzir uma composição aquosa líquida e recipiente ou kit | |
AU2011236068B2 (en) | Water-soluble iron-carbohydrate complexes, production thereof, and medicaments containing said complexes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/04/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/05/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE. |