JP5259700B2 - 水溶性鉄−炭水化物誘導体錯体、それらの製造、及びそれらを含有している医薬品 - Google Patents
水溶性鉄−炭水化物誘導体錯体、それらの製造、及びそれらを含有している医薬品 Download PDFInfo
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Description
本明細書及び以下の実施例では、デキストロース当量は重量測定法により決定する。このために、マルトデキストリンを、沸騰させながらFehling溶液と水溶液中で反応させる。この反応を、定量的に、すなわちFehling溶液のそれ以上の変色が生じなくなるまで行う。沈殿した酸化銅(I)を、105℃で一定重量になるまで乾燥して、重量測定法によって測定する。グルコース含量(デキストロース当量)は、得られた数値からマルトデキストリン乾燥物質の重量/重量%として計算する。例えば、以下の溶液を用いて作業することができる:25mLのFehling溶液IIと混合した25mLのFehling溶液I;10mLのマルトデキストリン水溶液(10%モル/容量)(Fehling溶液I:水500mLに溶解した34.6gの硫酸銅(II);Fehling溶液II:水400mLに溶解した173gの酒石酸カリウムナトリウム及び50gの水酸化ナトリウム)。
13C−NMR:Bruker Avance-400、100MHz、トリメチルシリルプロピオン酸−d4を外部基準とするD2O溶液
31P−NMR:Bruker Avance-400、162MHz、濃H3PO4を外部基準とするD2O溶液
IR:FT-IR Perkin Elmer 1725x、KBrペレット
ICP−OES:Horiba Jobin Yvon Ultima 2、H2Oに溶解したサンプル
IC:Metrohm 733 IC Separation Center(伝導度検出器を含む)、H2Oに溶解したサンプル
GPC:Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2410屈折率検出器、H2Oに溶解したサンプル、標準物質としてプルラン
Mwの測定:GPCを参照されたい。
Mnの測定:GPCを参照されたい。
Fe含量:EDTAを用いた滴定(例えば、Jander Jahr,Massanalyse 15th Edition)
分解速度:P.Geisser, M.Baer, E.Schaub; Structure/Histotoxicity Relationship of Parenteral Iron Preparations;Arzneim.-Forsch./Drug Research 42(II), 12, 1439-1452(1992)
Analysis Jena Specord 205 分光光度計、調査した分解度50%(Θ=0.5)
鉄収率:単離したFeの量(g)/使用したFeの量(g)
C 1 −酸化マルトデキストリンの製造
12のデキストロース当量を有するマルトデキストリン250gを水750mLに溶解した。1.4gのNaBrを加え、78.4gのNaOCl溶液(14〜16重量%の活性塩素)を30分間にわたり定量添加して、30重量%のNaOHを添加することによってpHを9.5(±0.5)で一定に維持した。次にpHを、HCl(20重量%)を使用して7.0に調節して、生成物を1:6(溶液:エタノール)の容量比でエタノール(92重量%)の添加によって沈殿させた。上清溶液をデカンテーションすることによって生成物を単離して、50℃及び125mbarで24時間にわたり乾燥した。
C 1 −酸化マルトデキストリンの製造
100gのマルトデキストリン(重量測定法によって決定した、9.6デキストロース当量)を25℃で攪拌しながら水300mLに溶解し、pH10で30gの次亜塩素酸ナトリウム溶液(14〜16重量%の活性塩素)を加えて酸化して、実施例1と同様に単離及び乾燥した。
C 1 −酸化マルトデキストリンの製造
45gのマルトデキストリン(重量測定法によって決定した、6.6デキストロース当量)及び45gのマルトデキストリン(重量測定法によって決定した、14.0デキストロース当量)の混合物を25℃で攪拌しながら、水300mLに溶解し、pH10で、25gの次亜塩素酸ナトリウム溶液(14〜16重量%の活性塩素)を加えて酸化して、実施例1と同様に単離及び乾燥した。
アセチル化
実施例1で得られた200gのマルトデキストリン(1.23モルの無水グルコース)を、水660mLに25℃で溶解して、30重量%のNaOHを使用してpHを8.5に調節した。30重量%のNaOHを添加することによってpHを8.5(±0.5)で一定に維持しながら、酢酸無水物を表1に示した様々な量で、1.7mL/分の速度で添加した。この溶液を8.5(±0.5)の一定pHで1時間攪拌し、次に20重量%のHClを用いて7.0に調節した。この生成物を1:6(溶液:エタノール)の容量比でエタノール(92重量%)を用いて沈殿させた。上清溶液をデカンテーションすることによって生成物を単離して、50℃及び125mbarで24時間乾燥した。
スクシニル化
実施例1で得た200gのC1−酸化マルトデキストリンを水655mLに溶解した。30重量%のNaOHを用いてpHを8.5に調節し、1時間かけて25℃で、コハク酸無水物を少しずつ加え、30重量%のNaOHを添加することによってpHを8.5(±0.5)で一定に維持した。次にpHを20重量%のHClの添加によって7.0に調節して、生成物を1:6(溶液:エタノール)の容量比でエタノール(92重量%)を用いて沈殿させた。上清溶液をデカンテーションすることによって生成物を単離して、50℃及び125mbarで24時間乾燥した。
カルボキシメチル化
実施例1で得た200gのC1−酸化マルトデキストリンを水660mLに溶解した。pHが13〜14となるように、118gの固体NaOHを加えた。クロロ酢酸を20分間かけて少しずつ加えて、次に25℃で3時間攪拌を実施した。次に20重量%のHClを添加してpHを7.0に調節して、生成物を1:6(溶液:エタノール)の容量比でエタノール(92重量%)を用いて沈殿させた。上清溶液をデカンテーションすることによって生成物を単離して、50℃及び125mbarで24時間乾燥した。
硫酸化
実施例1で得た200gのC1−酸化マルトデキストリンを水600mLに溶解して、30℃に加熱した。SO3−トリメチルアミン錯体を加えて、この混合物を30℃で30分間攪拌した(その間に懸濁液は溶液に変化した)。40重量%のNaOH(置換度に依存して18〜141mLに対応する、SO3−トリメチルアミン錯体のモル量に基づくと1.7当量)を2.8mL/分の速度で加え、この溶液を30℃で2.5時間攪拌した。20重量%のHClを用いてpHを10.5に調節した。1:7〜1:8の溶液:エタノールの容量比で92重量%のエタノールを用いて、生成物を沈殿させた。上清溶液をデカンテーションすることによって生成物を単離して、50℃及び125mbarで24時間乾燥した。
リン酸塩化
実施例1で得た300gのC1−酸化マルトデキストリン、NaH2PO4及びNa2HPO4(モル比、1:1.8)を水1.5Lに溶解して、20重量%のHClを用いてpHを3.0に調節した。この溶液を70℃及び125mbarにてロータリーエバポレータ内で蒸発させて濃縮乾固した。残留物を、50℃及び125mbarにて16時間乾燥した。この生成物を粉砕し、750mbarで4時間160℃に加熱した。この物質を再度粉砕し、1時間50℃で1:4.4(固体:水)の重量比で水に溶解した。この溶液を25℃に冷却し、不溶性残留物を遠心分離(5,500rpmで1時間)によって分離した。
C 2 /C 3 −酸化(2工程合成法)
実施例1で得た200gのC1−酸化マルトデキストリンを水600mLに溶解して、この溶液を50℃に加熱した。20重量%のHClを用いてpHを8.5〜9.0に調節して、20gのNaOCl(14〜16%の活性塩素)を単一バッチで加えた。NaOClの残留含量は5.8mL/分の速度で加え、30重量%のNaOHを添加することによってpHを8.5(±0.5)で一定に維持した。溶液を、50℃及びpH8.5(±0.5)で1時間攪拌した。次に、20重量%のHClを用いてpHを7に調節した。1:6の溶液:エタノールの容量比で92重量%エタノールを用いて生成物を沈殿させた。上清溶液をデカンテーションすることによって生成物を単離し、50℃及び125mbarで24時間乾燥した。
C 1 /C 2 /C 3 −酸化(1工程合成法、in situ誘導体化)
12デキストロース当量を有する200gのマルトデキストリンを水660mLに溶解して、この溶液を50℃に加熱した。1.1gのNaBrを加えて、135.2gのNaOCl溶液(14〜16重量%の活性塩素)を30分間にわたり計量添加し、30重量%のNaOHを添加することによってpHを9.5(±0.5)で一定に維持した。溶液を、50℃及びpH9.5(±0.5)で1時間攪拌した。次に、20重量%のHClを用いてpHを7に調節した。1:6の溶液:エタノールの容量比で92重量%エタノールを用いて生成物を沈殿させた。上清溶液をデカンテーションすることによって生成物を単離して、50℃及び125mbarで24時間乾燥した。
得られた酸化誘導体化マルトデキストリンからの鉄錯体の製造は、それぞれの場合においてマルトデキストリン誘導体100gを用いて実施した。
アセチル化鉄錯体
アセチル化鉄錯体31〜33を、一般工程仕様1に従って、実施例5〜7で得られたマルトデキストリン誘導体から得て、それらの特性を下記の表7に要約した。それぞれの場合において、実施例1で得られるような、C1−酸化されたが誘導体化されていないマルトデキストリンから一般工程仕様1に従って同様に製造した標準調製物と比較した。
スクシニル化鉄錯体
スクシニル化鉄錯体34〜36を、一般工程仕様1に従って、実施例9〜11で得られたマルトデキストリン誘導体から得て、それらの特性を下記の表8に要約した。それぞれの場合において、実施例1で得られるような、C1−酸化されたが誘導体化されていないマルトデキストリンから一般工程仕様1に従って同様に製造した標準調製物と比較した。
カルボキシメチル化鉄錯体
カルボキシメチル化鉄錯体37〜38を、一般工程仕様1に従って、実施例15〜16で得られたマルトデキストリン誘導体から得て、それらの特性を下記の表9に要約した。それぞれの場合において、実施例1で得られるような、C1−酸化されたが誘導体化されていないマルトデキストリンから一般工程仕様1に従って同様に製造した標準調製物と比較した。
C 2 /C 3 −酸化鉄錯体
C2/C3−酸化鉄錯体39〜41を、一般工程仕様1に従って、実施例27、28及び29で得られたマルトデキストリン誘導体から得て、それらの特性を下記の表10に要約した。それぞれの場合において、実施例1で得られるような、C1−酸化されたが誘導体化されていないマルトデキストリンから一般工程仕様1に従って同様に製造した標準調製物と比較した。
硫酸化鉄錯体(多工程合成法)
硫酸鉄錯体42〜44を、一般工程仕様1に従って、実施例18〜20で得られたマルトデキストリン誘導体から多工程合成で得て、それらの特性を下記の表11に要約した。それぞれの場合において、実施例1で得られるような、C1−酸化されたが誘導体化されていないマルトデキストリンから一般工程仕様1に従って同様に製造した標準調製物と比較した。
硫酸鉄錯体(1工程合成法、in situ誘導体化)
12デキストロース当量を有するマルトデキストリン100gを水300mLに溶解した。0.7gのNaBrを加え、28.7gのNaOCl溶液(14〜16重量%の活性塩素)を30分間にわたり計量添加し、30重量%のNaOHを添加することによってpHを9.5(±0.5)で一定に維持した。次にこの溶液を30℃に加熱し、14.4gのSO3−トリメチルアミン錯体を加え、次いで30℃で30分間攪拌した。次に17.6mLの40重量%のNaOHを測り入れ、30℃で1時間攪拌した。
Claims (14)
- 水性鉄(III)塩溶液と、1つ又はそれ以上のマルトデキストリンの酸化及びその後の反応の生成物の水溶液とから得られうる水溶性鉄−炭水化物錯体であって、酸化がアルカリ性の範囲内にあるpH値で水性次亜塩素酸塩溶液を用いて実施され、1つのマルトデキストリンを使用する場合のデキストロース当量が5〜20であり、複数のマルトデキストリンの混合物を使用する場合の混合物のデキストロース当量が5〜20であって、混合物中の個々のマルトデキストリンのデキストロース当量が2〜40であり、そしてその後の反応が
(a)一塩基性又は多塩基性カルボン酸塩化物、無水物、混合無水物又は臭化物によるエステル化、
(b)硫酸化試薬又はリン酸化試薬によるエステル化、
(c)NaOCl及びNaIO 4 /NaOCl 2 からなる群より選択される酸化剤によるC 1 −酸化マルトデキストリンの酸化、及び
(d)ハロゲン化されたC 1 −C 6 −カルボン酸によるカルボキシアルキル化、
からなる群より選択されるものであり、それぞれが、
(a)一塩基性又は多塩基性カルボン酸のエステル、
(b)硫酸エステル又はリン酸エステル、
(c)C 2 /C 3 −酸化生成物、
(d)カルボキシアルキル化生成物
を形成するものである、水溶性鉄−炭水化物錯体。 - 1つ又はそれ以上のマルトデキストリンの酸化が、臭化物イオンの存在下で実施されるものである、請求項1に記載の錯体。
- 鉄(III)塩が、塩化鉄(III)である、請求項1に記載の錯体。
- 酸化、反応させたマルトデキストリン及び鉄(III)塩を、鉄(III)塩の加水分解が生じないほど十分に低いpH値を有する水溶液に混入して、直ちに塩基を添加してpH値を5〜12に上げるものである、請求項1に記載の錯体。
- 反応が、15℃〜沸点の温度で15分間〜数時間実施される、請求項4に記載の錯体。
- 請求項1に記載の鉄−炭水化物錯体の水溶液を含有してなる医薬品。
- 非経口又は経口投与のために製剤化されていることを特徴とする、請求項6に記載の医薬品。
- (a)1つ又はそれ以上のマルトデキストリンを、水溶液中で、アルカリ性のpH値で水性次亜塩素酸塩溶液の存在下で酸化すること、
ここに1つのマルトデキストリンを使用する場合のデキストロース当量が5〜20であり、複数のマルトデキストリンの混合物を使用する場合の混合物のデキストロース当量が5〜20であって、混合物中の個々のマルトデキストリンのデキストロース当量が2〜40であり、
(b)その後、1つ又はそれ以上のマルトデキストリンに、
(i)一塩基性又は多塩基性カルボン酸塩化物、無水物、混合無水物又は臭化物によるエステル化、
(ii)硫酸化試薬又はリン酸化試薬によるエステル化、
(iii)酸化剤によるC 1 −酸化マルトデキストリンの酸化、及び
(iv)ハロゲン化されたC 1 −C 6 −カルボン酸によるカルボキシアルキル化、
からなる群より選択される少なくとも1つの反応を実施し、そして
(c)上記(b)で得られた生成物を水性鉄(III)塩溶液で反応させることを特徴とする、水溶性鉄−炭水化物錯体を製造する方法。 - 1つ又はそれ以上のマルトデキストリンの酸化が、臭化物イオンの存在下で実施されるものである、請求項8に記載の方法。
- 鉄(III)塩が、塩化鉄(III)である、請求項8に記載の方法。
- 酸化、反応させたマルトデキストリン及び鉄(III)塩を、鉄(III)塩の加水分解が生じないほど十分に低いpH値を有する水溶液に混入して、直ちに塩基を添加してpH値を5〜12に上げるものである、請求項8に記載の方法。
- 反応が、15℃〜沸点の温度で15分間〜数時間実施される、請求項8に記載の方法。
- 請求項8に記載の方法により製造される鉄−炭水化物錯体の水溶液を含有してなる医薬品。
- 非経口又は経口投与のために製剤化されていることを特徴とする、請求項13に記載の医薬品。
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