CN103946019B - 铁-纤维组合物、其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供包含络合物形式的亚铁和/或正铁化合物和纤维的组合物，用于制备此类物质组合物的方法，以及其用于在胃肠道中和体外系统中吸附某些可及靶标的治疗的用途。
Description
发明领域
本申请涉及可用于在胃肠(GI)道中和体外系统中吸收某些可及靶标(accessible target)的医药组合物。
背景技术
具有对于治疗用途而言有利的性质的铁聚合物络合物受到极大关注。具有葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和果糖的铁络合物已成为诸多专利和出版物的焦点。
纺织工业使用铁氧化物颗粒作为染色织物的颜料。此外，铁氧化物应用于纺织纤维以试图增加合成纤维的传导性。
生物质(天然状态或化学改性)可用于捕获水污染物和营养物。
研究已表明，吸附在合成过滤介质或生物质上的铁可从水中除去磷酸盐(Unnithan等人,J.Appl.Polym.Sci.2002,84,2541–2553;Han等人,6th Inter-Regional Conference on Environment-Water,‘‘Land and WaterUse Planning and Management,’’Albacete,Spain,2003,pp.1–11)。用铁盐溶液处理精制的山杨木纤维证明了从受试溶液除去(正)磷酸盐的能力有限，但用羧甲基纤维素预处理纤维，然后经氯化亚铁处理，则改进了磷酸盐结合能力(Eberhardt等人,Bioresource Technology2006,97,2371–2376)。
Spengler等人于1994(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,1994,32:733)描述了使用NaOH作为催化剂，通过使FeCl3.6H2O与葡聚糖连接来制备不溶性氢氧化氧化铁(III)多孔载体的方法。
美国专利5624668描述了用于治疗铁缺乏症的羟基氧化铁-葡聚糖组合物，其具有优选分子量为约250000-300000道尔顿的椭圆体颗粒。
美国专利6022619描述了用于形成纺织复合物(包含沉积在纺织基材上的铁氧化物的涂层)的方法、用于从水溶液沉积初生态的铁(III)氧化物以在纺织基材上形成粘性涂层的方法。
美国专利7674780描述了用于制备基本不含赋形剂的铁-蔗糖络合物、用于提供与蔗糖共沉淀的铁-蔗糖络合物、以及用于在水溶液中提供铁-蔗络合物的方法。
美国专利公开2008/0234226提及了具有碳水化合物或其衍生物的铁(III)络合物用于制备供口服治疗患有慢性炎性肠炎、特别是克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者的铁缺乏状态的药物的用途。
美国专利公开2010/0035830描述了除铁(III)之外还包含铁(II)的铁-碳水化合物络合物化合物、其制备方法、包含其的药物及其用于治疗铁缺乏性贫血的用途。
美国专利公开2011/0086097描述了用于制备基于淀粉和可溶性碳水化合物的含铁的磷酸盐吸附剂的制备方法，特别是用于制造和分离铁(III)系磷酸盐吸附剂（据报道其呈现药理学性质）的方法。
WO2009/078037描述了制备治疗贫血的铁蔗糖络合物的方法。
碳水化物与铁化合物的络合物的制备已公开于许多专利和出版物中，并且通常涉及在人类胃肠道中用于增加全身铁递送以治疗铁缺乏性贫血的可吸收性组合物。
高纤维饮食有益于健康。纤维可向粪便添加体积以减轻便秘。其增加食物体积而不增加含热量。纤维吸收水且在消化期间形成凝胶状组合物，减缓胃排空和肠运送，保护碳水化合物免于酶破坏，并且延缓葡萄糖被胃肠道吸收。纤维消耗可降低总胆固醇和LDL胆固醇。
美国农业部列出作为可以包含在饮食中的作为分离的纤维源的功能纤维(Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate,Fiber,Fat,Fatty Acids,Cholesterol,Protein,and Amino Acids(Macronutrients),2005,Chapter7:Dietary,Functional and Total fiber.U.S.Department ofAgriculture,National Agricultural Library and National Academy ofSciences,Institute of Medicine,Food and Nutrition Board)。
通常，纤维不与矿物质和维生素结合，因此不限制其被胃肠道吸收。然而，存在以下证据，即，纤维源改善矿物质被胃肠道的吸收，然而该课题仍在研究之中。多个报告指出，纤维、尤其是菊糖型纤维，是可有助于改善人类营养物中可利用的矿物质的吸收且由此促进骨骼健康的有前途的物质。
根据公开的论文(Behall等人,1989,Diabetes Care12:357–364;Spencer等人,1991,J Nutr121:1976–1983;Greger JL,J Nutr.1999,129:1434S–5S;Coudray等人,J Nutr.2003,133:1–4;Raschka等人,Bone2005,37(5):728–35;Scholz-Ahrens等人,J Nutr.2007,137(11Suppl):2513S–2523S)，已表明不可消化的寡糖提高几种矿物质(钙、镁，在一些情况中，磷)和微量元素(主要是铜、铁、锌)的吸收。当对矿物质的需求高时，吸收的刺激更为显著。纤维如何介导此作用包括不同机制，例如肠腔被短链脂肪酸酸化增加了肠内矿物质的溶解度、吸收表面的扩大、主要在大肠中的钙结合蛋白的表达增加，等等。同时，Shah等人的研究(2009,Diabetes Care,32:990-5)表明，纤维不显著影响钙和其他矿物质的摄取。
使用纤维和铁产生具有对于治疗和营养用途而言有利的性质的新颖的组合物将是有价值的。
发明概述
本文提供了新颖的组合物，其保留纤维的有益特性且同时将纤维的性质改变成在胃肠道中以及在体外系统中吸附某些可及靶标的物质的组合物。特别地，铁化合物与纤维连接以进一步改变或增加纤维性质的益处。
因此，本文提供具有高含量的铁(II)和铁(III)的铁-纤维络合物组合物。
示例性纤维包括天然纤维、人造纤维及其组合。这些纤维包括多种纤维类型，即，共聚物、三聚体或含有各种纤维组成的无规聚合物，或者它们可以由任选含有铁化合物的纤维的掺合物和复合物组成。
在化学上，膳食纤维由非淀粉多糖（如阿糖基木聚糖、纤维素）及许多其他植物组分（如抗性糊精、菊糖、木质素、蜡、甲壳质、果胶、β-葡聚糖以及寡糖）组成。
可用于本文的示例性铁化合物包括但不限于乙酸亚铁(II)、柠檬酸亚铁(II)、抗坏血酸亚铁(II)、草酸亚铁(II)、氧化亚铁(II)、碳酸亚铁(II)、碳酸蔗糖亚铁(II)(iron(II)carbonate saccharate)、甲酸亚铁(II)、硫酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁(II)、碘化亚铁(II)、氟化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、磷酸铁(III)、焦磷酸铁(III)及其组合。
本申请的铁-纤维组合物是寡核或多核铁组合物，其中铁原子经由氧原子和/或羟基彼此结合，且其中铁与络合物中的纤维结合和/或经由碳、氧、氮和/或氢桥键与所述纤维结合。羟基桥也对Fe(II)和/或Fe(III)具有高结合亲合性。所述铁-纤维组合物还可以以结合成复合物的形式或经由氢桥键来包含水。
本申请的铁-纤维组合物的特征在于其铁(II)和铁(III)的含量。这表示，一些铁是以2+氧化程度存在，并且一些以3+氧化程度存在。因此，这些被称为“混合价”组合物，其中金属以多个氧化程度一起存在。
在一些实施方案中，在总铁含量中铁(II)和铁(III)的含量是至少2wt%。例如，在总铁含量中铁(II)和铁(III)的含量可以是2-50wt%、或3-50wt%、或3-25wt%、10-50wt%、或10-40wt%、或15-30wt%或20-50wt%、或约10wt%、或约15wt%、或约20wt%、或约30wt%、或约40wt%，或在那些范围内的任何其他范围或值。
以重量计，所述组合物的纤维含量为10-98wt%，例如以重量计约10-80wt.%、约50-90wt%、约60-90wt%、约70-85wt%、约35-65wt%、约40-60wt.%、约45-55wt.%、或约20wt%、或约30wt%、或约40wt%、或约50wt%，或在那些范围内的任何其他范围或值。
所述铁-纤维组合物中的水含量可以最多为10wt.%，这取决于干燥条件。例示地，所述水含量为约2-8wt.%、约3-7wt.%、约2-5wt.%、或约5-10wt.%，或在那些范围内的任何其他范围。
在一些实施方案中，所述铁-纤维组合物包含在生理学或药学可接受的载体中、以其络合物或药学可接受的盐的形式的亚铁(Fe2+)和/或正铁(Fe3+)化合物以及膳食纤维。这些组合物经由体内、体外(extracorporeal)、离体或试管内(in vitro)施用于有需要的个体而用于吸附不期望的物质，包括但不限于过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠以及来自传染原的毒素。
存在于所述络合物中的铁(II/III)允许进入分析物。在一实施方案中，所述铁-纤维络合物组合物包含2-50wt%的铁和50-98wt%的一种或多种纤维。
在一实施方案中，所述铁-纤维络合物组合物包含10-50wt%的铁和50-90wt%的一种或多种纤维。
在一实施方案中，所述铁-纤维络合物组合物包含10-40wt%的铁和60-90wt%的一种或多种纤维。
在一实施方案中，所述铁-纤维络合物组合物包含15-30wt%的铁和70-85wt%的一种或多种纤维。
在一实施方案中，所述铁-纤维络合物组合物被配制成药物。
在另一实施方案中，所述铁-纤维络合物组合物适于口服施用。
在另一实施方案中，用于治疗个体的有效量为约0.01g/kg/天至约20g/kg/天。
在另一实施方案中，所述铁-纤维络合物能在广泛pH范围内与矿物质、离子、毒素、代谢物结合。
在另一实施方案，所述铁-纤维络合物在pH1-12下是稳定的，并且在1-12的pH下保持有效。
在另一实施方案中，基于铁在铁-纤维络合物中的位置，所述铁-纤维组合物的作用不受所述铁的影响。
在一实施方案中，提供适于哺乳动物的要素医疗食品(elementalmedical food)，其包含至少400mg的本文所述的铁-纤维组合物。所述医疗食品的形式可以为液体溶液、散剂、棒、薄膜(wafer)、于合适的液体中的混悬剂或为合适的乳剂的形式，如下文详述。在一些实施方案中，所述医疗食品可以还包含一种或多种额外成分，其选自包括但不限于以下的组：天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。
在另一实施方案中，提供用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的异常矿物质平衡的患者的方法，其包括施用治疗有效量的所述医疗食品。
在又一实施方案中，提供用于治疗罹患高脂血症的患者的方法，其包括施用治疗有效量的所述要素医疗食品。
在另一实施方案中，提供用于治疗罹患来自胃肠道中传染原的毒素的患者的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述要素医疗食品。
在另一实施方案中，提供用于治疗罹患选自葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的异常代谢参数的患者的方法，其包括施用有效量的所述要素医疗食品。
在一些方面，每天向所述患者以至少0.01g/kg/天且最多约20g/kg/天的所述要素医疗食品的总服食量施用所述要素医疗食品。
在一实施方案中，每天以单次剂量或多次剂量向有需要的个体给予所述铁-纤维络合物组合物的总量。
在另一方面，提供适于哺乳动物的食物补充剂，其包含至少400mg的所述铁-纤维组合物。所述食物补充剂的形式可以为液体溶液、散剂、棒、薄膜、于合适的液体中的混悬剂或为合适的乳剂的形式，如下文详述。在一些实施方案中，所述食物补充剂可以还包含一种或多种额外成分，其选自包括但不限于以下的组：天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。
在另一实施方案中，提供用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的异常矿物质平衡的患者并保持骨骼健康的方法，其包括施用治疗有效量的所述食物补充剂。
在又一实施方案中，提供用于保持骨骼健康的方法，其包括向个体施用有效量的食物补充剂。
在另一实施方案中，提供用于保持正常脂质分布(lipid profile)和心血管健康的方法，其包括向个体提供有效量的所述食物补充剂。
本公开提供用于保持正常体重的方法，其包括向个体提供有效量的所述食物补充剂。
在其他实施方案中，提供用于保持正常代谢参数如葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的方法，所述方法包括向个体提供有效量的所述食物补充剂。
在某些方面，每天向所述个体以至少0.75g/天且最多1500g/天的所述食物补充剂的量施用所述食物补充剂。
在另一方面，提供用于制备所公开的组合物的方法。通常，在一实施方案中，在酸性条件下，于约1.0-约6.0的pH(例如约1-约4，或约1-约3)下，将铁盐或铁盐的混合物与纤维载体混合在一起。任选地向所述混合物添加碱性盐(alkali salt)。通过任何合适的方法将所得的溶液纯化去除过量的碎屑、盐、杂质等，从而产生元素铁浓度为约2%-约50%的铁-纤维络合物。
在又一方面，所述铁-纤维络合物通过包括以下步骤的方法制备：(a)在pH<3下将一种或多种纤维与铁化合物混合；(b)使步骤(a)的反应混合物的温度保持在环境温度至100℃；(c)将步骤(b)的反应混合物冷却至环境温度，并洗涤，直至pH为中性；以及(d)分离所形成的铁-纤维络合物化合物，其中铁含量为2-50wt%的量。
在又一方面，所选的纤维与铁化合物重量比为约1:0.1至约1:100。例如约1:0.2、或约1:1、或约1:5、或约1:10、或约1:20、或约1:50、或约1:80、或约1:100，或在这些范围内的任何其他比或值。
在又一方面，任选地使用酸以实现约1-约3范围的pH，其中所述酸选自：卤化氢及其水溶液，包括但不限于盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)；卤素含氧酸，例如次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、过氯酸(HClO4)、以及溴和碘的相应化合物；硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟锑酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、铬酸(H2CrO4)、硼酸(H3BO3)。其他酸也为本文所涵盖，并且可由本领域技术人员容易地确定。
在另一方面，在酸性条件下混合之后，任选地向纤维/铁混合物添加碱或碱性盐。在一些方面，向所述纤维/铁混合物添加碱性盐以实现至少3的pH。在一些方面，向所述纤维/铁混合物添加碱性盐以实现溶液的pH为大于约3至不大于约12。碱性碳酸盐和碱性金属氢氧化物是本文可用的示例性碱性物质或碱，然而也涵盖其他的。所述碱可以选自包括但不限于以下的组：LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3和Na2CO3。以所述铁-纤维混合物的总重量计，所述碱可以占足以使所述混合物pH变成期望的范围的任何重量百分比。
反应混合物的温度为约20℃-约100℃，例如约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃或约100℃。时间间隔为约60分钟-约48小时，例如约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约30小时、约36小时、约42小时或约48小时。
附图简述
图1的图示出组合物：不含铁化合物的纤维(纤维,□)，在制备期间混合1小时(Fe-纤维-1hr,○)和24小时(Fe-纤维-24hr,×)之后的FeCl3-纤维制剂，以及它们的磷酸盐结合能力。
图2示出单独的纤维(不含铁化合物)(纤维：管4)和FeCl3-纤维-24hr样品(管6)的物理外观。
图3的图示出组合物：用KOH处理的单独的纤维(纤维-KOH,■)，在添加KOH之前混合24小时(Fe-纤维-24hr,○)和48小时(Fe-纤维-48hr,□)之后的FeCl3-纤维制剂，以及它们的磷酸盐结合能力。
图4示出用KOH处理的单独的纤维(管1)、在添加KOH之前混合24小时(管2)和48小时(管5)之后的FeCl3-纤维制剂的物理外观。
图5的图示出1:10之比的纤维:FeCl3(■)和1:5之比的纤维:FeCl3(□)在吸附磷酸盐方面的性质的比较。
图6示出两种制剂的物理外观。管1：1:10之比的纤维:FeCl3组合物。管2：1:5之比的纤维:FeCl3组合物。
图7的图示出2:5之比的纤维:FeCl3(○)组合物和纤维:FeCl3=3:5(■)组合物在吸附磷酸盐方面的性质的比较。
图8示出两种制剂的物理外观。管3：纤维:FeCl3=2:5组合物。管4：纤维:FeCl3=3:5组合物。
图9的图示出纤维:FeCl3=4:5(■)组合物和纤维:FeCl3=1:1(□)组合物在吸附磷酸盐方面的性质的比较。
图10的图示出在不同pH下纤维:FeCl3=1:1组合物的磷酸盐结合性质。□：无pH调节(每一上清液的pH=7)。○：添加NaOH。X：添加乙酸。■：添加HCl。
图11的图示出使用柱和馏分收集，单独的纤维(不含铁化合物,□)和1:10的纤维:FeCl3(■)制剂的磷酸盐结合的比较。
图12的示出使用柱和馏分收集，1:10的纤维:FeCl3(■)组合物的更大规模的制剂的磷酸盐结合(对单独的纤维,□)。
图13的图示出1:1的纤维:FeCl3组合物的更大规模的制剂的磷酸盐结合(对作为对照的Metamucil,□)。
图14的图示出喂食含单独的纤维或铁-纤维组合物的富磷酸盐饮食的大鼠的(A)血清和(B)尿(经24小时的收集期)磷/磷酸盐(Pi)水平。*p<0.05,**p<0.01，相对于施用前。
图15示出从用单独的纤维治疗和用铁-纤维治疗的大鼠收集的粪便样品的物理外观的比较。
图16的图示出1:10的铁-纤维(由Fe4O2P6制备)组合物的制剂的磷酸盐结合。
图17的图示出1:1的纤维:FeCl3组合物的不同放大倍数的SEM照片。A:X2k,20μm.B:X1.5k,20μm.C:X700,50μm。
图18的图示出具有1g纤维和0g、0.2g、0.6g、2g和5g FeCl3的纤维-FeCl3制剂的最终膨胀体积。
图19的图示出由(A)每克干燥组合物，或(B)在用磷酸盐缓冲液孵育之后的每ml最终体积(最终膨胀体积)归一化的图18中组合物的磷酸盐结合性质。Pi：磷酸盐。
图20的图示出在不同的磷酸盐浓度下由每克干燥铁-纤维归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。Pi：磷酸盐。
图21示出在铁-纤维制备期间不同pH对干燥状态和在用磷酸盐缓冲液孵育之后的铁-纤维组合物的物理外观的影响。管1,pH=1.44;管2,pH=1.72;管3,pH=2.14;管4,pH=3.1;管5,pH=7;管6,pH=9.43。
图22A示出在制备铁-纤维期间调节pH对干燥组合物的体积(初始体积,○)和在用磷酸盐缓冲液孵育之后的最终体积(最终膨胀体积,■)的影响。图22B示出在制备铁-纤维期间调节pH对磷酸盐结合的影响。●：由每g干燥材料归一化。○：由干燥组合物的每ml初始体积归一化。■：由每ml最终膨胀体积归一化。
图23示出铁-纤维组合物(左)和司维拉姆(司维拉姆盐酸盐，右)在添加磷酸盐(5mM)缓冲液之后于不同时点的物理外观的比较。
图24的图示出在不同磷酸盐浓度下由(A)每克干燥材料或(B)每ml最终膨胀体积归一化的铁-纤维组合物(○)和司维拉姆(■)的磷酸盐结合性质的比较。
图25的图示出于在磷酸盐溶液中在不同pH下用每克干燥铁-纤维归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。
图26示出喂食含铁-纤维或司维拉姆的富磷酸盐食物的大鼠的血清磷酸盐(Pi)水平。*p<0.05,相对于施用前。#p<0.05,##p<0.01，相对于单独的高Pi食物(未添加)。
图27示出喂食含铁-纤维或司维拉姆的富磷酸盐食物的大鼠的血清钙水平。
图28示出喂食含铁-纤维或司维拉姆的富磷酸盐食物的大鼠的尿磷酸盐水平(每24-hr收集期)。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，相对于单独的高Pi食物(未添加)。
图29示出喂食含铁-纤维或司维拉姆的富磷酸盐食物的大鼠中的尿钙水平(经24-hr收集期)。***p<0.001，相对于单独的高Pi食物(未添加)。
图30示出治疗之前和铁-纤维治疗之后大鼠的血清铁水平。
图31A&B示出喂食正常食物或者含铁-纤维或司维拉姆的食物的大鼠的血清和尿(经24-hr收集期)磷酸盐水平。*p<0.05,**p<0.01(相对于施用前)。
图32示出喂食正常食物或者含铁-纤维或司维拉姆的食物的大鼠的血清钙、尿钙和PTH水平。*p<0.05,***p<0.001，相对于施用前。#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001，相对于未添加。+p<0.05,++p<0.01，相对于铁-纤维。
图33A&B示出喂食正常食物或者含铁-纤维或司维拉姆的食物的大鼠的粪便重量和尿体积(经24-hr收集期)。*p<0.05,***p<0.001，相对于施用前。#p<0.05，相对于未添加。
图34A&B示出喂食正常食物、含铁纤维或司维拉姆的食物的大鼠的水和食物消耗。**p<0.01，相对于“未添加”。每天测量水和食物消耗，持续6天，并且由大鼠体重归一化。
图35示出粪便灰的磷酸盐水平。**p<0.01,相对于施用前。#p<0.05，相对于未添加(清淡食物)。
图36的图示出由每克干燥材料归一化的铁-纤维组合物和司维拉姆的胆固醇结合性质的比较。
图37示出在铁-纤维制备期间孵育温度对(A)最终膨胀体积(在用磷酸盐缓冲液孵育之后)、(B)由每克干燥铁-纤维归一化的磷酸盐结合以及(C)由每ml最终膨胀体积归一化的磷酸盐结合的影响。
图38示出在组合物制备期间孵育温度和不同量的FeCl3对(A)最终膨胀体积(在用磷酸盐缓冲液孵育之后)、(B)由每克干燥铁-纤维归一化的磷酸盐结合以及(C)由每ml最终膨胀体积归一化的磷酸盐结合的影响。■：室温。○:37℃。□:55℃。
图39示出在37℃下用水或模拟胃液孵育之后于不同时点的铁-纤维组合物(左)和司维拉姆(右)的物理外观的比较。
图40示出在37℃下用模拟胃液孵育之后于不同时点的铁-纤维组合物(左)和未加工纤维(右)的物理外观的比较。
图41示出来自由膳食纤维和FeCl3制备的铁-纤维组合物的XPS分析的(A)纵览、(B)C1s和(C)Fe2p谱。
图42示出在(A)正常条件和(B)高激光强度下由膳食纤维和FeCl3制备的铁-纤维组合物的使用785nm激光的拉曼光谱的结果。
图43示出来自由膳食纤维和FeCl2制备的铁-纤维组合物的XPS分析的(A)纵览、(B)C1s和(C)Fe2p谱。
发明详述
现详细地提及本发明的典型实施方案。尽管将结合列举的实施方案描述本发明，但应理解不旨在将本发明限于那些实施方案。相反，本发明旨在涵盖可以包括在由权利要求限定的本发明范围内的所有替代、修改和等同。因此，存在本文所描述的组合物的多种合适制剂。这些制剂是例示的，而不是限制性的。此外，本领域技术人员会理解，施用所述组合物和/或其盐的途径包括但不限于口服或饮食施用。尽管可以使用多于一种途径，但在给定情形中，特定途径可提供比另一途径更直接且更有效的反应。
本领域技术人员会认识到许多与本文所述相似或等同的方法和材料，其可用于本发明的实践且在本发明的实践的范围内。本发明不限于所述的方法和材料。
除非另有定义，本文使用的技术术语和科学术语具有本发明所属领域的技术人员的通常理解相同的涵义。尽管与本文所述相似或等同的任何方法、装置和材料可用于实践或试验本发明，但现描述优选的方法、装置和材料。
本申请引用的所有出版物、公开的专利文献和专利申请指示本申请所涉及的领域的技术人员的水平。本文引用的所有出版物、公开的专利文献和专利申请均通过援引加入本文，如同特定且单独地指出每一单独的出版物、公开的专利文献或专利申请通过援引加入本文。
如包括随附的权利要求在内的本申请所用的，除非上下文另外明确指示，英文单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物(plural references)，并与“至少一个”和“一个或多个”互换使用。因此，提及“膳食纤维”包括膳食纤维的混合物，提及“铁络合物”包括铁络合物的混合物，以此类推。
如本文所用，本领域普通技术人员会理解“约”，并且其会基于使用它的上下文而一定程度地变化。如果考虑到使用该术语的上下文本领域普通技术人员也不清楚该术语的使用，则“约”表示最多加或减特定术语的10%。
除非本文另有指示，本文中的数值范围的列举仅旨在用作单独提及落在该范围内的每一独立数值的简便方法，并且每一独立数值并入本说明书，如同本文单独列举。
本文所述的所有方法可以以任何合适次序进行，除非本文另有指示，或上下文明显矛盾。本文提供的任何及所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对本发明范围造成限制，除非另有声明。说明书中没有语言应解释成表示对于本发明的实践而言是必要的任何非要求保护的要素。
如本文所用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”及其任何变体旨在涵盖非独占性包含，以使包含、包括或含有要素或一系列要素的过程、方法、过程限定的产物或物质的组合物不仅仅包括那些要素，而是可以包括未明确列举的或者此类过程、方法、过程限定的产物、或物质的组合物固有的其他要素。
本文公开了与纤维络合的铁化合物，其改变膳食纤维的性质或为其增加额外的益处。因此，本文提供具有高含量的铁(II)和/或铁(III)的铁-纤维组合物。示例性纤维包括天然纤维、人造纤维及其组合。该聚合物络合物可以是非晶的、结晶的，并且含有10%-90%非晶和10%-90%结晶的非晶和结晶区域的微区。铁(II)和铁(III)的位置可以位于非晶区域、结晶区域或二者中。
膳食纤维是指植物食物的不可消化部分。如本文所用的，“膳食纤维”包括但不限于非淀粉多糖如阿糖基木聚糖、纤维素，及许多其他植物组分如抗性糊精、菊糖、木质素、蜡、甲壳质、果胶、β-葡聚糖、以及寡糖。所述膳食纤维可以是天然存在的、合成的或其混合物。
示例性的铁化合物包括但不限于乙酸亚铁(II)、柠檬酸亚铁(II)、抗坏血酸亚铁(II)、草酸亚铁(II)、氧化亚铁(II)、碳酸亚铁(II)、碳酸蔗糖亚铁(II)、甲酸亚铁(II)、硫酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁(II)、碘化亚铁(II)、氟化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、磷酸铁(III)、焦磷酸铁(III)及其组合。
根据一实施方案的铁-纤维组合物或络合物是寡核或多核铁组合物，其中铁原子经由氧原子和/或羟基彼此结合，且其中铁与纤维结合成络合物和/或经由碳、氧、氮和/或氢桥键与所述纤维结合。羟基桥也对Fe(II)和/或Fe(III)具有高结合亲合性。所述铁-纤维组合物还可以以结合成复合物的形式或经由氢桥键来包含水。
本发明的铁-纤维组合物的特征在于其铁(II)和铁(III)的含量。这表示，一些铁是以2+氧化程度存在，并且一些以3+氧化程度存在。因此，这些被称为“混合价”化合物，其中金属以多个氧化程度一起存在。
在一些实施方案中，在所述铁-纤维组合物的总铁含量中的铁(II)和铁(III)的含量是至少2wt%。例如，在总铁含量中铁(II)和铁(III)的含量可以是2-50wt%、或3-50wt%、或3-25wt%、或20-50wt%、或10-50wt%、或15-40wt%或15-30wt%、或约10wt%、或约15wt%、或约20wt%、或约30wt%、或约40wt%，或在那些范围内的任何其他范围或值。以所述组合物的重量计，纤维的含量为10-98wt%，例如以重量计为约10-80wt.%、约50-90wt%、约60-90wt%、约70-85wt%、约35-65wt%、约40-60wt.%、约45-55wt.%、或约20wt%、或约30wt%、或约40wt%、或约50wt%，或在那些范围内的任何其他范围或值。铁(II)和铁(III)在纤维的表面上和在全部纤维(bulk fiber)之中；所选的表面铁含量对全部铁含量的重量比可以是10-90wt%或90-10wt.%及其间。铁在一个位置与在另一位置相比，并不影响所述铁-纤维组合物的作用。在一些实施方案中，所述铁-纤维组合物包含在生理学或药学可接受的载体中、以络合物或其药学可接受的盐的形式的亚铁(Fe2+)和/或正铁(Fe3+)化合物以及膳食纤维。制成治疗制剂的组合物可以是不含铁的纤维以及含铁(II)和铁(III)的纤维的混合物。如本文所用的，“铁”化合物、其盐、铁-纤维络合物或组合物，术语“铁”包括铁(II)或亚铁和铁(III)或正铁的化合物或其组合。
如本文所用，术语“液体”包括但不限于水、体液、水性溶剂和有机溶剂、水溶液和有机溶液。
在一实施方案中，提供适于哺乳动物的医疗食品，其包含至少400mg的本文所述的铁-纤维组合物。所述医疗食品的形式可以为液体溶液、散剂、棒、薄膜、于合适的液体中的混悬剂或为合适的乳剂的形式，如下文详述。在一些实施方案中，所述医疗食品可以还包含一种或多种额外成分，其选自包括但不限于以下的组：天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。
如本文所用的，术语“医疗食品”如Orphan Drug Act(21U.S.C.360ee(b)(3))的5(b)节所定义，为“经配制以在医师监督下被肠内消耗或施用且旨在对由医学评价确定有特殊营养需求(基于公认的科学原理)的疾病或病症进行特定饮食管理的食品”。
本文以例示目的描述适于口服施用的制剂。口服制剂可以包括(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁的中有效量的组合物；(b)胶囊、药囊、片剂、锭剂和糖锭剂(troches)，其各自包含预定量的固体或颗粒形式的活性成分；(c)散剂；(d)在合适液体中的混悬剂；(e)纳米颗粒或微颗粒；以及(f)合适的乳剂。液体制剂可包含稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苄醇以及聚乙烯醇，添加或不添加药学可接受的表面活性剂。胶囊形式可以为常见的硬壳或软壳明胶类型，其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包含以下中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜儿胶、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸以及其他的赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、调味剂以及药理学相容的赋形剂。锭剂形式可包含在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味剂中的活性成分，软锭剂包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等中的活性成分，除了活性成分之外，还包含本领域已知的赋形剂。
所述组合物可以在一天中的任何时间服用，例如在作为餐食，在餐食之前、期间或之后等。
可以将本文描述的本发明组合物施用于体外系统以在试管内吸附体外系统中的某些可及靶标。此外，可以将本发明的组合物体内或离体施用于个体。
可以向细胞，例如个体的细胞施用本发明的组合物。个体包括例如细菌、酵母、真菌、植物和哺乳动物。在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于啮齿目(order Rodentia)，例如小鼠；以及兔形目(order Logomorpha)，例如兔；肉食目(order Carnivora)，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)；偶蹄目(order Artiodactyla)，包括牛科动物(母牛)和猪科动物(猪)；奇蹄目(order Perssodactyla)，包括马科动物(马)；灵长目(order Primates)，Ceboids或Simioids(猴)；类人猿目(orderAnthropoids)(人和猿)。例示性地，所述哺乳动物是人。此外，所述个体可以是任何前述包括哺乳动物(例如人)在内的个体的未诞生的后代，在该情况中，可以子宫内进行所述个体或所述个体的细胞的任何筛选、或向所述个体或所述个体的细胞施用组合物。
组合物的量或剂量应足以在合理时间框内实现治疗或预防反应。合适的剂量取决于待治疗或预防的疾病或痛苦的性质和严重性，以及其他因素。例如，还由可能伴随特定组合物的施用的任何不利副作用的存在、性质和严重性来确定剂量。最终，主治医师会考虑多种因素，例如年龄、体重、一般健康、饮食、性别、待施用的组合物、施用途径、治疗的病状的严重性来决定用于治疗每一个体患者的本发明组合物的剂量。组合物的示例性剂量是在不产生严重副作用的情况下患者可耐受的最大值。典型的剂量可以例如为约0.01g/kg/天-约20g/kg/天。
所述组合物可用于任何目的，包括但不限于治疗、预防或诊断疾病或病症，筛选可用于治疗、预防或诊断疾病或病症的化合物，或研究疾病或病状的潜在机制或病因，所述研究可用于例如开发用于治疗、预防或诊断所述疾病或病症的方法。不期望受限于任何特定理论，相信本发明的组合物尤其可用于涉及在胃肠道中或体外系统中吸附某些可及靶标的疾病和病症。
“诊断(diganose)”、“诊断(diagnosing)”、“诊断(diagnosis)”及其变体是指基于与个体有关的一种或多种体征、症状、数据或其他信息对所述个体的健康状态或病症的检测、确定或识别。个体的健康状态可以被诊断为健康/正常(即，诊断为不存在疾病或病症)，或诊断为生病/异常(即，诊断为存在疾病或病症、或评价疾病或病症的特征)。术语“诊断(diganose)”、“诊断(diagnosing)”、“诊断(diagnosis)”等涵盖关于特定疾病或病症的疾病最初检测；疾病表征或分类；疾病进展、消退、复发或再激活的检测；以及在向个体施加治疗或疗法之后疾病反应的检测。疾病或病症的诊断包括区分患有所述疾病或病症的个体与不患有所述疾病或病症的个体。
“预后(prognose)”、“预后(prognosing)”、“预后(prognosis)”及其变体是指预测患有疾病或病症的个体的所述疾病或病症的未来进程(例如，预测患者存活)，并且这些术语包括对向个体施加治疗或疗法的疾病反应的评价。“预后”及其变体还可以表示预测个体于未来预选时点的疾病证据(EVD)或无疾病证据(NED)。预后的日期可以称为时间点1(TP1)，并且所预选的未来时间点可以称为时间点2(TP2)且可以包括特定的未来日期或日期范围，例如治疗后随访。
“评价(evaluate)”、“评价(evaluating)”、“评价(evaluation)”及其变体包括“诊断”、“治疗”、“预后”和监测经治疗的个体的复发。“评价”可包括以下中的任一个：1)诊断，即最初检测疾病或病症的存在或不存在；2)在时间点1(TP1)预后在时间点2(TP2)的未来的治疗结果，即，在TP2可以在治疗之后的情况下；3)检测或监测疾病进展或在所述疾病或病症明显治愈之后的复发，即，其中“在明显治愈之后监测”表示在他或她已接受成功的治疗之后的时间点测试个体；和/或4)检测由潜伏感染到活动性疾病的进程。
如本文所用的，“治疗”是指为了预防病症的形成或改变病症的病理的目的而进行的介入。因此，“治疗”是指既为治疗性又为预防性的措施或预防性的措施。需要治疗的那些包括已患有病症的那些以及待预防病症的那些。
如本文所用的，“疗法”是指为了预防病症的形成或改变病症的病理的目的而进行的介入。“疗法”是指用特定疾病抗击剂(disease fightingagents)靶向特定疾病的各种方法。例如，靶向疗法可以包括经由体内、体外、离体或试管内施用向有需要的个体提供在生理学可接受的载体中的铁-纤维组合物以用于吸附不期望的物质，包括但不限于过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠以及来自传染原的毒素。
如本文所用的，术语“药学可接受的”表示由联邦或州政府的管理机构批准的，或在美国药典或其他通常公认的用于动物、更特别是人的药典中列出的。术语“载体”是指稀释剂、辅剂、赋形剂或载剂，由其施用治疗剂，并且其包括但不限于诸如水和油的无菌液体。
如本文所用的，术语“生理学可接受的载体”是指常与药物一起使用的任何载体或赋形剂。此类载体或赋形剂包括但不限于油、淀粉、蔗糖和乳糖。
铁-纤维组合物的“药学可接受的盐”或“盐”是适于向个体施用的所公开的组合物的产物，其包含离子键并且通常通过使所公开的组合物与酸或碱反应而产生。药学可接受的盐可包括但不限于：酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子，例如Li、Na、K；碱土金属盐，例如Mg或Ca；或有机胺盐。
“药物组合物”是以适于向个体施用的形式的包含所公开的组合物的制剂。本发明的药物组合物优选配制成与其意图的施用途径相容。
如本文所用的，术语“治疗有效量”一般表示改善本文所述的待预防、减轻或治疗的病症的至少一种症状所需要的量。短语“治疗有效量”在其涉及本文所述的组合物时，应表示提供特定药理学反应（为此在大量需要此类治疗的个体中施用所述组合物）的剂量。需要强调的是，在特定情形向特定个体施用的治疗有效量在有效治疗本文所述的病状/疾病时不总是有效的，即使此类剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。
因此，在一方面，提供治疗受益于在胃肠道中或体外系统中吸附某些可及靶标的疾病的方法。所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本公开的组合物。前述方法适用于罹患疾病或处于形成疾病的风险的个体或患者，所述疾病例如是受益于在胃肠道中或体外系统中吸附某些可及靶标的疾病。此类疾病包括例如骨病、心血管病、与肾病有关的心血管并发症、内皮功能障碍、甲状旁腺机能亢进、高钙血症、高磷酸盐血症、免疫病症、左心室肥大、增殖性疾病、蛋白尿、肾病、病毒感染、细菌感染、肌肉骨骼病症、高血压、高甘油三酯血症、血脂异常、高脂蛋白血症、高脂血症、血脂异常、糖尿病、高胆固醇血症、多发性硬化、骨髓增生异常综合征、近端肌病、早老症、代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖症。在施用所述组合物之后，疾病的一种或多种症状被预防、减轻或消除，由此至少某种程度上有效地治疗或预防所述疾病。
所述患者或个体可以为任何动物，驯养动物、家畜或野生动物，包括但不限于猫、狗、马、猪和牛，并且优选人类患者。如本文所用的，术语患者和个体可以互换使用。
在另一方面，提供用于制备所公开的组合物的方法。通常，在一实施方案中，在酸性条件下，于约1.0-约6.0的pH(例如约1-约4，或约1-约3)下，将铁盐或铁盐的混合物与纤维载体混合在一起。向所述混合物添加碱性盐。通过任何合适的方法将所得的溶液纯化去除过量的碎屑、盐、杂质等，从而产生元素铁浓度为约2%-约50%的铁-纤维络合物。
在又一方面，所述铁-纤维络合物通过包括以下步骤的方法制备：(a)在pH<3下将一种或多种纤维与铁化合物混合；(b)使步骤(a)的反应混合物的温度保持在环境温度至100℃；(c)将步骤(b)的反应混合物冷却至环境温度，并洗涤，直至pH为中性；以及(d)分离所形成的铁-纤维络合物化合物，其中铁含量为2-50wt%的量。
任选地使用酸以实现约1-约3的pH，所述酸选自：卤化氢及其溶液，包括但不限于盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)；卤素含氧酸，例如次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、过氯酸(HClO4)、以及溴和碘的相应化合物；硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟锑酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、铬酸(H2CrO4)、硼酸(H3BO3)。其他酸也为本文所涵盖，并且可由本领域技术人员容易地确定。
在酸性条件下混合纤维和铁化合物之后，可以任选地向纤维/铁混合物添加碱或碱性盐以将pH变为至少3。在多个实施方案中，将pH调节至大于约3且小于约12的范围。碱性碳酸盐和碱性金属氢氧化物是本文可用的示例性碱或碱性物质，然而也涵盖其他的。所述碱可以选自包括但不限于以下的组：LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3和Na2CO3。以所述铁-纤维混合物总重量计，所述碱可以占足以改变所述混合物pH的任何重量百分比。
反应混合物的温度为约20℃-约100℃，例如约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃或约100℃。时间间隔为约60分钟-约48小时，例如约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约30小时、约36小时、约42小时或约48小时。
仅出于例示目的提供以下实施例并且不旨在限制由随附的权利要求所限定的本申请的范围。本文所述的所有实施例均使用本领域技术人员公知且常规的标准技术来实施。
实施例
实施例1
制备FeCl3(FeCl3.6H2O,Sigma087K0204)于水中的0.5g/ml且pH1-3的水溶液。
将0.5g膳食纤维(例如，Ultimate Fiber或等同物)与12.5ml FeCl3溶液(pH<3)混合，并且使混合物在摇床中振摇1小时(hr)，或在室温下振摇24hr。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
作为对照，混合0.5g纤维与10ml水。在室温下轻轻振摇混合物24hr。
使用食品脱水器干燥材料24小时。
对于0.08克干燥的组合物，向每一样品添加1ml含10nm磷酸盐的D-PBS(Invitrogen)，并在室温下孵育至少1hr。离心且收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，充分混合，离心且收集上清液。重复上述过程5次。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。
图1示出在1hr或24hr孵育之后不含铁化合物的纤维与铁-纤维制剂吸附磷酸盐的效力的比较。在FeCl3-纤维-1hr组合物中，在6份上清液中吸附的磷酸盐是184μmol/g干燥材料。在FeCl3-纤维-24hr组合物中，在6份上清液中吸附的磷酸盐是218μmol/g干燥材料。不含FeCl3组成的纤维吸附0μmol磷酸盐。图2示出不含铁化合物的纤维(管4)和FeCl3-纤维-24hr(管6)的照片。
实施例2
制备FeCl3于水中的0.5g/ml、优选pH为1-3的水溶液。
将0.5g纤维与5g FeCl3在10ml水中混合。在室温下轻轻振摇混合物24hr或48hr。添加0.1g KOH。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的(使用离心机或通过滤纸过滤)。
作为对照，混合0.5g纤维与10ml水。在室温在振摇下孵育混合物48hr。添加0.1g KOH。用水洗涤，直至上清液为pH=7。
使用食品脱水器干燥材料24小时。
对于0.08克干燥的组合物，向每一样品添加1ml含10nm磷酸盐的D-PBS(Invitrogen)，并在室温下孵育至少1hr。离心且收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，充分混合，离心且收集上清液。重复上述过程5次。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。
图3示出在24hr或48hr孵育之后不含铁化合物的纤维与铁-纤维制剂吸附磷酸盐的效力的比较。在FeCl3-纤维-48hr组合物中，在6份上清液中吸附的磷酸盐是118μmol磷酸盐/g干燥组合物。在FeCl3-纤维-48hr组合物中，在6份上清液中吸附的磷酸盐是118μmol/g干燥材料。在FeCl3-纤维-24hr组合物中，在6份上清液中吸附的磷酸盐是212μmol/g干燥材料。用KOH处理的单独的纤维在6份上清液中吸附的磷酸盐为28μmol/g干燥材料。图4示出单独的纤维(管1)与FeCl3-纤维-48hr样品(管2)和FeCl3-纤维-24hr样品(管6)的物理外观的比较。
实施例3
将0.5g或1g纤维与5g FeCl3在10ml水中混合。在室温在振摇下孵育混合物24hr。添加在1ml水中的0.67g NaOH。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
用更多的NaOH调节pH，直至pH=7。然后再用水洗涤两次(通过离心)。
取出约1g湿材料。添加0.5ml D-PBS并孵育30min，充分混合，离心且收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，充分混合，离心且收集上清液。重复上述过程3次。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，孵育10min，离心且收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，孵育30min，离心且收集上清液。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。
图5示出1:10的纤维:FeCl3和1:5的纤维:FeCl3吸附磷酸盐的效力的比较。纤维:FeCl3=1:10组合物吸附27μmol磷酸盐/g湿组合物。纤维:FeCl3=1:5组合物吸附14μmol磷酸盐。图6示出两种制剂的物理外观(管1：1:10的纤维:FeCl3组合物，管2：1:5的纤维:FeCl3组合物)。
实施例4
将2g或3g纤维与5g FeCl3在30ml水中混合。在室温在振摇下孵育混合物2hr。添加0.3g KOH(pH～4.5)。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
用NaOH调节pH，直至pH=7。然后再用水洗涤两次(通过离心)。
取出约1g湿材料。添加0.5ml D-PBS并孵育30min，充分混合，离心且收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，充分混合，离心且收集上清液。重复上述过程3次。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，孵育10min，离心且收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，孵育30min，离心且收集上清液。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。
图7示出纤维:FeCl3=2:5组合物和纤维:FeCl3=3:5组合物吸附磷酸盐的效力的比较。纤维:FeCl3=2:5组合物吸附9μmol磷酸盐/g湿材料。纤维:FeCl3=3:5组合物吸附10μmol磷酸盐。图8示出两种制剂的物理外观(管3：纤维:FeCl3=2:5组合物，管4：纤维:FeCl3=3:5组合物)。
实施例5
将4g或5g纤维与5g FeCl3在110ml水中混合。在室温在振摇下孵育混合物2hr。添加NaOH至pH=9。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液为澄清的(pH=7.0)。
取出约1g湿材料。添加0.5ml D-PBS并孵育30min，充分混合，离心且收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，充分混合，离心且收集上清液。重复上述过程4次。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，孵育30min，离心且收集上清液。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。
图9示出纤维:FeCl3=4:5组合物和纤维:FeCl3=1:1组合物吸附磷酸盐的效力的比较。纤维:FeCl3=4:5组合物吸附25μmol磷酸盐/克湿材料。纤维:FeCl3=1:1组合物吸附25μmol磷酸盐。
实施例6
取出约1g实施例5的纤维:FeCl3=1:1组合物。添加0.5ml D-PBS。在一个管中，添加2μl的12.5N NaOH。在另一管中，添加2μl浓HCl。在另一管中，添加2μl浓乙酸。在室温下孵育30min，充分混合，测量pH，离心并收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS。通过向相应的管如上所述添加NaOH(12.5N)或浓HCl或浓乙酸来调节pH。充分混合，测定pH，离心并收集上清液。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，充分混合，离心且立即收集上清液。重复3次。
向沉淀物添加0.5ml D-PBS，孵育30min，离心且收集上清液。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。图10示出在不同pH下纤维:FeCl3=1:1组合物的磷酸盐结合性质。表1总结了数据。
实施例7
将0.5g纤维与5g FeCl3在10ml水中混合。在室温下孵育混合物过夜。添加0.1g KOH。混合并在室温下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
作为对照，混合0.5g纤维与10ml水。在室温下孵育混合物过夜。添加0.1g KOH。混合并在室温下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
从每一样品取出1g湿纤维混合物至柱；添加含10mM磷酸盐的D-PBS(Invitrogen)。在室温孵育至少1hr。以1ml/馏分收集馏分。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定馏分中的磷酸盐水平。
图11示出不含铁化合物的纤维与铁-纤维制剂吸附磷酸盐的效力的比较。该图示出未结合的(而非结合的)磷酸。馏分中吸附的磷酸盐是49μmol/g湿材料。单独的纤维组合物未吸附磷酸盐。
实施例8
将100g膳食纤维(例如Organic Triple Fiber或其等同物)与500gFeCl3在1.5升水中混合。在室温下孵育混合物过夜。添加10g KOH。混合并在室温下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
作为对照，混合100g纤维与1.5升水。在室温下孵育混合物过夜。添加0.1g KOH。混合并在室温下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
从每一样品取出1g湿材料(1g湿纤维=0.12g干燥纤维)至柱；添加含10mM磷酸盐的D-PBS(Invitrogen)。在室温孵育至少1hr。以1ml/馏分收集馏分。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定馏分中的磷酸盐水平。
图12示出不含铁化合物的纤维与铁-纤维制剂吸附磷酸盐的效力的比较。该图示出未结合(而非结合)的磷酸。馏分中吸附的磷酸盐是47μmol/g湿材料。
实施例9
将100g膳食纤维与100g FeCl3在2.2升水中混合。在室温在振摇下孵育混合物24hr。添加46g NaOH。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
使用食品脱水器干燥材料24小时。
对于1克干燥的组合物，添加4ml含20.4mM KH2PO4和23.9mMK2HPO4的磷酸盐溶液，并在室温下孵育至少1hr。离心且收集上清液。
作为对照，将1g膳食纤维Metamucil与4ml含20.4mM KH2PO4和23.9mM K2HPO4的磷酸盐溶液混合，并在室温下孵育至少1hr。液体部分被Metamucil完全吸收。因此，添加另外2ml含0.4mM KH2PO4和23.9mM K2HPO4的磷酸盐溶液。离心且收集上清液。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。图13示出铁-纤维组合物与metamucil吸附磷酸盐的比较。
实施例10
取出49g来自实施例9的干燥的纤维:FeCl3=1:1组合物。将该组合物与490g正常大鼠食物和3.23g KH2PO4+1.67g K2HPO4混合。研磨混合物，直至为粉末状。
作为对照，取出49g干燥的单独纤维的组合物(在治疗期间没有铁)。将该组合物与490g正常大鼠食物和3.23g KH2PO4+1.67g K2HPO4混合。研磨混合物，直至为粉末状。
将雄性Sprague Dawley大鼠放置在代谢笼中，1只大鼠/笼。收集24hr的尿样品。从每一大鼠收集血液样品以用于血清制备。然后，将大鼠放入正常的笼中。一些大鼠被供应含有单独纤维和KH2PO4+K2HPO4的粉末大鼠食物。其他大鼠被供应含有铁-纤维组合物和KH2PO4+K2HPO4的粉末大鼠食物。
在四天之后，将大鼠放置在代谢笼中，1只大鼠/笼。收集24hr的尿样品。从每一大鼠收集血液样品以制备血清。测定每一尿和血清样品中磷/磷酸盐水平。每一组至少有5只大鼠。
在用单独纤维治疗的大鼠中血清磷酸盐升高，但在用铁-纤维治疗的大鼠中则不然(图14A)。图14B示出喂食单独纤维组合物的大鼠和喂食铁-纤维组合物的大鼠经24-hr时段后的尿磷酸盐浓度的比较。图15示出从用单独的纤维治疗和用铁-纤维治疗的大鼠收集的粪便样品的物理外观的比较。
在治疗期间，两组大鼠消耗的食物量没有显著差异。
实施例11
在30ml水中混合5g Fe4O2P6(Sigma p6526)。通过添加HCl(浓)调节pH，直至pH为1。添加0.5g纤维。在室温在振摇下孵育混合物2hr。添加NaOH来中和。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
取出0.94g湿材料。添加0.5ml D-PBS并暂短孵育，充分混合，离心且收集上清液。
再重复上述过程5次。
使用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。
图16示出铁:纤维组合物吸附磷酸盐的效力；在6份上清液中吸附的磷酸盐为9μmol/g湿材料。
实施例12
用铂/钯溅射涂覆实施例9的纤维:FeCl3组合物，并放置在铝台(Aluminum stub)上，并且在Hitachi S3000N Variable Pressure SEM(Scanning Electron Microscope)下检测。
图17示出铁-纤维组合物在不同放大倍率下的SEM照片。
实施例13
将1g纤维与0g、0.2g、0.6g、2g和5g FeCl3在20ml水(在有FeCl3时pH为1-2.05，在没有FeCl3时pH=7.38)中混合。在室温下孵育混合物至少1hr。用水洗涤，直至上清液是澄清的。使用食品脱水器干燥。
从每一样品取出0.1g干燥组合物，并且与8ml水和2ml的20mM磷酸盐溶液(，于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68gNaCl，用乙酸调节pH为7.0)混合。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以通过磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
图18示出每一样品的最终膨胀体积。
图19示出由每克干燥组合物、或在用磷酸盐缓冲液孵育之后的每ml最终体积(最终膨胀体积)归一化的组合物的磷酸盐结合性质。
实施例14
将来自实施例13的0.1g纤维:FeCl3组合物管#4(纤维:铁之比1:2)与2ml、4ml、6ml和8ml实施例13所述的磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。向每一管添加稀释缓冲液(不含磷酸的相同缓冲液)至最终体积为8ml/管，从而产生5mM、10mM、15mM和20mM的最终磷酸盐浓度。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以通过磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
图20示出在不同的磷酸盐浓度下用每克干燥铁-纤维材料归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。
实施例15
在每管中将1g纤维与5g FeCl3在40ml水中混合(pH=1.44)。在室温下孵育混合物至少1hr。添加不同量的NaOH(12.5N)，以使pH值变化成如下：管1，pH=1.44；管2，pH=1.72；管3，pH=2.14；管4，pH=3.1；管5，pH=7；管6，pH=9.43。混合并在室温下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。使用食品脱水器干燥。
从每一样品取出0.1g干燥组合物，并且与8ml水和2ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68gNaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
图21示出铁-纤维组合物在0.1g干燥状态下和在用磷酸盐缓冲液孵育之后的物理外观。
图22A示出松散形式的干燥组合物的体积(初始体积)和在用磷酸盐缓冲液孵育之后的最终体积(最终膨胀体积)。图22B示出由每克干燥铁-纤维、或每ml干燥铁-纤维(初始体积)、或在用磷酸盐缓冲液孵育之后的每ml最终体积(最终膨胀体积)归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。
在制备铁-纤维组合物期间添加2mM(最终浓度)Tris缓冲液不产生结果的显著性差异。
实施例16
将100g膳食纤维与100g FeCl3在2.2升水中混合。在室温在振摇下孵育混合物至少1hr。添加45.4g NaOH(最终pH=10)。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的。
使用食品脱水器干燥材料。
通过电感耦合等离子光发射光谱(ICP-OES)，测定该干燥铁-纤维组合物的铁含量为15.3%。
将0.1g干燥的铁-纤维组合物与实施例14所述的磷酸盐溶液和稀释缓冲液混合，直至最终体积为20ml/管，从而产生0mM、1mM、2.5mM和5mM的最终磷酸盐浓度。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以通过磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
作为对照，同时制备含0.1g粉末形式的司维拉姆而非干燥的铁-纤维的样品。
图23示出铁-纤维组合物和司维拉姆在添加5mM磷酸盐缓冲液之后于不同时点的物理外观的比较。
图24示出在不同浓度的磷酸盐下由每克干燥材料或每ml最终膨胀体积归一化的铁-纤维组合物和司维拉姆的磷酸盐结合性质的比较。
实施例17
制备如实施例14所述的磷酸盐溶液和稀释缓冲液，至最终体积为10ml/管、最终磷酸盐浓度10mM。调节pH至1.59、4.39、7.1、8.97和12.25。
添加0.1g来自实施例16的干燥的铁-纤维组合物。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以通过磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
图25示出在由每克干燥铁-纤维归一化的铁-纤维组合物的不同pH下的磷酸盐结合性质。
实施例18
取实施例16的干燥的铁-纤维。将组合物与正常大鼠食物和KH2PO4+K2HPO4混合，如在实施例10中，但铁-纤维的量为总混合物的0.2-10重量%。研磨混合物，直至为粉末状。
作为对照，制备具有司维拉姆粉末和正常大鼠食物以及KH2PO4+K2HPO4的混合物，其中司维拉姆的量为总混合物的0.2-10重量%。研磨混合物，直至为粉末状。
将雄性Sprague Dawley大鼠放置在代谢笼中，1只大鼠/笼。收集24hr的尿样品。从每一大鼠收集血液样品以用于血清制备。
将大鼠喂食含高磷酸盐和上述不同制剂的饮食。
在四天之后，将大鼠放置在代谢笼中，1只大鼠/笼。收集24hr的尿样品。从每一大鼠收集血液样品以制备血清。测定每一尿和血清样品中的磷/磷酸盐和钙水平。在一些血清样品中还测定血清铁水平(BioAssay System的QuantiChromTM铁测定试剂盒;产品目录#DIFE-250)。
图26表明血清磷酸盐显著高于没有治疗的大鼠中的血清磷酸盐。0.2-10%的铁-纤维以剂量依赖性方式降低了血清磷酸盐。10%的司维拉姆也降低血清磷酸盐。
没有观察到大鼠血清钙浓度的显著差异(图27)。
图28示出在喂食含铁-纤维和司维拉姆的食物的大鼠中，经24-hr收集期后的尿磷酸盐浓度。
图29示出在喂食含铁-纤维和司维拉姆的食物的大鼠中，经24-hr收集期的尿钙浓度。
图30示出在治疗之前和铁-纤维(10%)治疗之后大鼠的血清铁水平。在血清铁水平方面没有显著差异。
实施例19
取实施例16的干燥的铁-纤维。将组合物与正常大鼠食物(含1%钙和0.7%磷酸盐)混合，以使铁-纤维为总混合物的1重量%和3重量%。研磨混合物，直至为粉末状。
作为对照，制备具有司维拉姆粉末和正常大鼠食物的混合物，其中司维拉姆的量为总混合物的1重量%和3重量%。研磨混合物，直至为粉末状。
将雄性Sprague Dawley大鼠放置在代谢笼中，1只大鼠/笼。收集24hr的尿样品。从每一大鼠收集血液样品以用于血清制备。大鼠喂食正常饮食(含粉末形式的1%钙和0.7%磷)和铁-纤维材料或司维拉姆。在五天之后，将大鼠放置在代谢笼中，1只大鼠/笼。收集24hr的尿样品。从每一大鼠收集血液样品以制备血清。测定每一尿和血清样品中的磷/磷酸盐和钙水平。每一组至少有6只大鼠。
图31A表明不同组间血清磷酸盐(Pi)相近。图31B示出在大鼠中，经24-hr收集期后的尿磷酸盐水平。铁-纤维和司维拉姆在1%和3%时显著降低了尿磷酸盐水平。
图32A、B和C示出在喂食含铁-纤维和司维拉姆的食物的大鼠的血清钙、尿钙和PTH水平。铁-纤维对血清钙和PTH没有显著影响，但司维拉姆显著增加了血清和尿钙且降低了PTH。
图33A&B示出在不同治疗组中经24-hr时段的粪便重量和尿体积。图34A&B示出在不同治疗组中水和食物消耗。
将经24-hr时段收集的粪便样品在800℃灰化45分钟。从每一样品称重0.1g灰，用1ml水通过在室温下涡旋和振摇至少60min来提取。离心并收集上清液以用于磷酸盐测定。图35示出在24-hr期间收集的粪便中的总磷酸盐水平。在司维拉姆组的粪便中存在更多的磷酸盐(相对于未添加)。然而，在铁-纤维治疗组中检测到的磷酸盐显著低于在对照组(施用前或未添加)的磷酸盐，表明在粪便灰中磷酸盐保持与铁-纤维的紧密结合且不能由水提取。
实施例20
取实施例16的0.1克司维拉姆或0.1克干燥的铁-纤维组合物，并与10ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育至少24hr。离心并取8.6ml的上清液。
制备6mg胆固醇(水溶性胆固醇，Sigma C4951)于1ml水中的原液。向包含司维拉姆或铁-纤维组合物的管添加0.5ml(3mg)。在室温在轻轻振摇下孵育至少30min。取上清液以使用Stanbio Liquicolor胆固醇测定试剂盒(产品目录#1010-430)测定胆固醇。
图36表明由每克干燥材料归一化的胆固醇结合性质。铁-纤维组合物和司维拉姆呈现相似的胆固醇结合性质。
实施例21
在每管中，将1g纤维与5g FeCl3在40ml水中混合(pH=1.44)。在室温、或37℃、或55℃下孵育混合物至少1hr。添加NaOH(12.5N)来中和。用水洗涤，直至上清液是澄清的并且pH为7。使用食品脱水器干燥。
从每一样品取0.1g干燥组合物，并且与5ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
图37A示出在用磷酸盐缓冲液孵育之后的组合物的最终体积(最终膨胀体积)。图37B示出在由每克干燥铁-纤维归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。图37C示出由在用磷酸盐缓冲液孵育之后的每ml最终体积(最终膨胀体积)归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。数据表明在制备组合物期间更高的温度导致更小的组合物膨胀体积。
实施例22
将1g纤维与0g、0.2g、0.6g、2g和5g FeCl3在40ml水中混合。在室温、或37℃、或55℃下孵育混合物至少1hr。添加NaOH(12.5N)来中和。用水洗涤，直至上清液是澄清的，并且pH为7。使用食品脱水器干燥。
通过电感耦合等离子光发射光谱(ICP-OES)，测定通过将1g纤维与5g FeCl3在55℃孵育而制备的干燥铁-纤维组合物的铁含量为29.3%。
从每一样品取0.1g干燥组合物，并且与5ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
图38A示出在用磷酸盐缓冲液孵育之后组合物的最终体积(最终膨胀体积)。图38B示出在由每克干燥铁-纤维归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。图38C示出由在用磷酸盐缓冲液孵育之后的每ml最终体积(最终膨胀体积)归一化的铁-纤维组合物的磷酸盐结合性质。数据表明磷酸盐结合能力依赖于铁-纤维比。
实施例23
取0.1克来自实施例22的干燥铁-纤维组合物，其中通过将1g纤维与5g FeCl3在55℃孵育来制备组合物。添加5ml水。在37℃孵育。
作为对照，同时制备0.1g粉末形式的司维拉姆代替干燥的铁-纤维。
图39示出铁-纤维组合物和司维拉姆在37℃孵育期间的不同时间点的物理外观。
当使用模拟胃液(0.2%(w/v)NaCl,0.7%(v/v)HCl，不含胃蛋白酶)而非水时，观察到相似的结果。
铁-纤维组合物对司维拉姆在不同时间点(20min-180min)的体积(cm3)：0.2cm3对2.0cm3。大膨胀体积与GI不适有关。为了更清楚地示出时间0的体积，还测定了铁-纤维或司维拉姆在3g/样品时的体积(2.7cm3对4.4cm3)。
取0.1克司维拉姆或来自实施例22的干燥铁-纤维组合物，其中通过将1g纤维与5g FeCl3在55℃孵育来制备组合物。添加5ml20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68gNaCl，pH=7.0)。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
由每克干燥铁-纤维归一化的每一样品的磷酸盐结合性质是：0.39mmol/g司维拉姆对0.35mmol/g铁-纤维。由每ml最终膨胀体积来归一化的每一样品的磷酸盐结合性质是：0.016mmol/ml司维拉姆对0.172mmol/ml铁-纤维。
实施例24
将5g纤维与10g FeCl3在40ml水中混合。在55℃孵育混合物至少1hr。添加NaOH(12.5N)来中和(pH=7)。用水洗涤，直至上清液是澄清的，并且pH为7。使用食品脱水器干燥。
除去0.1g干燥组合物，并且与5ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育至少24hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。由每克干燥铁-纤维归一化的磷酸盐结合性质为0.59mmol/g。
通过电感耦合等离子光发射光谱(ICP-OES)，测定干燥铁-纤维组合物的铁含量为24.5%。
取0.1克干燥铁-纤维组合物。添加5ml模拟胃液(0.2%(w/v)NaCl,0.7%(v/v)HCl，不含胃蛋白酶)。在37℃孵育。
作为对照，同时处理0.1g未加工的纤维。
图40示出铁-纤维组合物和未加工的纤维在37℃孵育期间的不同时间点的物理外观的比较。
铁-纤维组合物对未加工的纤维在不同时间点的体积(cm3)为：20min,0.2cm3对1.0cm3；60min,0.2cm3对1.1cm3；120min,0.2cm3对1.2cm3；180min,0.2cm3对1.9cm3；240min,0.2cm3对1.9cm3。
实施例25
通过XPS(X射线光电子光谱)进一步分析实施例24的铁-纤维样品。使用Kratos Axis-165仪器进行XPS实验。通过单色Al-KαX-射线源(15kV,10mA)以与样品表面30度角来辐射样品。通过同轴半圆分析仪的8个通道倍增器在700×300微米区域内检测光电子，光谱仪的出射角为0。使用恒定分析仪能量(CAE)模式来实现检测。
通过160eV通能、1.0eV步长和100msec停留时间来获得纵览扫描；而通过20eV通能、0.1eV步长和200msec来获得窄扫描。通过运行电荷-中和系统来进行所有的扫描。用284.8eV外来碳峰位置来完成电荷-基准。XPS分析室基底压力优于2E-10托，而工作压力优于3E-9托。
图41A示出XPS分析的纵览谱。半定量数据在表中列出。
Cl的显著降低的存在与材料中的Fe成比例，表明Cl被释放并且在加工过程中被洗掉。
图41B示出C1s谱。峰位置及其相应的面积在下表中列出。
| 峰 | 位置(eV) | FWHM(eV) | 面积 |
| 0 | 284.820 | 1.218 | 1751.420 |
| 1 | 286.242 | 1.757 | 1512.195 |
| 2 | 288.276 |
峰0可能与外来碳或C-C键有关。峰1可能包含C-N或C-O-H或C-O-C键，其存在于纤维素、阿糖基木聚糖、菊粉、β-葡聚糖和其他纤维组分中。峰2可能包含N-C=O或C=O键，其存在于甲壳质、果胶和天然纤维的其他组分中。
图41C示出Fe2p谱。峰位置及其相应的面积在下表中列出。
| 峰 | 位置(eV) | FWHM(eV) | 面积 |
| 0 | 710.585 | 2.483 | 992.150 |
| 1 | 712.493 | 4.138 | 1346.580 |
| 2 | 717.910 | 907.881 |
注：通过组合Fe(3+)和Fe(2+)的2p1/2和2p3/2来计算面积。
经计算Fe(2+)的存在为总Fe的42.4%(基于面积)。该材料的制备仅使用FeCl3。
对XPS和加工的纤维进行了专利和文献的检索。来自检索的例子如下所示。
实施例26
通过拉曼光谱进一步分析具有由纤维和FeCl3制备的铁-纤维的实施例24的铁-纤维样品。将样品直接分散到硅酮基材上以进行分析。使用装备有785nm激光器的Renishaw inVia Raman仪器来收集拉曼光谱。使用50倍物镜的Leica显微镜来放置样品。在图42A中示出正常条件下铁-纤维络合物的光谱；条带表示具有与C、N、O和/或H络合的铁的六配位络合物的存在。图42B示出在用增加的温度和激光强度处理样品之后，相同样品在氧化条件下的光谱。在224.6、288.7和399.8处的峰符合赤铁矿(氧化铁(III),Fe2O3)的特征。在1131处的宽峰符合纤维中C-C和C-O伸缩(stretch)。
实施例27
取0.5g FeCl3(Sigma F2877)、FeCl2(Sigma372870)或乙酸铁(Sigma339199)或FeSO4(Sigma215422)或抗坏血酸亚铁(II)(Sigma A0207)或柠檬酸铁(III)(Sigma F6129)并与10ml水混合。若需要，通过添加HCl(浓)调节pH，直至pH<3。每一样品添加0.5g膳食纤维。在室温在振摇下孵育混合物至少1hr。添加NaOH(pH=10)。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的并且pH为约7。使用食品脱水器干燥24小时。
从每一样品取出0.1g干燥组合物，并且与5ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育约3hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
由每克干燥铁-纤维归一化的每一样品的磷酸盐结合性质为：含FeCl3的纤维(0.38mmol/g)，含FeCl2的纤维(0.57mmol/g)，含乙酸铁的纤维(0.48mmol/g)，含FeSO4的纤维(0.20mmol/g)，含抗坏血酸亚铁(II)的纤维(0.42mmol/g)，含柠檬酸铁(III)的纤维(0.43mmol/g)。
实施例28
取0.5g FeCl3、或0.5g乙酸铁、或0.25g FeCl3加0.25g乙酸铁的混合物，并与10ml水混合。检查pH，并且若需要，通过添加HCl(浓)调节pH，直至pH<3。每一样品添加0.5g膳食纤维。在室温在振摇下孵育混合物至少1hr。添加NaOH来中和。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的并且pH为约7。使用食品脱水器干燥24小时。
从每一样品取出0.1g干燥组合物，并且与5ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育约24hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
由每克干燥铁-纤维归一化的每一样品的磷酸盐结合性质为：仅含FeCl3的纤维(0.50mmol/g)，仅含乙酸铁的纤维(0.54mmol/g)，含FeCl3和乙酸铁的混合物的纤维(0.52mmol/g)。
实施例29
取0.5g FeCl2、或0.5g FeSO4、或0.25g FeCl2和0.25g FeSO4的混合物、或0.25g FeCl2和0.25g乙酸铁的混合物，并与10ml水混合。检查pH，并且若需要，通过添加HCl(浓)调节pH，直至pH<3。每一样品添加0.5g膳食纤维。在室温在振摇下孵育混合物至少1hr。添加NaOH来中和。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的并且pH为约7。使用食品脱水器干燥24小时。
从每一样品取出0.1g干燥组合物，并且与5ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育约3hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
由每克干燥铁-纤维归一化的每一样品的磷酸盐结合性质为：仅含FeCl3的纤维(0.54mmol/g)，仅含FeSO4的纤维(0.20mmol/g)，仅含FeCl2和FeSO4的混合物的纤维(0.54mmol/g)，仅含FeCl2和乙酸铁的混合物的纤维(0.44mmol/g)。
实施例30
取0.5g FeCl3、或0.45g FeCl3加0.05g FeCl2的混合物、或0.40gFeCl3加0.10g FeCl2的混合物、或0.25g FeCl3加0.25g FeCl2的混合物、或0.10g FeCl3加0.40g FeCl2的混合物、或0.5g FeCl2，并与10ml水混合。检查pH(<3)。每一样品添加0.5g膳食纤维。在室温在振摇下孵育混合物至少1hr添加NaOH来中和。混合并在室温在振摇下孵育至少1小时。用水洗涤，直至上清液是澄清的并且pH为约7。使用食品脱水器干燥24小时。
从每一样品除去0.1g干燥组合物，并且与5ml的20mM磷酸盐溶液(于1升水中的1.37ml85%磷酸、3.18g碳酸钠和4.68g NaCl，pH=7.0)混合。在室温下孵育约3hr。离心并收集上清液以用磷酸盐比色测定(来自Biovision的产品目录#K410-500)进行磷酸盐测定。
由每克干燥铁-纤维归一化的每一样品的磷酸盐结合性质为：仅含FeCl3的纤维(0.33mmol/g)，含9:1的FeCl3:FeCl2的纤维(0.39mmol/g)，含4:1的FeCl3:FeCl2的纤维(0.49mmol/g)，含1:1的FeCl3:FeCl2混合物的纤维(0.51mmol/g)，含1:4的FeCl3:FeCl2混合物的纤维(0.45mmol/g)，仅含FeCl2的纤维(0.51mmol/g)。
实施例31
通过XPS(X-射线光电子光谱)进一步分析具有由0.5g FeCl2+0.5g纤维制备的铁-纤维的实施例29的铁-纤维样品。使用Kratos Axis-165仪器进行XPS实验。通过单色Al-KαX-射线源(15kV,10mA)以与样品表面30度角来辐射样品。通过同轴半圆分析仪的8个通道倍增器在700×300微米区域内检测光电子，光谱仪的出射角为0。使用恒定分析仪能量(CAE)模式来实现检测。
通过160eV通能、1.0eV步长和100msec停留时间来获得纵览扫描；而通过20eV通能、0.1eV步长和200msec来获得窄扫描。通过运行电荷-中和系统来进行所有的扫描。用284.8eV外来碳峰位置来完成电荷-基准。XPS分析室基底压力优于2E-10托，而工作压力优于3E-9托。
图43A示出XPS分析的纵览谱。半定量数据在下表列出。
图43B示出C1s谱。峰位置及其相应的面积在下表中列出。
| 峰 | 位置(eV) | FWHM(eV) | 面积 |
| 0 | 284.777 | 1.215 | 1210.937 |
| 1 | 286.284 | 1.274 | 1304.316 |
| 2 | 287.734 | 2.306 | 606/741 |
图43C示出Fe2p谱。峰位置及其相应的面积在下表中列出。
| 峰 | 位置(eV) | FWHM(eV) | 面积 |
| 0 | 710.532 | 2.686 | 1021.598 |
| 1 | 712.819 | 3.633 | 707.039 |
| 2 | 718.741 | 5.311 | 219.676 |
| 3 | 732.217 | 5.095 | 135.074 |
注：通过组合Fe(3+)和Fe(2+)的2p1/2和2p3/2来计算面积。
经计算Fe(2+)和Fe(3+)的存在分别为总Fe的59%和41%(基于面积)。该材料的制备仅使用FeCl2。Fe(3+)的存在表明在过程中的氧化。
本文描述了本发明的各种实施方案。在阅读前述描述之后，变体对于本领域普通技术人员可变得显而易见。发明人预期本领域技术人员能够适当地采用这样的变体，并且发明人意欲以与本文具体所述不同的方式实施本发明。因此，发明人预期随附的权利要求所述的主题的所有变化和等同是适用法律所允许的。此外，本发明包括上述要素以其所有可能的变体形式的任何组合，除非本文另有指示或上下文明显矛盾。
Claims (47)
1.组合物，其包含以铁-纤维络合物或其盐的形式的铁化合物和膳食纤维，其中所述络合物或其盐包含具有铁(II)和铁(III)的铁化合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述纤维是天然纤维、人造纤维或其组合。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述纤维选自非淀粉多糖、阿糖基木聚糖、纤维素、抗性糊精、菊糖、木质素、蜡、甲壳质、果胶、β-葡聚糖、寡糖，以及它们的混合物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述铁化合物选自乙酸亚铁(II)、柠檬酸亚铁(II)、抗坏血酸亚铁(II)、草酸亚铁(II)、氧化亚铁(II)、碳酸亚铁(II)、碳酸蔗糖亚铁(II)、甲酸亚铁(II)、硫酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁(II)、碘化亚铁(II)、氟化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、磷酸铁(III)、焦磷酸铁(III)及其组合。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述铁-纤维络合物包含至少2wt％的铁和至少10wt％的纤维。
6.如权利要求1所述的组合物，其包含2-50wt％的铁和50-98wt％的一种或多种纤维。
7.如权利要求1所述的组合物，其包含10-50wt％的铁和50-90wt％的一种或多种纤维。
8.如权利要求1所述的组合物，其包含10-40wt％的铁和60-90wt％的一种或多种纤维。
9.如权利要求1所述的组合物，其包含15-30wt％的铁和70-85wt％的一种或多种纤维。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述络合物是寡核或多核铁络合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其中铁原子经由氧原子和/或羟基彼此结合，并且其中铁经由碳、氧、氮或氢桥键与纤维结合成络合物。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述络合物是结晶的、非晶的，或包含10％-90％非晶和10％-90％结晶的非晶和结晶区域的微区。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述络合物在其压缩干燥形式时的密度>1g/ml，并且在暴露于液体之后的密度为0.2-0.5g/ml。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述铁-纤维络合物能在广泛pH范围内与矿物质、离子、毒素、代谢物结合。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述铁-纤维络合物在pH1-12下是稳定的，并且在1-12的pH下保持有效。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成营养补充剂、饮料、点心或谷类食品。
17.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成药物。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述组合物适于口服施用。
19.如权利要求17所述的组合物，其中所述组合物选自(a)液体溶液；(b)胶囊、药囊、片剂、锭剂、薄膜和散剂；(c)在适当液体中的混悬剂；以及(d)合适的乳剂。
20.如权利要求17所述的组合物，其中所述组合物吸附过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠和来自传染原的毒素。
21.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其经配制以按照体外、离体或试管内施用用于有需要的个体。
22.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其被包埋在体外系统中。
23.通过包括以下步骤的方法制备的铁-纤维络合物：(a)在pH<3下将一种或多种纤维与铁化合物混合；(b)使步骤(a)的反应混合物的温度保持在环境温度至100℃；(c)将步骤(b)的反应混合物冷却至环境温度，并洗涤，直至pH为中性；以及(d)分离所形成的铁-纤维络合物，其中铁含量为2-50wt％的量。
24.如权利要求23所述的络合物，其中在步骤(b)中，所述反应混合物任选地暴露于压力。
25.如权利要求23所述的络合物，其中可通过添加选自以下的酸实现pH<3：卤化氢、卤素含氧酸、硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟锑酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、铬酸(H2CrO4)和硼酸(H3BO3)。
26.如权利要求25所述的络合物，其中所述卤化氢选自盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)和氢碘酸(HI)。
27.如权利要求25所述的络合物，其中所述卤素含氧酸选自次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、过氯酸(HClO4)、以及溴和碘的相应的酸。
28.如权利要求23所述的络合物，其中所述步骤(c)具有添加选自LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3和MgCO3的碱的任选步骤。
29.有效量的如权利要求1-22中任一项所述的组合物在制备用于治疗高磷酸盐血症、高钾血症、高钙血症、高脂血症、来自传染原的毒素的药物中的用途，其中所述有效量为0.01g/kg/天-20g/kg/天。
30.有效量的如权利要求1-22中任一项所述的组合物在制备用于治疗液体和盐过多的药物中的用途，其中所述有效量为0.01g/kg/天-20g/kg/天。
31.有效量的如权利要求1-22中任一项所述的组合物在制备用于吸附过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠或来自传染原的毒素的药物中的用途，其中所述有效量为0.01g/kg/天-20g/kg/天。
32.要素医疗食品，其包含在生理学载体中的至少400mg的如权利要求1-22中任一项所述的组合物。
33.如权利要求32所述的要素医疗食品，其被配制成液体溶液、丸剂、片剂、散剂、棒、薄膜、在适当液体中的混悬剂、或合适的乳剂。
34.如权利要求32所述的要素医疗食品，其还包含一种或多种选自天然调味剂、人工调味剂、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、面粉、卵磷脂和黄原胶的成分。
35.如权利要求32所述的要素医疗食品，其还包含一种或多种选自主要微量和超微量矿物质、盐和甜味剂的成分。
36.如权利要求1-20中任一项所述的组合物在制备要素医疗食品中的用途，所述要素医疗食品包含在生理学载体中的至少400mg的所述组合物，并且所述要素医疗食品的有效量为0.01g/kg/天-20g/kg/天，
所述要素医疗食品用于治疗具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的异常矿物质平衡，高脂血症，或者用于吸附来自胃肠道中传染原的毒素，或者用于治疗选自葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的代谢参数异常。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述要素医疗食品被配制成液体溶液、丸剂、片剂、散剂、棒、薄膜、在适当液体中的混悬剂、或合适的乳剂。
38.如权利要求36所述的用途，其中所述要素医疗食品还包含一种或多种选自天然调味剂、人工调味剂、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、面粉、卵磷脂和黄原胶的成分。
39.如权利要求36所述的用途，其中所述要素医疗食品还包含一种或多种选自主要微量和超微量矿物质、盐和甜味剂的成分。
40.适于哺乳动物的食物补充剂，其包含至少400mg的如权利要求1-22中任一项所述的组合物。
41.如权利要求40所述的食物补充剂，其被配制成液体溶液、散剂、棒、薄膜、在适当液体中的混悬剂、或合适的乳剂。
42.如权利要求40所述的食物补充剂，其包含一种或多种选自天然调味剂、人工调味剂、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、面粉、卵磷脂和黄原胶的额外成分。
43.如权利要求40所述的食物补充剂，其包含一种或多种选自主要微量和超微量矿物质、盐和甜味剂的额外成分。
44.如权利要求1-20中任一项所述的组合物在制备适于哺乳动物的食物补充剂中的用途，其中所述食物补充剂包含至少400mg的所述组合物，并且所述食物补充剂的有效量为0.01g/kg/天-20g/kg/天，
所述食物补充剂用于治疗具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的异常矿物质平衡和保持骨骼健康，或者用于保持正常脂质分布和心血管健康，或者用于保持选自葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的正常代谢参数。
45.如权利要求44所述的用途，其中所述食物补充剂被配制成液体溶液、散剂、棒、薄膜、在适当液体中的混悬剂、或合适的乳剂。
46.如权利要求44所述的用途，其中所述食物补充剂包含一种或多种选自天然调味剂、人工调味剂、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、面粉、卵磷脂和黄原胶的额外成分。
47.如权利要求44所述的用途，其中所述食物补充剂包含一种或多种选自主要微量和超微量矿物质、盐和甜味剂的额外成分。
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