BR112019020586A2 - composição, método para produzir uma composição aquosa líquida e recipiente ou kit - Google Patents
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Abstract
trata-se de uma composição que compreende: a) maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, com um teor de 5 a 75% em peso do peso total de a) a d), b) glicose com um teor inferior a 1/2 do teor de maltose e com um teor total inferior a 5% em peso do peso total de a) a d), c) moléculas de glucano de dp 3 e dp 4, obtidas em conjunto, em um teor inferior a 1/2 do teor de maltose, d) moléculas de glucano de dp>4 em um teor para fornecer 100% em peso, em conjunto com a), b) e c), em que moléculas de glucano de dp>10 estão presentes em uma quantidade de 15 a 80% em peso do peso total de a) a d), moléculas de glucano de dp>24 estão presentes em uma quantidade de 2 a 60% em peso do peso total de a) a d), moléculas de glucano de dp>55 estão presentes em uma quantidade inferior a 15% em peso do peso total de a) a d), um método para produzir as mesmas, e uso das mesmas como medicamento ou para uso em terapia, particularmente, em diálise peritoneal.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇÃO AQUOSA LÍQUIDA E RECIPIENTE OU KIT”
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a uma composição osmoticamente ativa, a uma solução aquosa que compreende tal composição e aos usos da mesma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Especificamente na área de diálise peritoneal, muitos trabalhos foram realizados, que descrevem as composições osmoticamente ativas mais diferentes, que inclui preparações de polímero de sacarídeo e os parâmetros de diálise das mesmas na clínica, ou em modelos animais, e diferentes métodos de medição foram aplicados para estabelecer parâmetros de suas composições. Uma preparação de polímero de sacarídeo clinicamente aplicada, muito bem descrita, para aplicação médica é a Icodextrina.
[003] O tratamento permanente de diálise ainda causa efeitos colaterais significativos, pela interação entre o material de diálise (tubos, materiais e soluções de diálise) e os tecidos de pacientes. A hemodiálise (HD) é o tratamento de diálise mais comumente aplicado. Os respectivos efeitos colaterais incluem complicações inflamatórias e cardiovasculares, que causam aumento das taxas de mortalidade.
[004] A diálise peritoneal (PD) representa uma alternativa à hemodiálise extracorporal. A mesma tem a vantagem de ser independente de instrumentação pesada e pode ser feita em casa. Além disso, a PD não exige a retirada do sangue do corpo do paciente. Em vez disso, o processo usa o tecido capilar peritoneal do paciente como uma membrana, que troca os fluidos e as substâncias dissolvidas (eletrólitos, ureia, glicose e outras moléculas pequenas) entre o sangue e o dialisante. Um fluido de PD (doravante: PDF) é introduzido através de um tubo permanente no abdômen e, no final do período de tempo da diálise peritoneal, é liberado. Tais períodos de tempo podem ser realizados repetidamente, por várias durações, em diferentes intervalos de tempo. Talvez a vantagem mais importante da PD seja que a mesma preserva significativamente as atividades renais residuais, em comparação
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2/54 com a hemodiálise (HD). Isso não é apenas uma vantagem para o paciente, que permite a excreção de certas quantidades de fluido corporal por vias naturais, mas também é uma grande vantagem para o próprio tratamento de diálise peritoneal, que permite uma quantidade significativa de excreção de componentes de peso molecular pequeno, metabolizáveis lentamente a partir de fluidos de diálise peritoneal.
[005] Os PDFs comuns usam glicose como agente osmótico em concentrações entre 1 e 5%, para obter a transferência de fluidos e agentes tóxicos do sangue para o dialisante. A glicose é um constituinte do sangue de baixo peso molecular (concentração normal em torno de 0,1%). A alta concentração de glicose dos PDFs convencionais leva à difusão reversa da glicose, do dialisante para a corrente sanguínea do paciente, que gera uma sobrecarga de glicose, com capacidade de provocar hiperglicemia. A hiperglicemia é especificamente problemática, visto que muitos pacientes em diálise são diabéticos.
[006] Um modo de solucionar esse problema é o uso de polímeros de sacarídeos como um agente osmótico alternativo para substituir a glicose. A técnica anterior do polissacarídeo descrita é fornecida acima.
[007] A vantagem geral dos polímeros de glicose é que, no peritônio e no sangue, os mesmos não são catabolizados em glicose, mas apenas em maltose e maltotriose. Essas duas moléculas são significativamente menos metabolizadas pelo organismo e são, em grande parte, excretadas pela função renal residual e/ou por diálise posterior no dialisante de um próximo período de tempo.
[008] Outra vantagem, especificamente dos PDFs baseados em poliglicoses, é que essas soluções mantêm sua própria pressão osmótica. Ao mesmo tempo em que algum material osmótico se perde por reabsorção pelo corpo, as amilases intraperitoneais cortam o polímero em sacarídeos menores, o que aumenta, assim, a pressão osmótica das maltodextrinas intraperitoneais restantes. Como um resultado, os PDFs baseados em polissacarídeos podem ser administrados com baixa osmolalidade e continuarão a reabsorção de fluidos por ultrafiltração por muitas horas. [009] Em 1986, Mistry et al. e Winchester et al. descrevem independentemente
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PDFs contendo polímeros de glicose em Frontiers in Peritoneal Dilysis, eds: John F. Maher M.D., James F. Winchester M.D., 1986, Springer Verlag, Heidelberg). Mistry descreve uma preparação de polímero que contém polímeros de glicose de DP 1 a 10, Winchester descreve uma preparação de polímero com moléculas de DP <6 de menos de 5% em peso.
[010] O documento ns EP 01 1591 1 descreve polímeros de glicose que contêm mais de 15% de moléculas de DP >12, em que a dita preparação mostra um Mw 7 a 36 kD, de preferência, 15 a 25 kD.
[011] O documento ns WO 8300087 A1 revela preparações de polímeros de glicose com um DP médio de 4 a 10. O documento ns EP 0076355 A2 revela preparações de polímeros de glicose para diálise peritoneal que contém pelo menos 85% em peso de moléculas menores que DP 11 e pelo menos 99% em peso de moléculas menores que DP 26.
[012] O documento ns US 4.182.756 B1 revela uma solução substancialmente clara, não pirogênica, estável e estéril para administração intravenosa em pacientes humanos, sendo que a dita solução compreende pelo menos 20% em P/V de uma mistura de polímero de glicose com um grau médio de polimerização de pelo menos 4 e pelo menos 99 % de suas moléculas com menos de 26 unidades de glicose, pelo menos 85% de suas moléculas com menos de 11 unidades de glicose e pelo menos 20% de suas moléculas com menos de 4 unidades de glicose.
[013] O documento ns US 6.248.726 B1 revela uma mistura de polímeros de glicose, em que pelo menos 50% em peso do polímero têm peso molecular na faixa de 5.000 a 30.000, em que pelo menos 80% em peso do polímero têm peso molecular na faixa de 5.000 a 50.000, em que um peso molecular médio ponderado na faixa de 5.000 a 100.000, em que um peso molecular médio numérico inferior a 8.000 e em que o teor de compostos mono-, di- e trissacarídeos presentes no polímero de glicose a ser inferior a 5% em peso, e em que o teor de polímeros de glicose com peso molecular superior a 100.000 no polímero de glicose é inferior a 5%.
[014] O documento ns GB 2 042 547 revela hidrolisados de amido, que
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4/54 opcionalmente podem ser hidrogenados, cujo espectro glicídico exibe: um teor de monossacarídeos (DP = 1) menor que 14%, um teor de dissacarídeos (DP = 2) menor que 35%, um teor de oligossacarídeos de DP 4 a DP 10 na faixa de 42% a 70%; e um teor de polissacarídeos de DP superior a 10 ou inferior a 32%; sendo que todas as ditas porcentagens são porcentagens em peso, calculadas com base na matéria seca. [015] Até agora, o alto peso molecular médio dos polímeros de sacarídeos é usado como agente osmótico em DP, para reduzir o carboidrato (doravante também abreviado como: CHO) difusão reversa do líquido de diálise para o sangue do paciente. A desvantagem de tais agentes osmóticos poliméricos de alto peso molecular é que as moléculas de alto MW geram menos pressão osmótica do que a mesma porcentagem de moléculas de baixo MW. A osmolalidade de uma solução diminui à medida que o tamanho dos polímeros ativos osmóticos aumenta (para uma dada concentração em p/v). Para obter uma pressão osmótica comparável, é necessário aumentar a concentração de CHO. Por exemplo, a Icodextrina a 7,5% em uma solução fisiológica de sal está um pouco acima da osmolalidade fisiológica, e a velocidade de ultrafiltração de fluidos é lenta. Devido a uma absorção relativamente constante do dialisante do peritônio, através do sistema linfático, uma alta absorção de carboidratos durante o período de tempo da diálise é a consequência. Apesar disso, os desenvolvimentos recentes procuram pesos moleculares ainda mais altos de polissacarídeos em PDFs, como o no documento ns US2012/02385A1.
[016] A osmolalidade média do sangue humano está entre 275 e 295 mOsm/kg, e é devida a solutos principais no sangue, como sais, outros solutos e proteínas de baixo peso molecular. Os fluidos peritoneais contêm os principais sais encontrados no sangue, bem como um tampão de pH, mas geralmente sem proteínas. Em qualquer tratamento peritoneal, é necessária uma pressão osmótica próxima à osmolalidade do sangue humano para evitar a rápida absorção do líquido peritoneal no corpo. Na diálise peritoneal, é necessário, eventualmente, exceder a osmolalidade do sangue, a fim de gerar uma transferência de fluido do compartimento de circulação sanguínea do paciente para o compartimento de fluido de diálise. A pressão osmótica necessária
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5/54 em fluidos terapêuticos peritoneais (PTFs) e fluidos de diálise peritoneal (PDFs) é alcançada pela adição de agentes osmóticos. Os exemplos de agentes osmóticos são glicose e maltodextrina ou outras moléculas de sacarídeos mono- e/ou poliméricas, aminoácidos, ciclodextrinas, PEGs, derivados de tais compostos e misturas desses compostos e/ou seus derivados. A pressão osmótica de uma solução pode ser medida em mOsm/kg. Os PDFs atualmente comercializados são aplicados em osmolalidades entre 280 e 500 mOsm/kg.
[017] Extraneal® é o único polissacarídeo que contém PDF comercializado atualmente. O mesmo contém icodextrina, uma maltodextrina com um Mw de 13 a 16 kD e um Mn de 5 a 6,5 kD (resultando em um Poly-D de aproximadamente 2,8). O Extraneal® tem uma concentração de CHO de 7,5%, necessária para atingir a isoosmolalidade com sangue humano e iniciar a ultrafiltração. Após a instilação na cavidade peritoneal, a osmolalidade evolui para valores entre 290 e 325 mOsm / kg (De Wart et al. 2001. Peritoneal Dialysis International, vol. 21, páginas 269 a 274), dentro de 8 a 12 horas, embora o volume do dialisante aumente lentamente, e embora tenha sido relatada uma absorção média de 30 a 40% da icodextrina no corpo durante o período de tempo de diálise (Davies. Kinetics of icodextrin. Perit Dial Int 1994; 14 (Suplemento 2): S45 -50; Moberly et al. 2002. Kidneyinternational, Vol. 62, Suplemento 81 (2002), páginas S23 a S33). A digestão progressiva da icodextrina está ocorrendo tanto no peritônio quanto na corrente sanguínea por amilases com baixa concentração (Moberly et al. 2002).
[018] Uma desvantagem principal da icodextrina é a ultrafiltração muito lenta e, por isso, normalmente o período de tempo de aplicação é de 8 a 12 horas. Por isso, na maioria dos casos, o Extraneal® não pode ser aplicado como monoterapia, mas apenas como uma aplicação de uma vez ao dia de diálise, de 8 a 12 horas, e o uso de Icodextrina em diálise automatizada também foi questionado (Freid et al. 2008). Atualmente, é realizada diálise curta para reduzir eficientemente o fluido corporal, por isso, na maioria dos casos, é realizada a aplicação de PDFs baseados em glicose.
[019] Até agora, o Extraneal® é geralmente aplicado uma vez ao dia, e apenas
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6/54 experimental ou excepcionalmente duas vezes ao dia, devido ao longo período de tempo e às preocupações com a absorção de polissacarídeos.
[020] Uma preparação experimental de polímero de glicose foi descrita por Leypoldt et al. (2013, Perotoneal Dialysis International, Vol.33, páginas 124 a 131) sendo que o Mn 2,8 kD tem Mw de 6,4 kD. Os autores fracionaram a Icodextrina, em uma preparação de peso molecular médio baixo (peso molecular médio Mw 6,4 kD, peso molecular médio numérico Mn 2,8 kD) e uma preparação molecular alta (Mw 18,8 kD, Mn 9,4 kD). Ambas as preparações foram testadas, na concentração de 7,5%, em um modelo de coelho com cateteres permanentes. Os autores sugerem, nesse modelo, que um período de tempo de 240 minutos corresponde a um longo período de tempo em pacientes com DP. Nesta publicação, os autores relatam NUF para a fração de baixo peso molecular entre aproximadamente 60 e 85 ml, e NUF para a fração de alto peso molecular entre aproximadamente 40 e 45 ml, para um volume inicial de dialisante de 100 ml, após 240 minutos de período de tempo, e concluem que um polímero de glicose de baixo peso molecular está gerando UF de maneira mais eficaz e produz uma eficiência de UF mais alta; aqueles fatores são à custa do polímero que é mais prontamente absorvido da cavidade peritoneal. Não foram relatados resultados em concentrações inferiores a 7,5%. Não foram relatados volumes NUF para atrasos menores que 240 minutos.
[021] Embora tenha havido uma diferença entre a baixa fração Mw e a alta fração Mw, nenhum dado foi relatado em comparação com a solução de baixo peso molecular e a Icodextrina.
[022] Finalmente, para aumentar a eficácia osmótica da solução PDF de Icodextrina, foram feitos PDFs bimodais, combinando Icodextrina com glicose, mas, em seguida, novamente, essa solução não estava mais sem glicose (Dousdampanis et al. 2013, Internal J. of Nephrology, Vol.2013, Artigo ID424915, Freida et al. 2008, Kidney International Vol. 73, p páginas S102 a S111).
OBJETIVO DA INVENÇÃO [023] O objetivo da invenção foi fornecer uma composição que cumprisse uma
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7/54 ou mais das seguintes funções:
- mostrar maior osmolalidade que a Icodextrina, em menor concentração de carboidratos
- aumentar a uItrafiItração líquida, em comparação com a icodextrina, a uma concentração tão baixa de carboidratos.
- permitir uma uItrafiItração líquida razoável durante curtos períodos de tempo de diálise (particularmente 2 a 4 horas em humanos).
- mostrar uma razão mais alta do volume de uItrafiItração líquida sobre a absorção de carboidratos em tais concentrações reduzidas de carboidratos, em comparação com a icodextrina.
- conter glicose a uma concentração final inferior a 0,2% p/v da solução final,
- conter uma concentração suficiente de componentes de alto peso molecular para sustentar pressão osmótica positiva durante todo o período de tempo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [024] A presente invenção é dotada de uma composição que compreende ou consiste em:
a) um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, de preferência, maltose, com um teor de 5 a 75% em peso do peso total de a) a d), de preferência, 8 a 65% em peso, mais preferencialmente 10 a 55% em peso,
b) glicose com um teor inferior a 1/2, de preferência, inferior a 1/3, o teor de a) e com um teor total inferior a 5% em peso do peso total de a) a d),
c) moléculas de glucano de DP 3 e DP 4, obtidas em conjunto, com um teor inferior a 1/2, de preferência, inferior a 1/3 do teor de a),
d) moléculas de glucano de DP> 4, em um teor para fornecer 100% em peso, juntamente com a), b) e c), em que
- moléculas de glucano de DP> 10 estão presentes em uma quantidade de
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8/54 a 85% em peso, de preferência, 20 a 80% em peso, ainda mais preferencialmente, 35 a 80% em peso, do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP> 24 estão presentes em uma quantidade de 2 a 60% em peso, de preferência, 4 a 58% em peso, mais preferencialmente, 5 a 56% em peso do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP> 55 estão presentes em uma quantidade inferior a 15% em peso do peso total de a) a d), de preferência, menos de 12% em peso, mais preferencialmente.
[025] O peso molecular médio ponderado de a) a d), considerado em conjunto, pode ser Mw 0,8 a 15 kD, de preferência, Mw 1,0 a 10 kD, mais preferencialmente, Mw 1,2 a 6,2 kD ou 1 a 6,2 kD, mais preferencialmente 1,4 a 6 kD, mais preferencialmente 1,6 a 5,8 kD.
[026] O peso molecular médio numérico de a) a d), considerado em conjunto, pode ser Μη 0,2 a 3 kD, de preferência, Μη 0,3 a 3 KD, mais preferencialmente, Μη 0,5 a 3 kD ou 0,7 a 3 kD, de preferência, 0,8 a 2,7 kD, mais preferencialmente, 0,9 a 2,6 kD.
[027] Esses valores de Mw e Mn podem ser combinados em qualquer combinação, por exemplo, Mw 1 a 6,2 kD e Mn 0,7 a 3 kD.
[028] A maltose pode ser usada isoladamente em a). A maltose pode ser parcial ou completamente substituída por outras moléculas de baixo Mw, que não causam impacto à secreção de insulina, como os aminoácidos mencionados, oligopeptídeos e/ou glicerol. Tais compostos são atualmente exemplos aplicados para agentes osmóticos de baixo peso molecular.
[029] As características indicadas com o atributo de preferência, mais preferencialmente, ainda mais preferencialmente etc. podem ser combinadas em qualquer combinação, também com características não indicadas em nenhum desses atributos. Por exemplo, um recurso indicado com o atributo de preferência pode ser combinado com um recurso que não compreenda nenhum desses atributos ou com um recurso que compreenda o atributo mais preferencialmente etc.
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9/54 [030] O sinal junto com números e unidades, indica faixas, se não indicado de outro modo.
[031] A invenção também é dotada de uma composição aquosa líquida, que compreende essa composição e água.
[032] Em um aspecto adicional, a invenção é dotada da dita composição, ou da dita composição aquosa líquida, para uso como medicamento ou para uso em terapia, em que usos específicos são mencionados na descrição detalhada.
[033] A invenção também é dotada de um método para produzir uma composição aquosa líquida, conforme mencionado acima, que compreende
- preparar uma solução aquosa de amido, com um teor de sólidos de 10% em peso a 60% em peso, em peso;
- gelatinização, tratando-se a dita solução sucessivamente com uma combinação específica de enzimas escolhidas a partir de amiloglucosidase e/ou amilase,
- purificar a solução,
- fracionar a solução, de modo a eliminar ou diminuir as frações de sacarídeos de peso molecular, com um peso molecular superior a 40.000 D, de preferência, superior a 18 kD, e a recuperar as outras frações,
- adição de um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos e, opcionalmente, glicose.
[034] Desse modo, particularmente, por fracionamento e por adição de maltose, glicerol, aminoácidos ou oligopeptídeos, opcionalmente glicose, é obtida uma composição da invenção ou obtida na solução.
[035] A invenção também é dotada de um recipiente ou kit que compreende pelo menos um compartimento, que contém uma composição aquosa líquida, conforme mencionado acima ou uma composição da invenção.
[036] Um ou mais dos seguintes benefícios podem ser alcançados com a presente invenção, nas modalidades gerais ou específicas
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-A composição mostra atividade osmótica. Nesse sentido, a composição também é chamada de composição osmoticamente ativa
- a composição líquida não contém mais glicose que o nível fisiológico (0,2% no máximo)
-frações altamente reduzidas de sacarídeo com alto peso molecular (acima de 40 kD, ainda mais preferencial, acima de 18 kD),
- uma composição de peso molecular médio mais baixo que o da icodextrina. A composição, em comparação com a icodextrina, reduziu significativamente os sacarídeos de alto peso molecular, acima de 18 e 40 kD, respectivamente.
- Os efeitos citotóxicos da icodextrina nas culturas de células mesoteliais humanas primárias são reduzidos. Acredita-se que tais efeitos citotóxicos estejam relacionados, pelo menos em parte, às frações de sacarídeo de alto peso molecular de icodextrina. Apresente invenção exclui ou reduz frações potencialmente citotóxicas de alto peso molecular (de preferência, 40 kD superior a menos de 0,6% em peso, preferencial, menos que 0,3% em peso, ainda mais preferencialmente, 18 kD superior a 1,5%, de toda a composição.
- a composição da invenção, se aplicada como único agente osmótico a RTFs ou PDFs, na presença de concentração fisiológica de sais, tem capacidade de gerar iso-osmolalidade ou hiperosmolalidade (maior que a osmolalidade fisiológica do sangue humano) em concentrações de 2 a 7,2% de CHO total (p/v), de preferência, 2,2 e 7%, de preferência, de 2,4 a 6,8%, de preferência, 2,6 a 6,6% de CHO total (p/v).
- De acordo com esta invenção, é fornecida uma composição, que atua como um agente osmótico, em aplicações médicas, PTFs preferenciais, PDFs preferenciais. A composição, sozinha ou em conjunto com um agente osmótico de baixo peso molecular, tem capacidade de gerar osmolalidade suficientemente alta para causar difusão de água e produtos residuais no peritônio após a infusão do fluido de diálise peritoneal na cavidade peritoneal de um paciente. Além de um agente osmótico, ou de uma combinação de agentes osmóticos, tal fluido de aplicação
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11/54 médica contém quantidades de vários eletrólitos fisiologicamente importantes, comparáveis aos dos fluidos corporais humanos.
[037] E m comparação com uma maltodextrina atualmente aplicada (icodextrina) em um PDF comercializado (Extraneal®, Baxter), em termos de eficácia de agente osmótico, a composição da invenção e seus derivados podem surpreendentemente ser distinguidos da icodextrina por um ou mais dos seguintes efeitos:
- um aumento significativo da ultrafiltração transcapilar (TCIIF) durante curtos períodos de tempo. TCIIF é definido na descrição detalhada.
- um aumento significativo da ultrafiltração líquida (NUF) durante curtos períodos de tempo. NUF é definido na descrição detalhada.
- um TCUF significativamente aumentado por unidade de tempo (ml/h).
- um NUF significativamente aumentado por unidade de tempo (ml/h).
- um TCUF significativamente aumentado por unidade de absorção de carboidratos (CHO) (ml/g).
- um aumento significativo de NUF por unidade de concentração de CHO (ml/g).
- menor concentração geral de CHO no PDF.
- Os resultados obtidos na estrutura desta invenção sugerem a possibilidade de aplicar nossa solução duas, três ou quatro vezes por dia, devido ao período de tempo reduzido, menor concentração de CHO e consequente diminuição da absorção de CHO por período de tempo. Tal ultrafiltração aumentada deve permitir, em certos casos, PD baseado em polímero de sacarídeo como uma monoterapia. Uma parte aumentada da PD baseada em polímero de sacarídeo durante o dia seria de grande benefício, reduzindo adicionalmente os problemas atuais de hiperglicemia, no caso de pacientes diabéticos com PD.
- De acordo com esta invenção, as composições da invenção aumentam a eficácia da ultrafiltração, conforme descrito acima, devido às seguintes características
a) ser um agente osmótico eficiente durante curtos períodos de tempo de diálise
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b) ter um alto reservatório de ligações cliváveis para permitir a manutenção da osmolalidade durante longos períodos de tempo.
DEFINIÇÕES:
[038] Para a descrição de concentrações de componentes sólidos dissolvidos de uma solução (por exemplo, uma mistura de polímero de glicose em uma solução de diálise peritoneal), neste pedido de patente, foi aplicada a porcentagem de volume (% em p/v) que corresponde a uma quantidade em peso de um determinado composto em volume de solução, por exemplo, 10% em p/v corresponde a 10 g do dito composto, em 100 ml de solução final, o que corresponde a um padrão comumente aplicado nas descrições farmacológicas de tais soluções.
[039] Neste pedido, o termo glucano significa qualquer composição ou mistura polidispersa de moléculas oligoméricas e/ou poliméricas (= moléculas de glucano) que consista em monômeros de D-glicose, em que os monômeros de D-glicose estejam ligados por ligações glicosídicas. Em vez do termo glucano, o termo polímero de glicose pode ser usado. O grau de polimerização (DP) das moléculas de glucano é, por definição, na presente invenção, pelo menos 3. Um dímero (DP2) é chamado na presente invenção de maltose, o monômero é chamado de glicose, em que esses termos têm o significado conhecido.
[040] O glucano da invenção, de preferência, é um α-glucano. O termo aglucano significa um glucano aos quais os monômeros de D-glicose estão ligados por ligações a-glicosídicas.
[041] O termo dextrina significa um glucano que compreende ligações glicosídicas a-1, 4 e/ou a-1, 6, ambas preferenciais. As dextrinas podem incluir maltodextrinas e ciclodextrinas. Uma dextrina pode ser obtida, sem limitação, por hidrólise do amido ou por qualquer outro procedimento. Uma dextrina especial é a icodextrina ou produtos de hidrólise de amido com pesos moleculares entre 180 Daltons e 200 quilo-Daltons (kD).
[042] O termo maltodextrina significa uma dextrina que não compreende ciclodextrinas. Em um caso especial, a maltodextrina é a icodextrina, ou outras
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13/54 dextrinas lineares ou ramificadas, não cíclicas, de pesos moleculares entre 180 Daltons e 200 quilodaltons. As maltodextrinas podem ser geradas a partir da hidrólise limitada do amido. O amido é composto de dois tipos de polímeros de glicose: amilose, que são cadeias lineares de polímeros de glicose ligados por ligações glicosídicas a(1,4) e amilopectina que contém cerca de dez por cento de ligações glicosídicas a(1,6), introduzindo ramificações nas polímero sacarídeo. Como um resultado da composição inicial do amido, das condições de hidrólise ou da adição de enzimas específicas, a maltodextrina resultante pode ter diferentes graus de ramificação (por exemplo, entre 0 e 40%).
[043] O termo dextrano significa um a-1,6-glucano com a-1,3 ramificações.
[044] O termo derivado de um glucano ou de uma molécula de glucano, ou derivado, significa moléculas modificadas, ou populações de moléculas derivadas de modificação enzimática, química e/ou física. Por exemplo, as ligações de polímeros podem ser hidrolisadas, ou as ligações suplementares podem ser geradas, ou os grupos funcionais no glucano, particularmente os grupos hidroxila, podem ser derivados ou substituídos.
[045] Derivados de amido significam amidos modificados derivados da modificação enzimática, química e/ou física, em uma ou mais etapas, de amido.
[046] O termo oligipeptídeo significa um peptídeo composto de 2 a 10 aminoácidos. Assim, o termo oligipeptídeo abrange biaminoácidos, isto é, um peptídeo composto por dois aminoácidos. O oligopeptídeo, de preferência, é um biaminoácido, de modo que o termo oligopeptídeo possa, em uma modalidade específica, ser substituído pelo termo biaminoácido.
[047] As medições de peso molecular podem ser feitas por Cromatografia de Permeação em Gel (GPC), particularmente, GPC-RI, ou cromatografia de troca iônica ou uma combinação de ambos. No que diz respeito aos glucanos, são preferenciais o GPC ou o GPC-RI. No que diz respeito aos aminoácidos ou peptídeos, é preferencial a cromatografia de troca iônica. A fim de obter resultados para pesos moleculares (médios) em uma composição que compreende glucanos, bem como glicerol, um
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14/54 aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, o peso molecular de glucanos e o peso molecular do outro componente pode ser determinado isoladamente e, em seguida, os resultados serão combinados para obter, por exemplo, o peso molecular médio para os componentes a) a d) da composição. Assim, no caso de tal composição, o método para determinar o Mw e o Mn, de preferência, é uma combinação de GPC ou GPC-RI e cromatografia de troca iônica. Se o componente a) for maltose, o peso molecular poderá ser determinado em uma amostra, de preferência, com GPC ou GPC-RI.
[048] O peso molecular (M, unidade g/Mol) pode ser calculado para qualquer molécula ou polímero. Por exemplo, o peso molecular de uma molécula de glucano é fornecido por
M (molécula de glucano de i unidades) = 180 g/Mol + (i-1)*162 g/Mol, em que 180 g/Mol é o peso molecular da glicose, e 162 g/Mol é o peso molecular de cada unidade de glicose adicionada, após polimerização por hidrólise.
[049] Nenhum número único pode caracterizar adequadamente o peso molecular de uma preparação de sacarídeos. Por isso, vários descritores são usados. Os mais usados são o peso molecular médio ponderado (Mw) e o peso molecular médio numérico (Mn):
Mw = Σ(ηΓΜ?) / Σ(η‘Μι) Μη = Σ(η *Μι) /' Σ(Πι) em que n é o número de moléculas de peso molecular Μ, O Mw é particularmente sensível às mudanças no teor de alto peso molecular da preparação de sacarídeo, enquanto o Mn é amplamente influenciado pelas mudanças das moléculas de baixo peso molecular na amostra.
[050] O peso molecular do glicerol é 92 Dalton, ou 92 g/Mol.
[051] Os aminoácidos têm peso molecular entre 75 e 205 g/mol.
[052] Os oligopeptídeos têm o peso molecular de cada um dos seus aminoácidos que compõem, em resumo, subtraídos por 18 g/Mol para cada ligação peptídica, que corresponde à perda de 1 molécula de água durante a formação da ligação peptídica.
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15/54 [053] O Mw médio (Mw e Mn) de uma mistura de aminoácidos e/ou de peptídeos pode ser calculado da mesma maneira que o Mw para uma mistura de sacarídeos.
Mw - X(níW) / RWMft
Μη - Σ(η *M«) / [054] A quantidade de aminoácidos ou oligopeptídeos individuais dentro da mistura é conhecida ou resumida.
[055] O Mw médio (Mw e Mn) de uma mistura de sacarídeos e não sacarídeos, por exemplo, pode ser calculado da mesma maneira que o Mw de sacarídeos ou aminoácidos
Mw - I(n,W) / Σ(ηΓΜ) Mn — Σ(η^)/ Σ« [056] As quantidades de todos os diferentes componentes da mistura e seus pesos moleculares são conhecidas ou resumidas. Com frequência, a composição de uma mistura de aminoácidos é analisada e comunicada pelo fornecedor; além disso, a mesma pode ser determinada conforme indicado abaixo.
[057] As técnicas confiáveis para analisar a composição de misturas ou peptídeos de aminoácidos implicam a cromatografia de troca iônica, com derivação pós-coluna (por exemplo, com nin-hidrina Anders JC. Advances in amino acid analysis. BioPharm lnt.2002:4, páginas 32 a 39.).
[058] Um índice de polidispersão (Poly-D) de uma amostra pode ser calculado como a razão de Mw/Mn.
[059] O grau de polimerização de uma molécula de polímero é definido como [060] DP = M (molécula de polímero)/M (monômero) em que, no caso de glucano,
M (monômero) é 162 g/mol.
[061] Assim, cada peso molecular (M) da molécula de glucano pode ser expresso como DP e vice-versa.
[062] Os termos DPw e DPn significam o grau médio de peso de polimerização e o número médio de graus de polimerização, e são definidos da seguinte forma:
DPw = Mw/ M (monômero)
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DPn = Μη/ M (monômero) [063] Os pesos moleculares e os graus de polimerização, também valores médios dos mesmos, são, de preferência, medidos por cromatografia de permeação em gel (GPC), de preferência, por cromatografia de permeação em gel com detecção de índice de refração (RI) (GPC-RI). A cromatografia de troca iônica também é possível, particularmente, no caso de peptídeos/aminoácidos. Um método específico é descrito mais detalhadamente nos exemplos.
[064] A quantidade de uma fração molecular com uma determinada faixa de peso molecular pode ser indicada de várias maneiras diferentes. Uma maneira muito comum e útil de fazer isso é expressar a quantidade de frações como porcentagens em peso de toda a composição, independentemente da concentração final na qual essa composição deve ser aplicada na solução final. Na presente invenção, foi expressa a porcentagem em peso dos componentes a), b), c) ou d) em porcentagem do peso total de a) + b) + c) + d). O peso total de a) + b) + c) + d) também é chamado de CHO total . As porcentagens relacionadas ao peso total de a) + b) + c) + d) são calculadas com base na matéria seca.
[065] As porcentagens em peso de moléculas de glucano, ou frações de moléculas de glucano, as frações definidas por DP, ou de outro modo, dentro de uma preparação de polímero de glicose, podem ser determinadas por GPC, particularmente GPC-RI. A porcentagem em peso de uma molécula ou fração de glucano pode ser determinada, em particular, determinando-se a área para a dita molécula/ fração de glucano em um cromatograma de GPC e determinando-se sua relação com a área da espécie, por exemplo, todas as moléculas de glucano em relação às quais deve ser definido. O conhecimento da área de todos os glucanos na composição da invenção permite, então, calcular as porcentagens em peso de moléculas de glucano, ou frações de moléculas de glucano, dentro de a) a d) (em que a) a d) são conforme definido acima). Por exemplo:
% em peso de fração ou molécula ou interesse = [(área de molécula ou fração de interesse)/(área do total de CHC)]*100
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17/54 em que a área significa a área no cromatograma de GPC.
[066] O procedimento detalhado de determinação de porcentagens de moléculas ou frações é conhecido por especialistas nesse campo, e não é necessário limitar o método em detalhes. Como se sabe, em GPC, a concentração em peso de polímero no solvente eluidor pode ser monitorada com um detector. O peso molecular pode ser determinado com padrões de peso molecular. Os exemplos descrevem medidas que podem ser combinadas com o procedimento acima: a quantidade total ou concentração de uma preparação de polímero de glicose pode corresponder à área sob a curva de um cromatograma de GPC, após a subtração de fundo, seguida de uma calibração com uso de padrões de peso molecular, particularmente, padrões de icodextrina, maltose e glicose. A quantificação de frações ou moléculas de peso molecular pode ser avaliada usando-se padrões de peso molecular, como padrões de peso molecular de dextrano e icodextrina como um padrão comparativo.
[067] Em uma composição líquida, a porcentagem em peso de componentes pode, alternativamente, ser definida com base em toda a massa de toda a composição líquida.
[068] Nesta invenção, o termo concentrações fisiológicas de sais é usado para descrever as seguintes concentrações:
• sódio a uma concentração de cerca de 100 a cerca de 150 mEq/L;
• potássio a uma concentração de cerca de 0 a cerca de 10 mEq/L;
• cálcio a uma concentração de cerca de 0 a cerca de 10 mEq/L;
• magnésio a uma concentração de cerca de 0 a cerca de 10 mEq/L;
[069] O termo fluido terapêutico peritoneal (PTF), conforme usado no presente pedido, refere-se a uma solução aquosa que compreende quantidades fisiológicas de vários eletrólitos em concentrações comparáveis àquelas encontradas no sangue. Os fluidos de diálise peritoneal comuns podem compreender:
• sódio a uma concentração de cerca de 100 a cerca de 150 mEq/L;
• potássio a uma concentração de cerca de 0 a cerca de 10 mEq/L;
• cálcio a uma concentração de cerca de 0 a cerca de 10 mEq/L;
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18/54 • magnésio a uma concentração de cerca de 0 a cerca de 10 mEq/L;
• um Agente Osmótico, como glicose e/ou maltodextrina ou outras moléculas de sacarídeos mono- e/ou poliméricas, aminoácidos e peptídeos, ciclodextrinas, polietilenoglicóis (PEGs), glicerol, dextranos e outros compostos biocompatíveis em concentrações suficientemente altas para gerar pressão osmótica, derivados de tais compostos e misturas de tais compostos e/ou seus derivados, com o agente osmótico em uma concentração combinada final entre 0,5 e 20%.
[070] Um PTF pode ser aplicado no peritônio para realizar o tratamento do próprio peritônio ou tratamentos sistêmicos. Os exemplos para o tratamento do peritônio são quimioterapias contra câncer peritoneal ou contra infecções peritoneais. Um exemplo muito comum para o tratamento sistêmico por fluidos peritoneais é a diálise peritoneal, em que os produtos com baixo resíduo molecular são eliminados da circulação sanguínea, na maioria dos casos, devido a mau funcionamento renal.
[071] Um fluido de diálise peritoneal (PDF) é uma mistura líquida a ser introduzida e mantida na cavidade peritoneal de um paciente com necessidade de diálise, para limpar o sangue e equilibrar seus constituintes, por um período de, por exemplo, 1 a 16 horas , suficiente para remover os resíduos de sangue e a água do paciente. No final do dito período, um dialisante é removido da cavidade peritoneal do paciente.
[072] Os períodos de tempo em diálise peritoneal variam de menos de 2 horas, por exemplo, em diálise peritoneal automatizada (ADP); mais de 4 a 6 horas, por exemplo, em diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD); de 8 a 12 horas em longos períodos de tempo de diálise, por exemplo, períodos de tempo durante o dia inteiro ou a noite inteira. Neste pedido, os períodos de tempo de até 6 horas são chamados de períodos de tempo curtos com DP, ao passo que períodos de tempo de 8 horas e mais longos são chamadas de períodos de tempo longos.
[073] O termo ultrafiltração (UF) descreve a troca de fluidos e substâncias dissolvidas (por exemplo, fluido, eletrólitos, ureia, creatinina, glicose e outras moléculas pequenas) por unidade de tempo. A ultrafiltração durante a diálise ocorre
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19/54 do compartimento do sangue para o compartimento peritoneal, que contém o dialisante. Por outro lado, os solutos e líquidos do dialisante podem voltar a ser transferidos para o sistema do paciente, por absorção linfática ou por ultrafiltração traseira de pequenas moléculas ou líquidos do dialisante no sangue.
[074] No contexto da presente invenção, o termo ultrafiltração transcapilar corresponde a todos os fluidos corporais que são transferidos do corpo para o fluido de diálise, durante o período de tempo de diálise peritoneal.
[075] O termo ultrafiltração líquida (NUF) é estabelecido subtraindo-se o volume de dialisante recuperado (RDV) no final do período de tempo em diálise, a partir do volume de fluido PD inicialmente administrado (IPFV):
NUF = RDV - IPFV [076] NUF é o resultado da ultrafiltração transcapilar (TCUF) (fora do sangue para o líquido de análise) versus absorção linfática (LA) de fluido de diálise (fora da cavidade peritoneal para o corpo):
NUF = TCUF-LA.
[077] A ultrafiltração líquida pode ser positiva (eliminação de fluidos do paciente para o dialisante), que corresponde a um dos objetivos da diálise ou negativa (absorção geral de fluidos do peritônio para o paciente), por exemplo, quando a pressão osmótica não foi suficientemente sustentada ao longo do período de tempo da diálise.
[078] A absorção linfática (LA) pode ser avaliada com base no volume de fluido PD inicialmente administrado (PDF), multiplicado pela perda quantitativa de um marcador de volume administrado intraperitonealmente, como o dextrano 70:
LA(ml) = ‘ VolfPDF):
[079] A ultrafiltração transcapilar (TCUF) pode, então, ser calculada pela adição de absorção linfática e ultrafiltração líquida:
TCUF = NUF + LA.
[080] O termo CHO total é aplicado à quantidade total de carboidratos presentes em um PTF.
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20/54 [081] O termo absorção de CHO é aplicado para descrever a quantidade total de carboidratos (CHO) absorvida pelo paciente a partir do PDF no peritônio, durante um período de tempo de diálise peritoneal (DP). A absorção de carboidratos é avaliada como um meio de agente osmótico metabolizável absorvido pelo organismo durante um período de tempo de diálise. É estabelecido subtraindo-se a quantidade total de carboidratos do dialisante recuperado da quantidade total de carboidratos do fluido PD inicialmente administrado.
[082] O glicerol, que é um derivado de carboidrato, também é considerado um carboidrato e, se aplicado, é contado dentro dos termos CHO total e absorção de CHO.
[083] A rigor, aminoácidos e peptídeos não são carboidratos, pois também contêm átomos de nitrogênio. Porém, visto que o interesse de absorção total de CHO e CHO é principalmente estimar componentes metabolizáveis no PTF e, a título de simplicidade, serão considerados os aminoácidos e oligopeptídeos dentro dos termos CHO total e absorção de CHO.
[084] O termo taxa de NUF por absorção de CHO é aplicado para descrever a razão do volume de NUF (ml) sobre o peso total da absorção de CHO (mg), durante um período de tempo em diálise.
[085] O pH próximo do sangue fisiológico corresponde a um pH de 6,5 a 8, de preferência, de 6,8 a 7,7, mais preferencialmente, de 7 a 7,5.
[086] Doravante, são descritas faixas de pesos moleculares. Cada uma das faixas compreende um ou mais comprimentos de cadeia de moléculas de glucano, expressas em DP. As faixas se destinam a facilitar uma comparação com a técnica anterior, em que tais faixas são indicadas. Além disso, essas faixas são usadas para definir modalidades específicas da invenção, conforme descrito na descrição detalhada. Deve ser observado que os limites dessas faixas são valores arredondados. Visto que foi usado em muitas publicações e patentes como tal, são integradas as informações de DP nas análises de publicações anteriores e de patentes sobre polímeros de glicose da maneira a seguir.
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21/54
| 1 | 1 30 |
| 2 | 342 |
| 3 | 504 |
| 4 | AA7 |
| 5 | 32Q |
| A | QQ1 |
| 7 | 1153 |
| A | 1315 |
| Q | 1477 |
| 10 | 1 A3Q |
| 11 | 1302 |
| 12 | 1QA4 |
| 13 | 212A |
| 14 | 2233 |
| 15 | 2450 |
| 1A | 2A12 |
| 17 | 2774 |
| 13 | 2Q37 |
| 1Q | 30QQ |
| 20 | 32A1 |
| 21 | 3423 |
| 22-24 | |
| nr- 0-7 | |
| 31-33 | |
| 34-3A | |
| 37-3Q | |
| 40-43 | |
| 44-4A | |
| 47-4Q | |
| 50-55 | |
| 5A-A1 | |
| A2-A7 | |
| A3-73 | |
| 74-7A | |
| 77-30 |
^2oo
200-400
400-A00
A00-750
750-Q00
Q00-1000
1000-1250
1250-1400
1400-1500
1500-1750
750-1 QOO
Q00-2000
2000-2250
2250-2400
2400-2500
2500-2750
2750-2300
2300-3000
3000-3250
3250-3300
3300-3500
3500-4000
5000-5500
5500-A000
A000-A500
A500-7000
7000-7500
7500-3000
3000-Q000
Q000-10000
10K-11 K
K-12K
12K-12 5K
5K-13K
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22/54
| R1-RA | 1RK-14K |
| R7-Q2 | 14K-15K |
| QR-QR | 15-1 AK |
| QQ-104 | 1AK-17K |
| 105-110 | 17K-1RK |
| 111-117 | 1RK-1QK |
| 11R-12R | 1QK-20K |
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [087] As modalidades descritas nesta descrição detalhada podem ser combinadas em qualquer subcombinação de combinação nesta invenção.
[088] A composição pode ser uma composição bimodal, o que significa que, na distribuição de peso molecular, estão presentes dois picos, um pico em uma região de menor peso molecular e um em uma região de maior peso molecular. Nesse aspecto, a composição pode compreender uma preparação de polímero de glucano (de preferência um alfa-glucano), de preferência, uma maltodextrina ou um derivado de maltodextrina, e como componentes adicionais podem compreender um ou vários dentre: maltose, glicose, glicerol, aminoácido e/ou oligopeptídeo, que pode ser adicionado à preparação de polímero. Por exemplo, na diálise peritoneal, um agente osmótico bimodal pode ser uma preparação de maltodextrina (por exemplo, icodextrina), à qual é adicionada maltose, glicose, glicerol, aminoácido e/ou oligopeptídeo.
[089] Mesmo que o termo singular aminoácido ou peptídeo seja usado no presente documento, o plural, particularmente uma mistura destes, é abrangido.
[090] O termo polímero se destina a abranger também oligômeros.
[091] Um glucano preferencial é dextrina, dextrano e/ou seus derivados. Uma dextrina preferencial é a maltodextrina.
[092] A composição pode ser uma composição sólida. A composição pode ser uma composição seca. A composição pode ser obtida secando-se uma composição aquosa líquida que pode ser obtida por um método da invenção, conforme descrito
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23/54 doravante.
[093] A composição da invenção pode compreender ingredientes adicionais, como um ou mais de: sais, outros compostos que não os definidos em a) a d), elementos vestigiais, enzimas, outros agentes osmóticos e/ou ingredientes farmacêuticos ativos. De preferência, os componentes a) a d) são pelo menos 90% em peso da composição total, ainda mais preferencialmente, pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso.
[094] Em um aspecto adicional relacionado, as composições reivindicadas podem ser misturadas com outros agentes osmóticos.
[095] As moléculas de glucano de DP> 10. DP> 24, DP> 55, ou ainda moléculas adicionais de glucano mencionadas abaixo com DP mais alta, são parte ou frações do componente d), que são as moléculas de glucano com DP> 4.
[096] Se as faixas dos componentes b) (glicose) ou c) (moléculas de glucano de DP 3 e DP 4) forem indicadas com a expressão menor que, um limite inferior de tal faixa será superior a 0% em peso, de preferência, pelo menos 0,01 % em peso do peso total de a) a d), mais preferencialmente, pelo menos 0,1% em peso do peso total de
a) a d). Assim, os componentes b) e c) estão sempre presentes.
[097] Se faixas de outros componentes forem indicadas com a expressão menor que, um limite inferior dessa faixa será, de preferência, superior a 0% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 0,01% em peso do peso total de a) a d), mesmo mais preferencialmente, pelo menos 0,1% em peso do peso total de a) a d).
[098] O Mw da composição é Mw 0,8 a 15 kD, de preferência, Mw 1 a 10 kD, mais preferencialmente, 1,2 a 6,2 kD ou 1,0 a 6,2 kD, mais preferencialmente, a faixa de 1,4 a 6 kD, mais preferencialmente, 1 a 6 a 5,8 kD. Outras faixas possíveis são de 1,3 a 6 kD, de 1,5 a 5,8 kD, de 1,5 a 5 kD.
[099] Essas faixas de Mw podem ser combinadas com quaisquer faixas de Mn. O Mn da composição, de preferência, é 0,2 a 3 kD, de preferência, a faixa de 0,3 a 3 KD, mais preferencialmente, 0,5 a 3 KD ou 0,7 a 3 kD, mais preferencialmente, 0,8 a 2,7 kD, mais preferencialmente, 0,9 a 2,6 kD. Outras faixas são 1 a 2,7 kD, 1,2 a 2,5
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24/54 kD.
[0100] Em uma modalidade da composição, as moléculas de glucano de DP> 111 estão presentes em uma quantidade inferior a 1,5% em peso do peso total de a) a d). [0101] Em uma modalidade da composição, as moléculas de glucano de DP> 246 estão presentes em uma quantidade inferior a 0,6% em peso do peso total de a) a d). [0102] Em uma modalidade, a composição compreende a glicose com um teor inferior a 1 /3 do teor do ingrediente a) da composição (um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos), especificamente menos de 1/3 do teor de maltose, se a maltose for usada como ingrediente a).
[0103] Em uma modalidade, a composição compreende as moléculas de glucano de DP 3 e DP 4, obtidas em conjunto, em um teor inferior a 1/3 do teor do ingrediente a) da composição (um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos), especificamente menos de 1/3 do teor da maltose, se a maltose for usada como ingrediente a).
[0104] Em uma modalidade, a composição compreende o ingrediente a) da composição (um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos), particularmente, maltose, em um teor de 8 a 65% em peso do peso total de a) a d).
[0105] Em uma modalidade, a composição compreende as moléculas de glucano de DP> 4, com um teor superior a 16% em peso, de preferência, mais de 21% em peso do peso total de a) a d).
[0106] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano de DP 3 e DP 4, obtidas em conjunto, é inferior a 15% em peso do peso total de a) a d), mais preferencialmente, inferior a 10% em peso do peso total de a) a d), ainda mais preferencialmente, menos de 5% em peso do peso total de a) a d).
[0107] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano com peso molecular
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25/54 de 0,8 a 1,5 kD, ou DP5 a DP9, é de 4 a 39% em peso, de preferência, 6 a 23% em peso, de CHO total.
[0108] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano com peso molecular de 1,5 a 4,5 kD, ou DP10 a DP27, é de 16 a 60% em peso, de preferência, 20 a 60% em peso, de CHO total.
[0109] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano com peso molecular de 4,5 a 9 kD, ou DP28 a DP55 é inferior a 48% em peso, de preferência, inferior a 45% em peso, de CHO total.
[0110] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano com peso molecular menor que 9 kD, ou DP<55, é superior a 85% em peso do total de CHO, mais preferencialmente, mais de 90% em peso do total de CHO.
[0111] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano com peso molecular de 0,8 a 4,5 kD, ou DP5 a DP27, é superior a 18% em peso, de preferência, mais de 25% em peso, ainda mais preferencialmente, mais de 30% em peso, de CHO total.
[0112] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano de DP 3 e 4 é inferior a 30% em peso, de preferência, 2 a 26% em peso, mais preferencialmente, 2 a 15% em peso, ainda mais preferencialmente, 2 a 10% em peso, de CHO total.
[0113] Em uma modalidade, o teorde moléculas de glucano de DP 5 e 6 é inferior a 35% em peso, de preferência, 1 a 15% em peso, de CHO total.
[0114] Em uma modalidade, o teorde moléculas de glucano de DP 7 a 10 é inferior a 35% em peso, de preferência, 1 a 18% em peso, de CHO total.
[0115] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano de DP <10 é 15 a 85% em peso, de preferência, 20 a 80% em peso, de CHO total.
[0116] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano de DP> 25 é de 1,9 a 59,5% em peso, de preferência, 3,9 a 57,5% em peso, de preferência, 4,9 a 55,8% em peso de CHO total.
[0117] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano de DP> 30 é inferior a 59% em peso, de preferência, inferior a 55% em peso, mais preferencialmente, inferior a 50% em peso de CHO total.
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26/54 [0118] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano de DP> 111 é inferior a 1,5% em peso do total de CHO.
[0119] Em uma modalidade, o teor de moléculas de glucano de DP> 246 é inferior a 0,6% em peso do total de CHO.
[0120] Conforme mencionado anteriormente, os recursos deste relatório descritivo podem ser combinados de qualquer maneira e em qualquer quantidade. Em uma modalidade muito específica, que reflete apenas uma combinação possível, a presente invenção fornece uma composição, que compreende:
a) um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, de preferência, maltose, com um teor de 5 a 75% em peso do peso total de a) a d), de preferência, 8 a 65% em peso, ainda mais preferencialmente, 10 a 55% em peso,
b) glicose com um teor inferior a 1/2, de preferência, inferior a 1/3, do teor de a) e com um teor total inferior a 5% em peso do peso total de a) a d),
c) moléculas de glucano de DP 3 e DP 4, obtidas em conjunto, com um teor inferior a 1/2, de preferência, inferior a 1/3, do teor de a),
d) moléculas de glucano de DP> 4, em um teor para fornecer 100% em peso, juntamente com a), b) e c), em que
- moléculas de glucano de DP 3 e 4 estão presentes em uma quantidade inferior a 30% em peso, de preferência, 2 a 26% em peso, do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP 5 e 6 estão presentes em uma quantidade inferior a 35% em peso, de preferência, 1 a 15% em peso, do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP 7 a 10 estão presentes em uma quantidade inferior a 35% em peso, de preferência, 1 a 18% em peso, do peso total de a) a d),
- molécula de glucano de DP <10 está presente em uma quantidade de 15 a 85% em peso, de preferência, 20 a 80% em peso, do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP> 10 estão presentes em uma quantidade de 15 a 85% em peso, de preferência, 20 a 80% em peso, ainda mais preferencialmente,
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27/54 de 35 a 80% em peso do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP> 24 estão presentes em uma quantidade de 2 a 60% em peso, de preferência, 4 a 58% em peso, de preferência, 5 a 56% em peso do peso total de a) a d),
- as moléculas de glucano de DP> 25 estão presentes em uma quantidade de 1,9 a 59,5% em peso, de preferência, 3,9 a 57,5% em peso, de preferência, 4,9 a 55,8% em peso do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP> 30 estão presentes em uma quantidade inferior a 59% em peso, de preferência inferior a 55% em peso, mais preferencialmente, inferior a 50% em peso do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano DP> 55 estão presentes em uma quantidade menor que 15% em peso, de preferência, menor que 12% em peso, mais preferencialmente, menor que 10% em peso, ainda mais preferencialmente, menor que 8% em peso do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP> 111 estão presentes em uma quantidade inferior a 1,5% em peso do peso total de a) a d),
- moléculas de glucano de DP> 246 estão presentes em uma quantidade inferior a 0,6% em peso do peso total de a) a d), [0121] O peso molecular médio ponderado de a) a d), obtido em conjunto, pode ser Mw 0,8 a 15 kD, de preferência, Mw 1,0 a 10 kD, mais preferencialmente, Mw 1,2 a 6,2 kD ou 1,0 a 6,2 kD ou 1,0 a 6,2 kD, mais preferencialmente, 10,4 a 6 kD, mais preferencialmente, 1,6 a 5,8 kD.
[0122] O peso molecular médio numérico de a) a d), considerado em conjunto, pode ser Mn 0,2 a 3 kD, de preferência, Mn 0,3 a 3 kD, mais preferencialmente, Mn 0,5 a 3 kD ou 0,7 a 3 kD, mais preferencialmente, 0,8 a 2,7 kD, ainda mais preferencialmente, 0,9 -a 2,6 kD. As faixas de Mw e Mn podem ser combinadas de qualquer maneira.
[0123] Doravante, são descritas modalidades relacionadas à ramificação.
[0124] Quando os valores em% de ramificação são indicados, esses valores
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28/54 significam % em mol. O grau de ramificação é definido no presente documento como o número percentual de monômeros de glicose que compreendem uma ramificação (isto é, incorporados por três ligações dentro de uma molécula de glucano), com base no número total de todos os monômeros de glicose medidos em uma amostra do glucano da invenção com pesos moleculares aleatoriamente distribuídos.
[0125] O grau de ramificação é medido pelo método de análise de metilação padrão ou, alternativamente, pelo método de degradação redutiva após a metilação. Esses métodos podem ser realizados conforme descrito no pedido de patente ns WO 2007 128559 A2, mas, na presente invenção, com glucanos em vez de frutanos, que foram medidos no documento ns WO 2007 128559 A2.
[0126] Em uma modalidade desta invenção, a ramificação do material de partida de glucano, ou a preparação final, pode ser alterada por parâmetros que incluem a escolha do material de partida, pelo uso de enzimas de ramificação e/ou por incubação na duração de condições físico-químicas escolhidas, favorecendo a ramificação pretendida do produto final.
[0127] As condições físico-químicas preferenciais incluem incubação em pH ácido ou básico, em temperatura entre 20 e 150 °C, a pressões de até 1 MPa (10 bar), por tempos variáveis, entre 1 minuto e 100 horas, antes, durante ou após o tratamento enzimático.
[0128] A enzima de ramificação inclui, por exemplo, amilases, amiloguosidases e transglicosidases.
[0129] As cadeias de poliglicose no amido ou nas dextrinas são formadas, em sua maioria, por limites alfa 1,4. A ramificação de amido ou a ramificação de dextrinas é definida pela porcentagem de limites alfa 1,6.
[0130] O dextrano contém cadeias de poliglicose formadas, em sua maioria, por limites alfa 1,6. A ramificação do dextrano é definida como a porcentagem de ligações alfa 1,3.
[0131] Na estrutura desta invenção, o termo de ramificação deve ser ampliado para qualquer natureza múltipla de ligações dentro de uma preparação de glucano.
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29/54 [0132] A invenção, em particular, refere-se às preparações acima de polímeros de sacarídeos solúveis, que podem fazer parte da composição da invenção, em que os polímeros de sacarídeos são dextrinas ou derivados de dextrina e, de preferência, em que a dextrina que se ramifica por 1,6 ligações glicosídicas é maior que 11% , de preferência, maior que 12%, ainda mais preferencialmente, maior que 13%, ainda mais preferencialmente, maior que 15% ou maior que 17,5% ou maior que 20%.
[0133] A invenção, em particular, refere-se às preparações acima de polímeros de sacarídeos solúveis, que podem ser parte da composição da invenção, em que os polímeros de sacarídeos são dextrinas, em que a ramificação por 1,6 ligações glicosídicas é menor que 7%, de preferência, menor que 6%, ainda mais preferencialmente, inferior a 5%, ainda mais preferencialmente, inferior a 4%, ou inferior a 3%, ou inferior a 2%, ou inferior a 1%, ou inferior a 0,1%.
[0134] A opção de baixa ou alta ramificação para composições de polímero de sacarídeo pode ser destinada ao seguinte objetivo: Os glucanos altamente ramificados se degradam mais lentamente sob a atividade das amilases e, por isso, degradam-se mais lentamente durante a diálise peritoneal. Dependendo da função renal residual dos pacientes, pode-se adaptar a estabilidade do polímero.
[0135] Os polímeros de sacarídeos não ramificados ou menos ramificados ou não ramificados, por exemplo, em soluções concentradas (por exemplo, 3 a 6%), podem ser aplicados a pacientes com função renal residual alta. O aumento da degradação degradando-se enzimas aumentaria a possível absorção de produtos de degradação de peso molecular pequeno, manteria a ultrafiltração baixa e até permitiría alguma difusão reversa de líquido do dialisante para o sistema do paciente. Os compostos de peso molecular pequeno, como maltose, isomaltose ou similares, são excretados pelos rins, antes de serem transformados em glicose pelas maltases intracelulares. Como um resultado, ocorrería ultrafiltração suficiente para garantir que produtos de baixo peso molecular entrem no dialisante, mas uma ultrafiltração geral baixa sustentaria a função renal residual restante.
[0136] A ramificação baixa de alfa 1 -6 seria ainda mais vantajosa para pacientes
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30/54 com suspeita de alergia ao trigo.
[0137] As soluções concentradas mais altas (por exemplo, 5 a 7,5%), por exemplo, com maltodextrinas altamente ramificadas, poderíam ser aplicadas a pacientes com função renal residual baixa ou inexistente, para aumentar a taxa de UF e a NUF e reduzir a degradação enzimática, mantendo a hiperosmolalidade por um período prolongado e reduzindo a absorção de CHO pelo paciente durante o período de tempo de diálise.
[0138] Em uma modalidade da composição, as moléculas de glucano ou o glucano são derivados. Uma definição de derivação foi dada anteriormente.
[0139] A derivação pode ser feita por modificação enzimática, química e/ou física. [0140] O glucano pode ser modificado por eterificação, esterificação, alquilação, reticulação, oxidação, redução, tratamento com álcali e/ou hidrólise, particularmente hidrólise ácida ou enzimática. Particularmente, um ou mais grupos OH no glucano podem ser modificados dessa maneira.
[0141] Em uma modalidade específica, derivado significa que um ou vários grupos OH no glucano são modificados. A modificação é particularmente uma substituição ou funcionalização de um ou vários grupos OH do glucano. A modificação pode ser uma modificação em um ou mais grupos OH terminais, grupos OH nas extremidades redutoras e/ou outros grupos OH.
[0142] O derivado pode ser um álcool de açúcar, particularmente, glucitol, um ácido de açúcar, particularmente ácido glucônico ou um alquilglicosídeo.
[0143] Em uma modalidade específica, um ou mais grupos OH podem ser modificados para um grupo -O-R, em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em
i) um grupo hidrocarbila substituído ou não substituído, ramificado ou linear, saturado ou insaturado, particularmente, alquila ou hidroxilalquila, particularmente selecionado a partir de metila, etila, propila (n- ou iso), butila (n, iso ou terc), hidroxietila, hidroxipropila (n- ou iso), hidroxibutila (n, iso ou terc), CH(CH2OH)2, CH(CH2(OH))2, CH(CH2OH)(CHOHCH2OH). Essa modificação é particularmente
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31/54 aplicável a um terminal ou um grupo OH redutor, opcionalmente também a outros grupos OH, ii) OH, -O-sacarídeo, -hidrocarbilóxi, -hidrocarbilóxi substituído e -sulfóxi, CO-NH- (CH2)n-COOH, -CO-NH-(CH2)n COO-, -CN, -Cl, -Br, -I, -NO2, -(CH2)CN, (CH2)n-CI, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-l, -(CH2)n-NO2, -O-PO32-, -O-PO3H-, -O-PO3H2, NH2, -NH-alquila, -N(-alquil1 ,-alquil2), -N+Hs, -N+H2-alquila, -N+H(-alquil1 ,-alquil2),N+(-alquil1, -alquil2, -alquilS), -B(OH)2, -CHO, -CO-alquila), -CF3, -CN, -CH2CN, em que alquila pode ser uma alquila (C1-C5) linear ou ramificado, uma alquila parcialmente insaturada.
[0144] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma solução de material de partida de glucano ou preparação intermediária ou final em água, fornecendo uma solução de NaOCI e adicionando a solução de NaOCI à solução de amido para oxidar 0 amido. Essa oxidação pode estar levando à transformação do glucano em ácido glucônico.
[0145] Outra modalidade da invenção fornece a dissolução do material de partida de glucano ou preparação intermediária ou final em um ácido e um álcool. Essa dissolução pode ocorrer por 1 a 40 horas. Tal dissolução pode ser aquecida até 100 °C, por fim, até temperaturas mais altas até 150 °C sob pressão. Tal mistura, sob tais condições, pode hidrolisar 0 amido e alquilar 0 mesmo.
[0146] Em outra modalidade, 0 material de partida de glucano ou a preparação intermediária ou final pode ser submetida à síntese de éter, com uso de óxidos de alquileno, como óxido de metileno, etileno, propileno, butilenos.
[0147] Preparação intermediária pretende particularmente significar uma preparação dos componentes b) a d) da composição, antes de a) ser adicionado, particularmente quando a) não for maltose.
[0148] O glucano na invenção pode estar livre ou substancialmente livre de formaldeído terminal, ácidos aldônicos e/ou furfurals.
[0149] Em um aspecto adicional, a presente invenção é dotada de uma composição aquosa líquida, que compreende a composição da invenção e água. Essa
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32/54 composição líquida pode ser uma solução, uma dispersão, uma emulsão ou uma mistura de uma solução, dispersão e/ou emulsão, ou uma mistura de solução e dispersão, de preferência, uma solução que significa que a composição e outros constituintes, se presentes , é/são dissolvidos na fase líquida. A fase líquida e a composição líquida podem ser predominantemente (mais de 90% em volume, de preferência, mais de 95% em volume da fase líquida), ou apenas água.
[0150] A composição aquosa líquida pode ser um fluido de diálise ou usado como um fluido de diálise, particularmente para diálise peritoneal.
[0151] A composição aquosa líquida pode ter um pH de 6,8 a 7,7.
[0152] A composição aquosa líquida, particularmente se for uma solução para diálise, também pode compreender agentes tamponantes (lactato, acetato, gluconato em particular) e outros aditivos, como aminoácidos, insulina, polióis, como, por exemplo, sorbitol, eritritol, manitol, maltitol ou xilitol ou hidrolisados de amido hidrogenado.
[0153] Em uma modalidade, a composição aquosa líquida tem uma osmolalidade de 280 a 450 mosm/kg, de preferência, 290 a 420 mosm/kg.
[0154] Em um aspecto adicional da invenção, a composição conforme descrito acima, ou a composição aquosa líquida conforme descrito acima, é destinada ao uso como medicamento ou medicação ou para uso em terapia.
[0155] Mais especificamente, a composição conforme descrito acima, ou a composição conforme descrito acima, ou a composição aquosa líquida conforme descrito acima se destina ao uso como
- fluido ou solução terapêutica peritoneal, particularmente com citotoxicidade reduzida
- fluido ou solução para diálise, particularmente fluido ou solução para diálise peritoneal, particularmente com citotoxicidade reduzida
- solução gastroenterológica, como soluções de limpeza do aparelho digestivo,
- solução nutricional
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33/54
- infusão nutricional,
- solução de administração de medicamentos
- solução desintoxicante
- substituto fisiológico ou preparação aditiva, particularmente para fluidos corporais fisiológicos, mais particularmente como substituto ou adição de sangue, plasma, soro ou fluidos corporais intersticiais
- solução redutora de aderência após a cirurgia,
- solução para clister,
- laxante,
- agente osmótico, particularmente condutor osmótico
- dietético infantil
- agente farmacêutico com citotoxicidade reduzida, ou no tratamento de doenças renais.
[0156] A composição, conforme descrito acima, ou a composição aquosa líquida, conforme descrito acima, pode ter uma citotoxicidade reduzida, em comparação com produtos conhecidos até agora. Assim, pode ser usado isoladamente ou em uma ou mais das aplicações mencionadas, como agente com citotoxicidade reduzida.
[0157] As soluções médicas preferenciais são soluções para substituir ou adicionar fluidos corporais fisiológicos, como sangue, soro e fluidos corporais intersticiais ou soluções para aplicação gastroenterológica, como soluções de limpeza do trato digestivo, clisteres e solução nutricional. Soluções para aplicações intravenosas, intraperitoneais ou outras aplicações subcutâneas também estão incluídas. As soluções médicas preferenciais são as soluções terapêuticas peritoneais. As soluções terapêuticas peritoneais preferenciais são as soluções de diálise peritoneal.
[0158] No contexto de uma aplicação médica, a solução pode ser aplicada ao corpo humano, em que o controle da osmolalidade desempenha um papel, porque a osmolalidade fisiológica se destina ou porque o objetivo é hipo- ou hiperosmolalidade. [0159] Uma aplicação médica preferencial é o uso de uma composição da
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34/54 invenção, particularmente, uma composição bimodal, como um agente osmótico, para adaptar a solução médica ao seu objetivo específico. Soluções médicas diferentes podem ter pressões osmóticas diferentes, por exemplo, para substituições de sangue, a pressão osmótica da solução médica pode estar próxima da concentração fisiológica, ao passo que a pressão hiperosmótica pode ser aplicada para aplicações intestinais ou peritoneais.
[0160] Em um aspecto adicional, a composição da invenção é aplicada como agente osmótico em PTFs ou PDFs. Em um aspecto relacionado adicional, um PTF, que contém uma composição reivindicada como agente osmótico, é caracterizado pela aplicação de uma combinação de duas ou mais composições diferentes da invenção.
[0161] Quanto ao uso como condutor osmótico, particularmente em um PDF, as composições mencionadas podem ser usadas para gerar um volume de fluido NUF significativamente maior que a icodextrina 7,5%, com uma taxa comparável ou superior de NUF por absorção de CHO, quando aplicada como único agente osmótico, a concentrações inferiores a 7,5%, de preferência, inferiores a 7,2%, dentro de uma solução tamponada de concentrações fisiológicas de sal, por exemplo, em períodos de tempo de 2, 4 ou 6 horas em diálise peritoneal.
[0162] Conforme declarado acima, as composições da invenção encontram uso em diferentes campos, que inclui o seguinte:
[0163] - em dietética infantil e alimentação de pacientes médicos;
[0164] - na composição de substitutos do plasma sanguíneo;
[0165] - na preparação de tratamentos enterais e parenterais;
[0166] - na fabricação de PTFs;
[0167] - e na fabricação de soluções de diálise para o tratamento de doenças renais.
[0168] O termo composição para aplicação médica compreende qualquer tipo de soluções fisiologicamente aplicáveis, como solução gastroenterológica, que pode ser bebida, infusões de nutrientes e outras aplicações potáveis, administração de fármaco
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35/54 e soluções desintoxicantes, preparações fisiológicas de substituição ou soluções redutoras de adesão após a cirurgia. Uma aplicação preferencial de composições para aplicação médica nesta invenção são fluidos terapêuticos peritoneais (PDF) ou fluidos de diálise peritoneal (PTF).
[0169] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição descrita, no presente documento acima, aplicada à fabricação de soluções de diálise. [0170] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um fluido de diálise peritoneal que compreende uma composição, de acordo com a invenção.
[0171] Em um aspecto adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que inclui um PTF, conforme definido acima.
[0172] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso das composições descritas para gerar um volume de fluido UF ou NUF mais alto que o Extraneal® (icodextrina 7,5%), com uma taxa comparável ou superior de NUF (Volume) por absorção de CHO (peso), quando aplicado como único agente osmolar em concentrações inferiores a 7,5%, dentro de uma solução tamponada de concentrações fisiológicas de sal, em períodos de tempo de diálise peritoneal de 6 horas ou menos.
[0173] Doravante, são descritos métodos para obter produtos da invenção.
[0174] Os polímeros de glucano, em uma composição da presente invenção, particularmente os componentes b) a d) (de preferência, em combinação), ou a composição, se o componente a) for maltose, podem ser preparados por hidrólise ácida e/ou enzimática de soluções industriais de sacarídeos; repolimerização enzimática e ramificação; seguido de fracionamento. Ou os mesmos podem ser preparados por fracionamento contínuo, durante essas reações, separando continuamente os produtos da reação da mistura. Diferentes preparações intermediárias podem ser realizadas separadamente e misturadas posteriormente. Outras moléculas de baixo peso molecular, como um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, podem ser adicionadas posteriormente,
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36/54 para obter a composição final pretendida. As soluções industriais de sacarídeos incluem xaropes de amido e xaropes de maltose. Os sacarídeos industriais podem ser pré-tratados para substituições, substituições parciais ou ramificação do seu teor em sacarídeos, ou preparações intermediárias de polissacarídeos podem ser tratadas com esse objetivo.
[0175] Ainda em um aspecto adicional, a invenção é direcionada a um método para produzir uma composição aquosa líquida, conforme descrito acima, que compreende
- preparar uma solução aquosa de amido, com um teor de sólidos de 10% em peso a 80% em peso;
- gelatinização, tratando-se a dita solução sucessivamente com uma combinação específica de enzimas escolhidas entre amiloglucosidase e/ou amilase,
- purificar a solução,
- fracionar a solução de modo a eliminar ou diminuir as frações de sacarídeos de peso molecular, com um peso molecular superior a 40.000 D, e a recuperar as outras frações,
- adicionar um composto que é selecionado do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, de preferência, maltose.
[0176] Por fracionamento e adição de um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, maltose e/ou glicose, uma composição, conforme definido acima, é obtida na solução.
[0177] E m uma etapa adicional, a glicose pode ser adicionada. A glicose pode ser adicionada separadamente ou em conjunto com um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos. Por exemplo, ao adicionar maltose, pode ser adicionado um produto de maltose a que compreende glicose. A maltose geralmente compreende quantidades de glicose, por exemplo, quando é adicionado
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37/54 xarope de maltose.
[0178] Uma composição seca da invenção pode ser obtida secando-se o produto do processo mencionado acima.
[0179] A razão inicial de amilase/amilopectina de amidos específicos pode ser explorada para simplificar a geração de maltodextrinas de alta ou baixa ramificação, conforme necessário para aplicações específicas.
[0180] Os polímeros de glicose solúveis preferenciais, na presente invenção, são dextrinas produzidas por tratamento enzimático de amido.
[0181] Tais polímeros de glicose solúveis da presente invenção são particularmente preparados de acordo com um processo que compreende a combinação de várias ou todas as seguintes etapas:
1) escolha de um amido com um teor definido de amilopectina, dependendo do grau de ramificação destinado à preparação de polímero de maltodextrina ou sacarídeo;
2) escolher ou preparar uma solução aquosa de amido, com um teor de sólidos de 10% a 80% em peso;
3) tratar opcionalmente as ditas soluções com uma enzima de ramificação, se uma ramificação definida for o objetivo
4) derivação opcional,
5) gelatinização, tratando-se a dita solução sucessivamente com uma combinação de enzimas escolhidas entre amiloglucosidase ou amilase (por exemplo, 0,1% de amilase termofílica a pH 6 a 80 a 98 °C), de preferência, por entre 5 e 10 minutos;
6) opcionalmente, fracionar várias soluções (por exemplo, uma para alto peso molecular de 4.500 a 9.000 D, uma para peso molecular de 1.500 a 18.000 D e outra para baixo peso molecular de 200 a 1.500 D), para ser adicionalmente misturada, sendo que tal etapa permite alta flexibilidade, um amplo espectro de pesos moleculares de polímeros na preparação final e, ao mesmo tempo, maior rigor de polímeros selecionados na aplicação médica final.
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7) purificar a solução, por exemplo, por tratamento em carvão ativado, ou por filtração (por exemplo, filtro de poros de vidro, filtros cerâmicos ou membranas de filtro), ou por procedimentos de afinidade;
8) fracionar a solução de modo a eliminar ou diminuir em grande medida as frações de sacarídeos de alto peso molecular, de preferência, aquelas que têm um peso molecular superior a 40.000 daltons, ainda mais preferencialmente, superior a 18 kD, e recuperar as outras frações;
9) escolher ou preparar um pó ou solução enriquecida com maltose;
10) opcionalmente adaptar as frações de baixo peso molecular, de preferência, de 200 a 1.500 D, às necessidades de NUF da solução por adição de maltose e, opcionalmente, adicionar glicose, por exemplo, concentração total de glicose de até 0,2% em % por p/v da concentração final solução.
[0182] As etapas mencionadas acima também podem ser usadas para adicionalmente definir as etapas mencionadas anteriormente em um método mais geral.
[0183] Quando a solução é obtida dissolvendo-se os polímeros, de acordo com a invenção, em água, a mesma deve ser clara e incolor. De preferência, é sem endotoxinas, peptidoglicanos e beta-glucanos, e também sem contaminantes originários do material de partida ou das preparações enzimáticas usadas para produzir a mesma.
[0184] Para esse efeito, quaisquer polímeros altamente ramificados usados na dita solução, de preferência, terão sido purificados, de modo a remover qualquer coloração ou qualquer contaminante indesejado, como proteínas, bactérias, toxinas bacterianas, vírus, fibras, vestígios de metais, etc. Essa etapa de purificação pode ser realizada de acordo com as técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0185] Uma etapa do processo, de acordo com a invenção, pode consistir em coletar as frações de peso molecular adequado para gerar a preparação desejada de polímero de glicose. Essas frações podem ser combinadas como estão, os polímeros podem ser precipitados adicionando-se etanol, purificados e secos sob vácuo ou
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39/54 então se secando por pulverização, ou qualquer técnica conhecida por aqueles versados na técnica.
[0186] Em um aspecto adicional, a invenção é direcionada a um recipiente, por exemplo, recipiente de PDF ou kit que compreende pelo menos um compartimento, que contém uma composição aquosa líquida, conforme descrito acima, por exemplo, como um agente osmótico ou uma composição seca, conforme descrito acima. Um recipiente ou kit, de acordo com a invenção, pode ter um segundo compartimento que contém uma parte adicional do fluido de diálise, que, após mistura com o fluido ácido do primeiro compartimento, reconstitui um fluido de diálise com um pH entre 7,0 e 7,5. Outro compartimento do recipiente pode compreender uma solução tampão. A composição aquosa líquida no primeiro compartimento pode ter pH ácido, como 1-6 ou 2-4. A solução tampão pode ter um pH adequado para produzir o pH resultante na faixa de pH 6,5 a 8, de preferência, de 6,8 a 7,7, mais preferencialmente, de 7 a 7,5.
EXEMPLOS [0187] Nesses exemplos, o termo extraneal significa uma marca registrada.
EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO INDUSTRIAL DE POLÍMERO DE SACARÍDEO:
[0188] Um leite de amido é preparado a partir de um amido de milho comercialmente disponível, fluidificado com ácido. Uma suspensão de amido que contém 20 a 50% de sólidos é preparada por agitação, até solubilização completa a 90 °C. A solução é, então, resfriada a 60 °C e ajustada ao pH entre 6 e 6,5, por ácido cítrico.
[0189] Para gelatinização, um tratamento com alfa-amilase 0,1% estável ao calor do amido é realizado no meio de reação, e a reação é interrompida por aquecimento entre 88 a 92 °C por 5 a 10 minutos.
[0190] Para dextrinização, o pH é ajustado para 4 a 5, a concentração de amilase é aumentada para 0,3% e a reação é realizada por várias horas adicionais. A dextrinização pode acontecer.
[0191] A solução final é fracionada em várias etapas, que incluem dispositivos de
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40/54 fracionamento de 30.000, 10.000, 5.000 dalton, como filtros de membrana ou de cerâmica.
[0192] A Tabela I mostra duas preparações ou composições-alvo intermediárias de glucano das características físico-químicas de duas soluções PDF, na presença de condições fisiológicas de sal e pH 6,8 a 7,5, de acordo com a invenção assim obtida.
TABELA 1: PRODUÇÃO DE FLUIDO PDF EM ESCALA INTERMEDIÁRIA
| Snl 1 | Snl 2 | |
| muni (n/v) | s n% | A R% |
| npcn tntpl ínl pm 2 1 | mn | 1RA |
| nctrnnlalirlarlp ím(km/knl | pon a 3sn | 32Ω a 34Ω |
| Média numérica Mn (kD) | 1,1 a 1,5 | 1,4 a 2,0 |
| Média numérica Mw (kD) | 2,1 a 3,5 | 3,5 a 6,0 |
| Pnli-D | 1 S a 2 n | 2 2 a 2 R |
| Osmolalidade (mOsm/kcõ____________ | 3ΩΩ A 32Ω_________ | 32Ω A 34Ω___________ |
EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO EXPERIMENTAL [0193] Nesse exemplo, foram geradas preparações de polissacarídeos e composições finais osmoticamente ativas de Mw entre 3,4 e 6,1 kD e Mn entre 2 e 3,7 kD.
[0194] Em todos os casos, tais frações de polímero continham menos de 0,5% em peso de polímeros com um peso molecular maior que 18 kD e até menos de 0,6% em peso de polímeros com um peso molecular maior que 40 kD.
[0195] O material de partida foi a icodexrina do Extraneal® comercialmente disponível. Lotes de 80 litros foram submetidos a membranas pelicon 2 ultracel® de 0,5 m <2>, conforme recomendado pelo fornecedor, de 3 a 4 L/m2 à pressão de entrada inferior a 0,25 MPa (2,5 Bar). As etapas consecutivas sobre pontos de corte de membrana de 100 kD, 30 kD, 10 kD e 5kD foram testadas em diferentes configurações. Geralmente, cada etapa do filtro resultou na geração de cerca de 5 a 10% de retido, dependendo da concentração da composição das soluções filtradas.
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Três preparações intermediárias de polímeros de sacarídeos foram geradas dessa maneira, nas seguintes soluções 1, 2 e 3. Todas as etapas de filtração foram realizadas no tampão original de extraneal, e a composição do tampão e o pH foram controlados durante todo o fluxo de trabalho.
[0196] A solução 1 foi gerada a partir de 80 litros de extraneal passando por PeliconUltracel® 100 kD, 30 kD, 10 kD, 10 kD e foi finalmente concentrada em um filtro de 5 kD.
[0197] A solução 2 foi gerada executando-se a mesma combinação de filtros que a solução 1, mas em série, então, a filtragem no filtro a seguir começou, antes que o ciclo de filtragem anterior fosse finalizado. Isso economiza tempo, mas também reduz a eficácia da filtragem.
[0198] A solução 3 foi gerada como solução 2, mas, desta vez, a membrana de 5 kD foi aplicada duas vezes como um filtro suplementar, antes de ser novamente aplicada para concentrar a preparação do polímero de sacarídeo intermediário.
[0199] Os resultados mostram que resultados comparativos podem ser obtidos por métodos muito diferentes.
[0200] Todas as soluções foram analisadas em sua composição de carboidratos por cromatografia de permeação em gel em uma coluna de microesfera 60 SEC 5 pm das dimensões de 300 <*> 4,6 mm, a 1,2 ml/min. a pressão entre 0,5 e 20 MPa (5 e 200 bar). A cromatografia foi realizada com água purificada. A icodextrina, os marcadores de peso molecular Dextran de 70 kD, 10 kD e 5 kD de Dextran, foram executados em paralelo para identificar a composição das preparações intermediárias. A concentração de carboidratos foi medida por Detecção RI. Em resumo, a concentração total de carboidratos correspondeu à área sob a curva, após a subtração de fundo, após a calibração estabelecida nas soluções padrão de icodextrina, maltose e glicose. A quantificação das frações de tamanho de peso molecular foi avaliada com uso de padrões de peso molecular de dextrano e icodextrina como padrão comparativo.
[0201] Os resultados da composição de peso molecular das frações são
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42/54 apresentados nas tabelas 2 a 5. MW nas tabelas significa peso molecular. Mw significa peso molecular médio ponderado.
TABELA 2: COMPOSIÇÃO DE EXTRANEAL APLICADA À PREPARAÇÃO EXPERIMENTAL DE PREPARAÇÕES DE POLÍMEROS DE
| SACARÍDEOS ΙΝΊ | rERMEDIÁRIOS: MW = 14,1 KD, MN = 5,8 KD ENCONTRADO. | |||
| Frações MW (KD) | Icodextrina % em peso % de soma Número em mol índice Refrat. | |||
| r\ a r\ | r\ r\r\ | |||
| 4 o | 4 o oo | r\ -74 | ||
| r\ -7Γ- | ||||
| r\r\r\r\r\ | A A ~7 | 4 4 1- | ||
| 4 ~7Γ\ | r\ r\r* | |||
| r\ m | r\ -7 a | |||
| TABELA 3: COMPOSIÇÃO DE SOLUÇÃO 1 (P | A\N=3,7 KD, MN=2,2 KD) | |||
| Fração MW (KD) | Sol. 1 InHíoo Dnfrnt | peso o/. | % de mol | |
| nr» | -74 4 ^7 4 | λ a r* | o oo | |
| 4 O | -70-7 | n -70 | ο η a |
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TABELA 4: COMPOSIÇÃO DE SOLUÇÃO 2: MW=6 KD, MN= 3,7KD
| Fração MW (KD) | Sol. 2 | peso | % de soma | mol |
| r\r\ | a r\n | r\ r\r | r\ r\r\ | |
| -4 -4 -4 | a | r\ a a | λ λ λ | |
| -i n | -4 n/^IT -4 | ΓΊ f\ A | r\ -< -< | |
| -< ry r- | nr a i-r\ | -4 -4 -rry | Λ Λ-4 | |
| η n | ^-7-7Γ\Γ\ | —7 A A | λ η a | |
| —7 r~ | n l-A | A Α | ||
| r\r\r\A a | r\ a -r | -4 | ||
| r- n | nnnr-t | r\ r^-t | -4 Ζ^-7 | |
| r~ | r» -4 —rr\ a | r\ r\ a | r- -4 /^r» | -4 -rr\ |
| o r\ | r\—r | —r A r\ | -4 ΠΛ | |
| o -4 | r->fyr\4 | r- r\e\ | Ο ΖΛΟ | |
| a r\r\r\r\ | i- a r\ | a r\r\ | r\ Γ\Γ\ | |
| < n | γ\γ\—τα a | r\ t-n | -4 | |
| -4 | r\ air\r\ | Ο -7Λ | n oo | -4 ΠΛ |
| -4 r> a c\—j | Ο Ο |
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| η nn-7 | ηη αγ\ | n no | -< -< η | |
| η nn-7 | a ηηη | n i-n | η -71- | |
| r— | -< a nn_________________________ | Λ J ZS | r\ λ λ | r\r\ |
TABELA 5: COMPOSIÇÃO DE SOLUÇÃO 3: MW 3,5 KD, MN=2,1 KD
| Fração MW (KD) | Sol. 3 Inrlir.p Rpfrat | peso % | % de soma | mol ni'imprn |
| on | ||||
| on | n a -7 | n -4 n | n i-n | n nn |
| -i n | -7nn | n nn | n nn | |
| -< n i- | -< nn-4 | n »-n | -4 -70 | η n a |
| η n | nn-< n | -< nn | n -< a | |
| “7 Γ | n A “7 A | -< nn | η ni- | |
| η n | 1- -4 -4 n | n -7n | n a n | |
| r- n | -7nn-< | n n-7 | n nn | |
| r~ | nnnn | r- A -4 | nn n a | -4 nn |
| η n | -< i--7on | n nn | n nn | |
| n -i | -4 n -4 -7-4 | n n-< | n nn | |
| η n | -4 nnn -4 | -4 n -7-4 | nn nn | a -4 n |
| < n | -< -7i-nn | n i-i- | I- nn | |
| -4 | -< a r^-r a | n nn | n a -< n | γ- nn |
| n nn-7 | -< nn a n | r- a n | r~ r~ r~ | |
| n nn-7 | -7n-7i- | a nn | a nn | |
| n nn-7 | nnnn | -4 n-7 | -4 nn | |
| λ r— | j— J /-v | η η n | _n a_________________ | n i— n |
EXEMPLO 3: EXEMPLOS PARA CÁLCULO DE MW E MN PARA DIFERENTES COMPOSIÇÕES OSMOTICAMENTE ATIVAS
TABELAS 6: CÁLCULO DE MW E MN DE SOLUÇÃO 3 (NO EXEMPLO DE 5,75% DE CONCENTRAÇÃO DE POLÍMERO DE SACARÍDEO:
m/^:\ μ\λ//μ:\/ΙζΠ\ Λ/ι *m\a//^:*m:2\ η ααη ηη η η~7 η η ηηο λ ο πιο c λ
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| η ηης | qn n -ip a 7 |
| n run | HO H OO Λ c\ |
[0202] Para cada fração i, a concentração em Mol é obtida como valor para o número de molécula de composto (ni) de tal fração, e o peso molecular médio da fração é contado como o peso molecular Mi de todas as moléculas daquela fração. Então, podem ser estabelecidas as somas
Σ(ηί) = 27,5,Z(ni<*>Mi) = 57,5, e Z(ni<*>Mi<2>) = 200,8, e calcular
Mw =£(ni<*>Mi<2>)/£(ni<*>Mi) = 3,49 kD, bem como
Μη =Σ(ηί<*>Μί)/Σ(ηί) = 2,09 kD.
Calcular Mw e Mn de glicerol (1% de solução):
M(ni) MW(Mi)(kDalton) g/L(ni*Mi) g/L*MW(ni*Mi2)
0,0342 10 3,42 [0203] Uma fração de 1% de maltose corresponde a uma única fração de uma concentração de 29 M (ni), de um peso molecular de 0,342 kD, o que resulta em Σ(ηί)=ηί=29, Σ(ηί*Μί)=ηίΜί=10, e Σ(ηί*Μί2)=ηίΜί2=3,42.
Calcular Mw e Mn de uma composição de 5,75% de polímeros de
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46/54 sacarídeos de sol 3 e 1 % de maltose em Mw =Σ(ηί*Μί2)/Σ(ηί*Μί) = ^Sol3(niW)+£mal(niW)]/[2)/£Sol3 (ni*Mi^mal (ni*Mi)] = (200,8 + 3,42)/(57,5 + 10) = 3,03
Mn = Μη=Σ(ηί*Μί)/Σ(ηί) = [ΣδοΙ3(ηί*Μί)+[Σπ3ΐ(ηί*Μί)]/[ΣδοΙ3(ηί)+Σπ3ΐ(ηί)] = (57,5 + 10)/(27,4 + 29) = 1,19
TABELA 7: CALCULAR MW E MN DE UMA MISTURA DE AMINOÁCIDO
A1%
Árido Para-AminohonToino Π
| occm | n | non | Ο | ΛΟΟ | η | OOOC |
| Λ Ε7ΩΟ | o | Η 7 Λ | ο | ΛΟΟ | ο | Ο7/1 Λ |
| ΟΟΩΩΩ | o | Η ΟΟ | ο | ΛΟΟ | ο | fXCCC |
| OH COO | o | Η ΟΟ | ο | /1ΟΟ | ο | OCOO |
| CO/1 C/1 | o | Η ΟΗ | ο | ΛΟΟ | ο | OCH 7 |
| ooooh | o | Η /ΙΟ | ο | Λ ΟΟ | ο | ΟΟΟ Λ |
| QHQQQ | n | 1 Λ~7 | η | /190 | η | ncoQ |
| “70000 | o | O“7C | ο | Λ ΟΟ | ο | ΟΟΟΗ |
| “7COOO | o | Η CC | ο | /1ΟΟ | ο | ΟΟΟΟ |
| 0-7000 | η η ο | ο | ΛΟΟ | ο | Ο-77Ο | |
| 00/170 | o | Η ΟΗ | ο | ΛΟΟ | ο | OCOO |
| OH OOO | o | Η ΟΗ | ο | ΟΟΟ | ο | Η Η OC |
| ΩΟΩΟ1 | o | Η /ΙΟ | ο | ΛΟΟ | ο | ΟΟΟ/1 |
| 07000 | o | Η /ΙΟ | ο | /1ΟΟ | ο | ΟΟΟ7 |
| 919P9 | n | 197 | η | ΠΑ9 | η | ηηςα |
| ςαοηη | n | ιρς | η | Λ9« | η | Π7ΠΡ |
| -»J ΛΛΙ- | λ | j j | λ | Α ΛΛ | λ | Λ J/-VZ-» |
| J A | λ | J Λ 1- | λ | Α ΛΛ | λ | Λ A Α Λ |
| A | λ | J J Λ | λ | Α ΛΛ | λ | Λ 1-ΛΛ |
| ΛΛΛ Α—, | λ | ΛΛ Α | λ | Α ΛΛ | λ | |
| r\ -» | λ | J Λ J | λ | Α ΛΛ | λ | Λ-»-» Α |
| Λ1-1-ΛΛ | Λ | J J | Λ | Α Λ Λ | Λ | Λ1-ΛΛ |
| 1 | Λ | J J Λ | Λ | λ | Λ | Λ |
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47/54 [0204] Para cada fração i, a concentração em Mol é obtida como valor para o número de molécula de composto (ni) de tal fração, e o peso molecular do aminoácido correspondente é contado como Mi. Então, podem ser estabelecidas as somas Σ(ηί) = 76,7,Σ(ηί*Μί) = 10, e Σ(ηί*Μί2) = 1,37, e calcular Mw =Σ(ηί*Μΐ2)/Σ(ηί*Μί) = 0,137 kD, bem como Μη =Σ(ηί*Μί)/Σ(ηί) = 0,130 kD.
Calcular Mw e Mn de uma composição de 5,75% de polímeros de sacarídeos de sol 3 e 1% de mistura de aminoácidos
Mw =Σ(ηί*Μί2)/Σ(ηί*Μί) = ^Sol3(niW)+£aam(niW)]/£Sol3(nirtVli)-^aam(ni*Mi)] = (200,8 + 1,4)/(57,5 + 10) = 3,00
Mn = Μη=Σ(ηί*Μί)/Σ(ηί) = ^Sol3(nirtMi)+£aam(ni*Mi)]/£Sol3(ni^aam(ni)] = (57,5 + 10)/(27,4 + 76,7) = 0,75
EXEMPLO 4: OSMOLALIDADE DAS COMPOSIÇÕES OSMOTICAMENTE ATIVAS REIVINDICADAS EM TAMPÃO FISIOLÓGICO [0205] As preparações intermediárias de polímero de sacarídeo 1 e 3 do exemplo 2 foram medidas para osmolalidade em diferentes concentrações, na presença de 0, 1, 2 e 4% de maltose, com uso do método do ponto de congelamento, em um osmômetro GonotecCryoscopic OSMOMAT 030 (resultados em mOsmol/kg). Em todos os casos, foi encontrada uma osmolalidade mais alta, em comparação com a icodextrina.
RESULTADOS EXPERIMENTAIS:
[0206] Todas as preparações intermediárias, preparações e soluções de tais
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48/54 preparações foram mantidas continuamente em I x Tampão (5,4 g/l NaCI, 4,5 g/l Nalactato, 0,257 g/l CaCI2 e 0,051 g/l MgCI2, a pH 5,5. A maltose foi adicionada às preparações intermediárias de polímeros de sacarídeos em diferentes concentrações. Por isso, as variações na osmolalidade são devidas unicamente à variação da concentração das tabelas de preparações intermediárias de polímeros de sacarídeos (8 a 11).
| Prpnaranãn rlp nnlímprn intprmprliárin | gpm maltngp | |||
| % total de CHO | 0/ /n | Sol 1 | Sol 3 | ICO |
| nn/_____________________ | nn/______ | nr\r___ | nrm__ |
TABELA 8: COMPOSIÇÕES SEM ADIÇÃO DE MALTOSE
| Λ^/___________________________ |
TABELA 9: COMPOSIÇÕES COM 1% DE MALTOSE
TABELA 10: COMPOSIÇÕES COM 2% DE MALTOSE
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| A A ~T_______ |
TABELA 11: COMPOSIÇÕES COM 4% DE MALTOSE [0207] Os resultados experimentais obtidos foram normalizados e extrapolados para estimar osmolalidades para as três soluções ao longo da faixa de concentrações reivindicadas por este pedido (tabelas 12 a 15).
[0208] Soluções de osmolalidades normalizadas e extrapoladas desta invenção
| rm-r r\r>r\ |
TABELA 12: COMPOSIÇÕES SEM ADIÇÃO DE MALTOSE
TABELA 13: COMPOSIÇÕES COM 1% DE MALTOSE
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| r\r- a | a a |
TABELA 14: COMPOSIÇÕES COM 2% DE MALTOSE
| A A __A A A___ | A __a a___ |
TABELA 15: COMPOSIÇÕES COM 4% DE MALTOSE [0209] Aqueles versados na técnica entendem que outras soluções podem ser preparadas com preparações intermediárias de polímeros de sacarídeos de Mw, Mn inferior às soluções 1 e 3. Tais soluções apresentariam osmolalidades mais altas em concentrações comparáveis de até 500 mOsmol/kg, na presença de 4% de maltose.
[0210] Também medimos osmolalidades dos polímeros de sacarídeos da Solução a 35,75% e Icodextrina a 7,5%, ambas em tampão fisiológico, adicionando 1% de uma mistura de aminoácidos (composição, consultar exemplo 3), maltose, sacarose, glicose, glicerol, carnitina ou carnisol (Tabela 16).
TABELA 16: OSMOLALIDADES DE OUTROS CONDUTORES
OSMÓTICOS DE PEQUENO PESO MOLECULAR, EM COMPARAÇÃO COM MALTOSE (A 1%), ADICIONADOS À SOLUÇÃO 3 (5,75 U OU LCODEXTRINA A 7,5%):_____________________________________
| sem adição | 1% aam | 1% de | 1% de | 1% de | 1% de gli | 1%de carni | 1%de carno | ||
| SoBglucanos / -d Λ / \ | 308 | 382 | 340 | 341 | 366 | 410 | 396 | 357 | mOsm/L |
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| Icodextrina | 284 | 354 | 305 | 301 | 328 | 402 | 367 | 318-348 | mOsm/L |
EXEMPLO 5: AVALIAR ULTRAFILTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE CHO EM UM MODELO DE ANIMAL [0211] Os períodos de tempo em diálise peritoneal variam de menos de 2 horas, por exemplo, em diálise peritoneal automatizada (ADP); mais de 4 a 6 horas, por exemplo, em diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD); de 8 a 12 horas em longos períodos de tempo de diálise, por exemplo, períodos de tempo durante o dia inteiro ou a noite inteira. Neste pedido, os períodos de tempo de até 6 horas são chamados de períodos de tempo curtos com DP, ao passo que períodos de tempo de 8 horas e mais longos são chamadas de períodos de tempo longos.
[0212] Uma de nossas preparações de polímeros de sacarídeos (Solução 3, a 5,75% em peso de glucano) foi suplementada com 1% de maltose para fornecer a solução 4 (exemplo 3, Mw = 3,03 kD, Mn = 1,19 kD) a uma concentração total de CHO de 6,75% M, e uma osmolalidade de 329 mOsmol/kg, e foi aplicada ao modelo de coelho descrito por Leypoldt et al. (2013, PDI Vol. 33, páginas 124 a 131), em comparação com o Extraneal® comercial que contém 7,5% de icodextrina. Seis coelhos foram separados em dois grupos A e B. As duas soluções foram testadas em ambos os grupos no quadro de um estudo transversal.
[0213] Leypoldt et al. haviam calculado a ultrafiltração após um único período de tempo de 240 minutos, corrigindo o volume em repouso com um marcador de volume fluorescente. Em vez disso, foram realizados 5 períodos de tempo por dia aos 3, 30, 60, 120 e 240 minutos. O período de tempo de 3 minutos serviu como um período de tempo de pré-lavagem para ocupar o volume que não pode ser recuperado do peritônio em um único período de tempo e para garantir que apenas o fluido PD fresco esteja presente no peritônio durante o período de tempo de 30 minutos. Mais períodos de tempo foram executados consecutivamente ao longo do dia. No final de cada período de tempo, o dialisante foi recuperado e ponderado para estabelecer o volume do dialisante e calcular o volume líquido de ultrafiltração. As amostras de cada
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52/54 dialisante foram submetidas para medir as concentrações totais de CHO. Métodos para quantificação de CHO, conforme descrito no exemplo 2. No total, 6 coelhos foram submetidos à diálise, comparando uma solução de diálise experimental que corresponde a esta invenção, com icodextrina. 3 coelhos começaram com a solução de teste, os outros 3 coelhos começaram com a solução de controle de icodextrina. Após 2 dias de diálise, os coelhos foram deixados em recuperação por dois dias, antes de serem trocados para a outra solução de diálise, respectivamente. No total, 96 períodos de tempo de diálise foram realizados, 16 períodos de tempo em cada coelho. Não foi observada diferença nos volumes de período de tempo, dependendo da solução em que um coelho começou. Para avaliação estatística, foi aplicado um teste t unilateral com variâncias independentes para os dois grupos testados. Cada período de tempo foi considerado um evento independente e nenhuma correção para vários testes foi realizada. A Tabela 17 mostra os resultados nos volumes líquidos de ultrafiltração (em ml) para cada pausa. (<*> significância estatística em <5%).
| NUF (ml) | NUF (ml) | pval | |
| nn — | n /_lh o\ | n rron | |
| ΑΠ min | 84 (+18) | 1 2 (+8) | n nm* |
| 1 20 min | 4A (+18) | 18 (+14) | n nn2* |
| Ό A C\ rv» ΐ | cn /j_q\ | OQ ZxOI \ | n nu* |
| TABELA 17: COMPARAÇÕES | DE NUF | EM PERÍODOS DE TEMPO |
DIFERENTES [0214] Absorções médias de CHO e razões de NUF/CHOabs. são calculadas na tabela 18
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53/54
TABELA 18: ABSORÇÃO MÉDIA DE CHO E CÁLCULO DAS RAZÕES NUF/CHO, COMPARANDO 2 SOLUÇÕES EM DIFERENTES PERÍODOS DE TEMPO.
[0215] Em resumo, constatou-se:
- um NUF médio de 9,3 ml/120 ml para uma solução com base nesta invenção, após período de tempo de 30 minutos, versus -2 ml/120 ml para Extraneal.
- um NUF médio de 34 ml/120 ml para a composição da invenção após o período de tempo de 60 minutos, contra 12,3 ml/120 ml para Extraneal.
- um NUF médio de 46 ml/120 ml para a composição da invenção após o período de tempo de 120 minutos, contra 13 ml/120 ml para o Extraneal.
- um NUF médio de 50 ml/120 ml para a composição da invenção após o período de tempo de 240 minutos, contra 28 ml/120 ml para Extraneal.
[0216] Esses resultados foram muito surpreendentes. Com base nos dados relatados por Leypoldt et al. os valores NUF esperados seriam em torno de 50 ml/120 ml para Extraneal em 20 min. Provavelmente, pequenas diferenças na realização do modelo, o fato de ter-se trabalhado com 4 períodos de tempo reais ao longo do dia, em vez de um único períodos de tempo, e de se considerar apenas o volume recuperado dos coelhos, sem correções para volumes de repouso após o período de tempo, sejam responsáveis por essa diferença. Por outro lado, os volumes de repouso devem ser menos problemáticos neste estudo, visto que foram realizados vários períodos de tempo durante um dia. No entanto, o desempenho comparativamente mais alto da composição da invenção, em relação à Icodextrina, em todos os momentos, mas mais drástico nos momentos 60, 120 e 240 deste modelo, que correspondem a períodos curtos em humanos, excedeu em muito as expectativas para o experimento. O modelo indica que nossas composições, mesmo em concentrações mais baixas que aquelas aplicadas neste experimento com animais, seriam condutores osmóticos altamente eficientes para qualquer aplicação médica,
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54/54 em geral, e para diálise peritoneal especificamente.
[0217] Além disso, a razão de abs. NUF/CHO é mais alta para a solução de teste em todos os momentos. Mais importante, os três melhores valores para essa razão são todos para a solução de teste, evento em 240 min., que anteriormente havia sido caracterizado como correspondendo a um longo período de tempo.
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição caracterizada por compreender:a) um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos, com um teor de 5 a 75% em peso do peso total de a) a d);b) glicose com um teor inferior a 1 /2 do teor de a) e com um teor total inferior a 5% em peso do peso total de a) a d);c) moléculas de glucano de DP 3 e DP 4, obtidas em conjunto, com um teor inferior a 1/2 do teor de a);d) moléculas de glucano de DP>4 com um teor para fornecer 100% em peso, em conjunto com a), b) e c), em que- moléculas de glucano de DP>10 estão presentes em uma quantidade de 15 a 80% em peso, do peso total de a) a d),- moléculas de glucano de DP>24 estão presentes em uma quantidade de 2 a 60% em peso do peso total de a) a d),- moléculas de glucano de DP>55 estão presentes em uma quantidade inferior a 15% em peso do peso total de a) a d),
- 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por- o peso molecular médio ponderado de a) a d), obtido em conjunto, ser de 0,8 -15 kD e- o peso molecular médio numérico de a) a d), obtido em conjunto, ser Mn 0,2 - 3kD
- 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por as moléculas de glucano de DP>111 estarem presentes em uma quantidade inferior a 1,5% em peso.
- 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por as moléculas de glucano de DP>246 estarem presentes em uma quantidade inferior a 0,6% em peso.
- 5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,Petição 870190097897, de 30/09/2019, pág. 118/1222/4 caracterizada por as moléculas de glucano de DP>10 estarem presentes em uma quantidade de 20 a 80% em peso.
- 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por as moléculas de glucano de DP>10 estarem presentes em uma quantidade de 35 a 80% em peso.
- 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por compreender glicose com um teor inferior a 1/3 do teor de a).
- 8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por compreender a glicose com um teor de pelo menos 0,1 % em peso.
- 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por compreender as moléculas de glucano de DP 3 e DP 4, obtidas em conjunto, com um teor inferior a 1/3 do teor de a).
- 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por compreender as moléculas de glucanol de DP 3 e DP 4, obtidas em conjunto, com um teor de pelo menos 0,1% em peso.
- 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por compreender o composto a) ou mistura de compostos de a), com um teor de 8 a 65% em peso.
- 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por compreender as moléculas de glucanol de DP>4 com um teor superior a 16% em peso do peso total de a) a d).
- 13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por as moléculas de glucanol serem derivatizadas.
- 14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por o componente a) ser maltose.
- 15. Composição aquosa líquida caracterizada por compreender a composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e água.
- 16. Composição aquosa líquida, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por ter uma osmolaridade de 280 a 450 mosm/kg.Petição 870190097897, de 30/09/2019, pág. 119/1223/4
- 17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou composição aquosa líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizada por ser para uso como medicamento ou para uso em terapia.
- 18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou composição aquosa líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizada por ser para uso como- fluido ou solução terapêutica peritoneal,- fluido ou solução para diálise, particularmente solução ou fluido para diálise peritoneal- solução gastroenterológica, como soluções de limpeza do aparelho digestivo,- solução nutricional- infusão nutricional,- solução de administração de fármaco- solução desintoxicante- substituto fisiológico ou preparação aditiva, particularmente para fluidos corporais fisiológicos, mais particularmente, como substituto ou adição de sangue, plasma, soro ou fluidos corporais intersticiais- solução redutora de aderência após a cirurgia,- solução para clister,- laxante,- agente osmótico, particularmente, acionador osmótico- dietético infantil- agente com citotoxicidade reduzida ou no tratamento de doenças renais.
- 19. Método para produzir uma composição aquosa líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, ou uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por compreender- preparar uma solução aquosa de amido, que tem um teor de sólidos dePetição 870190097897, de 30/09/2019, pág. 120/1224/410% em peso a 60% em peso;- gelatinização, tratando-se a dita solução sucessivamente com uma combinação específica de enzimas escolhidas entre amiloglucosidase e/ou amilase,- purificar a solução,- fracionar a solução, de modo a eliminar ou diminuir as frações de sacarídeos de peso molecular com um peso molecular superior a 40.000 D e a recuperar as outras frações,- adicionar um composto que é selecionado a partir do grupo que consiste em maltose, glicerol, um aminoácido, um oligopeptídeo ou uma mistura de um ou mais dos mesmos e, opcionalmente, glicose em que é obtida uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou uma composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16.
- 20. Recipiente ou kit caracterizado por compreender pelo menos um compartimento que contém uma composição aquosa líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, ou uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
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| GB8404299D0 (en) * | 1984-02-18 | 1984-03-21 | Milner Research Ireland Ltd | Peritoneal dialysis |
| GB8300718D0 (en) | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Milner Research Ireland Ltd | Glucose polymer solutions |
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