JP7126091B2 - 透析用炭水化物組成物 - Google Patents
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Description
低Mw画分と高Mw画分の間に違いはあったが、低分子量溶液とイコデキストリンを比較するデータは報告されなかった。
-より低い炭水化物濃度で、イコデキストリンより高い浸透圧を示す。
-そのようなより低い炭水化物濃度で、イコデキストリンと比較して、正味限外濾過(net ultrafiltration)を増やす。
-短い透析貯留(特にヒトで2~4時間)の間の適度な正味限外濾過を可能にする。
-イコデキストリンに比べて、そのような低減した炭水化物濃度での炭水化物吸収に対する正味限外濾過体積の比率がより高くする。
-グルコースを、最終溶液の0.2%w/v未満の最終濃度で含む。
-全貯留中に、正の浸透圧を維持するのに十分な濃度の高分子量成分を含む。
a)含有量がa)~d)の総重量の5~75重量%、好ましくは8~65重量%、より好ましくは10~55重量%の、マルトース、グリセロール、アミノ酸、オリゴペプチド、又はそれらのうち1以上の混合物からなる群から選択される化合物、好ましくはマルトースである。
b)含有量がa)の含有量の1/2未満、好ましくは1/3未満、且つ、総含有量がa)~d)の総重量の5重量%未満のグルコースである。
c)あわせたときの含有量がa)の含有量の1/2未満、好ましくは1/3未満のDP3及びDP4のグルカン分子である。
d)a)、b)及びc)とあわせて100重量%となる含有量の、DP>4のグルカン分子である。このとき、
-DP>10のグルカン分子が、a)~d)の総重量の15~85重量%、好ましくは20~80重量%、さらに好ましくは35~80重量%の量で存在する。
-DP>24のグルカン分子が、a)~d)の総重量の2~60重量%、好ましくは4~58重量%、より好ましくは5~56重量%の量で存在する。
-DP>55のグルカン分子が、a)~d)の総重量の15重量%未満、好ましくは12重量%未満の量で存在する。
-固形分が10重量%から60重量%までのデンプンの水溶液を調製する工程。
-アミログルコシダーゼ及び/又はアミラーゼから選択される酵素の特定の組み合わせで連続的に前記水溶液を処理することによる糊化工程。
-前記水溶液を精製する工程。
-40000Dを超える、好ましくは18kDを超える分子量を有する分子量糖類画分(saccharide fraction)を排除又は減少させて、他の画分を回収する(recover)ような方法で、前記水溶液を分画する工程。
-マルトース、グリセロール、アミノ酸、オリゴペプチド、又はそれらのうち1つ以上の混合物からなる群から選択される化合物、及び任意でグルコースを添加する工程。
-上記組成物は浸透圧活性(osmotical activity)を示す。この意味で、上記組成物は浸透圧活性組成物とも呼ばれる。
-上記液体組成物は、生理的レベルよりも多くのグルコースを含まない(最大0.2%)。
-高分子量(40kD超え、さらに好ましくは18kD超え)の糖類の画分が大幅に減少している。
-平均分子量がイコデキストリンより低い組成物。この組成物は、イコデキストリンと比較して、18kD及び40kDを超える高分子量糖類をそれぞれ大幅に削減している。
-初代ヒト中皮細胞培養に対するイコデキストリンの細胞毒性効果が減少する。このような細胞毒性効果は、イコデキストリンの高分子量糖類画分に少なくとも部分的に関連があると考えられている。本発明は、細胞毒性の可能性のある高分子量画分を排除または低減する(好ましくは、40kD超えが組成物全体の0.6重量%未満、好ましくは0.3重量%未満、さらにより好ましくは18kD超えが組成物全体の1.5%未満)。
-本発明の組成物は、生理的濃度の塩類の存在下でPTF又はPDFに唯一の浸透圧剤として適用される場合、2~7.2%の総CHO(w/v)濃度で、好ましくは2.2~7%、好ましくは2.4~6.8%、好ましくは2.6~6.6%の総CHO(w/v)濃度で、等浸透圧を生み出すか、又は、高浸透圧(ヒト血液の生理的浸透圧よりも高い)を生み出すことができる。
-本発明に従って、医療用途において、浸透圧剤として作用する組成物、好ましいPTF、好ましいPDFが提供される。該組成物は、単独で、又は低分子量浸透圧剤と一緒に、十分に高い浸透圧を生み出して、患者の腹膜腔への腹膜透析液の注入後、腹膜全体に水及び老廃物を拡散させることができる。1つの浸透圧剤、又は浸透圧剤の組み合わせに加えて、そのような医療用液体は、ヒトの体液に匹敵する量のさまざまな生理的に重要な電解質を含む。
-短期間貯留時の経毛細管限外ろ過(TCUF)の大幅な増加。TCUFについては詳細な説明で定義する。
-短期間貯留時の正味限外ろ過(NUF)の大幅な増加。NUFについては詳細な説明で定義する。
-単位時間あたりのTCUF(ml/h)の大幅な増加。
-単位時間あたりのNUF(ml/h)の大幅な増加。
-単位炭水化物(CHO)吸収あたりのTCUF(ml/g)の大幅な増加。
-単位CHO濃度あたりのNUF(ml/g)の大幅な増加。
-PDF中の全体的なCHO濃度がより低い。
-本発明の枠組みで得られた結果は、貯留時間の短縮、CHO濃度の低下、及び、結果として生じる貯留あたりのCHO吸収の減少により、1日に2度、3度又は4度、溶液を適用できることを示唆する。このような限外ろ過の増加により、一定の場合において、単独療法として糖類ポリマー系PDが可能になるであろう。糖尿病PD患者の場合、日中の糖類ポリマー系PDの部分が増加すると大きな利益が得られ、高血糖症の現在の問題をさらに軽減する。
-本発明によれば、本発明の組成物は、以下の特徴により、上記の限外濾過効率を高める。
a)短い透析貯留中の効率的な浸透剤であること。
b)切断可能な結合の蓄積が高く、長い貯留中浸透圧の維持を可能にすること。
定義:
M(i単位のグルカン分子)=180g/Mol+(i-1)*162g/Mol
ここで、180g/Molはグルコースの分子量、162g/Molは加水分解による重合後に追加されたグルコース単位1個についての分子量である。
ここでniは分子量Miの分子の数である。Mwは特に糖類調製物の高分子量含有量の変化の影響を受けやすいが、Mnは試料中の低分子量分子の変化に大きく影響される。
混合物内の個々のアミノ酸又はオリゴペプチドの量は既知であるか、又は合計されたものである。
混合物の異なる成分全ての量とそれらの分子量は、既知であるか、又は合計されたものである。多くの場合、アミノ酸混合物の組成はサプライヤーによって分析されて知らされているか、そうでなければ以下に述べるようにそれらを決定することができる。
DP=M(ポリマー分子)/M(モノマー)。ここで、グルカンの場合、M(モノマー)は162g/molである。
DPw=Mw/M(モノマー)
DPn=Mn/M(モノマー)
対象となる画分又は分子の重量%
=[(対象となる分子又は画分の面積)/(総CHOの面積)] * 100
ここで、上記面積はGPCクロマトグラム中の面積を意味する。
分子量画分又は分子の定量化は、デキストラン分子量標準等の分子量標準や、イコデキストリンを比較標準として用いて評価することができる。
・約100から約150mEq/Lまでの濃度のナトリウム
・約0から約10mEq/Lまでの濃度のカリウム
・約0から約10mEq/Lまでの濃度のカルシウム
・約0から約10mEq/Lまでの濃度のマグネシウム
・約100から約150mEq/Lまでの濃度のナトリウム
・約0から約10mEq/Lまでの濃度のカリウム
・約0から約10mEq/Lまでの濃度のカルシウム
・約0から約10mEq/Lまでの濃度のマグネシウム
・グルコース及び/又はマルトデキストリン又は他の単糖及び/又は高糖分子、アミノ酸及びペプチド、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール(PEG)、グリセロール、デキストラン、及び、浸透圧を生み出すのに十分に高濃度の他の生体適合性化合物、そのような化合物の誘導体、及びそのような化合物の混合物、及び/又はそれらの誘導体等の「浸透圧剤」であって、該浸透圧剤は最終的に組み合わされた濃度が0.5から20%の間である。
NUF = IPFV - RDV
NUFは、透析液のリンパ吸収(LA)(腹腔から体内へ)に対する経毛細血管限外ろ過(TCUF)(血液から透析液へ)の結果である。
NUF = TCUF - LA
TCUF = NUF + LA
1 180 <200
2 342 200~400
3 504 400~600
4 667 600~750
5 829 750~900
6 991 900~1000
7 1153 1000~1250
8 1315 1250~1400
9 1477 1400~1500
10 1639 1500~1750
11 1802 1750~1900
12 1964 1900~2000
13 2126 2000~2250
14 2288 2250~2400
15 2450 2400~2500
16 2612 2500~2750
17 2774 2750~2800
18 2937 2800~3000
19 3099 3000~3250
20 3261 3250~3300
21 3423 3300~3500
22~24 3500~4000
25~27 4000~4500
28~30 4500~5000
31~33 5000~5500
34~36 5500~6000
37~39 6000~6500
40~43 6500~7000
44~46 7000~7500
47~49 7500~8000
50~55 8000~9000
56~61 9000~10000
62~67 10K~11K
68~73 11K-12K
74~76 12K~12.5K
77~80 12.5K~13K
81~86 13K~14K
87~92 14K~15K
93~98 15~16K
99~104 16K~17K
105~110 17K~18K
111~117 18K~19K
118~123 19K~20K
124~129 20~21K
a)含有量がa)~d)の総重量の5~75重量%、好ましくは8~65重量%、さらにより好ましくは10~55重量%の、マルトース、グリセロール、アミノ酸、オリゴペプチド、又はこれらの1以上の混合物からなる群から選択される化合物、好ましくはマルトースである。
b)含有量がa)の含有量の1/2未満、好ましくは1/3未満、且つ、総含有量がa)~d)の総重量の5重量%未満のグルコースである。
c)あわせたときの含有量がa)の含有量の1/2未満、好ましくは1/3未満のDP3及びDP4のグルカン分子である。
d)a)、b)及びc)とあわせて100重量%となる含有量の、DP>4のグルカン分子である。
このとき、
-DP3及び4のグルカン分子は、a)~d)の総重量の30重量%未満、好ましくは2~26重量%の量で存在する。
-DP5及び6のグルカン分子は、a)~d)の総重量の35重量%未満、好ましくは1~15重量%の量で存在する。
-DP7~10のグルカン分子は、a)~d)の総重量の35重量%未満、好ましくは1~18重量%の量で存在する。
-DP<10のグルカン分子は、a)~d)の総重量の15~85重量%、好ましくは20~80重量%の量で存在する。
-DP>10のグルカン分子は、a)~d)の総重量の15~85重量%、好ましくは20~80重量%、さらに好ましくは35~80重量%の量で存在する。
-DP>24のグルカン分子は、a)~d)の総重量の2~60重量%、好ましくは4~58重量%、好ましくは5~56重量%の量で存在する。
-DP>25のグルカン分子は、a)~d)の総重量の1.9~59.5重量%、好ましくは3.9~57.5重量%、好ましくは4.9~55.8重量%の量で存在する。
-DP>30のグルカン分子は、a)~d)の総重量の59重量%未満、好ましくは55重量%未満、より好ましくは50重量%未満の量で存在する。
-DP>55のグルカン分子は、a)~d)の総重量の15重量%未満、好ましくは12重量%未満、より好ましくは10重量%未満、さらにより好ましくは8重量%未満の量で存在する。
-DP>111のグルカン分子は、a)~d)の総重量の1.5重量%未満の量で存在する。
-DP>246のグルカン分子は、a)~d)の総重量の0.6重量%未満の量で存在する。
好ましい物理化学的条件には、酸性又は塩基性pH、20~150℃の温度、10バールまでの圧力、可変時間(1分から100時間)、酵素処理前、酵素処理中、酵素処理後でのインキュベーションが含まれる。
i)特に、メチル、エチル、プロピル(n-又はiso)、ブチル(n-、iso又はtert)、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル(n-又はiso)、ヒドロキシブチル(n-、iso又はtert)、CH(CH2OH)2、CH(CH2(OH))2、CH(CH2OH)(CHOHCH2OH)から選択される、置換または無置換の、分岐又は直鎖の、飽和又は不飽和のヒドロカルビル基、特にアルキル又はヒドロキシルアルキル。この修飾は、特に、末端又は還元OH基、場合によっては他のOH基にも適用できる。
ii)OH、-O-サッカライド、-ヒドロカルビルオキシ、置換の-ヒドロカルビルオキシ、及び-スルホキシ、CO-NH-(CH2)n-COOH、-CO-NH-(CH2)nCOO-、-CN、-Cl、-Br、-I、-NO2、-(CH2)CN、-(CH2)n-Cl、-(CH2)n-Br、-(CH2)n-I、-(CH2)n-NO2、-O-PO3 2-、-O-PO3H-、-O-PO3H2、-NH2、-NH-アルキル、-N(-アルキル1、-アルキル2)、-N+H3、-N+H2-アルキル、-N+H(-アルキル1、-アルキル2)、-N+(-アルキル1、-アルキル2、-アルキル3)、-B(OH)2、-CHO、-CO-アルキル)、-CF3、-CN、-CH2CN、ここで、アルキルは直鎖状又は分岐の炭素数1~5(C1~C5)のアルキル、部分的に不飽和なアルキルであってよい。
-特に細胞毒性が低減した腹膜治療液もしくは溶液
-特に細胞毒性が低減した、透析液もしくは溶液、特に腹膜透析液もしくは溶液
-消化管洗浄液等の消化器液
-栄養液
-栄養輸液
-薬物投与液
-解毒液
-特に生理的体液用の、より具体的には血液、血漿、血清、又は間質液の代用品又は添加物である、生理的代用物又は添加調製物
-手術後の癒着抑制液
-浣腸用液
-下剤
-浸透圧剤、特に浸透推進剤(osmotic driver)
-幼児食
-細胞毒性が低減した医薬品
としての使用、又は腎疾患の治療においての使用を目的とする。
-幼児食及び医療患者の栄養補給分野
-血漿代用品の調合分野
-経腸及び非経口治療の調剤薬分野
-PTFの製造分野、及び
-腎疾患の治療のための透析液の製造分野。
-固形分が10重量%から80重量%までのデンプン水溶液を調製する工程。
-アミログルコシダーゼ及び/又はアミラーゼから選択される酵素の特定の組み合わせを用いて、前記溶液を連続的に処理することによる糊化工程。
-前記溶液の精製工程。
-分子量が40000Dを超える分子量糖類画分を排除または減少させて、他の画分を回収する(recover)ような方法で、前記溶液を分画する工程。
-マルトース、グリセロール、アミノ酸、オリゴペプチド、又はそれらの1以上の混合物からなる群から選択される化合物、好ましくはマルトースを添加する工程。
1)マルトデキストリン又は糖類ポリマー調製物の狙いとする分岐度に応じて、規定量のアミロペクチンを含むデンプンを選択する工程。
2)固形分が10重量%から80重量%までのデンプン水溶液を選択又は調製する工程。
3)任意で、規定の分岐を狙う場合、分岐酵素で前記水溶液を処理する工程。
4)任意で、誘導体化する工程。
5)アミログルコシダーゼ又はアミラーゼから選択される酵素の組み合わせ(例えば、pH6、80~98℃で、0.1%好熱性アミラーゼ)で、好ましくは5から10分間連続的に前記水溶液を処理することによる糊化工程。
6)任意で、いくつかの溶液に分画し(例えば、4500~9000Dの高分子量に対して1つ、1500~18000Dの分子量に対して1つ、及び200~1500Dの低分子量に対して1つ)、さらに混合する工程(このような工程は、高い柔軟性、最終調製物におけるポリマーの分子量の幅広い分布(large spectrum)、及び同時に、最終医療用途における選択されたポリマーの最高のストリンジェンシー(stringency)を可能にする)。
7)例えば活性炭による処理、又はろ過(ガラス孔フィルター、セラミックフィルター、又はフィルター膜)、又はアフィニティー処理による、前記水溶液の精製工程。
8)高分子量糖類画分、好ましくは分子量が40000ダルトン、さらに好ましくは18kDを超える糖類画分を除去又は大幅に減少させ、他の画分を回収するような方法で、前記水溶液を分画する工程。
9)マルトース濃縮粉末又は溶液の選択又は調製工程。
10)任意で、マルトースの添加により、低分子量画分、好ましくは200~1500Dを前記水溶液のNUFニーズに適合させ、任意でグルコースを、例えば、最終溶液のグルコース総濃度0.2%w/vまで添加する工程。
糊化のために、デンプンの0.1%熱安定性アルファ-アミラーゼでの処理を反応媒体中で行い、88~92℃、5~10分間加熱することにより反応を止める。
デキストリン化のために、pHを4~5に調整し、アミラーゼの濃度を0.3%に上げ、さらに数時間反応させる。
最終溶液を、膜又はセラミックフィルター等の分画デバイスで、30,000 10,000 5,000ダルトン等のいくつかのステップで分画する。
すべての場合において、当該ポリマー画分は、18kDよりも高い分子量をもつポリマーを1.5重量%未満、及び、40kDを超える分子量をもつポリマーを0.6重量%未満含んだ。
溶液2は、溶液1と同じフィルターの組み合わせを実行して生成されたが、順次、前のろ過サイクルが完了する前に、次のフィルターでのろ過を開始した。これにより時間を節約できたが、ろ過効率は低下した。
溶液3は、溶液2のように生成されたが、中間糖類ポリマー調製物を濃縮するために再度用いる前に、今回は5kD膜を追加のフィルターとして2回用いた。
結果は、非常に異なる方法で比較結果が得られることを示す。
これらの数値を、式(1)及び式(2)に当てはめると、Mw=3.49kD、Mn=2.09kDを算出する。
M(ni) MW(Mi)(kDalton) g/L(ni*Mi) g/L*MW(ni*Mi 2)
29 0.342 10 3.42
1%マルトースの画分は、濃度29M(ni)、分子量0.342kDの単一画分に相当し、nの合計値は29、n*Mの合計値は10、n*M2の合計値は3.42となる。
すべての中間調製物、調製物、及び、該調製物の溶液を、pH5.5で、1×バッファー(5.4g/lのNaCl、4.5g/lの乳酸ナトリウム、0.257g/lのCaCl2、0.051g/lのMgCl2)に連続的に保持した。マルトースを、異なる濃度で中間糖類ポリマー調製物に添加した。従って、浸透圧の変化は、中間糖類ポリマー調製物の濃度の変化によるものだけである(表8~11)。
レイポルドらは、240分の1回の貯留後に限外ろ過を計算し、蛍光ボリュームマーカーで残留量(resting volume)を補正していた。その代わりに、我々は、3、30、60、120及び240分で1日に5回の貯留を実施した。3分の貯留は、1回の貯留で腹膜から回収できない体積を満たし、30分の貯留に対し腹膜内に新鮮なPD液のみが存在することを保証するための、プレフラッシング貯留として機能した。さらなる貯留が1日をとおして連続的に行われた。各貯留の終わりに、透析液が回収され、重さを量って透析液量を求めて、正味限外濾過体積を計算した。各透析液の試料に、総CHO濃度測定を施した。実施例2に記載のCHO定量化法を用いた。合計6匹のウサギに透析を行って、本発明に対応する実験的透析溶液をイコデキストリンと比較した。3匹のウサギはテスト溶液で始め、他の3匹のウサギはイコデキストリン対照溶液で始めた。2日間の透析後、ウサギを2日間回復させてから、それぞれ他方の透析溶液に切り替えた。合計96の透析貯留を実行し、各ウサギに16の貯留を行った。ウサギが開始した溶液に応じた貯留量の違いは観察されなかった。統計的評価のために、テストした両方のグループに独立分散を持つ片側t検定を適用した。各貯留を独立した事象とみなし、多重検定(multiple testing)の修正は行わなかった。表17は、各貯留の正味限外ろ過量(ml)の結果を示す。(* <5%で統計的に有意)。
-30分の貯留後、本発明に基づく溶液の平均NUFは9.3ml/120mlであるのに対し、エクストラニールでは-2ml/120mlである。
-60分の貯留後の我々の組成物の平均NUFは34ml/120mlであるのに対し、エクストラニールでは12.3ml/120mlである。
-120分の貯留後の我々の組成物の平均NUFは46ml/120mlであるのに対し、エクストラニールでは13ml/120mlである。
-240分の貯留後の我々の組成物の平均NUFは50ml/120mlであるのに対し、エクストラニールでは28ml/120mlである。
Claims (19)
- 以下のa)~d)を含む組成物、
a)含有量がa)~d)の総重量の5~75重量%の、マルトース、グリセロール、オリゴペプチド、又はそれらの1以上の混合物からなる群から選択される化合物、
b)含有量がa)の含有量の0.14以下、且つ、総含有量がa)~d)の総重量の0.81重量%以下のグルコース、
c)あわせたときの含有量がa)の含有量の1/2未満の、DP3及びDP4のグルカン分子、
d)a)、b)及びc)とあわせて100重量%となる含有量の、DP>4のグルカン分子であって、
-DP>10のグルカン分子が、a)~d)の総重量の15~85重量%の量で存在する、
-DP>24のグルカン分子が、a)~d)の総重量の2~60重量%の量で存在する、
-DP>55のグルカン分子が、a)~d)の総重量の15重量%未満の量で存在する:
及び水を含むことを特徴とする液体水性組成物。 - -a)~d)をあわせたときの重量平均分子量が、Mw0.8~15kD、及び
-a)~d)をあわせたときの数平均分子量が、Mn0.2~3kDであることを特徴とする、請求項1に記載の液体水性組成物。 - DP>111のグルカン分子が、a)~d)の総重量の1.5重量%未満の量で存在することを特徴とする、請求項1又は2に記載の液体水性組成物。
- DP>246のグルカン分子が、a)~d)の総重量の0.6重量%未満の量で存在することを特徴とする、請求項1~3のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- DP>10のグルカン分子が、a)~d)の総重量の20~80重量%の量で存在することを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- DP>10のグルカン分子が、a)~d)の総重量の35~80重量%の量で存在することを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- 前記グルコースを、a)の含有量の1/3未満の含有量で含むことを特徴とする、請求項1~6のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- 前記組成物が、前記グルコースを、少なくとも0.1重量%の含有量で含むことを特徴とする、請求項1~7のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- DP3及びDP4のグルカン分子をあわせた含有量が、a)の含有量の1/3未満であることを特徴とする、請求項1~8のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- DP3及びDP4のグルカン分子をあわせた含有量が、a)~d)の総重量の少なくとも0.1重量%であることを特徴とする、請求項1~9のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- 成分a)を、a)~d)の総重量の8~65重量%の含有量で含むことを特徴とする、請求項1~10のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- DP>4のグルカン分子を、a)~d)の総重量の16重量%超えの含有量で含むことを特徴とする、請求項1~11のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- 前記グルカン分子は誘導体化されることを特徴とする、請求項1~12のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- 成分a)はマルトースであることを特徴とする、請求項1~13のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- 浸透圧が280~450mosm/kgであることを特徴とする、請求項1~14のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- 薬剤として用いる、又は治療において用いることを特徴とする、請求項1~15のいずれか一項に記載の液体水性組成物。
- -腹膜治療液もしくは溶液
-透析液もしくは溶液、特に腹膜透析液もしくは溶液
-消化管洗浄液等の消化器液
-栄養液
-栄養輸液
-薬物投与液
-解毒液
-特に生理的体液用の、より具体的には血液、血漿、血清、又は間質液の代用物又は添加物である、生理的代用物又は添加剤調製物
-手術後の癒着抑制液
-浣腸用液
-下剤
-浸透圧剤、特に浸透推進剤
-乳児食
-細胞毒性が低減した医薬品
としての使用、又は腎疾患の治療での使用のための、請求項1~15のいずれか一項に記載の液体水性組成物。 - 請求項1~15のいずれか一項に記載の液体水性組成物を製造する方法であって、
-固形分が10重量%~60重量%であるデンプンの水溶液を調製する工程;
-アミログルコシダーゼ及び/又はアミラーゼから選択される酵素の特定の組み合わせを用いて、前記水溶液を連続的に処理することによる糊化工程;
-前記水溶液の精製工程;
-分子量が40000Dを超える分子量糖類画分を排除又は減少させて、他の画分を回収するような方法で、前記水溶液を分画する工程;
-マルトース、グリセロール、オリゴペプチド、又はそれらの1以上の混合物からなる群から選択される化合物、及び、任意にグルコースを添加する工程;
からなる、請求項1~15のいずれか一項に記載の液体水性組成物を得る製造方法。 - 請求項1~15のいずれか一項に記載の液体水性組成物を含有する、少なくとも1つのコンパートメントを備える容器又はキット。
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