ES2864403T3 - Composición de carbohidratos para diálisis - Google Patents

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Abstract

Una composición, que comprende: a) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, en un contenido de 5% a 75% en peso del peso total de a) a d), b) glucosa en un contenido inferior a 1/2 del contenido de a), y en un contenido total inferior a 5% en peso del peso total de a) a d), c) moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, en un contenido inferior a 1/2 del contenido de a), d) moléculas de glucano de GP> 4 en un contenido que proporcionaba, junto con a), b) y c),100% en peso, donde: - se encuentran presentes moléculas de glucano de GP> 10 en una cantidad de 15-80% en peso del peso total de a) a d), - se encuentran presentes moléculas de glucano de GP> 24 en una cantidad de 2-60% en peso del peso total de a) a d), - se encuentran presentes moléculas de glucano de GP> 55 en una cantidad inferior a 15% en peso del peso total de a) a d).

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de carbohidratos para diálisis
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición osmóticamente activa, a una solución acuosa que comprende dicha composición y a los usos de la misma.
Antecedentes de la invención
Específicamente en el área de la diálisis peritoneal, se han realizado muchos trabajos, que describe la mayoría de las diferentes composiciones osmóticamente activas, incluidas las preparaciones de polímeros de sacáridos, y sus parámetros de diálisis en la clínica o en modelos animales, y se han aplicado diferentes métodos de medición para establecer parámetros de sus composiciones. Una preparación de polímero de sacárido de aplicación médica muy bien descrita para la aplicación médica es la icodextrina.
El tratamiento de diálisis permanente todavía causa efectos secundarios significativos, por la interacción entre el material de diálisis (tubos, materiales de diálisis y soluciones) y los tejidos del paciente.
La hemodiálisis (HD) es el tratamiento de diálisis que se aplica con más frecuencia. Entre los efectos secundarios respectivos se incluyen complicaciones inflamatorias y cardiovasculares, que causan tasas de mortalidad incrementadas.
La diálisis peritoneal (DP) representa una alternativa a la hemodiálisis extracorpórea. Tiene la ventaja de ser independiente de la instrumentación pesada y se puede realizar domésticamente. Además, la DP no requiere extraer la sangre del paciente al exterior del cuerpo. Por el contrario, el procedimiento utiliza el tejido capilar peritoneal del paciente a modo de membrana, intercambiando líquidos y sustancias disueltas (electrolitos, urea, glucosa y otras moléculas pequeñas) entre la sangre y el dializado. Un líquido-DP (en adelante: LDP) se introduce por un tubo permanente en el abdomen y, al final del periodo de diálisis peritoneal, se enjuaga. Estos periodos se pueden realizar repetidamente, con varias duraciones, en diferentes intervalos de tiempo. Quizás la ventaja más importante de la DP es que preserva significativamente las actividades renales residuales, en comparación con la hemodiálisis (HD). Esto no solo es una ventaja para el paciente, ya que permite la excreción de ciertas cantidades de líquido corporal de forma natural, sino que también es una gran ventaja para el tratamiento de diálisis peritoneal en sí, ya que permite una excreción significativa de componentes de pequeño peso molecular metabolizables lentamente de los líquidos de diálisis peritoneal.
Los LDP habituales usan glucosa como agente osmótico a concentraciones de entre 1% y 5%, para lograr la transferencia de líquidos y agentes tóxicos de la sangre al dializado. La glucosa es un componente de la sangre de bajo peso molecular (concentración normal de aproximadamente 0,1%). La alta concentración de glucosa de los LDP convencionales conduce a la difusión retrógrada de la glucosa, desde el dializado hacia el torrente sanguíneo del paciente, generando una sobrecarga de glucosa, que puede provocar hiperglucemia. La hiperglucemia es específicamente problemática, ya que muchos pacientes en diálisis son diabéticos.
Una forma de abordar este problema es el uso de polímeros de sacáridos como agente osmótico alternativo para reemplazar la glucosa. La técnica anterior del polisacárido descrito se ha proporcionado anteriormente.
La ventaja general de los polímeros de glucosa es que en el peritoneo y en la sangre no se catabolizan a glucosa, sino sólo a maltosa y maltotriosa. Ambas moléculas son significativamente menos metabolizadas por el cuerpo y, en gran medida, se excretan a través de la función renal residual y/o mediante diálisis retrógrada al dializado de una siguiente permanencia.
Otra ventaja, específicamente de los LDP basados en poliglucosas, es que estas soluciones mantienen su propia presión osmótica. Al mismo tiempo que algo de material osmótico se pierde por reabsorción en todo el cuerpo, las amilasas intraperitoneales cortan el polímero en sacáridos más pequeños, aumentando así la presión osmótica de las maltodextrinas intraperitoneales restantes. Como resultado, los LDP basados en polisacáridos se pueden administrar a baja osmolalidad y continuarán la reabsorción de líquidos mediante ultrafiltración durante muchas horas.
En 1986, Mistry et al. y Winchester et al. describieron de forma independiente LDP que contenían polímeros de glucosa, en "Frontiers in Peritoneal Dialysis, eds: John F. Maher M.D., James F. Winchester M.D., 1986, Springer Verlag, Heidelberg. Mistry describe una preparación de polímero que contiene polímeros de glucosa de grado de polimerización (GP) entre 1 y 10; Winchester describe una preparación de polímero con moléculas de GP <6 de menos del 5% en peso.
La patente n° EP 0115911 describe polímeros de glucosa que contienen más de 15% de moléculas de GP > 12 en los que dicha preparación muestra un Mw de 7 a 36 kD, preferiblemente de 15 a 25 kD.
El documento n° US 6,077,836 A describe una composición de diálisis peritoneal que contiene un agente osmótico que comprende una mezcla de polímero de glucosa, en el que dicha mezcla incluye al menos un 15% en peso de polímeros de glucosa que tienen un GP (grado de polimerización) superior a 12. Se proporciona un método para preparar los polímeros de glucosa y una solución acuosa estéril definida de los mismos para uso en diálisis peritoneal mediante introducción en la cavidad abdominal. También se describen métodos para tratar la toxemia causada por toxinas que aparecen por trastornos internos del cuerpo, tales como encefalopatía hepática, o que proceden de fuentes externas, tales como intoxicación por sobredosis de fármacos o productos químicos industriales y agrícolas, por ejemplo, el paraquat.
El documento n° WO 8300087 A1 describe preparaciones de polímero de glucosa con un GP medio de 4 a 10.
El documento n° EP 0076355 A2 describe preparaciones de polímero de glucosa para la diálisis peritoneal que contienen al menos 85% en peso de moléculas de GP inferior a 11, y al menos 99% en peso de moléculas de GP inferior a 26.
La patente US n° 4.182.756 B1 describe una solución sustancialmente transparente, apirógena, estable y estéril para la administración intravenosa en pacientes humanos, en la que dicha solución comprende al menos 20% p/v de una mezcla de polímero de glucosa que tiene un grado medio de polimerización de al menos 4 y al menos 99% de su moléculas contienen menos de 26 unidades de glucosa, al menos el 85% de sus moléculas contienen menos de 11 unidades de glucosa y al menos el 20% de sus moléculas contienen menos de 4 unidades de glucosa.
La patente US n° 6.248.726 B1 describe una mezcla de polímero de glucosa, en la que al menos el 50% en peso del polímero tiene un peso molecular comprendido en el intervalo de 5000 a 30000, en la que al menos el 80% en peso del polímero es de peso molecular comprendido en el intervalo de 5000 a 50.000, en el que el peso molecular promedio en peso se encuentra comprendido en el intervalo de 5000 a 100000, en el que el peso molecular promedio en número es inferior a 8000, y en el que el contenido de compuestos monosacáridos, disacáridos y trisacáridos presentes en el polímero de glucosa es inferior a 5% en peso, y en el que el contenido de polímeros de glucosa con peso molecular superior a 100000 en el polímero de glucosa es inferior al 5%.
La patente n° GB 2042547 describe hidrolizados de almidón, que opcionalmente pueden hidrogenarse, cuyo espectro de glúcidos presenta: un contenido de monosacáridos (GP=1) inferior al 14%, un contenido de disacáridos (GP=2) inferior al 35%, un contenido de oligosacáridos de GP 4 a GP 10 en el intervalo de 42% a 70%; y un contenido de polisacáridos de GP superior a 10 inferior al 32%; la totalidad de dichos porcentajes son porcentajes en peso, calculados sobre la base de materia seca.
Hasta ahora, los polímeros de sacáridos de alto peso molecular se utilizan como agentes osmóticos en la DP, para reducir la difusión retrógrada de carbohidratos (en lo sucesivo también abreviados como CHO) desde el líquido de diálisis hacia la sangre del paciente. El inconveniente de tales agentes osmóticos poliméricos de alto peso molecular (PM) es que las moléculas de alto PM generan menos presión osmótica que el mismo porcentaje de moléculas de bajo PM. La osmolalidad de una solución disminuye a medida que aumenta el tamaño de los polímeros activos osmóticos (para una concentración p/v dada). Por tanto, para obtener una presión osmótica comparable, hay que aumentar la concentración de CHO. Por ejemplo, la icodextrina al 7,5% en una solución salina fisiológica está apenas por encima de la osmolalidad fisiológica y la velocidad de ultrafiltración del fluido es lenta. Debido a la absorción relativamente constante del dializado desde el peritoneo por el sistema linfático, la consecuencia es una alta absorción de carbohidratos durante la permanencia en diálisis. A pesar de este hecho, los recientes nuevos desarrollos buscan pesos moleculares aún más altos de los polisacáridos en los LDP, tal como en el documento n° US2012/02385A1.
La osmolalidad promedio de la sangre humana está entre 275 y 295 mOsm/kg, y se debe a los principales solutos en la sangre, tales como sales, otros solutos de bajo peso molecular y proteínas. Los fluidos peritoneales contienen las principales sales que se encuentran en la sangre, así como un tampón de pH, pero generalmente no contienen proteínas. En cualquier tratamiento peritoneal es necesaria una presión osmótica cercana a la osmolalidad de la sangre humana para evitar la rápida absorción del líquido peritoneal en el cuerpo. En la diálisis peritoneal, eventualmente se necesita exceder la osmolalidad de la sangre para generar una transferencia de fluido desde el compartimiento de circulación sanguínea del paciente al compartimiento de fluido de diálisis. La presión osmótica necesaria en los líquidos terapéuticos peritoneales (LTP) y líquidos de diálisis peritoneal (LDT) se logra mediante la adición de "agentes osmóticos". Son ejemplos de agentes osmóticos la glucosa y la maltodextrina u otras moléculas de sacárido monomérico y/o polimérico, aminoácidos, ciclodextrinas, PEG, derivados de tales compuestos y mezclas de tales compuestos y/o sus derivados. La presión osmótica de una solución se puede medir en mOsm/kg. Los LDT comercializados actualmente se aplican a osmolalidades de entre 280 y 500 mOsm/kg.
Extraneal® es el único LDT que contiene polisacáridos comercializado en la actualidad. Contiene icodextrina, una maltodextrina con un Mw de 13 a 16 kD y un Mn de 5 a 6,5 kD (lo que da como resultado un Poly-D de aproximadamente 2,8). Extraneal® tiene una concentración de CHO del 7,5%, necesaria para alcanzar la isoosmolalidad con la sangre humana y para iniciar la ultrafiltración. Tras la instilación en la cavidad peritoneal, la osmolalidad evoluciona a valores de entre 290 y 325 mOsm/kg (De Wart y col. 2001. Peritoneal Dialysis International, vol. 21, págs.269-274), dentro de las 8 a 12 horas, aunque el volumen de dializado aumenta lentamente, y aunque se ha informado de una absorción promedio de 30% a 40% de la icodextrina en el cuerpo durante la permanencia de diálisis (Davies. Cinética de la icodextrina. Perit Dial Int 1994; 14 (Supl. 2): S45 -50; Moberly y col. 2002. Kidney International, vol. 62, suplemento 81 (2002), págs. S23-S33). La digestión progresiva de la icodextrina se produce tanto en el peritoneo como en el torrente sanguíneo por amilasas a baja concentración (Moberly et al. 2002).
Una de las principales desventajas de la icodextrina es la ultrafiltración muy lenta y, por lo tanto, se suelen utilizar periodos de permanencia de 8 a 12 horas. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, Extraneal® no se puede aplicar como monoterapia, sino solo como una aplicación de diálisis una vez al día de 8 a 12 horas, y también se ha cuestionado el uso de Icodextrina en la diálisis automatizada (Freid et al. 2008). Las permanencias breves de diálisis para reducir eficientemente los fluidos corporales, actualmente se realizan aplicando los LDT basados en glucosa en la mayoría de los casos.
Hasta ahora, Extraneal® se aplica generalmente una vez al día, y solo de forma experimental, o excepcionalmente dos veces al día, debido al largo tiempo de permanencia y a inquietudes respecto a la absorción de los polisacáridos.
Una preparación experimental de polímero de glucosa fue descrita por Leypoldt y col. (2013, Perotoneal Diálisis Internacional, Vol. 33, págs. 124-131) que tiene un Mw de 6,4 kD y Mn de 2,8 kD. Los autores fraccionaron la icodextrina, en una preparación de bajo peso molecular medio (peso molecular medio en peso, Mw, de 6,4 kD; peso molecular medio en número, Mn, de 2,8 kD) y una preparación de alto peso molecular (Mw de 18,8 kD y Mn de 9,4 kD). Ambas preparaciones se sometieron a ensayo, a la concentración de 7,5%, en un modelo de conejo con catéteres permanentes. Los autores sugieren, en este modelo, que una permanencia de 240 min corresponde a una permanencia prolongada en pacientes con DP. En esta publicación, los autores informan de una UFN para la fracción de bajo peso molecular de entre aproximadamente 60 y 85 ml, y una UFN para la fracción de alto peso molecular de entre aproximadamente 40 y 45 ml, para un volumen inicial de dializado de 100 ml, después de una permanencia de 240 min, y concluyen que un polímero de glucosa de bajo peso molecular genera UF de manera más eficaz y produce una mayor eficiencia de UF; dichos factores se producen a expensas de que el polímero se absorbe más fácilmente en la cavidad peritoneal. No se informaron resultados sobre concentraciones inferiores al 7,5%. No se informa de volúmenes UFN para retrasos inferiores a 240 minutos.
Aunque se observó una diferencia entre la fracción de bajo peso molecular y la fracción de alto peso molecular, no se informaron datos que compararan la solución de bajo peso molecular y la icodextrina.
Finalmente, para aumentar la eficacia osmótica de la solución de LDT de icodextrina, se han producido LDT bimodales mediante la combinación de icodextrina con glucosa, aunque nuevamente, dicha solución ya no estaba libre de glucosa (Dousdampanis y col. 2013, Internat. J. of Nephrology, Vol. 2013, artículo ID424915, Freida y col. 2008, Kidney International Vol. 73, págs. S102-S111).
Objetivo de la invención
El objetivo de la invención era proporcionar una composición que realizase una o más de las siguientes funciones:
- mostrar una osmolalidad mayor que la de la icodextrina a menor concentración de carbohidratos.
- aumentar la ultrafiltración neta en comparación con la icodextrina, a una concentración de carbohidratos más baja.
- permitir una ultrafiltración neta razonable durante periodos cortos de diálisis (especialmente de 2 a 4 horas en seres humanos).
- mostrar una mayor proporción de volumen de ultrafiltración neto sobre la absorción de carbohidratos a concentraciones de carbohidratos reducidas, en comparación con la icodextrina.
- contiene glucosa a una concentración final inferior a 0,2% p/v de la solución final.
- contiene una concentración suficiente de componentes de alto peso molecular para mantener una presión osmótica positiva durante toda la permanencia.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona una composición que comprende o consiste en:
a) un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, preferiblemente maltosa, en un contenido de 5% a 75% en peso del peso total de a) a d), preferiblemente 8% a 65% en peso, más preferiblemente 10% a 55% en peso,
b) glucosa en un contenido inferior a 1/2, preferiblemente inferior a 1/3, del contenido de a), y en un contenido total inferior a 5% en peso del peso total de a) a d),
c) moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, en un contenido inferior a 1/2, preferiblemente inferior a 1/3, del contenido de a),
d) moléculas de glucano de GP > 4 en un contenido para proporcionar 100% en peso junto con a), b) y c), donde:
- las moléculas de glucano de GP > 10 están presentes en una cantidad de 15% a 85% en peso, preferiblemente de 20% a 80% en peso, más preferiblemente de 35% a 80% en peso, del peso total de a) a d),
- las moléculas de glucano de GP > 24 están presentes en una cantidad de 2% a 60% en peso, preferiblemente de 4% a 58% en peso, más preferiblemente de 5% a 56% en peso del peso total de a) a d),
- las moléculas de glucano de GP > 55 están presentes en una cantidad inferior al 15% en peso del peso total de a) a d), preferiblemente inferior a 12% en peso.
El peso molecular medio en peso de a) - d), en conjunto, puede ser Mw 0,8 - 15 kD, preferiblemente Mw 1,0 - 10 kD, más preferiblemente Mw 1,2 - 6,2 kD o 1 - 6,2 kD, más preferiblemente 1,4 - 6 kD, más preferiblemente 1,6 hasta 5,8 kD
El peso molecular medio en número de a) - d), en conjunto, puede ser Mn 0,2 - 3 kD, preferiblemente Mn 0,3 - 3 KD, más preferiblemente Mn 0,5 a 3 kD o 0,7 a 3 kD, preferiblemente 0,8 a 2,7 kD, más preferiblemente 0,9 - 2,6 kD.
Estos valores de Mw y Mn se pueden combinar en cualquier combinación, por ejemplo, Mw 1 a 6,2 kD y Mn 0,7 a 3 kD.
La maltosa se puede usar sola en a). La maltosa puede ser reemplazada parcial o completamente por otras moléculas de bajo Mw que no afectan a la secreción de insulina, tales como los aminoácidos, oligopéptidos y/o glicerol mencionados. Estos compuestos son ejemplos aplicados actualmente de agentes osmóticos de bajo peso molecular.
Las características indicadas con el atributo "preferiblemente", "más preferiblemente", “todavía más preferiblemente", etc. pueden combinarse en cualquier combinación, también con características no indicadas con ninguno de estos atributos. Por ejemplo, una característica indicada con el atributo "preferiblemente" puede combinarse con una característica que no comprende ninguno de dichos atributos, o con una característica que comprende el atributo "más preferiblemente", etc.
El signo "-" en relación con números y unidades indica intervalos, si no se indica lo contrario.
La invención proporciona además una composición acuosa líquida, que comprende dicha composición y agua.
En un aspecto adicional, la invención proporciona dicha composición o dicha composición acuosa líquida para uso como medicamento o para uso en terapia, en donde los usos específicos se mencionan en la descripción detallada.
La invención proporciona además un método para producir una composición acuosa líquida tal como se ha mencionado anteriormente, que comprende:
- preparación de una solución acuosa de almidón, con un contenido de sólidos de 10% a 60% en peso;
- gelatinización, mediante el tratamiento de dicha solución sucesivamente con una combinación específica de enzimas seleccionados de entre amiloglucosidasa y/o amilasa,
- purificación de la solución,
- fraccionamiento de la solución de tal manera que se eliminen o reduzcan las fracciones de sacárido de peso molecular superior a 40000 D, preferiblemente superior a 18 kD, y recuperación de las demás fracciones,
- adición de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, y opcionalmente glucosa,
De este modo, particularmente mediante fraccionamiento y mediante adición de maltosa, glicerol, aminoácidos u oligopéptidos, opcionalmente glucosa, se obtiene una composición de la invención o se obtiene en la solución.
La invención proporciona además un recipiente o kit que comprende al menos un compartimento, que contiene una composición acuosa líquida tal como se mencionó anteriormente o una composición de la invención.
Se pueden conseguir uno o más de los siguientes beneficios con la presente invención, en general o en realizaciones específicas.
- La composición muestra actividad osmótica. En este sentido, la composición también se denomina composición osmóticamente activa;
- la composición líquida no contiene más glucosa que el nivel fisiológico (0,2% máx.)
- fracciones muy reducidas de sacárido con alto peso molecular (superior a 40 kD, más preferiblemente superior a 18 kD),
- una composición de peso molecular medio inferior al de la icodextrina. La composición, en comparación con la icodextrina, redujo significativamente los sacáridos de alto peso molecular, superior a 18 y 40 kD, respectivamente.
- Se reducen los efectos citotóxicos de la icodextrina en cultivos de células mesoteliales humanas primarias. Se cree que tales efectos citotóxicos están relacionados al menos en parte con las fracciones de sacárido de alto peso molecular de la icodextrina. La presente invención excluye o reduce las fracciones de alto peso molecular potencialmente citotóxicas (preferiblemente de más de 40 kD, a menos de 0,6% en peso, preferiblemente a menos de 0,3% en peso, incluso más preferiblemente de más de 18 kD a menos de 1,5% de la composición total).
- La composición de la invención, si se aplica como único agente osmótico a los LTP o LDT en presencia de una concentración fisiológica de sales, es capaz de generar isoosmolalidad o generar hiperosmolalidad (más alta que la osmolalidad fisiológica de la sangre humana) a concentraciones de 2 - 7,2% de CHO total (p/v), preferiblemente de 2,2% a 7%, preferiblemente de 2,4 a 6,8%, preferiblemente de 2,6 a 6,6% de CHO total (p/v).
- De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición que actúa como agente osmótico, en aplicaciones médicas, LTP preferentes y LDT preferentes. La composición, sola o junto con un agente osmótico de bajo peso molecular, es capaz de generar una osmolalidad suficientemente alta para provocar la difusión de agua y productos de desecho a través del peritoneo después de la infusión del líquido de diálisis peritoneal en la cavidad peritoneal de un paciente. Además de un agente osmótico, o de una combinación de agentes osmóticos, dicho fluido de aplicación médica contiene cantidades de diversos electrolitos fisiológicamente importantes, comparables a los de los fluidos corporales humanos.
En comparación con una maltodextrina actualmente aplicada (icodextrina) en un LDT comercializado (Extraneal®, Baxter), en términos de eficacia del agente osmótico, la composición de la invención y sus derivados inesperadamente se pueden distinguir de la icodextrina por uno o más de los siguientes efectos:
- una ultrafiltración transcapilar significativamente aumentada (UFTC) durante periodos cortos. UFTC se define en la descripción detallada.
- Una ultrafiltración neta (UFN) significativamente aumentada durante permanencias cortas. UFN se define en la descripción detallada.
- Una UFTC significativamente incrementada por unidad de tiempo (ml/h).
- Una UFN significativamente incrementada por unidad de tiempo (ml/h).
- Una UFTC significativamente incrementada por unidad de absorción de carbohidratos (CHO) (ml/g).
- Una UFN significativamente incrementada por unidad de concentración de CHO (ml/g).
- Una concentración general de CHO más baja en el LDT.
- Los resultados obtenidos en el marco de la presente invención sugieren la posibilidad de aplicar la solución de la presente invención dos, tres o cuatro veces al día, debido al tiempo de permanencia acortado, menor concentración de CHO y la resultante disminución de la absorción de CHO por permanencia. Este aumento de la ultrafiltración permitirá, en ciertos casos, una DP basada en polímero de sacárido a modo de monoterapia. Una parte incrementada de DP basada en polímeros sacáridos durante el día resultaría de gran beneficio, reduciendo aún más los problemas actuales de hiperglucemia, en el caso de los pacientes diabéticos sometidos a DP.
- De acuerdo con la presente invención, las composiciones de la invención mejoran la eficacia de la ultrafiltración tal como se describe anteriormente debido a las siguientes características:
a) ser un agente osmótico eficaz durante periodos breves de diálisis,
b) tener una reserva elevada de enlaces escindibles para permitir el mantenimiento de la osmolalidad durante permanencias prolongadas.
Definiciones:
Para la descripción de concentraciones de componentes sólidos disueltos de una solución (por ejemplo, una mezcla de polímero de glucosa en una solución de diálisis peritoneal), en la presente solicitud de patente, se utiliza el porcentaje en volumen (% p/v), correspondiente a una cantidad en peso de un compuesto dado por volumen de solución, p. ej. 10% p/v corresponde a 10 g del compuesto referido en 100 ml de solución final, que corresponde a un estándar comúnmente aplicado en descripciones farmacológicas de tales soluciones.
En la presente solicitud, el término "glucano" significa cualquier composición o mezcla polidispersa de moléculas oligoméricas y/o poliméricas (=moléculas de glucano) que consiste en monómeros de D-glucosa, en donde los monómeros de D-glucosa están unidos por enlaces glicosídicos. En lugar del término "glucano", se puede utilizar el término "polímero de glucosa". El grado de polimerización (GP) de las moléculas de glucano es, por definición en la presente invención, al menos 3. Un dímero (GP 2) se denomina en la presente invención "maltosa", el monómero se denomina "glucosa", donde estos términos tienen el significado conocido.
El glucano de la invención es preferiblemente un "a-glucano". El término "a-glucano" significa un glucano en el que los monómeros de D-glucosa están unidos por enlaces a-glicosídicos.
El término "dextrina" significa un glucano que comprende enlaces glicosídicos a-1,4 y/o a-1,6, preferiblemente ambos. Las dextrinas pueden incluir maltodextrinas y ciclodextrinas. Se puede obtener una dextrina, sin limitación, mediante hidrólisis de almidón o cualquier otro procedimiento. Una dextrina especial es la icodextrina o productos de hidrólisis del almidón de pesos moleculares entre 180 Daltons y 200 kilo-Daltons (kD).
El término "maltodextrina" significa una dextrina que no comprende ciclodextrinas. En un caso especial, la maltodextrina es la icodextrina, u otras dextrinas no cíclicas lineales o ramificadas de pesos moleculares entre 180 daltons y 200 kilo-daltons. Las maltodextrinas se pueden generar a partir de la hidrólisis limitada del almidón. El almidón se compone de dos tipos de polímeros de glucosa: amilosa, que son cadenas lineales de polímeros de glucosa unidos por enlaces a (1,4) glucosídicos, y amilopectina, que contiene aproximadamente diez por ciento de enlaces a (1,6) glucosídicos, que introducen ramificaciones en el polímero de sacárido. Como resultado de la composición inicial del almidón, de las condiciones de hidrólisis o de la adición de enzimas específicos, la maltodextrina resultante puede presentar diferentes grados de ramificación (por ejemplo, de entre 0 y 40%).
El término "dextrano" significa un a-1,6-glucano con ramas a-1,3.
El término "derivado" de un glucano o molécula de glucano o "derivatizado" significa moléculas modificadas o grupos de moléculas derivadas de modificaciones enzimáticas, químicas y/o físicas. Por ejemplo, se pueden hidrolizar enlaces poliméricos o se pueden generar enlaces suplementarios, o se pueden derivatizar o sustituir grupos funcionales en el glucano, particularmente grupos hidroxilo.
Por derivados del almidón se entienden los almidones modificados derivados de la modificación enzimática, química y/o física, en una o más etapas, del almidón.
El término "oligopéptido" significa un péptido compuesto por 2-10 aminoácidos. Por tanto, el término "oligopéptido" comprende biaminoácidos, es decir, un péptido compuesto por dos aminoácidos. El oligopéptido es preferiblemente un biaminoácido, de modo que el término oligopéptido puede ser reemplazado en una realización específica por el término biaminoácido.
Las mediciones del peso molecular se pueden realizar mediante cromatografía de permeación en gel (CPG), particularmente CPG-IR, o cromatografía de intercambio iónico, o una combinación de ambos. En lo que respecta a los glucanos, se prefieren CPG o CPG-IR. En lo que respecta a los aminoácidos o péptidos, se prefiere la cromatografía de intercambio iónico. Para obtener resultados para pesos moleculares (promedio) en una composición que comprende glucanos, así como glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, el peso molecular de los glucanos y el peso molecular de los demás componentes pueden determinarse individualmente y después combinar los resultados para obtener, por ejemplo, el peso molecular medio de los componentes a) a d) de la composición. Por tanto, en el caso de tal composición, el método para determinar Mw y Mn es preferiblemente una combinación de CPG o CPG-IR y cromatografía de intercambio iónico. Si el componente a) es maltosa, el peso molecular se puede determinar en una muestra, preferiblemente mediante CPG o CPG-IR.
El peso molecular (M, unidad g/Mol) se puede calcular para cualquier molécula o polímero. Por ejemplo, el peso molecular de una molécula de glucano viene dado por:
M (molécula de glucano de i unidades)=180 g/mol (i-1 )*162 g/mol,
donde 180 g/mol es el peso molecular de la glucosa y 162 g/mol es el peso molecular de cada unidad de glucosa añadida, después de la polimerización mediante hidrólisis.
Ningún número puede caracterizar adecuadamente el peso molecular de una preparación de sacáridos. Por tanto, se utilizan varios descriptores. Los más utilizados son el "peso molecular medio ponderado" (Mw) y el "peso molecular medio numérico" (Mn):
Mw = I(n¡*M¡2) / I(n¡*M¡)
Mn = I(n¡*M¡) / I(n¡)
donde ni es el número de moléculas de peso molecular M i. El Mw es particularmente sensible a los cambios en el contenido de alto peso molecular de la preparación de sacáridos, mientras que el Mn está muy influenciado por los cambios de las moléculas de bajo peso molecular en la muestra.
El peso molecular del glicerol es 92 Dalton, o 92 g/mol.
Los aminoácidos tienen un peso molecular de entre 75 y 205 g/mol.
Los oligopéptidos tienen el peso molecular de cada uno de los aminoácidos que los componen, en resumen, restando 18 g/Mol por cada enlace péptico, lo que corresponde a la pérdida de 1 molécula de agua durante la formación del enlace péptico.
El Mw promedio (Mw y Mn) de una mezcla de aminoácidos y/o péptidos se puede calcular de la misma manera que el Mw para una mezcla de sacáridos.
Mw = I(n¡*M¡2) / I(n¡*M¡)
Mn = I(n¡*M¡) / I(n¡)
La cantidad de aminoácidos u oligopéptidos individuales dentro de la mezcla se conoce o se calcula mediante suma. El Mw promedio (Mw y Mn) de una mezcla de sacáridos y no sacáridos (p. ej., se puede calcular de la misma manera que el Mw de sacáridos o aminoácidos)
Mw = I(n¡*M¡2) / I(n¡*M¡)
Mn = I(n¡*M¡) / I(n¡)
Las cantidades de todos los diferentes componentes de la mezcla y sus pesos moleculares se conocen o se calculan mediante suma. A menudo, el proveedor analiza y comunica la composición de una mezcla de aminoácidos; de lo contrario, se pueden determinar tal como se indica a continuación.
Las técnicas fiables para analizar la composición de mezclas de aminoácidos o péptidos implican cromatografía de intercambio iónico, con derivatización posterior a la columna (por ejemplo, con nin-hidrina, Anders JC. Advances in amino acid analysis. BioPharm Int. 2002; 4:32-39).
Puede calcularse un "Índice de polidispersión" (Poli-D) de una muestra, como la relación Mw/Mn.
El grado de polimerización de una molécula de polímero se define como
GP=M (molécula de polímero)/M (monómero), donde, en el caso de glucano M (monómero), es 162 g/mol.
Por tanto, cada peso molecular (M) de molécula de glucano se puede expresar como GP, y viceversa.
Los términos DPw y DPn se refieren al grado promedio en peso de polimerización y al grado promedio en número de polimerización, y se definen como sigue:
DPw=Mw/M (monómero)
Dpn=Mn/M (monómero)
Los pesos moleculares y grados de polimerización, también sus valores medios, se miden preferiblemente mediante cromatografía de permeación en gel (CPG), preferiblemente mediante cromatografía de permeación en gel con detección del índice de refracción (IR) (Cp G-IR). También es posible la cromatografía de intercambio iónico, especialmente en el caso de péptidos/aminoácidos. Un método específico se describe adicionalmente en los ejemplos. La cantidad de una fracción molecular con un rango de peso molecular dado se puede indicar de muchas formas diferentes. Una forma muy común y útil de hacerlo es expresar la cantidad de tales fracciones como porcentajes en peso de la composición completa, sin importar la concentración final a la que dicha composición se aplicará en la solución final. En la presente invención expresamos el porcentaje en peso de los componentes a), b), c) o d) en porcentaje del peso total de a) b) c) d). El peso total de a) b) c) d) también se denomina "CHO total". Los porcentajes relacionados con el peso total de a) b) c) d) se calculan sobre la base de materia seca.
Los porcentajes en peso de las moléculas de glucano, o fracciones de moléculas de glucano, las fracciones definidas por el GP o de otro modo, dentro de una preparación de polímero de glucosa pueden determinarse mediante CPG, particularmente CPG-IR. El porcentaje en peso de una molécula o fracción de glucano se puede determinar particularmente mediante la determinación del área para dicha molécula/fracción de glucano en un cromatograma de CPG y su relación con el área de la especie, p.ej. todas las moléculas de glucano, con las que se relacionará. Conocer el área de todos los glucanos dentro de la composición de la invención permite entonces calcular los porcentajes en peso de las moléculas de glucano, o fracciones de moléculas de glucano, en a) a d) (donde a) a d) son tal como se han definido anteriormente). Por ejemplo:
% en peso de fracción o molécula de interés
=[(área de la molécula o fracción de interés)/(área de CHO totales)] * 100
en donde el área se refiere al área en el cromatograma de CPG.
El procedimiento detallado de determinación de porcentajes de moléculas o fracciones es conocido por los expertos en este campo y no es necesario limitar el método a los detalles. Tal como se sabe, en la CPG, la concentración en peso de polímero en el disolvente de elución se puede controlar con un detector. El peso molecular se puede determinar con patrones de peso molecular. Los ejemplos describen medidas que pueden combinarse con el procedimiento anterior: la cantidad o concentración total de una preparación de polímero de glucosa puede corresponder al área bajo la curva de un cromatograma de CPG después de la sustracción del fondo, seguida de una calibración usando patrones de peso molecular, particularmente patrones de icodextrina, maltosa y glucosa. La cuantificación de las fracciones o moléculas de peso molecular puede evaluarse utilizando patrones de peso molecular, tales como patrones de peso molecular de dextrano e icodextrina como patrón comparativo.
En una composición líquida, el porcentaje en peso de los componentes puede definirse alternativamente basándose en la masa total de la composición líquida total.
En la presente invención, la expresión "concentraciones fisiológicas de sales" se usa para describir las siguientes concentraciones:
• sodio a una concentración de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mEq/l;
• potasio en una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mEq/l;
• calcio a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mEq/l;
• magnesio a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mEq/l.
La expresión "líquido terapéutico peritoneal" (LTP), tal como se usa en la presente solicitud, se refiere a una solución acuosa que comprende cantidades fisiológicas de diversos electrolitos a concentraciones comparables a las encontradas en la sangre. Los líquidos de diálisis peritoneal habituales pueden comprender:
• sodio a una concentración de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mEq/l;
• potasio en una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mEq/l;
• calcio a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mEq/l;
• magnesio a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mEq/l;
• un "agente osmótico", tal como glucosa y/o maltodextrina u otras moléculas de sacárido monomérico y/o polimérico, aminoácidos y péptidos, ciclodextrinas, polietilenglicoles (PEG), glicerol, dextranos y otros compuestos biocompatibles a concentraciones suficientemente altas para generar presión osmótica, derivados de dichos compuestos y mezclas de dichos compuestos y/o sus derivados, en donde el agente Osmótico se encuentra a una concentración final combinada de entre 0,5% y 20%.
Se puede aplicar un LTP en el peritoneo para completar el tratamiento del peritoneo en sí o en tratamientos sistémicos. Son ejemplos de tratamiento del peritoneo las quimioterapias contra el cáncer peritoneal o contra las infecciones peritoneales. Un ejemplo muy común de tratamiento sistémico con líquidos peritoneales es la diálisis peritoneal, en el que los productos de desecho de bajo peso molecular se eliminan de la circulación sanguínea, en la mayoría de los casos debido a un mal funcionamiento renal.
Un "líquido de diálisis peritoneal" (LDP) es una mezcla líquida que se introduce y mantiene en la cavidad peritoneal de un paciente que necesita diálisis, para limpiar la sangre y equilibrar sus componentes, durante un período de tiempo de, por ejemplo, 1 a 16 horas, suficiente para eliminar los productos de desecho sanguíneos y el agua del paciente. Al final de dicho período, se extrae un "dializado" de la cavidad peritoneal del paciente.
Los tiempos de permanencia de la diálisis peritoneal varían desde menos de 2 horas, por ejemplo en la diálisis peritoneal automatizada (DPA); durante 4 a 6 horas, por ejemplo en la diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); de 8 a 12 horas en periodos prolongados de diálisis, por ejemplo, permanencias de todo el día o toda la noche. En la presente solicitud, las permanencias de hasta 6 horas se denominan permanencias de DP cortas, mientras que las permanencias de 8 horas y más prolongadas se denominan permanencias largas.
El término "ultrafiltración" (UF) describe el intercambio de líquidos y sustancias disueltas (por ejemplo, líquido, electrolitos, urea, creatinina, glucosa y otras moléculas pequeñas) por unidad de tiempo. La ultrafiltración durante la diálisis se produce desde el compartimento sanguíneo hasta el interior del compartimento peritoneal, que contiene el dializado. Por otro lado, los solutos y el líquido del dializado pueden volver a transferirse al sistema del paciente, ya sea por absorción linfática o por ultrafiltración retrógrada, de pequeñas moléculas o líquido del dializado a la sangre.
En el contexto de la presente invención, el término ultrafiltración transcapilar corresponde a todos los fluidos corporales que se transfieren desde el cuerpo al líquido de diálisis, durante la permanencia de diálisis peritoneal.
El término ultrafiltración neta (UFN), se establece restando el volumen de dializado recuperado (VDR) al final de la permanencia de diálisis, respecto del volumen administrado inicialmente de líquido de DP (VIDP):
UFN=VIDP - VDR
La UFN es el resultado de la ultrafiltración transcapilar (UFTC) (de la sangre al líquido de diálisis) versus la absorción linfática (AL) del líquido de diálisis (desde el exterior de la cavidad peritoneal al interior del cuerpo):
UFN=UFTC - AL
La ultrafiltración neta puede ser positiva (eliminación de líquido del paciente al dializado), que corresponde a uno de los objetivos de la diálisis, o negativa (absorción general de líquido del peritoneo al paciente), p. ej. cuando la presión osmótica no se mantiene suficientemente durante el tiempo de permanencia de diálisis.
La absorción linfática (AL) se puede evaluar en función del volumen de líquido de DP administrado inicialmente (LDT)i multiplicado por la pérdida cuantitativa de un marcador de volumen administrado por vía intraperitoneal, tal como dextrano 70:
AL<ml>= i25 ^ * Vol<LDT)i
La ultrafiltración transcapilar (UFTC) se puede calcular mediante la adición de la absorción linfática y la ultrafiltración neta:
UFTC=UFN AL
El término "CHO total" se aplica a la cantidad total de carbohidratos presentes en un LTP.
El término "absorción de CHO" se utiliza para describir la "cantidad total de carbohidratos" (CHO) absorbida por el paciente del LDT en el peritoneo, durante una permanencia de diálisis peritoneal (DP). La absorción de carbohidratos se evalúa como medio del agente osmótico metabolizable absorbido por el cuerpo durante una permanencia en diálisis. Se establece mediante la resta de la cantidad total de carbohidratos del dializado recuperado respecto de la cantidad total de carbohidratos del líquido de DP administrado inicialmente.
El glicerol, que es un derivado de carbohidrato, también se considera un carbohidrato y, si se utiliza, se contabiliza dentro de los términos "CHO total" y "absorción de CHO".
En términos estrictos, los aminoácidos y péptidos no son carbohidratos, ya que también contienen átomos de nitrógeno. Sin embargo, dado que el interés de conocer los CHO totales y la absorción de CHO es principalmente estimar los componentes metabolizables dentro del LTP, y en aras de la simplicidad, los presentes inventores consideran que aminoácidos y oligopéptidos se encuentran comprendidos dentro de los términos "CHO total" y "absorción de CHO".
La expresión "tasa de absorción de CHO por UFN " se aplica para describir la relación entre el volumen de UFN (ml) y el peso total de CHO absorbido (mg) durante una permanencia en diálisis.
La expresión "próximo al pH fisiológico de la sangre" corresponde a un pH de 6,5 a 8, preferiblemente de 6,8 a 7,7, más preferiblemente de 7 a 7,5.
A continuación, se describen los intervalos de peso molecular. Cada uno de los intervalos comprende una o más longitudes de cadena de moléculas de glucano, expresadas en GP. Los intervalos están destinados a facilitar una comparación con la técnica anterior, en la que se indican dichos intervalos. Además, estos intervalos se utilizan para definir realizaciones específicas de la invención, tal como se describe en la descripción detallada. Obsérvese que los límites de dichos intervalos son valores redondeados. Dado que se ha utilizado en muchas publicaciones y patentes de esta manera, los presentes inventores integran la información de GP en sus análisis de publicaciones anteriores y patentes sobre polímeros de glucosa de la siguiente manera.
GP peso molecular (D) intervalo de peso molecular (D) 1 180 <200
2 342 200-400
3 504 400-600
4 667 600-750
5 829 750-900
6 991 900-1000
7 1153 1000-1250 8 1315 1250-1400 9 1477 1400-1500 10 1639 1500-1750 11 1802 1750-1900 12 1964 1900-2000 13 2126 2000-2250 14 2288 2250-2400 15 2450 2400-2500 16 2612 2500-2750 17 2774 2750-2800 18 2937 2800-3000 19 3099 3000-3250 20 3261 3250-3300 21 3423 3300-3500 2-24 3500-4000
5-27 4000-4500
8-30 4500-5000
1-33 5000-5500
4-36 5500-6000
7-39 6000-6500
0-43 6500-7000
4-46 7000-7500
7-49 7500-8000
0-55 8000-9000
6-61 9000-10000 2-67 10K-11K
8-73 11K-12K
4-76 12K-12.5K GP peso molecular (D) intervalo de peso molecular (D) 77-80 12.5K-13K
81-86 13K-14K
87-92 14K-15K
93-98 15-16K
99-104 16K-17K
105-110 17K-18K
111-117 18K-19K
118-123 19K-20K
124-129 20-21K
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones descritas en la presente descripción detallada se pueden combinar en cualquier combinaciónsubcombinación en la presente invención.
La composición puede ser una composición bimodal, lo que significa que en la distribución de peso molecular están presentes dos picos: un pico en una región de menor peso molecular y uno en una región de mayor peso molecular. En este aspecto, la composición puede comprender una preparación de polímero de glucano (preferiblemente un alfaglucano), preferiblemente una maltodextrina o un derivado de maltodextrina, y como componentes adicionales puede comprender uno o varios de entre: maltosa, glucosa, glicerol, aminoácido y/u oligopéptido, que se pueden añadir a la preparación de polímero. Por ejemplo, en la diálisis peritoneal, un agente osmótico bimodal puede ser una preparación de maltodextrina (por ejemplo, icodextrina), a la que se añade maltosa, glucosa, glicerol, aminoácido y/u oligopéptido. Aunque se utilice en el presente documento el término "aminoácido" o "péptido en singular, el plural, particularmente una mezcla de ellos, se considera incluido.
El término "polímero" pretende comprender también "oligómeros".
Un glucano preferido es dextrina, dextrano y/o derivados de los mismos. Una dextrina preferida es la maltodextrina. La composición puede ser una composición sólida. La composición puede ser una composición seca. La composición se puede obtener mediante secado de una composición acuosa líquida que se puede obtener mediante un método de la invención, tal como se indica a continuación.
La composición de la invención puede comprender ingredientes adicionales, tales como uno o más de entre: sales, otros compuestos distintos a los definidos en a) a d), oligoelemento, enzimas, otros agentes osmóticos y/o ingredientes farmacéuticos activos. Preferiblemente, los componentes a) a d) son al menos el 90% en peso de la composición total, todavía más preferiblemente al menos el 95% en peso, más preferiblemente al menos el 98% en peso.
En un aspecto relacionado adicional, las composiciones reivindicadas se pueden mezclar con otros agentes osmóticos. Las moléculas de glucano de GP> 10, GP> 24, GP> 55, o todavía adicionalmente, las moléculas de glucano mencionadas a continuación con GP más alto, son parte o fracciones del componente d) que son las moléculas de glucano con GP> 4.
Si los intervalos de los componentes b) (glucosa) o c) (moléculas de glucano de GP 3 y GP 4,) se indican con la expresión "menor que", un límite inferior de dicho intervalo es más del 0% en peso, preferiblemente al menos 0,01% en peso del peso total de a) a d), más preferiblemente al menos 0,1% en peso del peso total de a) a d). Por tanto, los componentes b) y c) siempre están presentes.
Si los intervalos de otros componentes se indican con la expresión "menor que", un límite inferior de dicho intervalo es preferiblemente más de 0% en peso, más preferiblemente al menos el 0,01 % en peso del peso total de a) a d), incluso más preferiblemente al menos 0,1% en peso del peso total de a) a d).
El Mw de la composición es Mw 0,8 - 15 kD, preferiblemente Mw 1 - 10 kD, más preferiblemente 1,2 - 6,2 kD o 1,0 -6.2 kD, más preferiblemente el intervalo de 1,4 - 6 kD, más preferiblemente 1,6 a 5,8 kD. Otros intervalos posibles son 1.3 - 6 kD, 1,5 - 5,8 kD y 1,5 a 5 kD.
Dichos intervalos de Mw se pueden combinar con cualesquiera intervalos de Mn. El Mn de la composición es preferiblemente de 0,2 a 3 kD, preferiblemente el intervalo de 0,3 a 3 KD, más preferiblemente de 0,5 a 3 KD o de 0,7 a 3 kD, más preferiblemente de 0,8 a 2,7 kD, más preferiblemente de 0,9 a 2,6 kD. Otros intervalos son 1 - 2,7 kD y 1,2 - 2,5 kD.
En una realización de la composición, las moléculas de glucano de GP> 111 están presentes en una cantidad inferior al 1,5% en peso del peso total de a) a d).
En una realización de la composición, las moléculas de glucano de GP> 246 están presentes en una cantidad inferior al 0,6% en peso del peso total de a) a d).
En una realización, la composición comprende glucosa en un contenido inferior a 1/3 del contenido del ingrediente a) de la composición (un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos), específicamente inferior a 1/3 del contenido de maltosa, si se usa maltosa como ingrediente a).
En una realización, la composición comprende moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, en un contenido inferior a 1/3 del contenido del ingrediente a) de la composición (un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos), específicamente inferior a 1/3 del contenido de maltosa, si se usa maltosa como ingrediente a).
En una realización, la composición comprende el ingrediente a) de la composición (un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos), particularmente maltosa, en un contenido de 8% a 65% en peso del peso total de a) a d).
En una realización, la composición comprende las moléculas de glucano de GP> 4 en un contenido superior a 16% en peso, preferiblemente superior a 21% en peso del peso total de a) a d).
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, considerados juntos, es inferior a 15% en peso del peso total de a) a d), más preferiblemente inferior a 10% en peso del peso total de a) a d), incluso más preferiblemente inferior a 5% en peso del peso total de a) a d).
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de peso molecular de 0,8 a 1,5 kD, o GP5-GP9, es de 4 al 39% en peso, preferiblemente de 6% a 23% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de peso molecular de 1,5 a 4,5 kD, o GP10-GP27, es de 16 al 60% en peso, preferiblemente de 20% a 60% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de peso molecular de 4,5 a 9 kD, o GP28 - GP55 es inferior a 48% en peso, preferiblemente inferior a 45% en peso, del CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de peso molecular inferior a 9 kD, o GP <55, es superior a 85% en peso del CHO total, más preferiblemente superior a 90% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de peso molecular de 0,8 - 4,5 kD, o GP5 - GP27, es superior a 18% en peso, preferiblemente superior a 25% en peso, incluso más preferiblemente superior a 30% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP 3 y 4 es inferior a 30% en peso, preferiblemente de 2 al 26% en peso, más preferiblemente de 2 al 15% en peso, incluso más preferiblemente de 2% a 10% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP 5 y 6 es inferior a 35% en peso, preferiblemente de 1% a 15% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP 7 a 10 es inferior a 35% en peso, con preferencia de 1% a 18% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP <10 es de 15% a 85% en peso, preferiblemente de 20% a 80% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP> 25 es 1,9 - 59,5% en peso, preferiblemente de 3,9 - 57,5% en peso, preferiblemente de 4,9 - 55,8% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP> 30 es inferior a 59% en peso, preferiblemente inferior a 55% en peso, más preferiblemente inferior a 50% en peso de CHO total.
En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP> 111 es inferior a 1,5% en peso de CHO total. En una realización, el contenido de moléculas de glucano de GP> 246 es inferior a 0,6% en peso de CHO total.
Tal como se ha mencionado anteriormente, las características de la presente especificación se pueden combinar de cualquier manera y en cualquier número. En una realización muy específica, que refleja solo una combinación posible, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, preferiblemente maltosa, en un contenido de 5% a 75% en peso del peso total de a) a d), preferiblemente de 8-65% en peso, incluso más preferiblemente de 10-55% en peso,
b) glucosa en un contenido inferior a 1/2, preferiblemente inferior a 1/3, del contenido de a), y en un contenido total inferior a 5% en peso del peso total de a) a d),
c) moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, en un contenido inferior a 1/2, preferiblemente inferior a 1/3, del contenido de a),
d) moléculas de glucano de GP> 4 en un contenido conjunto de 100% en peso junto con a), b) y c), donde:
- las moléculas de glucano de GP 3 y 4 están presentes en una cantidad inferior a 30% en peso, preferiblemente de 2% a 26% en peso, del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP 5 y 6 están presentes en una cantidad inferior a 35% en peso, preferiblemente de 1% a 15% en peso, del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP 7 a 10 están presentes en una cantidad de menos del 35% en peso, preferiblemente del 1% a 18% en peso, del peso total de a) a d);
- la molécula de glucano de GP <10 está presente en una cantidad de 15% a 85% en peso, preferiblemente de 20% a 80% en peso, del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP> 10 están presentes en una cantidad de 15 - 85% en peso, preferiblemente de 20-80% en peso, más preferiblemente de 35 - 80% en peso, del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP> 24 están presentes en una cantidad de 2 a 60% en peso, preferiblemente de 4% a 58% en peso, preferiblemente de de 5% a 56% en peso del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP> 25 están presentes en una cantidad de 1,9 - 59,5% en peso, preferiblemente de 3,9 - 57,5% en peso, preferiblemente de 4,9 - 55,8% en peso del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP> 30 están presentes en una cantidad inferior a 59% en peso, preferiblemente inferior a 55% en peso, más preferiblemente inferior a 50% en peso del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP> 55 están presentes en una cantidad inferior a 15% en peso, preferiblemente inferior a 12% en peso, más preferiblemente inferior a 10% en peso, todavía más preferiblemente inferior a 8% en peso del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP> 111 están presentes en una cantidad inferior a 1,5% en peso del peso total de a) a d);
- las moléculas de glucano de GP> 246 están presentes en una cantidad inferior a 0,6% en peso del peso total de a) a d).
El peso molecular medio en peso de a) a d), considerado en conjunto, puede ser Mw 0,8 - 15 kD, preferiblemente Mw 1,0 - 10 kD, más preferiblemente Mw 1,2 - 6,2 kD o 1,0 - 6,2 kD, más preferiblemente 1,4 - 6 kD, más preferiblemente 1,6 a 5,8 kD,
El peso molecular medio en número de a) a d), considerado en conjunto, puede ser Mn 0,2 - 3 kD, preferiblemente Mn 0,3 - 3 kD, más preferiblemente Mn 0,5 - 3 kD o 0,7-3 kD, más preferiblemente 0,8 - 2,7 kD, todavía más preferiblemente 0,9 - 2,6 kD. Los intervalos de Mw y Mn se pueden combinar de cualquier manera.
A continuación, se describen realizaciones relativas a la ramificación.
En donde se indican valores de % de ramificación, estos valores se refieren a % en moles. El grado de ramificación se define aquí como el número porcentual de monómeros de glucosa que comprenden una ramificación (es decir, incorporados por tres enlaces dentro de una molécula de glucano) respecto al número total de monómeros de glucosa medidos en una muestra del glucano de la invención con distribución aleatoria de los pesos moleculares.
El grado de ramificación se mide mediante el método de análisis de metilación estándar o, alternativamente, mediante el método de degradación reductora después de la metilación. Estos métodos se pueden llevar a cabo tal como se indica en la solicitud de patente n° WO 2007 128559 A2, aunque en la presente invención con glucanos en lugar de los fructanos medidos en el documento n° WO 2007 128559 a 2.
En una realización de la presente invención, la ramificación del material de partida de glucano o la preparación final puede alterarse mediante parámetros que incluyen la elección del material de partida, mediante el uso de enzimas de ramificación y/o mediante incubación bajo las condiciones físico-químicas seleccionadas, favoreciendo la ramificación deseada del producto final. Entre las condiciones fisicoquímicas preferidas se incluyen la incubación a pH ácido o básico, una temperatura de entre 20°C y 150°C, a presiones de hasta 10 bares, durante tiempos variables (entre 1 minuto y 100 horas, antes, durante o después del tratamiento enzimático).
Entre los enzimas ramificadores se incluyen, por ejemplo, amilasas, amiloglucosidasas y transglucosidasas.
Las cadenas de poliglucosa en el almidón o las dextrinas están formadas principalmente por enlaces alfa 1,4. La ramificación del almidón o la ramificación de las dextrinas se define con el porcentaje de enlaces alfa 1,6.
El dextrano contiene cadenas de poliglucosa formadas principalmente por enlaces alfa 1,6. La ramificación del dextrano se define como el porcentaje de enlaces alfa 1,3.
En el marco de la presente invención, el término de ramificación se ampliará a cualquier múltiplo de enlaces dentro de una preparación de glucano.
La invención en particular se refiere a las preparaciones anteriores de polímeros de sacáridos solubles, que pueden ser parte de la composición de la invención, donde los polímeros de sacáridos son dextrinas o derivados de dextrina, y preferiblemente donde el porcentaje en que la dextrina se encuentra ramificada con enlaces glicosídicos 1,6 es superior a 11%, preferiblemente superior a 12%, todavía más preferiblemente superior a 13%, aún todavía más preferiblemente superior a 15%, o superior a 17,5% o superior a 20%
La invención en particular se refiere a las preparaciones anteriores de polímeros de sacáridos solubles, que pueden ser parte de la composición de la invención, donde los polímeros de sacáridos son dextrinas, donde el porcentaje de ramificación por enlaces glicosídicos 1,6 es inferior a 7%, preferiblemente inferior a 6%, incluso más preferiblemente inferior a 5%, todavía más preferiblemente inferior a 4%, o inferior a 3%, o inferior a 2%, o inferior a 1%, o inferior a 0,1%.
La opción de composiciones de polímero de sacárido de baja o alta ramificación puede estar destinada al siguiente objetivo: los glucanos muy ramificados se degradan más lentamente bajo la actividad de las amilasas y, por lo tanto, se degradarán más lentamente durante la diálisis peritoneal. Dependiendo de la función renal residual de los pacientes, se podría adaptar la estabilidad del polímero.
Los polímeros de sacárido no ramificados o menos ramificados, por ejemplo en soluciones concentradas (por ejemplo, del 3 al 6%), podrían aplicarse en pacientes con una función renal residual elevada. Una mayor degradación por enzimas de degradación aumentaría la posible absorción de productos de degradación de pequeño peso molecular, mantendría baja la ultrafiltración e incluso permitiría cierta difusión retrógrada del líquido del dializado hacia el sistema del paciente. Los compuestos de pequeño peso molecular, tales como maltosa, iso-maltosa o similares, serían excretados por los riñones antes de ser transformados en glucosa por las maltasas intracelulares. Como resultado, se produciría una ultrafiltración suficiente para garantizar que los productos de bajo peso molecular entren en el dializado, aunque una ultrafiltración baja en general mantendría la función renal residual restante.
Una ramificación de alfa 1,6 baja además resultaría ventajosa para los pacientes con sospecha de alergias al trigo.
Se podrían aplicar soluciones más concentradas (por ejemplo, al 5 a 7,5%), por ejemplo con maltodextrinas altamente ramificadas, a pacientes con función renal residual baja o sin función renal adicional, para aumentar la tasa de UF y UFN, y para reducir la degradación enzimática, manteniendo la hiperosmolalidad durante un tiempo más prolongado y reduciendo la captación de CHO por parte del paciente durante la permanencia de diálisis.
En una realización de la composición, el glucano o las moléculas de glucano se han derivatizado. Anteriormente se ha proporcionado una definición de "derivatizado".
La derivatización puede realizarse mediante modificación enzimática, química y/o física.
El glucano puede modificarse mediante eterificación, esterificación, alquilación, reticulación, oxidación, reducción, tratamiento con álcali y/o hidrólisis, particularmente hidrólisis ácida o enzimática. Particularmente, uno o más grupos OH en el glucano pueden modificarse de esta manera.
En una realización específica, "derivatizado" significa que uno o varios grupos OH en el glucano han sido modificados. La modificación es particularmente una sustitución o funcionalización de uno o varios grupos OH del glucano. La modificación puede ser una modificación en uno o más grupos OH terminales, grupos OH en extremos reductores y/u otros grupos OH.
El derivado puede ser un azúcar-alcohol, particularmente glucitol, un azúcar-ácido, particularmente ácido glucónico, o un alquilglucósido.
En una realización específica, uno o más grupos OH pueden modificarse a un grupo -O-R, en el que R se selecciona del grupo que consiste en:
i) un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido, ramificado o lineal, saturado o insaturado, particularmente alquilo o hidroxilalquilo, particularmente seleccionado de entre metiletilo, (n- o iso) propilo, (n, iso o terc) butilo, hidroxietilo, (n- o iso) hidroxipropilo, (n, iso o terc) hidroxibutilo, Ch (c H2OH)2 , CH(CH2(OH))2 , CH(CH2OH)(CHOHCH2OH). Esta modificación resulta particularmente aplicable a un grupo OH terminal o reductor, opcionalmente también a otros grupos OH,
ii) OH, -O-sacárido, -hidrocarbiloxi, -hidrocarbiloxi sustituido y -sulfoxi, CO-NH-(CH2)n-COOH, -CO-NH-(CH2)n COO-, -CN, -CI, - Br, -I, -NO2 , -(CH2) CN, -(CH2)n-Cl, -(CH2)n-Br, -(CH2M , -(CH2V N O 2 , -O-PO32-, -O-PO3H-, -O-PO3H2 , -NH2 , -NH-alquilo, -N (-alquilo1, -alquilo2), -N+H3 , -N+H2-alquilo, -N+H(-alquilo1, -alquilo2), - N+(-alquilo1, -alquilo2, -alquilo3), -B(OH)2 , -CHO, -CO-alquilo), -CF3 , -Cn , -CH2CN, en el que el alquilo puede ser un alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, un alquilo parcialmente insaturado.
En otra realización, la presente invención proporciona una solución de material de partida de glucano o preparación intermedia o final en agua, proporcionando una solución de NaOCI y añadiendo la solución de NaOCI a la solución de almidón para oxidar el almidón. Tal oxidación puede conducir a la transformación del glucano en ácido glucónico. Otra realización de la invención proporciona la disolución de material de partida de glucano o preparación intermedia o final en un ácido y un alcohol. Tal disolución puede ocurrir durante 1 a 40 horas. Tal disolución se puede calentar hasta 100°C, eventualmente hasta una temperatura más alta, hasta 150°C, bajo presión. Dicha mezcla, en tales condiciones, puede hidrolizar el almidón y alquilarlo.
En otra realización, el material de partida de glucano o la preparación intermedia o final se puede someter a síntesis de éter, usando óxidos de alquileno, tales como óxido de metileno, de etileno, de propileno y de butileno.
La expresión "preparación intermedia" se refiere particularmente a una preparación de los componentes b) a d) de la composición, antes de añadir a), particularmente en el caso de que a) no sea maltosa.
El glucano de la invención puede estar libre o sustancialmente libre de formaldehído, ácidos aldónicos y/o furfurales terminales.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición acuosa líquida, que comprende la composición de la invención y agua. Esta composición líquida puede ser una solución, una dispersión, una emulsión o una mezcla de una solución, dispersión y/o emulsión, o una mezcla de una solución y una dispersión, preferiblemente una solución, lo que significa que la composición y otros constituyentes, si están presentes, se disuelve en la fase líquida. La fase líquida y la composición líquida pueden ser predominantemente (más del 90% en volumen, preferiblemente más del 95% en volumen de la fase líquida) o únicamente agua.
La composición acuosa líquida puede ser un líquido de diálisis o usarse como líquido de diálisis, particularmente para la diálisis peritoneal.
La composición acuosa líquida puede tener un pH de 6,8 a 7,7.
La composición acuosa líquida, particularmente si se trata de una solución para diálisis, también puede comprender agentes tamponadores (lactato, acetato y gluconato en particular) y otros aditivos como aminoácidos, insulina, polioles tales como, por ejemplo, sorbitol, eritritol, manitol, maltitol o xilitol, o hidrolizados de almidón hidrogenado.
En una realización, la composición acuosa líquida tiene una osmolalidad de 280 a 450 mosm/kg, preferiblemente de 290 a 420 mosm/kg.
En un aspecto adicional de la invención, la composición tal como se ha indicado anteriormente, o la composición acuosa líquida tal como se ha indicado anteriormente, está destinada a ser utilizada como medicamento o medicación o para su uso en terapia.
Más específicamente, la composición tal como se ha indicado anteriormente, o la composición tal como se ha indicado anteriormente, o la composición acuosa líquida tal como se ha indicado anteriormente está destinada para su uso como:
- líquido o solución terapéutica peritoneal, particularmente de citotoxicidad reducida,
- líquido o solución de diálisis, particularmente líquido o solución de diálisis peritoneal, particularmente de citotoxicidad reducida,
- solución gastroenterológica, tal como soluciones de limpieza del tracto digestivo,
- solución nutricional,
- infusión nutricional,
- solución de administración de medicamentos,
- solución destoxificante,
- preparación sustitutiva o aditiva fisiológica, particularmente para fluidos corporales fisiológicos, más particularmente como sustituto o adición de sangre, plasma, suero o fluidos corporales intersticiales,
- solución reductora de adherencias después de cirugía,
- solución para enema,
- laxante,
- agente osmótico, particularmente impulsor osmótico,
- dietético infantil,
- agente farmacéutico de citotoxicidad reducida,
o en el tratamiento de enfermedades renales.
La composición tal como se ha descrito anteriormente, o la composición acuosa líquida tal como se ha descrito anteriormente, pueden tener una citotoxicidad reducida en comparación con los productos conocidos hasta ahora. Por tanto, puede usarse por sí solo, o en una o más de las aplicaciones mencionadas, como agente de citotoxicidad reducida.
Las soluciones médicas preferidas son soluciones para reemplazar o añadir a fluidos corporales fisiológicos, tales como sangre, suero y fluidos corporales intersticiales o soluciones para aplicación gastroenterológica, como soluciones de limpieza del tracto digestivo, soluciones para enemas y soluciones nutricionales. También se incluyen soluciones para aplicaciones intravenosas, intraperitoneales u otras aplicaciones subcutáneas. Las soluciones médicas preferidas son las soluciones terapéuticas peritoneales. Las soluciones terapéuticas peritoneales preferidas son las soluciones de diálisis peritoneal.
En el contexto de una aplicación médica, la solución se puede aplicar en el cuerpo humano, donde el control de la osmolalidad desempeña un papel, ya sea porque se pretende la osmolalidad fisiológica o porque el objetivo es la hipoosmolidad o la hiperosmolalidad.
Una aplicación médica preferida es el uso de una composición de la invención, particularmente una composición bimodal, como agente osmóti
médicas pueden tener diferentes presiones osmóticas, por ejemplo, para las sustituciones de sangre, la presión osmótica de la solución médica puede ser próxima a la concentración fisiológica, mientras que puede aplicarse una presión hiperosmótica en aplicaciones intestinales o peritoneales.
En un aspecto adicional, la composición de la invención se aplica como agente osmótico a LTP o LDT. En otro aspecto relacionado, un LTP, que contiene una composición reivindicada como agente osmótico, se caracteriza por la aplicación de una combinación de dos o más composiciones diferentes de la invención.
En cuanto al uso como impulsor osmótico, particularmente en un LDT, las composiciones mencionadas se pueden usar para generar un volumen de fluido UFN significativamente mayor que la icodextrina 7,5%, con una tasa de UFN por absorción de CHO comparable o mayor, al aplicarlas como único agente osmótico, a concentraciones inferiores al 7,5%, preferiblemente inferiores al 7,2%, dentro de una solución tamponada de concentraciones salinas fisiológicas, por ejemplo en permanencias de 2, 4 o 6 horas en el diálisis peritoneal.
Tal como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invención encuentran uso en diferentes campos, incluidos los siguientes:
- en dietética infantil y en la alimentación de pacientes médicos;
- en la preparación de sustitutos del plasma sanguíneo;
- en la preparación de tratamientos entéricos y parenterales;
- en la fabricación de LTP;
- y en la fabricación de soluciones de diálisis para el tratamiento de enfermedades renales.
La expresión "composición para la aplicación médica" comprende cualquier tipo de soluciones fisiológicamente aplicables, tales como las soluciones gastroentéricas, que pueden ser bebibles, infusiones de nutrientes y otras aplicaciones bebibles, de administración de fármacos y soluciones destoxificantes, preparaciones fisiológicas sustitutivas o soluciones reductoras de adherencias después de cirugías. Una aplicación preferida de las composiciones para la aplicación médica en la presente invención son los fluidos terapéuticos peritoneales (LDT) o los fluidos de diálisis peritoneal (LTP).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición descrita anteriormente, aplicada a la fabricación de soluciones de diálisis.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un fluido de diálisis peritoneal que comprende una composición según la invención.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un LTP tal como se ha definido anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de las composiciones indicadas para generar un volumen de fluido de UF o UFN más alto que Extraneal® (icodextrina al 7,5%), con una tasa de absorción de CHO (en peso) por UFN (volumen) comparable o superior, en la aplicación como único agente osmolar a concentraciones inferiores a 7,5%, dentro de una solución tamponada de concentraciones salinas fisiológicas, en permanencias de diálisis peritoneal de 6 horas o menos.
A continuación, se describen métodos para obtener productos de la invención.
Los polímeros de glucano en una composición de la presente invención, particularmente los componentes b) a d) (preferiblemente en combinación), o la composición si el componente a) es maltosa, se pueden preparar mediante hidrólisis ácida y/o enzimática de soluciones de sacáridos industriales; repolimerización enzimática y ramificación; seguido de fraccionamiento. O pueden prepararse mediante fraccionamiento continuo, durante tales reacciones, separando continuamente los productos de reacción de la mezcla. Se pueden realizar diferentes preparaciones intermedias por separado y posteriormente mezclarse entre sí. Otras moléculas de bajo peso molecular, tales como un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, se pueden agregar posteriormente, para obtener la composición final deseada. Las soluciones de sacáridos industriales incluyen jarabes de almidón y jarabes de maltosa. Los sacáridos industriales pueden tratarse previamente para sustituciones, sustituciones parciales o ramificación de su contenido de sacáridos, o pueden tratarse preparaciones de polisacáridos intermedios con este objetivo.
En un aspecto todavía adicional, la invención se refiere a un método para producir una composición acuosa líquida tal como se ha indicado anteriormente, que comprende:
- preparar una solución acuosa de almidón, con un contenido de sólidos de 10% en peso a 80% en peso;
- gelatinizar, mediante el tratamiento de dicha solución sucesivamente con una combinación específica de enzimas seleccionados de entre amiloglucosidasa y/o amilasa,
- purificar la solución,
- fraccionar la solución de tal manera que se eliminen o se reduzcan las fracciones de sacárido de peso molecular que presentan un peso molecular superior a 40000 D, y se recuperación de las demás fracciones,
- añadir un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, preferiblemente maltosa.
Mediante el fraccionamiento y la adición de un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, maltosa y/o glucosa, se obtiene una composición tal como se ha definido anteriormente en la solución.
En una etapa adicional, se puede agregar glucosa. La glucosa se puede añadir por separado o junto con un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos. Por ejemplo, cuando se agrega maltosa, se puede agregar un producto de maltosa que comprende glucosa. La maltosa a menudo comprende cantidades de glucosa, por ejemplo, cuando se añade jarabe de maltosa.
Se puede obtener una composición seca de la invención mediante el secado del producto del procedimiento mencionado anteriormente.
La relación inicial de amilasa/amilopectina de almidones específicos puede aprovecharse para simplificar la generación de maltodextrinas de ramificación alta o baja, según se requiera para aplicaciones específicas.
Los polímeros de glucosa solubles preferidos en la presente invención son dextrinas producidas mediante tratamiento enzimático del almidón.
Dichos polímeros de glucosa solubles de la presente invención se prepararon particularmente de acuerdo con un procedimiento que comprendía la combinación de varias o todas las etapas siguientes:
1) seleccionar un almidón con un contenido de amilopectina definido, dependiendo del grado de ramificación pretendido para la preparación de polímero de maltodextrina o de sacárido;
2) seleccionar o preparar una solución acuosa de almidón, que tenga un contenido de sólidos de entre 10% y 80% en peso;
3) tratar opcionalmente dichas soluciones con un enzima ramificador, si el objetivo es un grado definido de ramificación;
4) opcionalmente la derivatización;
5) gelatinización, mediante el tratamiento de dicha solución sucesivamente con una combinación de enzimas seleccionados de entre amiloglucosidasa o amilasa (por ejemplo, amilasa termofílica al 0,1% a pH 6 de 80°C a 98°C), preferiblemente durante 5 a 10 minutos;
6) opcionalmente, fraccionamiento de varias soluciones (por ejemplo, una para un peso molecular alto, de 4500 a 9000 D; una de peso molecular entre 1500 y 18000 D, y una para un peso molecular bajo de 200 a 1500 D), para la mezcla adicional; dicha etapa proporciona una alta flexibilidad, un amplio espectro de pesos moleculares de polímeros en la preparación final, y simultáneamente, una mayor restrictividad de los polímeros seleccionados en la aplicación médica final;
7) purificación de la solución, por ejemplo, mediante tratamiento en carbón activado o mediante filtración (por ejemplo, filtro de poros de vidrio, filtros cerámicos o membranas de filtro), o mediante procedimientos de afinidad;
8) fraccionamiento de la solución de tal manera que se eliminen o se reduzcan en gran medida las fracciones de sacáridos de alto peso molecular, preferiblemente las que tienen un peso molecular superior a 40000 daltons, más preferiblemente superior a 18 kD, y recuperación de las demás fracciones;
9) seleccionar o preparar unos polvos o una solución enriquecidos en maltosa;
10) opcionalmente adaptación de fracciones de bajo peso molecular, preferiblemente de 200 a 1500 D, a las necesidades de UFN de la solución mediante la adición de maltosa, y opcionalmente agregando glucosa, por ejemplo hasta un 0,2% p/v de concentración total de glucosa en la solución final.
Las etapas mencionadas anteriormente también se pueden usar para definir adicionalmente las etapas mencionadas anteriormente en un método más general.
En el caso de que la solución se obtenga mediante disolución de los polímeros según la invención en agua, esta debe ser transparente e incolora. Preferiblemente se encontrará libre de endotoxinas, de peptidoglicanos y de betaglucanos, así como de contaminantes procedentes del material de partida o de las preparaciones enzimáticas utilizadas para su producción.
A tal efecto, cualesquiera polímeros altamente ramificados utilizados en dicha solución se habrán purificado preferiblemente para eliminar cualquier coloración o cualquier contaminante indeseado, tales como proteínas, bacterias, toxinas bacterianas, virus, fibras, trazas de metales, etc. Esta etapa de purificación puede llevarse a cabo de acuerdo con las técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
Una etapa del procedimiento de acuerdo con la invención puede consistir en recolectar las fracciones de peso molecular adecuado para generar la preparación de polímero de glucosa buscada. Estas fracciones pueden combinarse sin modificación; los polímeros pueden precipitarse mediante la adición de etanol, purificarse y secarse al vacío o también mediante secado por atomización, o cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un recipiente, por ejemplo un recipiente de LDT, o un kit que comprende al menos un compartimento, que contiene una composición acuosa líquida tal como se ha indicado anteriormente, por ejemplo como un agente osmótico, o una composición seca, tal como se ha indicado anteriormente. Un recipiente o kit de acuerdo con la invención puede tener un segundo compartimento que contiene una parte adicional del fluido de diálisis que, al mezclarse con el fluido ácido del primer compartimento, reconstituye un fluido de diálisis con un pH entre 7,0 y 7,5. Otro compartimento del recipiente puede comprender una solución tampón. La composición acuosa líquida en el primer compartimento puede tener un pH ácido, tal como 1-6 o 2-4. La solución tampón puede tener un pH adecuado para producir el pH resultante en el intervalo de pH de 6,5 a 8, preferiblemente de 6,8 a 7,7, más preferiblemente de 7 a 7,5.
Ejemplos
En estos ejemplos, el término "Extraneal" se refiere a una marca comercial registrada.
Ejemplo 1: preparación industrial de polímero de sacárido:
Se preparó una leche de almidón a partir de un almidón de maíz fluidificado con ácido, disponible comercialmente. Se preparó una suspensión de almidón que contenía de 20% a 50% de sólidos mediante agitación, hasta la completa solubilización a 90°C. A continuación, la solución se enfrió a 60°C y se ajustó el pH entre 6 y 6,5 con ácido cítrico. Para la gelatinización, se llevó a cabo un tratamiento con alfa-amilasa termoestable al 0,1% del almidón en el medio de reacción, y la reacción se detuvo mediante calentamiento a una temperatura de entre 882C y 92°C durante 5 a 10 minutos. Para la dextrinización, el pH se ajustó de 4 a 5; la concentración de amilasa se incrementó a 0,3% y la reacción se llevó a cabo durante varias horas más.
La solución final se fraccionó en varias etapas, utilizando dispositivos de fraccionamiento de 30.000, 10.000 y 5.000 daltons, tales como filtros de membrana o cerámicos.
La Tabla I muestra dos preparaciones intermedias de glucanos diana o composiciones de las características fisicoquímicas de dos soluciones de LDT en presencia de condiciones salinas fisiológicas y pH de 6,8 a 7,5, de acuerdo con la invención obtenida de esta manera.
Tabla 1: producción de líquidos LDT a escala intermedia
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 2: preparación experimental
En el presente ejemplo los presentes inventores generaron preparaciones de polisacáridos y composiciones finales osmóticamente activas de Mw entre 3,4 y 6,1 kD y Mn entre 2 y 3,7 kD.
En todos los casos, dichas fracciones de polímero contenían menos del 1,5% en peso de polímeros con un peso molecular superior a 18 kD, e incluso menos de 0,6% en peso de polímeros con un peso molecular superior a 40 kD.
El material de partida fue icodexrina de Extraneal® disponible comercialmente. Se sometieron lotes de 80 litros a membranas Ultracel® pelicon 2 de 0,5 m2 recomendadas por el proveedor, con 3 a 4 l/m2 a una presión de entrada inferior a 2,5 Bar. Se someterion a ensayo etapas consecutivas con cortes de membrana de 100 kD, 30 kD, 10 kD y 5 kD en diferentes configuraciones. Generalmente, cada etapa de filtrado dio como resultado la generación de aproximadamente 5% a 10% de retenido, dependiendo de la concentración de la composición de las soluciones filtradas. De esta manera se generaron tres preparaciones intermedias de polímero de sacárido, en lo sucesivo denominadas soluciones 1,2 y 3. Todas las etapas de filtración se llevaron a cabo en el tampón original de Extraneal, y la composición del tampón, así como el pH se controlaron durante todo el flujo de trabajo.
La Solución 1 se generó a partir de 80 litros de Extraneal pasando por Pelicon Ultracel® 100 kD, 30 Kd y 10 kD, y finalmente se concentró en un filtro de 5 kD.
La Solución 2 se generó con la misma combinación de filtros que para la Solución 1, aunque en serie, por lo que se inició la filtración en un filtro siguiente, antes de que finalizara el ciclo de filtración anterior. Ello ahorró tiempo, aunque también redujo la eficacia de la filtración.
La Solución 3 se generó como la Solución 2, aunque se utilizó la membrana de 5 kD dos veces como filtro suplementario, antes de utilizarlo nuevamente para concentrar la preparación intermedia de polímero de sacárido.
Los resultados muestran que se pueden obtener resultados comparativos por métodos muy diferentes.
Se analizó la composición de carbohidratos de todas las soluciones mediante cromatografía de permeación en gel en una columna de microesferas 60 SEC de 5 pm de dimensiones de 300 x 4,6 mm, a 1,2 ml/min a una presión de entre 5 y 200 bares. La cromatografía se realizó con agua purificada. Se procesaron marcadores de peso molecular de icodextrina, dextrano de 70 kD, 10 kD y 5 kD en paralelo para identificar la composición de las preparaciones intermedias. La concentración de carbohidratos se midió mediante detección de IR. En resumen, la concentración total de carbohidratos correspondía al área bajo la curva después de restar el nivel de fondo, después de la calibración establecida con soluciones patrón de icodextrina, maltosa y glucosa. La cuantificación de las fracciones de tamaño de peso molecular se evaluó mediante la utilización de patrones de peso molecular de dextrano e icodextrina como patrón comparativo.
Los resultados de la composición del peso molecular de las fracciones se proporcionan en las Tablas 2 a 5. "PM" en las tablas significa "peso molecular". "Mw" significa "peso molecular medio en peso".
Tabla 2: composición de Extraneal aplicado a la preparación experimental de preparaciones intermedias de polímero de sacárido: Mw observado=14,1 kD, Mn=5,8 kD.
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Tabla 3: composición de la Solución 1 (Mw=3,7 kD, Mn=2,2 kD)
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Tabla 4: composición de la solución 2: Mw=6 kD, Mn=3,7 kD
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Tabla 5: composición de la solución 3: Mw=3,5 kD, Mn=2,1 kD
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Ejemplo 3: ejemplos de cálculo de Mw y Mn para diferentes composiciones osmóticamente activas
Tabla 6: cálculo de Mw y Mn de la solución 3 (en el ejemplo de concentración de polímero de sacárido de 5,75%):
M (ni) MW (Mi) (kD) g/l (ni*Mi) g/l*PM (ni*Mi2)
0,001 90 0,07 6,3
0,002 60 0,11 6,5
0,003 43 0,13 5,4
0,005 30 0,16 4,7
0,012 18 0,22 4,0
0,026 12,5 0,32 4,0
0,046 10,5 0,48 5,1
0,083 8,8 0,73 6,4
0,145 7,5 1,09 8,2
0,243 6,6 1,61 10,6
0,394 5,8 2,28 13,2
0,622 5 3,11 15,6
0,938 4,3 4,03 17,3
1,267 3,9 4,94 19,3
1,838 3,1 5,70 17,7
2,368 2,6 6,16 16,0
2,798 2,2 6,16 13,5
3,050 1,8 5,49 9,9
3,067 1,5 4,60 6,9
3,140 1,2 3,77 4,5
3,191 0,987 3,15 3,1
2,796 0,827 2,31 1,9
M (ni) MW (Mi) (kD) g/l (ni*Mi) g/l*PM (ni*Mi2)
1,091 0,667 0,73 0,5
0,322 0,5 0,16 0 ,1
Sumas 27,447 57,50 200,8
Para cada fracción i, se consideró que la concentración en moles era el valor del número de moléculas del compuesto (ni) de dicha fracción, y el peso molecular medio de la fracción se calculó como el peso molecular Mi de todas las moléculas de esa fracción. A continuación, los presentes inventores pudieron establecer las sumas:
Figure imgf000026_0001
y calcularon:
Mw = X(ni*Mi2)/£(ni*Mi) = 3 4 9 kD,
así como:
Mn = X(ni*Mi)/X(ni) = 2.09 kD.
Cálculo de Mw y Mn de la maltosa (solución al 1%):
M (ni) MW (Mi) (kDaltonS) g/l (ni*Mi) g/l*PM (ni*Mi2)
29 0,342 10 3,42
Una fracción de maltosa al 1% correspondía a una sola fracción de una concentración de 29 M (ni), de un peso molecular de 0,342 kD, lo que dio como resultado: I (ni)=ni=29, I (ni*Mi)=niMi=10 y I(ni*M i2)=niMi2=3,42.
Cálculo de Mw y Mn de una composición de 5,75% de polímeros de sacárido de la Sol. 3 y 1% de maltosa:
Mw
= X(ni*Mi2)/X(ni*Mi)
= [£Sol3(ni*Mi2)+[£mal(ni*Mi2)]/[£Sol3 (ni*Mi)+ £mal (ni*Mi)]
= (200.8 3.42 )/(57.5 10)
= 3.03
Mn
= Mn=X(ni*Mi)/£(ni)
= [£Sol3(ni*Mi)+[£mal(ni*Mi)]/[£Sol3(ni)+ £mal(ni)]
= (57.5+ 10 )/(27.4 29)
= 1.19
Tabla 7: cálculo de Mw y Mn de una mezcla de aminoácidos al 1%
Componente M (ni) PM (Mi) (kDaltons) g/l (ni*Mi) g/L*PM (ni*M¡2) Adenina 0,77719 0,135 0,105 0,0142
L-alanina 4,85591 0,089 0,432 0,0385
L-arginina HCI 2,45793 0,174 0,428 0,0744 L-asparagina 3,23999 0,132 0,428 0,0565 Ácido L-aspártico 3,21563 0,133 0,428 0,0569 L-cisteína HCI 3,53454 0,121 0,428 0,0517 Glutamina 2,92931 0,146 0,428 0,0624
Componente M (ni) PM (Mi) (kDaltons) g/l (ni*Mi) g/L*PM (ni*M¡2) Ácido L-glutámico 2,90938 0,147 0,428 0,0629 Glicina 5,70239 0,075 0,428 0,0321
L-Histidina HCI 2,75922 0,155 0,428 0,0663 Mioinositol 2,37600 0,18 0,428 0,0770
L-isoleucina 3,26473 0,131 0,428 0,0560 L-leucina 6,61336 0,131 0,866 0,1135
L-Lisina HCI 2,92931 0,146 0,428 0,0624 L-metionina 2,87033 0,149 0,428 0,0637
Ácido para-aminobenzoico 0,31363 0,137 0,043 0,0059
L-fenilalanina 2,59200 0,165 0,428 0,0706 L-prolina 3,71895 0,115 0,428 0,0492
L-Serina 4,07314 0,105 0,428 0,0449
L-treonina 3,59394 0,119 0,428 0,0509
L-triptófano 2,09647 0,204 0,428 0,0872
L-tirosina 2,36287 0,181 0,428 0,0774
L-valina 3,65538 0,117 0,428 0,0500
Uracilo 3,81856 0,112 0,428 0,0479
Sumas 76,66016 10,000 1,3725
Para cada fracción i, se consideró que la concentración en moles era el valor del número de moléculas de compuesto (ni) de dicha fracción, y el peso molecular del aminoácido correspondiente se calculó como Mi. A partir de lo anterior, los presentes inventores pudieron establecer las sumas siguientes:
£(ni) - 76,7, SnPMi) - 10 y I(nFMP) - 1,37
'
y calcularon:
Mw = X(ni*Mi2)/£(ni*Mi) = 0.137 kD,
así como:
Mn = X(ni*Mi)/£(ni) = 0.130 kD,
Cálculo de Mw y Mn de una composición de 5,75% de polímeros de sacárido de la Sol. 3 y mezcla de aminoácidos al 1%:
Mw
= X(ni*Mi2)/£(ni*Mi)
= [XSol3(ni*Mi2)+[Xaam(ni*Mi2)]/[XSol3(ni*Mi)+ £aam(ni*Mi)]
= (200.8 1.4 )/(57.5 10)
= 3.00
Mn
= Mn=X(ni*Mi)/X(ni)
= [XSol3(ni*Mi)+[Xaam(ni*Mi)]/[XSol3(ni)+ £ aam(n¡)]
= (57.5+ 10 )/(27.4 76.7)
= 0.75
Ejemplo 4: osmolalidad de las composiciones osmóticamente activas en tampón fisiológico reivindicadas
Se midió la osmolalidad de las preparaciones intermedias de polímero de sacárido 1 y 3 del Ejemplo 2 a diferentes concentraciones en presencia de 0%, 1%, 2% y maltosa al 4%, usando el método del punto de congelación, en un osmómetro crioscópico OSMOMAT 030 Gonotec. (resultados en mOsmol/kg). En todos los casos se encontró una osmolalidad más alta que con icodextrina.
Resultados experimentales:
Todas las preparaciones intermedias, preparaciones y soluciones de dichas preparaciones se mantuvieron continuamente en 1xtampón (5,4 g/l de NaCl, 4,5 g/l de lactato de sodio, 0,257 g/l de CaCl2 y 0,051 g/l de MgCl2 , a pH 5,5). Se añadió maltosa a las preparaciones intermedias de polímeros de sacárido, a diferentes concentraciones. Por lo tanto, las variaciones de la osmolalidad se debían únicamente a la variación de la concentración de las tablas de preparaciones intermedias de polímero de sacárido (8 a 11).
Tabla 8: composiciones sin adición de maltosa
Figure imgf000028_0001
Tabla 9: composiciones con maltosa al 1%
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0004
Tabla 10: composiciones con maltosa al 2%
Figure imgf000029_0003
Tabla 11: composiciones con maltosa al 4%
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Los resultados experimentales obtenidos se normalizaron y extrapolaron para estimar las osmolalidades de las tres soluciones en el intervalo de concentraciones reivindicado por la presente solicitud (Tablas 12 a 15).
Osmolalidades normalizadas y extrapoladas para soluciones de la presente invención
Tabla 12: composiciones sin adición de maltosa
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0004
Tabla 13: composiciones con maltosa al 1%
Figure imgf000030_0001
Tabla 14: composiciones con maltosa al 2%
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Tabla 15: composiciones con maltosa al 4%
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Los expertos en la técnica entienden que se pueden preparar otras soluciones con preparaciones intermedias de polímeros de sacárido de menor Mw y Mn, que las soluciones 1 y 3. Tales soluciones mostrarían osmolalidades más altas a concentraciones comparables hasta 500 mOsmol/kg, en presencia de maltosa al 4%.
Los presentes inventores midieron además las osmolalidades de los polímeros de sacárido de la Solución 3 al 5,75% y de icodextrina al 7,5%, ambos en tampón fisiológico, agregando 1% de una mezcla de aminoácidos (ver la composición del Ejemplo 3), maltosa, sacarosa, glucosa, glicerol, carnitina o carnisol (Tabla 16).
Tabla 16: osmolalidades de otros impulsores osmóticos de pequeño peso molecular en comparación con la maltosa (al 1%) añadida a la solución 3 (al 5,75% o icodextrina al 7,5%):
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Ejemplo 5: evaluación de la ultrafiltración y la absorción de CHO en un modelo animal
Los tiempos de permanencia de la diálisis peritoneal variaban desde menos de 2 horas, por ejemplo en la diálisis peritoneal automatizada (DPA); durante 4 a 6 horas, por ejemplo en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); de 8 a 12 horas en permanencias de diálisis prolongadas, por ejemplo, periodos de un día entero o de toda una noche. En la presente solicitud, las permanencias de hasta 6 horas se denominan permanencias de DP cortas, mientras que las permanencias de 8 horas y más se denominan permanencias largas.
Una de las preparaciones de los presentes inventores de polímero de sacárido (Solución 3, al 5,75% en peso de glucano) se complementó con maltosa al 1%, proporcionando la solución 4 (Ejemplo 3, Mw=3,03 kD, Mn=1,19 kD) a una concentración total de CHO de 6,75% M, y una osmolalidad de 329 mOsmol/kg, y se aplicó al modelo de conejo descrito por Leypoldt y col. (2013, PDI Vol. 33, págs. 124-131), en comparación con Extraneal® comercial, que contiene 7,5% de icodextrina. Se separaron 6 conejos en dos grupos A y B. Las dos soluciones se sometieron a ensayo en ambos grupos en el marco de un estudio cruzado.
Leypoldt y col. han calculado la ultrafiltración después de una sola permanencia de 240 minutos, corrigiendo el volumen en reposo con un marcador de volumen fluorescente. Por el contrario, los presentes inventores realizaron 5 permanencias diarias de 3, 30, 60, 120 y 240 minutos. La permanencia de 3 minutos sirvió como una permanencia previa al lavado para ocupar el volumen que no se podía recuperarse del peritoneo en una sola permanencia, y para garantizar que solo había líquido de DP fresco en el peritoneo durante la permanencia de 30 minutos. Se realizaron permanencias adicionales consecutivamente a lo largo del día. Al final de cada permanencia, se recuperó el dializado y se pesó a fin de establecer el volumen de dializado y calcular el volumen neto de ultrafiltración. Se enviaron muestras de cada dializado para medir las concentraciones totales de CHO. Los métodos de cuantificación de CHO se indican en el Ejemplo 2. En total, se sometieron 6 conejos a diálisis, comparando una solución de diálisis experimental correspondiente a la presente invención con icodextrina. 3 conejos comenzaron con la solución de ensayo, los otros 3 conejos comenzaron con la solución de control de icodextrina. Después de 2 días de diálisis, se dejó que los conejos se recuperaran durante dos días, antes de cambiarlos a la otra solución de diálisis, respectivamente. En total se ejecutaron 96 períodos de diálisis, 16 períodos en cada conejo. Los presentes inventores no observaron diferencias en los volúmenes de permanencia según la solución con la que comenzara un conejo. Para la evaluación estadística, se realizó una prueba t de una cola con varianzas independientes para ambos grupos evaluados. Cada permanencia se consideró un evento independiente y no se realizó ninguna corrección para pruebas múltiples. La Tabla 17 muestra los resultados sobre los volúmenes netos de ultrafiltración (en ml) para cada permanencia. (* estadísticamente significativo a <5%).
Tabla 17: comparación de UFN en diferentes tiempos de permanencia.
UFN (ml) UFN (ml) pval
Sol. de ensayo 4 Icodextrina
30 min 9 (±18) -2 (±6) 0,063 60 min 34 (±13) 12 (±8) 0,001* 120 min 46 (±13) 13 (±14) 0,002* 240 min 50 (±8) 28 (±21) 0,011*
Las absorciones medias de CHO y las relaciones UFN/CHOabs se calculan en la Tabla 18.
Tabla 18: absorción promedio de CHO y cálculo de las relaciones UFN/CHO, en la comparación de 2 soluciones en diferentes tiempos de permanencia.
UFN (ml) UFN (ml) Abs. CHO Abs. CHO UFN/CHO UFN/CHO Prueba sol. 4 Ico Prueba (g) Ico (g) Prueba Ico
30 min 9 -2 3,88 3,69 2,4 -0,5
60 min 34 12 4,18 3,58 8,1 3,3
120 min 46 13 5,15 4,78 9,0 2,7
240 min 50 28 5,85 4,75 8,6 5,9
En resumen, los presentes inventores encontraron:
- un UFN promedio de 9,3 ml/120 ml para una solución sobre la base de la presente invención, después de una permanencia de 30 minutos, frente a -2 ml/120 ml para Extraneal.
- un UFN promedio de 34 ml/120 ml para la composición de la presente invención después de una permanencia de 60 minutos, frente a 12,3 ml/120 ml para Extraneal.
- un UFN promedio de 46 ml/120 ml para la composición de la presente invención después de una permanencia de 120 minutos, versus 13 ml/120 ml para Extraneal.
- un UFN promedio de 50 ml/120 ml para la composición de la presente invención después de una permanencia de 240 minutos, versus 28 ml/120 ml para Extraneal.
Estos resultados resultaron muy inesperados para los presentes inventores. Basándose en datos informados por Leypoldt et al. se hubieran esperado valores de UFN de aproximadamente 50 ml/120 ml para Extraneal a los 20 min. Lo más probable es que diferencias menores en la realización del modelo, el hecho de que se trabajó con 4 permanencias reales durante el día, en lugar de una única permanencia, y que solo se consideró el volumen recuperado de los conejos, sin correcciones por volúmenes en reposo después de la permanencia, explica esta diferencia. Por otro lado, los volúmenes en reposo deberían ser un problema menor en el presente estudio, ya que se realizaron múltiples permanencias durante un día. Sin embargo, el rendimiento comparativamente más alto de la composición de la invención frente a la icodextrina en todos los puntos temporales, y más claramente en los puntos temporales 60, 120 y 240 de este modelo, correspondientes a permanencias cortas en seres humanos, superó con creces las expectativas de los presentes inventores. El modelo indica que las composiciones de la invención, incluso a concentraciones más bajas que las aplicadas en el presente experimento con animales, serían impulsores osmóticos altamente eficientes para cualquier aplicación médica en general y específicamente para la diálisis peritoneal.
Además, la relación de abs. UFN/CHO era mayor para la solución de ensayo en todos los puntos temporales. Más importante, los tres mejores valores para dicha relación eran todos para la solución de ensayo, en 240 min, que previamente se había caracterizado como correspondiente a una permanencia larga.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una composición, que comprende:
a) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, en un contenido de 5% a 75% en peso del peso total de a) a d), b) glucosa en un contenido inferior a 1/2 del contenido de a), y en un contenido total inferior a 5% en peso del peso total de a) a d),
c) moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, en un contenido inferior a 1/2 del contenido de a), d) moléculas de glucano de GP> 4 en un contenido que proporcionaba, junto con a), b) y c),100% en peso, donde: - se encuentran presentes moléculas de glucano de GP> 10 en una cantidad de 15-80% en peso del peso total de a) a d),
- se encuentran presentes moléculas de glucano de GP> 24 en una cantidad de 2-60% en peso del peso total de a) a d),
- se encuentran presentes moléculas de glucano de GP> 55 en una cantidad inferior a 15% en peso del peso total de a) a d).
2. La composición de la reivindicación 1, en la que:
- el peso molecular medio en peso de a) a d), en conjunto, es de Mw 0,8 - 15 kD, y
- el peso molecular medio en número de a) a d), en conjunto, es de Mn 0,2 - 3 kD.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que las moléculas de glucano de GP> 111 se encuentran presentes en una cantidad inferior a 1,5% en peso.
4. La composición de una o más de las reivindicaciones anteriores, en la que las moléculas de glucano de GP> 246 se encuentran presentes en una cantidad inferior a 0,6% en peso.
5. La composición de una o más de las reivindicaciones anteriores, en la que las moléculas de glucano de GP> 10 se encuentran presentes en una cantidad de 20% a 80% en peso.
6. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, en la que las moléculas de glucano de GP> 10 se encuentran presentes en una cantidad de 35% a 80% en peso.
7. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, que comprende glucosa en un contenido inferior a 1/3 del contenido de a).
8. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, que comprende glucosa en un contenido de al menos 0,1% en peso.
9. La composición de una o más de las reivindicaciones anteriores, que comprende moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, en un contenido inferior a 1/3 del contenido de a).
10. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, que comprende moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, en un contenido de al menos 0,1% en peso.
11. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, que comprende el compuesto a), o una mezcla de compuestos de a) en un contenido de 8% a 65% en peso.
12. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, que comprende moléculas de glucano de GP> 4 en un contenido superior a 16% en peso del peso total de a) a d).
13. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, en la que las moléculas de glucano se encuentran derivatizadas.
14. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente a) es maltosa, glicerol, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos.
15. La composición de una o más de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de moléculas de glucano de GP 3 y GP 4, consideradas juntas, es inferior a 15% en peso del peso total de a) a d).
16. Una composición acuosa líquida, que comprende la composición de una o más de las reivindicaciones 1 a 15 y agua.
17. La composición acuosa líquida de la reivindicación 16, que presenta una osmolalidad de 280 a 450 mosm/kg.
18. La composición de una o más de las reivindicaciones 1 a 15, o la composición líquida acuosa según una o más de las reivindicaciones 16 a 17, para uso como medicamento o para uso en terapia.
19. La composición sedegún una o más de las reivindicaciones 1 a 15, o la composición acuosa líquida según una o más de las reivindicaciones 16 a 17, para su uso como:
- líquido o solución terapéutica peritoneal,
- líquido o solución de diálisis, en particular líquido o solución de diálisis peritoneal,
- solución gastroenterológica, tal como soluciones de limpieza del tracto digestivo,
- solución nutricional,
- infusión nutricional,
- solución de administración de fármacos,
- solución destoxificante
- preparación fisiológica sustitutiva o aditiva, en particular para fluidos corporales fisiológicos, más particularmente como sustituto o adición para sangre, plasma, suero o fluidos corporales intersticiales,
- solución reductora de adherencias posteriores a cirugía,
- solución para enema,
- laxante,
- agente osmótico, particularmente impulsor osmótico,
- dietético infantil,
- agente de citotoxicidad reducida,
o en el tratamiento de enfermedades renales.
20. Método para producir una composición acuosa líquida de la reivindicación 16 o 17 o una composición según una o más de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende:
- preparar una solución acuosa de almidón, que presenta un contenido de sólidos de 10% en peso a 60% en peso; - gelatinizar, mediante tratamiento de dicha solución sucesivamente con una combinación específica de enzimas seleccionados de entre amiloglucosidasa y/o amilasa,
- purificar la solución,
- fraccionar la solución de manera que se eliminen o se reduzcan las fracciones de sacárido de peso molecular superior a 40000 D, y se recuperen las demás fracciones,
- añadir un compuesto seleccionado del grupo que consiste en maltosa, glicerol, un aminoácido, un oligopéptido o una mezcla de uno o más de los mismos, y opcionalmente glucosa,
en el que se obtiene una composición tal como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 15 o una composición líquida tal como se define en una o más de las reivindicaciones 16 a 17.
21. Recipiente o kit que comprende al menos un compartimento, que contiene una composición acuosa líquida según una o más de las reivindicaciones 16 a 17 o una composición según una o más de las reivindicaciones 1 a 15.
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