RU2749443C2

RU2749443C2 - Углеводные композиции для диализа

Info

Publication number: RU2749443C2
Application number: RU2019134107A
Authority: RU
Inventors: Гвидо ГРЕНЦМАНН; Яльмар Бернульф ШТАЙНХАУЭР
Original assignee: Оптерион Хелс Аг
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-22
Publication date: 2021-06-10
Also published as: HUE053951T2; RU2019134107A; US12036233B2; EP3600486A1; MX2019011646A; CY1124029T1; LT3600486T; JP2021107405A; EP3381484A1; JP2022169518A; TWI763817B; US20200397814A1; JP2020515323A; JP7126091B2; SI3600486T1; CA3055677A1; CA3055677C; CN110520171B; AU2018218354C1; RS61757B1

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. 1 и 2 объекты представляют собой композицию, содержащую a) соединение, которое выбрано из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или их смеси, при содержании от 5 до 75 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d); b) глюкозу при содержании менее 1/2 от содержания компонента a) и при полном содержании менее 5 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d); c) молекулы альфа-глюкана с DP 3 (степень полимеризации) и DP 4 при суммарном содержании менее 1/2 от содержания компонента a); d) молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 4 при содержании, обеспечивающем 100 мас.% вместе с компонентами a), b) и c), и жидкую водную композицию для перитонеального диализа. 3 и 4 объекты - способы получения композиции. 5 и 6 объекты - контейнер и набор для осмотически активной композиции, содержащие композицию. Технический результат заключается в более высокой осмоляльности композиции по изобретению, чем содержащей икодекстрин, при более низкой концентрации углевода; увеличении суммарной ультрафильтрации, приемлемой в течение коротких циклов проведения диализа; содержании обладающих высокой молекулярной массой компонентов при концентрации, достаточной для поддержания положительного осмотического давления в течение всего цикла. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 18 табл., 5 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к осмотически активной композиции, к водному раствору, содержащему такую композицию, и к его применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В области перитонеального диализа проведено особенно много исследований, описывающих самые разные осмотически активные композиции, включая составы содержащие полимеры сахарида, и параметры проводимого с их использованием диализа в моделях клинических исследований и моделях на животных, где для определения параметров их составов использовали разные методики измерений. Чрезвычайно хорошо описанным, применяющимся в медицине составом, содержащим полимер сахарида, предназначенным для применения в медицине, является икодекстрин.

Продолжительное лечение с помощью диализа все же вызывает значительное количество побочных эффектов, обусловленных взаимодействием использующегося для диализа материалом (трубки, материалы и растворы для диализа) с тканями организма пациента.

Гемодиализ (HD) является наиболее часто использующимся типом диализа. Соответствующие побочные эффекты включают воспалительные и сердечно-сосудистые осложнения, вызывающие повышенный уровень смертности.

Перитонеальный диализ (PD) является альтернативой экстракорпоральному гемодиализу. Он обладает тем преимуществом, что при его проведении не используют большого количества оборудования и его можно проводить дома. Кроме того, при PD не требуется извлечение крови из организма пациента. Вместо этого при проведении процедуры обладающие капиллярной структурой ткани брюшной полости пациента используют в качестве мембраны для обеспечения обмена растворов и растворенных веществ (электролитов, мочевины, глюкозы и других небольших молекул) между кровью и диализатом. Жидкость для PD (далее обозначаемая как PDF) вводят в брюшную полость через постоянно присоединенную трубку и выводят после завершения цикла перитонеального диализа. Такие циклы можно провести неоднократно, в течение разных промежутков времени, через разные промежутки времени. Наиболее важным преимуществом PD, возможно, является то, что в отличие от гемодиализа (HD) он в существенной степени сохраняет остаточную активность почек. Это является преимуществом не только для пациента, которому обеспечена возможность выведения некоторого количества жидкостей из организма обычным образом, но при этом также обеспечено большое преимущество для самой процедуры перитонеального диализа, поскольку обеспечено выведение существенного количества медленно преобразующихся в ходе обмена веществ с небольшой молекулярной массой из жидкостей для перитонеального диализа.

В обычных PDF в качестве осмотического средства используют глюкозу при концентрациях от 1 до 5% для обеспечения переноса жидкости и токсичного вещества из крови в диализат.Глюкоза представляет собой компонент крови с низкой молекулярной массой (нормальная концентрация равна примерно 0,1%). Высокая концентрация глюкозы в обычных PDF приводит к обратной диффузии глюкозы из диализата в ток крови пациента, вызывающей избыточное содержание глюкозы, что может вызвать гипергликемию. Гипергликемия вызывает особенные затруднения, поскольку многие подвергающиеся диализу пациенты страдают диабетом.

Одним путем преодоления такого затруднения является использование вместо глюкозы полимеров сахарида в качестве альтернативного осмотического средства. Использование описанного полисахарида в предшествующем уровне техники отмечено выше.

Основным преимуществом использования полимеров глюкозы является то, что в брюшной полости и в крови они катаболируют не с образованием глюкозы, а только с образованием мальтозы и мальтотриозы. Молекулы обоих этих соединений в существенно меньшей степени подвергаются метаболизму в организме и их значительная часть выводится благодаря остаточной функции почек и/или вследствие обратного диализа в диализат при проведении следующего цикла.

Другим преимуществом использования этих растворов, в особенности PDF на основе полиглюкоз, является то, что они сохраняют свое собственное осмотическое давление. В то же время, когда материал, изменяющий осмотическое давление, теряется вследствие всасывания организмом, находящиеся в брюшной полости амилазы расщепляют полимеры на обладающие меньшим размером сахариды, при этом повышается осмотическое давление оставшихся в брюшной полости мальтодекстринов. В результате этого PDF на основе полисахарида можно вводить при низкой осмоляльности и всасывание жидкости посредством ультрафильтрации продолжается в течение многих часов.

В 1986 году Mistry et al, и независимо Winchester et al, в публикации "Frontiers in Peritoneal Dialysis", eds: John F. Maher M.D., James F. Winchester M.D., 1986, Springer Verlag, Heidelberg, описали PDF, содержащие полимеры глюкозы. Mistry описал полимерный состав, содержащий полимеры глюкозы с DP (степень полимеризации) от 1 до 10, a Winchester описал полимерный состав, содержащий молекулы с DP<6 в количестве менее 5 мас. %.

В ЕР 0115911 раскрыты полимеры глюкозы, содержащие более 15% молекул с DP>12, где указанный имеет Mw, равную 7-36 кДа, предпочтительно 15-25 кДа.

В WO 8300087 А1 раскрыты композиции полимеров глюкозы, обладающие средней DP от 4 до 10.

В ЕР 0076355 А2 раскрыты составы полимеров глюкозы, предназначенные для перитонеального диализа, содержащие не менее 85 мас. % молекул с DP 11 и не менее 99 мас. % молекул с DP менее 26.

В US 4182756 B1 раскрыт практически прозрачный, непирогенный, стабильный и стерильный раствор, предназначенный для внутривенного введения пациентам, являющимся людьми, где указанный раствор содержит по меньшей мере 20% (мас./об.) смеси полимеров глюкозы, имеющую среднюю степень полимеризации по меньшей мере 4, и при этом не менее 99% молекул в смеси содержит менее 26 звеньев глюкозы, не менее 85% молекул в смеси содержит менее 11 звеньев глюкозы, и не менее 20% молекул в смеси содержит менее 4 звеньев глюкозы.

В US 6248726 B1 раскрыта смесь полимеров глюкозы, в которой по меньшей мере 50 мас. % полимера имеет молекулярную массу в диапазоне от 5000 до 30000, где по меньшей мере 80 мас. % полимера имеет молекулярную массу в диапазоне от 5000 до 50000, где среднемассовая молекулярная масса находится в диапазоне от 5000 до 100000, где среднечисловая молекулярная масса равна менее 8000, и где содержание моно-, ди- и трисахаридов, содержащихся в полимере глюкозы, составляет менее 5 мас. %, и где в смеси полимеров глюкозы содержание полимеров глюкозы, имеющих молекулярную массу более 100000, составляет менее 5%.

В GB 2042547 раскрыты гидролизаты крахмала, которые необязательно могут быть гидрированными, имеющие следующий глюцидный спектр: содержание моносахаридов (DP=1) составляет менее 14%, содержание дисахаридов (DP=2) составляет менее 35%, содержание олигосахаридов, имеющих DP от 4 до 10, находится в диапазоне от 42 до 70%, и содержание полисахаридов, имеющих DP более 10, составляет менее 32%; все указанные выраженные в процентах значения являются массовыми и приведены в пересчете на сухое вещество.

До настоящего времени обладающие высокой средней молекулярной массой полимеры сахарида использовали в PD в качестве агентов, изменяющих осмотическое давление, с целью уменьшения обратной диффузии углевода (ниже в настоящем изобретении также обозначен, как СНО) из раствора для диализа в кровь пациента. Недостатком использования таких обладающих высокой молекулярной массой полимеров в качестве осмотических средств является то, что обладающие высокой ММ (молекулярная масса) молекулы обеспечивают меньшее осмотическое давление, чем такое же выраженное в процентах количество обладающих низкой ММ молекул. Осмоляльность раствора уменьшается при увеличении размера осмотически активных полимеров (при заданной выраженной в мас./об. концентрации). Поэтому для обеспечения сравнимого осмотического давления необходимо увеличить концентрацию СНО. Так, например, икодекстрин в физиологическом солевом растворе при концентрации равной 7,5%, обладает осмоляльностью, лишь немного превышающей соответствующую физиологической, и скорость ультрафильтрации раствора является низкой. Вследствие сравнительно постоянно протекающей адсорбции диализата из брюшной полости через лимфатическую систему во время цикла диализа происходит значительное потребление углевода. Несмотря на этот факт, в недавних новых разработках, например, в US 2012/02385 A1, рассматривают использование в PDF обладающих еще более высокой молекулярной массой полисахаридов.

Средняя осмоляльность крови человека равна от 275 до 295 мОсм/кг и она обеспечена основными растворенными в крови веществами, такими как соли, другими обладающими низкой молекулярной массой растворенными веществами и белками. Жидкости брюшной полости содержат большую часть солей, содержащихся в крови, а также буферное вещество, регулирующее рН, но обычно не содержат белков. При проведении любой перитонеальной процедуры осмотическое давление, близкое к осмотическому давлению крови человека, является необходимым для предотвращения быстрой адсорбции организмом находящегося в брюшной полости раствора. В результате этого при перитонеальном диализе необходимо превысить осмоляльность крови, чтобы обеспечить перенос жидкости из отделения кровотока пациента в отделение раствора для диализа. Необходимое осмотическое давление в жидкостях для перитонеальной терапии (PTF) и в жидкостях для перитонеального диализа (PDF) обеспечивают путем добавления "агентов, изменяющих осмотическое давление (осмотических средств)". Примерами агентов, изменяющих осмотическое давление, являются глюкоза и мальтодекстрин или молекулы других моно- и/или полисахаридов, аминокислоты, циклодекстрины, ПЭГ (полиэтиленгликоли), производные таких соединений и смеси таких соединений и/или их производных. Осмотическое давление раствора можно измерить в мОсм/кг.Имеющиеся в настоящее время в продаже PDF используют при осмоляльности, равной от 280 до 500 мОсм/кг.

Экстранил® является единственным выпускающимся в настоящее время PDF, содержащим полисахарид. Он содержит икодекстрин, мальтодекстрин с Mw равной от 13 до 16 кДа и Mn равной от 5 до 6,5 кДа (что обеспечивает индекс полидисперсности, равный примерно 2,8). Экстранил® обладает концентрацией СНО равной 7,5%, необходимой для обеспечения изоосмоляльности с кровью человека и инициирования ультрафильтрации. После введения в брюшную полость, осмоляльность повышается до значений, равных от 290 до 325 мОсм/кг (De Wart et al. 2001. Peritoneal Dialysis International, Vol.21, pp.269-274), в течение от 8 до 12 ч, хотя объем диализата увеличивают медленно и хотя показано, что средняя степень адсорбции икодекстрина организмом при проведении цикла диализа составляет от 30 до 40% (Davies. Kinetics of icodextrin. Perit Dial Int 1994; 14 (Suppl 2): S45-50; Moberly et al. 2002. Kidney International, Vol.62, Supplement 81 (2002), pp.S23-S33). Прогрессирующее расщепление икодекстрина с помощью содержащихся при низкой концентрации амилаз происходит как в брюшной полости, так и в кровотоке (Moberly et al. 2002).

Основным недостатком использования икодекстрина является очень медленная ультрафильтрация, в связи чем циклы обычно проводят в течение от 8 до 12 ч. Поэтому в большинстве случаев Экстранил® невозможно использовать при проведении монотерапии, а можно использовать только при проводимом один раз в сутки диализе в течение от 8 до 12 ч, и использование икодекстрина при проведении автоматического диализа также подвергали сомнению (Freid et al. 2008). Поэтому в настоящее время в большинстве случаев короткие циклы диализа для эффективного уменьшения количества жидкости в организме проводят с использованием PDF на основе глюкозы.

В настоящее время Экстранил® обычно вводят один раз в сутки и только в качестве эксперимента и в виде исключения два раза в сутки вследствие длительного времени проведения цикла и затруднений, связанных с адсорбцией полисахарида.

В публикации Leypoldt et al (2013, Peritoneal Dialysis International, Vol. 33, pp 124-131) описаны экспериментальные композиции полимеров глюкозы, имеющих Mw равную 6,4 кДа, и Mn равную 2,8 кДа.

Авторы фракционировали икодекстрин с получением одного обладающего низкой молекулярной массой состава (среднемассовая молекулярная масса Mw равна 6,4 кДа, среднечисловая молекулярная масса Mn равна 2,8 кДа) и одного обладающего высокой средней молекулярной массой состава (Mw равна 18,8 кДа, Mn равна 9,4 кДа). Оба состава исследовали при концентрации, равной 7,5%, в модели на кроликах с использованием постоянных катетеров. Авторы полагают, что в этой модели продолжительность цикла, равная 240 мин, соответствует длительному циклу для пациентов, подвергающихся PD. В этой публикации авторы приводят значения для NUF (суммарная ультрафильтрация) в случае фракции низкой молекулярной массы, равные примерно от 60 до 85 мл, и значения для NUF в случае фракции высокой молекулярной массы, равные примерно от 40 до 45 мл, при исходном объеме диализата, равном 100 мл, после проведения цикла в течение 240 мин, и делают вывод о том, что полимер глюкозы с низкой молекулярной массой более эффективно обеспечивает UF (ультрафильтрация) и обеспечивает более эффективную UF, это происходит вследствие того, что полимер легче адсорбируется из брюшной полости. Не приведены результаты для концентраций, равных менее 7,5%. Не приведены значения объемов NUF для более коротких циклов, проводимых в течение менее 240 мин.

Хотя существует различие между фракцией с низкой Mw и фракцией с высокой Mw, не приведены результаты сопоставления раствора с низкой молекулярной массой и икодекстрина.

В заключение следует отметить, что для увеличения осмотической эффективности содержащего икодекстрин PDF, получены двухкомпонентные PDF, в которых объединены икодекстрин и глюкоза, но в этом случае такой раствор больше не представляет собой не содержащий глюкозу раствор (Dousdampanis et al, 2013, Internat. J. of Nephrology, Vol.2013, Article ID 424915, Freida et al. 2008, Kidney International Vol.73, p S102-S111).

ЗАДАЧА НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является получение композиции, которая удовлетворяет одному или большему количеству следующих требований:

- обладает более высокой осмоляльностью чем икодекстрин, при более низкой концентрации углевода,

- увеличивает суммарную ультрафильтрацию по сравнению с обеспечиваемой икодекстрином при такой более низкой концентрации углевода,

- обеспечивает приемлемую суммарную ультрафильтрацию в течение коротких циклов проведения диализа (в частности, в течение от 2 до 4 ч для людей),

- обладает более высоким значением отношения объема суммарной ультрафильтрации к количеству адсорбированного углевода при таких уменьшенных концентрациях углевода по сравнению с икодекстрином,

- содержит глюкозу при конечной концентрации равной менее 0,2% (мас./об.) в пересчете на конечный раствор,

- содержит обладающие высокой молекулярной массой компоненты при концентрации, достаточной для поддержания положительного осмотического давления в течение всего цикла.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей или состоящей из:

a) соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них, предпочтительно мальтозы, при содержании от 5 до 75 мас. %, предпочтительно 8-65 мас. %, более предпочтительно 10-55 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

b) глюкозы при содержании менее 1/2, предпочтительно менее 1/3 от содержания компонента а), и при полном содержании менее 5 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

c) молекул глюкана с DP 3 и DP 4 при суммарном содержании менее 1/2, предпочтительно менее 1/3 от содержания компонента а),

d) молекул глюкана с DP>4 при содержании, обеспечивающем 100 мас. % вместе с компонентами а), b) и с),

где

- молекулы глюкана с DP>10 присутствуют в количестве 15-85 мас. %, предпочтительно 20-80 мас. %, более предпочтительно 35-80 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP>24 присутствуют в количестве 2-60 мас. %, предпочтительно 4-58 мас. %, более предпочтительно 5-56 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP>55 присутствуют в количестве менее 15 мас. %, предпочтительно менее 12 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

Среднемассовая молекулярная масса Mw компонентов a)-d) взятых вместе может быть равна 0,8-15 кДа, предпочтительно, если Mw равна 1,0-10 кДа, более предпочтительно, если Mw равна 1,2-6,2 кДа или 1-6,2 кДа, более предпочтительно 1,4-6 кДа, более предпочтительно 1,6-5,8 кДа.

Среднечисловая молекулярная масса Mn компонентов a)-d) взятых вместе может быть равна 0,2-3 кДа, предпочтительно, если Mn равна 0,3-3 кДа, более предпочтительно, если Mn равна 0,5-3 кДа или 0,7-3 кДа, предпочтительно 0,8-2,7 кДа, более предпочтительно 0,9-2,6 кДа.

Эти значения Mw и Mn можно объединить в любой комбинации, например, Mw равна 1-6,2 кДа и Mn равна 0,7-3 кДа.

Мальтозу можно использовать в качестве единственного компонента а). Мальтозу можно частично или полностью заменить другими обладающими низкой Mw молекулами, которые не влияют на секрецию инсулина, такими как указанные аминокислоты, олигопептиды и/или глицерин. Такие соединения являются примерами использующихся в настоящее время обладающих низкой молекулярной массой агентов, изменяющих осмотическое давление.

Особенности, описанные с использованием характеристики "предпочтительно", "более предпочтительно", "еще более предпочтительно" и т.п., можно объединить в любой комбинации, а также с особенностями, не описанных с использованием любого из таких характеристик. Так, например, особенность, описанная с использованием характеристики "предпочтительно", можно объединить с особенностью, не описанной с использованием любого из таких характеристик, или с особенностью, описанной с использованием характеристики "более предпочтительно" и т.п..

Знак "-" применительно к числам и единицам измерений указывает на диапазоны, если не указано иное.

Настоящее изобретение также относится к жидкой водной композиции, содержащей такую композицию и воду.

Другим объектом настоящего изобретения является указанная композиция или указанная жидкая водная композиция, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства или для применения в терапии, где конкретные случаи применения приведены в подробном описании изобретения.

Настоящее изобретение также относится к способу получения жидкой водной композиции, описанной выше, включающему:

- получение водного раствора крахмала, содержащего от 10 до 60 мас. % твердых веществ;

- желатинизацию, проводимую путем последовательной обработки указанного раствора специальной комбинацией ферментов, выбранных из амилоглюкозидазы и/или амилазы,

- очистку раствора,

- фракционирование раствора таким образом, чтобы удалить или уменьшить содержание фракций сахарида, имеющих молекулярную массу, превышающую 40000 Да, предпочтительно превышающей 18 кДа, и выделить другие фракции,

- добавление соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них, и необязательно глюкозы.

Таким образом, в частности путем фракционирования и путем добавления мальтозы, глицерина, аминокислот или олигопептидов, и необязательно глюкозы, получают композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, или ее получают в растворе.

Настоящее изобретение также относится к контейнеру или набору, включающему по меньшей мере одно отделение, содержащее жидкую композицию, описанную выше, или композицию, предлагаемую в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение может обеспечить одно или большее количество приведенных ниже преимуществ, в общих или конкретных вариантах осуществления.

- Композиция обладает осмотической активностью. Это означает, что композиция также называется осмотически активной композицией.

- Жидкая композиция содержит глюкозу в количестве, не превышающем соответствующее физиологическому значению (максимально 0,2%).

- Значительно уменьшено количество фракций сахарида, имеющих высокую молекулярную массу (более 40 кДа, более предпочтительно более 18 кДа).

- Композиция имеет более низкую среднюю молекулярную массу чем икодекстрин. По сравнению с икодекстрином композиция содержит существенно меньшее количество сахаридов, имеющих высокую молекулярную массу, выше 18 и 40 кДа соответственно.

- По сравнению с икодекстрином уменьшено цитотоксическое воздействие на первичные мезотелиальные клеточные культуры человека. Полагают, что такое цитотоксическое воздействие по меньшей мере отчасти связано с содержанием в икодекстрине фракций сахарида с высокой молекулярной массой. В настоящем изобретении исключены потенциально цитотоксические фракции с высокой молекулярной массой или уменьшено их количество (предпочтительно, если содержание фракций, имеющих высокую молекулярную массу равной более 40 кДа, составляет менее 0,6 мас. %, более предпочтительно менее 0,3 мас. %, еще более предпочтительно, если содержание фракций, имеющих молекулярную массу равную более 18 кДа, составляет менее 1,5% в пересчете на полную массу композиции).

- Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, если ее добавляют в качестве единственного осмотического средства, в PTF или PDF в присутствии солей в концентрации, соответствующей физиологической, может обеспечить изоосмомоляльность или обеспечить сверхосмомоляльность (выше, чем соответствующая физиологической осмоляльность крови человека) при суммарных концентрациях СНО равных 2-7,2% (мас./об.), предпочтительно при суммарных концентрациях СНО равных от 2,2 до 7%, более предпочтительно от 2,4 до 6,8%, более предпочтительно от 2,6 до 6,6% (мас./об.).

- В соответствии с настоящим изобретением получена композиция, действующая, как агент, изменяющий осмотическое давление, предназначенная для применения в медицине, предпочтительно в PTF, более предпочтительно в PDF. Композиция по отдельности или вместе с имеющим низкую молекулярную массу агентом, изменяющим осмотическое давление, может обеспечить осмоляльность, достаточно высокую для обеспечения диффузии воды и продуктов жизнедеятельности в брюшной полости после вливания раствора для перитонеального диализа в брюшную полость пациента. В дополнение к одному агенту, изменяющему осмотическое давление, или к комбинации агентов, изменяющих осмотическое давление, такой предназначенный для применения в медицине раствор содержит некоторые количества разных физиологически важных электролитов, сравнимых с теми, которые содержатся в жидкостях организма человека.

По сравнению с использующимся в настоящее время мальтодекстрином (икодекстрином) в имеющемся в продаже PDF (Экстранил®, от Baxter) эффективность композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, и ее вариантов в качестве осмотического средства, неожиданно отличается от эффективности икодекстрина вследствие обеспечения одного или большего количества приведенных ниже эффектов:

- Обеспечена существенно увеличенная транскапиллярная ультрафильтрация (TCUF) во время проведения коротких циклов. TCUF определена в подробном описании изобретения.

- Обеспечена существенно увеличенная суммарная ультрафильтрация (NUF) во время проведения коротких циклов. NUF определена в подробном описании изобретения.

- Обеспечена существенно увеличенная TCUF в пересчете на единицу времени (мл/ч).

- Обеспечена существенно увеличенная NUF в пересчете на единицу времени (мл/ч).

- Обеспечена существенно увеличенная TCUF в пересчете на единицу адсорбированного углевода (СНО) (мл/г).

- Обеспечена существенно увеличенная NUF в пересчете на единицу концентрации СНО (мл/г).

- Обеспечена более низкая общая концентрация СНО в PDF.

- Результаты, полученные в настоящем изобретении, указывают на то, что предлагаемый раствор можно вводить два, три или четыре раза в сутки, вследствие меньшей продолжительности цикла, меньшей концентрации СНО и, таким образом, уменьшенной адсорбции СНО за один цикл. Такая увеличенная ультрафильтрация в некоторых случаях обеспечивает возможность использования PDF на основе полимера сахарида при проведении монотерапии. Увеличенная часть PDF на основе полимера сахарида в течение суток может обеспечить существенное преимущество, дополнительно уменьшая существующие в настоящее время затруднения, связанные с гипергликемией, в случае страдающих диабетом подвергающихся PD пациентов.

- В соответствии с настоящим изобретением композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, повышают эффективность ультрафильтрации, как это описано выше, вследствие следующих характеристик:

a) они являются эффективными агентами, изменяющими осмотическое давление, в течение коротких циклов диализа,

b) они имеют высокое содержание расщепляемых связей, достаточное для поддержания осмоляльности в течение длительных циклов диализа.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для описания концентраций твердых компонентов, растворенных в растворе (например, смеси полимеров глюкозы в растворе для перитонеального диализа), используют объемные проценты (%, мас./об.), соответствующие массовому количеству указанного соединения в пересчете на объем раствора, например, 10%, (мас./об.) соответствует 10 г указанного соединения в 100 мл конечного раствора, это соответствует стандарту, обычно использующемуся в фармакологии при описании таких растворов.

В настоящей заявке термин "глюкан" означает любую композицию или полидисперсную смесь олигомерных и/или полимерных молекул (= молекулы глюкана), содержащих мономеры D-глюкозы, где мономеры D-глюкозы связаны глюкозидными связями. Вместо термина "глюкан" можно использовать термин "полимер глюкозы". В настоящем изобретении степень полимеризации (DP) молекул глюкана по определению равна не менее 3. Димер (DP равна 2) в настоящем изобретении называется "мальтозой", мономер называется "глюкозой", где эти термины обладают известным значением.

Глюканом, предлагаемым в настоящем изобретении, предпочтительно является "α-глюкан". Термин "α-глюкан" означает глюкан, в котором мономеры D-глюкозы связаны α-гликозидными связями.

Термин "декстрин" означает глюкан, содержащий α-1,4- и/или α-1,6-гликозидные связи, предпочтительно оба типа. Декстрины могут включать мальтодекстрины и циклодекстрины. Декстрин можно получить, без наложения ограничений, гидролизом крахмала или по другой методике. Особенным декстрином является икодекстрин или продукты гидролиза крахмала, имеющие молекулярные массы равные от 180 дальтонов до 200 килодальтонов (кДа).

Термин "мальтодекстрин" означает декстрин, не содержащий циклодекстрины. В особенном случае мальтодекстрином является икодекстрин или другие линейные или разветвленные нециклические декстрины с молекулярными массами от 180 Да до 200 кДа. Мальтодекстрины можно получить путем неполного гидролиза крахмала. Крахмал состоит из полимеров глюкозы двух типов: амилозы, которая представляет собой полимеры глюкозы с линейной цепью, связанные α-(1,4)-гликозидными связями, и амилопектина, содержащего примерно 10% α-(1,6)-гликозидных связей, который обеспечивает разветвления в полимере сахарида. В зависимости от исходного состава крахмала, условий проведения гидролиза или добавления конкретных ферментов, полученный мальтодекстрин может обладать разной степенью разветвления (например, от 0 до 40%).

Термин "декстран" означает α-1,6-глюкан, содержащий α-1,3-разветвления.

Термин "производное" глюкана или молекулы глюкана или "дериватизированные" молекулы означает модифицированные молекулы или совокупности молекул, образованные в результате ферментативной, химической и/или физической модификации. Так, например, в глюкане могут быть гидролизованы полимерные связи или могут быть образованы дополнительные связи, или функциональные группы, в частности, могут быть модифицированы или замещены гидроксигруппы.

Термин "производные крахмала" означает модифицированные крахмалы, образованные в результате ферментативной, химической и/или физической модификации крахмала, проводимой в одну или большее количество стадий.

Термин "олигопептид" означает пептид, состоящий из 2-10 аминокислот. Таким образом, термин "олигопептид включает диаминокислоты, т.е. пептид, состоящий из 2 аминокислот.Предпочтительно, если олигопептидом является диаминокислота, таким образом, в предпочтительном варианте осуществления термин "олигопептид" может быть заменен термином "диаминокислота".

Определение молекулярной массы можно провести с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC), предпочтительно GPC-RI (RI - детектор показателя преломления), или с помощью ионообменной хроматографии, или с помощью комбинации обеих методик. В случае глюканов предпочтительными являются GPC или GPC-RI. В случае аминокислота или пептидов предпочтительной является ионообменная хроматография. Для определения (средней) молекулярной массы композиции, содержащей глюканы а также глицерин, аминокислоту, олигопептид или смесь одного или более из них, можно определить отдельно молекулярную массу глюканов и молекулярную массу другого компонента и затем результаты можно объединить и получить, например, среднюю молекулярную массу компонентов a)-d), содержащихся в композиции. Таким образом, в случае такой композиции методикой определения Mw и Mn предпочтительно является комбинация GPC или GPC-RI и ионообменной хроматографии. Если компонентом а) является мальтоза, то молекулярную массу можно определить в одном образце, предпочтительно с помощью GPC или GPC-RI.

Молекулярную массу (М, единицы измерения г/моль) можно рассчитать для любой молекулы или полимера. Так, например, молекулярная масса молекулы глюкана определена, как М (молекулы глюкана, содержащей i звеньев) = 180 г/моль + (i-1) × 162 г/моль,

где 180 г/моль означает молекулярную массу глюкозы и 162 г/моль означает молекулярную массу каждого звена глюкозы, добавляемого после полимеризации путем гидролиза.

Молекулярную массу композиции сахаридов невозможно адекватно охарактеризовать одним числом. Поэтому используют разные характеристики. Чаще всего используют "среднемассовую молекулярную массу" (Mw) и "среднечисловую молекулярную массу" (Mn):

где n_i означает количество молекул, обладающих молекулярной массой M_i. На значение Mw в особенности оказывает влияние изменение содержания компонента с высокой молекулярной массой в композиции сахарида, тогда как на значение Mn в основном влияет изменение содержания компонента с низкой молекулярной массой в образце.

Молекулярная масса глицерина равна 92 Да или 92 г/моль.

Аминокислоты имеют молекулярную массу равную от 75 до 205 г/моль.

Олигопептиды имеют молекулярную массу, равную сумме всех входящих в их состав аминокислот, за вычетом 18 г/моль для каждой образованной пептидной связи, что соответствует потере 1 молекулы воды в ходе образования пептидной связи.

Среднюю Mw (Mw и Mn) смеси аминокислот и/или пептидов можно рассчитать таким же образом, как Mw для смеси сахаридов.

Количество отдельных аминокислот или олигопептидов, содержащихся в смеси, известно или его рассчитывают.

Среднюю Mw (Mw и Mn) смеси сахаридов и не являющихся сахаридами соединений, например, можно рассчитать таким же образом, как Mw для смеси сахаридов или аминокислот.

Количества всех разных компонентов смеси и их молекулярные массы известны или их рассчитывают. Состав смеси аминокислот часто проанализирован и предоставлен поставщиком, в других случаях его определяют так, как указано ниже в настоящем изобретении.

Надежные методики анализа состава смеси аминокислот или пептидов включают ионообменную хроматографию с проводимым после разделения получением производных (например, с использованием нингидрина, Anders JC. Advances in amino acid analysis. BioPharm Int. 2002; 4: 32-39).

"Индекс полидисперсности" (D) образца можно рассчитать, как соотношение Mw/Mn.

Степень полимеризации молекулы полимера определена, как

DP=М (молекулы полимера) / М (мономера),

где в случае глюкана М (мономера) равна 162 г/моль.

Таким образом, каждую молекулярную массу (М) молекулы глюкана можно выразить в виде DP и наоборот.

Термины "DPw" и "DPn" означают среднемассовую степень полимеризации и среднечисловую степень полимеризации и они определены следующим образом:

DPw=Mw/M (мономера)

DPn=Mn/М (мономера)

Предпочтительно, если молекулярные массы и степени полимеризации, а также их средние значения определяют с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC), более предпочтительно с помощью гель-проникающей хроматографии с детектором показателя преломления (RI) (GPC-RI). Также можно использовать ионообменную хроматографию, в особенности, в случае пептидов/аминокислот. Конкретная методика дополнительно описана в примерах.

Количество молекулярной фракции, обладающей заданной молекулярной массой, можно указать разными путями. Наиболее обычной и эффективной методикой является выражение количества таких фракций в массовых процентах в пересчете на массу всей композиции независимо от того, при какой конечной концентрации такую композицию используют в конечном растворе. В настоящем изобретении выраженные в массовых процентах количества компонентов а), b), с) или d) приведены в пересчете на суммарную массу компонентов a)+b)+c)+d). Суммарная масса компонентов a)+b)+c)+d) также называется "суммарное количество СНО". Выраженные в процентах количества в пересчете на суммарную массу компонентов a)+b)+c)+d) рассчитаны в пересчете на сухое вещество.

Выраженные в массовых процентах количества молекул глюкана или фракций молекул глюкана, фракций, определенных с помощью DP или другим образом, в композиции полимеров глюкозы можно определить с помощью GPC, предпочтительно GPC-RI. Выраженное в массовых процентах количество молекулы или фракции глюкана, в частности можно определить путем определения площади пика, соответствующего указанной молекуле/фракции глюкана на полученной с помощью GPC хроматограмме, и определения ее отношения к площади пиков соединений, например, всех молекул глюкана, относительно количества которых необходимо выразить ее количество. Если известна площадь пиков, соответствующая всем глюканам, содержащимся в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, то можно рассчитать выраженные в массовых процентах количества молекул глюкана, или фракций молекул глюкана, содержащихся в смеси компонентов a)-d) (где a)-d) являются такими, как определено выше). Например: количество искомой фракции или молекулы, мас. % = [(площадь пика искомой фракции или молекул)/(площадь пика всех СНО)] × 100,

где площадь пика означает площадь пика на хроматограмме GPC.

Подробная методика определения выраженных в процентах количеств молекул или фракций известна специалисту данной области техники и нет необходимости описывать подробности и налагать ограничения на методику. Как известно, при проведении GPC с помощью детектора можно следить за массовой концентрацией полимера в элюирующемся растворителе. Молекулярную массу можно определить с использованием стандартов, обладающих известной молекулярной массой. В примерах описаны методики, которые можно объединить с описанной выше методикой: полное количество или концентрация композиции полимеров глюкозы может соответствовать площади под кривой хроматограммы GPC за вычетом фонового значения с последующей калибровкой с использованием стандартов, обладающих известной молекулярной массой, предпочтительно стандартов икодекстрина, мальтозы и глюкозы. Количественное определение молекулярной массы фракций или молекул можно провести с использованием стандартов, обладающих известной молекулярной массой, таких как стандарты декстрана, обладающего известной молекулярной массой, и икодекстрина в качестве сравнительного стандарта.

В жидкой композиции выраженные в массовых процентах количества компонентов альтернативно можно определить в пересчете на полную массу всей жидкой композиции.

В настоящем изобретении термин "физиологические концентрации солей" используют для описания следующих концентраций:

- натрий при концентрации от примерно 100 до примерно 150 мг-экв./л;

- калий при концентрации от примерно 0 до примерно 10 мг-экв./л;

- кальций при концентрации от примерно 0 до примерно 10 мг-экв./л;

- магний при концентрации от примерно 0 до примерно 10 мг-экв./л;

Термин "жидкость (раствор) для перитонеального диализа" (PTF) при использовании в настоящей заявке означает водный раствор, содержащий соответствующие физиологическим количества разных электролитов, сравнимые с содержащимися в крови. Обычные растворы для перитонеального диализа могут содержать:

- "агент, изменяющий осмотическое давление", такой как глюкоза и/или мальтодекстрин, или другие молекулы моно- и/или полисахаридов, аминокислоты и пептиды, циклодекстрины, полиэтиленгликоли (ПЭГ), глицерин, декстраны, и другие биологически совместимые компоненты при концентрациях, достаточно высоких для обеспечения осмотического давления, производные таких соединений и смеси таких соединений и/или их производных, где агент, изменяющий осмотическое давление, содержится при конечной суммарной концентрации, равной от 0,5 до 20%.

PTF можно вводить в брюшную полость для обеспечения лечения в самой брюшной полости или для системного лечения. Примерами лечения в брюшной полости являются химиотерапевтическое лечение рака брюшной полости или лечение инфекций брюшной полости. Самым обычным примером системного лечения вводимыми в брюшную полость растворами является перитонеальный диализ, при котором из кровотока удаляют обладающие низкой молекулярной массой продукты жизнедеятельности, в большинстве случаев вследствие нарушения функции почек.

"Раствор для перитонеального диализа" (PDF) представляет собой жидкую смесь, которую вводят и оставляют в брюшной полости нуждающегося в диализе пациента с целью очистки крови и обеспечения баланса ее компонентов в течение промежутка времени, равного, например, от 1 до 16 ч, достаточного для удаления продуктов жизнедеятельности из крови и воды из организма. По окончании указанного периода времени "диализат" удаляют из брюшной полости пациента.

Продолжительности цикла перитонеального диализа меняются от составляющих менее 2 ч, например, в случае автоматического перитонеального диализа (ADP); от 4 до 6 ч, например, в случае непрерывного амбулаторного перитонеального диализа (CADP); до равных от 8 до 12 ч в случае продолжительных циклов диализа, например, циклов, проводимых в течение всего дня или в течение всей ночи. В настоящем изобретении циклы продолжительностью вплоть до 6 ч называются короткими циклами PD, тогда как циклы продолжительностью от 8 ч и более называются длительными циклами.

Термин "ультрафильтрация" (UF) описывает обмен растворов и растворенных веществ (например, растворов, электролитов, мочевины, креатинина, глюкозы и других обладающих небольшим размером молекул) в пересчете на единицу времени. Во время диализа ультрафильтрация протекает из отделения кровотока пациента в отделение брюшной полости, содержащей диализат. С другой стороны, растворенные вещества и жидкости, содержащиеся в диализате, могут переноситься обратно в организм пациента вследствие абсорбции через лимфатическую систему или вследствие обратной ультрафильтрации обладающих небольшим размером молекул или жидкости из диализата в кровь.

В контексте настоящего изобретения термин "транскапиллярная ультрафильтрация" означает все жидкости организма, которые переносятся из организма в раствор для диализа во время проведения цикла перитонеального диализа.

Термин "суммарная ультрафильтрация" (NUF) представляет собой разность объема извлеченного диализата (IPFV) после завершения цикла диализа от объема изначально введенного раствора для PD (RDV):

NUF=IPFV-RDV

NUF представляет собой разность транскапиллярной ультрафильтрации (TCUF) (из крови в раствор для диализа) и абсорбированного через лимфатическую систему (LA) раствора для диализа (из брюшной полости в организм):

NUF=TCUF-LA

Суммарная ультрафильтрация может быть положительной (выведение жидкости из организма пациента в диализат), что представляет собой одну из задач диализа, или отрицательной (полное поглощение из брюшной полости в организм пациента), например, если достаточное осмотическое давление не поддерживали в течение проведения цикла диализа.

Абсорбцию через лимфатическую систему (LA) можно определить, как объем изначально введенного раствора для PD (объем (PDF)_i), умноженный на количественные потери введенного внутрибрюшинно маркера объема, такого как декстран 70:

Затем транскапиллярную ультрафильтрацию (TCUF) можно рассчитать, как сумму абсорбции через лимфатическую систему и суммарной ультрафильтрации:

TCUF=NUF+LA

Термин "полное количество СНО" означает полное количество углеводов, содержащихся в PTF.

Термин "абсорбированные СНО" означает полное "количество углеводов" (СНО), абсорбированных организмом пациента из находящегося в брюшной полости PDF во время проведения цикла перитонеального диализа (PD). Абсорбцию углевода определяют, как количество метаболизируемого осмотического средства, абсорбированное организмом во время цикла диализа. Его определяют по разнице полного количества углевода, содержащегося в изначально введенном растворе для PD, и полного количества углевода в извлеченном диализате.

Глицерин, который является производным углевода, также считается углеводом и, если его используют, также включен в термины "полное количество СНО" и "абсорбированные СНО".

Строго говоря, аминокислоты и пептиды не являются углеводами, поскольку они также содержат атомы азота. Однако, поскольку определение полного количества СНО и абсорбции СНО в основном проводят для определения количества метаболизируемых компонентов в PTF, то для простоты в настоящем изобретении аминокислоты и олигопептиды включены в термины "полное количество СНО" и "абсорбированные СНО".

Термин "степень NUF в пересчете на абсорбированные СНО" используют для описания отношения объема NUF (мл) к полной массе абсорбированных СНО (мг) во время цикла диализа.

"Значение рН, близкое к физиологическому значению рН крови" соответствует значению рН, равному от 6,5 до 8, предпочтительно от 6,8 до 7,7, более предпочтительно от 7 до 7,5.

Ниже описаны диапазоны молекулярных масс. Каждый из диапазонов включает одну или большее количество длин цепей молекул глюкана, выраженных как DP. Диапазоны предназначены для облегчения сопоставления с предшествующим уровнем техники, в котором указаны такие диапазоны. Кроме того, эти диапазоны используют для определения конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в подробном описании изобретения. Следует отметить, что предельными значениями этих диапазонов являются округленные значения. Поскольку информация, относящаяся к DP, как таковая, была использована во многих публикациях и патентах, она включена в настоящее изобретение на основании анализа предшествующих публикаций и патентов следующим образом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении варианты осуществления, описанные в подробном описании изобретения, можно объединить в любой комбинации и субкомбинации.

Композиция может представлять собой бимодальную композицию, это означает, что кривая молекулярно-массового распределения содержит два пика, один пик в области более низкой молекулярной массы и один пик в области более высокой молекулярной массы. В этом объекте композиция может содержать композицию полимеров глюкана (предпочтительно альфа-глюкана), предпочтительно мальтодекстрин или производное мальтодекстрина, и в качестве дополнительных компонентов может содержать один или несколько из следующих: мальтоза, глюкоза, глицерин, аминокислота и/или олигопептид, которые можно добавить к композиции полимеров. Так, например, в случае перитонеального диализа бимодальным агентом, изменяющим осмотическое давление, может являться композиция мальтодекстрина (например, икодекстрина), к которому добавляют мальтозу, глюкозу, глицерин, аминокислоту и/или олигопептид.

Если термин "аминокислота" или "пептид" используют в настоящем изобретении в единственном числе, то включено множественное число, в частности, их смесь.

Термин "полимер" также включает "олигомеры".

Предпочтительным глюканом является декстрин, декстран и/или их производные. Предпочтительным декстрином является мальтодекстрин.

Композиция может представлять собой твердую композицию. Композиция может представлять собой сухую композицию. Композицию можно получить путем сушки жидкой водной композиции, которую можно получить способом, предлагаемым в настоящем изобретении, как здесь описано.

Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать дополнительные ингредиенты, такие как одна или более солей, другие соединения, которые определены в a)-d), микроэлементы, ферменты, другие осмотические средства и/или активные фармацевтические ингредиенты. Предпочтительно, если количество компонентов a)-d) составляет не менее 90 мас. % в пересчете на полную массу композиции, еще более предпочтительно не менее 95 мас. %, более предпочтительно не менее 98 мас. %.

В другом родственном варианте осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно смешать с другими реагентами, изменяющими осмотическое давление.

Молекулы глюкана с DP>10, DP>24, DP>55, или другие молекулы глюкана, указанные выше, имеющие более высокое значение DP, являются частью или фракциями компонента d), который представляет собой молекулы глюкана с DP>4.

Если диапазоны количеств компонентов b) (глюкоза) или с) (молекулы глюкана с DP 3 и DP 4) указаны с выражением "менее", то нижнее предельное значение такого диапазона равно более 0 мас. %, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d), более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d). Таким образом, компоненты b) и с) всегда содержатся.

Если диапазоны количеств других компонентов указаны с выражением "менее", то нижнее предельное значение такого диапазона предпочтительно равно более 0 мас. %, более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d), еще более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

Mw композиции равна 0,8-15 кДа, предпочтительно, если Mw равна 1-10 кДа, более предпочтительно 1,2-6,2 кДа или 1,0-6,2 кДа, более предпочтительно находится в диапазоне 1,4-6 кДа, более предпочтительно от 1,6 до 5,8 кДа. Другими возможными диапазонами являются 1,3-6 кДа, 1,5-5,8 кДа, от 1,5 до 5 кДа.

Эти диапазоны значений Mw можно объединить с любыми диапазонами значений Mn. Mn композиции предпочтительно равна 0,2-3 кДа, предпочтительно находится в диапазоне от 0,3 до 3 кДа, более предпочтительно от 0,5 до 3 кДа или 0,7-3 кДа, более предпочтительно 0,8-2,7 кДа, более предпочтительно 0,9-2,6 кДа. Другими диапазонами являются 1-2,7 кДа, 1,2-2,5 кДа.

В одном варианте осуществления композиции молекулы глюкана с DP>111, содержатся в количестве менее 1,5 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

В одном варианте осуществления композиции молекулы глюкана с DP>246, содержатся в количестве менее 0,6 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

В одном варианте осуществления композиция содержит глюкозу при содержании менее 1/3 от содержания ингредиента а) композиции (соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них), предпочтительно менее 1/3 от содержания мальтозы, если мальтозу используют в качестве ингредиента а).

В одном варианте осуществления композиция содержит молекулы глюкана с DP 3 и DP 4, при суммарном содержании менее 1/3 от содержания ингредиента а) композиции (соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них), предпочтительно менее 1/3 от содержания мальтозы, если мальтозу используют в качестве ингредиента а).

В одном варианте осуществления композиция содержит компонент а) композиции (соединение, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более их них), предпочтительно мальтозу при содержании от 8 до 65 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

В одном варианте осуществления композиция содержит молекулы глюкана с DP>4, при содержании более 16 мас. %, предпочтительно более 21 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

В одном варианте осуществления суммарное содержание молекул глюкана с DP 3 и DP 4 составляет менее 15 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d), более предпочтительно менее 10 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d), еще более предпочтительно менее 5 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана, имеющих молекулярную массу от 0,8 до 1,5 кДа, или DP 5-9, составляет 4-39 мас. %, предпочтительно 6-23 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана, имеющих молекулярную массу от 1,5 до 4,5 кДа, или DP 10-27, составляет 16-60 мас. %, предпочтительно 20-60 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана, имеющих молекулярную массу от 4,5 до 9 кДа, или DP 28-55, составляет менее 48 мас. %, предпочтительно менее 45 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана, имеющих молекулярную массу менее 9 кДа, или DP<55, составляет более 85 мас. % в пересчете на полное количество СНО, более предпочтительно более 90 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана, имеющих молекулярную массу 0,8-4,5 кДа, или DP 5-27, составляет более 18 мас. %, предпочтительно более 25 мас. %, еще более предпочтительно более 30 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP 3 и 4 составляет менее 30 мас. %, предпочтительно от 2 до 26 мас. %, более предпочтительно от 2 до 15 мас. %, еще более предпочтительно от 2 до 10 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP 5 и 6 составляет менее 35 мас. %, предпочтительно от 1 до 15 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP 7-10 составляет менее 35 мас. %, предпочтительно от 1 до 18 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP<10 составляет 15-85 мас. %, предпочтительно 20-80 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP>25 составляет 1,9-59,5 мас. %, предпочтительно 3,9-57,5 мас. %, предпочтительно 4,9-55,8 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP>30 составляет менее 59 мас. %, предпочтительно менее 55 мас. %, более предпочтительно менее 50 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP>111 составляет менее 1,5 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

В одном варианте осуществления содержание молекул глюкана с DP>246 составляет менее 0,6 мас. % в пересчете на полное количество СНО.

Как указано выше, особенности, приведенные в настоящем описании, можно объединить любым образом и в любом количестве. В особенно предпочтительном варианте осуществления, который отражает только одну возможную комбинацию, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей:

a) соединение, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них, предпочтительно мальтозу, при содержании от 5 до 75 мас. %, предпочтительно 8-65 мас. %, более предпочтительно 10-55 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

b) глюкозу при содержании менее 1/2, предпочтительно менее 1/3 от содержания компонента а), и при полном содержании менее 5 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

c) молекулы глюкана с DP 3 и DP 4 при суммарном содержании менее 1/2, предпочтительно менее 1/3 от содержания компонента а),

d) молекулы глюкана с DP>4 при содержании, обеспечивающем 100 мас. % вместе с компонентами а), b) и с),

где

- молекулы глюкана с DP 3 и 4 присутствуют в количестве менее 30 мас. %, предпочтительно от 2 до 26% мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP 5 и 6 присутствуют в количестве менее 35 мас. %, предпочтительно от 1 до 15 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP от 7 до 10, содержатся в количестве менее 35 мас. %, предпочтительно от 1 до 18 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP<10 присутствуют в количестве 15-85 мас. %, предпочтительно 20-80 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов а)-d),

- молекулы глюкана с DP>24 присутствуют в количестве 2-60 мас. %, предпочтительно 4-58 мас. %, предпочтительно 5-56 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP>25 присутствуют в количестве 1,9-59,5 мас. %, предпочтительно 3,9-57,5 мас. %, предпочтительно 4,9-55,8 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP>30 присутствуют в количестве менее 59 мас. %, предпочтительно менее 55 мас. %, более предпочтительно менее 50 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP>55 присутствуют в количестве менее 15 мас. %, предпочтительно менее 12 мас. %, более предпочтительно менее 10 мас. %, еще более предпочтительно менее 8 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP>111 присутствуют в количестве менее 1,5 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы глюкана с DP>246 присутствуют в количестве менее 0,6 мас. % в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

Среднемассовая молекулярная масса Mw компонентов a)-d) взятых вместе может быть равна 0,8-15 кДа, предпочтительно, если Mw равна 1,0-10 кДа, более предпочтительно, если Mw равна 1,2-6,2 кДа или 1,0-6,2 кДа, более предпочтительно 1,4-6 кДа, более предпочтительно от 1,6 до 5,8 кДа,

Среднечисловая молекулярная масса Mn компонентов a)-d) взятых вместе может быть равна 0,2-3 кДа, предпочтительно, если Mn равна 0,3-3 кДа, более предпочтительно, если Mn равна 0,5-3 кДа или 0,7-3 кДа, более предпочтительно 0,8-2,7 кДа, еще более предпочтительно 0,9-2,6 кДа. Диапазоны значений Mw и Mn можно объединить любым образом.

Ниже в настоящем изобретении описаны варианты осуществления, относящиеся к разветвлениям.

Если значения степени разветвления указаны в %, то эти значения означают мол. %. В настоящем изобретении степень разветвления определена, как выраженное в процентах количество мономеров глюкозы, содержащих разветвления (т.е. включенные в молекулу глюкана посредством трех связей) в пересчете на полное количество всех мономеров глюкозы в образце глюкана, предлагаемом в настоящем изобретении, обладающем случайным распределением молекулярных масс.

Степень разветвления определяют по стандартной методике анализа метилирования или, альтернативно, по методике восстановительного разложения после метилирования. Эти методики проводят так, как это описано в заявке на патент WO 2007128559 А2, но в настоящем изобретении исследуют глюканы вместо фруктанов, которые исследовали в WO 2007128559 А2.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения степень разветвления исходного глюкана или конечной композиции глюкана можно менять путем выбора исходного вещества, путем использования разветвляющих ферментов и/или путем инкубирования при выбранных физико-химических условиях во время ферментативной обработки, способствующих обеспечению необходимой степени разветвления конечного продукта. Предпочтительные физико-химические условия включают инкубирование в кислой или щелочной среде при температуре, равной от 20 до 150°С, при давлениях, равных вплоть до 10 бар, в течение разных промежутков времени (от 1 мин до 100 ч) до, во время или после ферментативной обработки.

Разветвляющие ферменты включают, например, амилазы, амилоглюкозидазы и трансглюкозадазы.

Полиглюкозные цепи, содержащиеся в крахмале или декстринах, в основном образованы альфа-1,4-связями. Степень разветвления крахмала или степень разветвления декстринов определяется выраженным в процентах количеством альфа-1,6-связей.

Декстран содержит полиглюкозные цепи, в основном образованные альфа-1,6-связями. Степень разветвления декстрана определяется выраженным в процентах количеством альфа-1,3-связей.

В контексте настоящего изобретения термин "степень разветвления" должна включать множество типов связей, содержащихся в композиции глюкана.

В частности, настоящее изобретение относится к описанным выше композициям растворимых полимеров сахарида, которые могут являться частью композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, где полимерами сахарида являются декстрины или производные декстрина и где предпочтительно, если степень разветвления декстрина с помощью 1,6-глюкозидных связей составляет более 11%, предпочтительно более 12%, еще более предпочтительно более 13%, еще более предпочтительно более 15% или более 17,5%, или более 20%

В частности, настоящее изобретение относится к описанным выше композициям растворимых полимеров сахарида, которые могут являться частью композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, где полимерами сахарида являются декстрины, где степень разветвления с помощью 1,6-глюкозидных связей составляет менее 7%, предпочтительно менее 6%, еще более предпочтительно менее 5%, еще более предпочтительно менее 4% или менее 3%, или менее 2%, или менее 1%, или менее 0,1%.

Выбор обладающих низкой или высокой степенью разветвления композиций полимеров сахарида может быть предназначен для следующей цели. Обладающие высокой степенью разветвления глюканы разлагаются более медленно при воздействии амилазы и поэтому они будут более медленно разлагаться во время перитонеального диализа. В зависимости от остаточной функции почек пациента можно подобрать полимер, обладающий определенной стабильностью.

Обладающие меньшей степенью разветвления или неразветвленные полимеры сахарида, например, в концентрированных растворах (например, от 3 до 6%), можно использовать для пациентов, обладающих высокой остаточной функции почек. Увеличенная степень разложения посредством разлагающих ферментов приведет к увеличению поглощения обладающих небольшой молекулярной массой продуктов разложения, что поддерживает ультрафильтрацию на низком уровне и даже обеспечивает обратную диффузию некоторого количества жидкости из диализата в организм пациента. Обладающие небольшой молекулярной массой соединения, такие как мальтоза, изомальтоза и т.п., выделяются почками и затем превращаются в глюкозу с помощью внутриклеточных мальтаз. В результате этого обеспечена достаточная ультрафильтрация, которая обеспечивает переход обладающих небольшой молекулярной массой продуктов в диализат, однако общая низкая ультрафильтрация поддерживает оставшуюся остаточную функцию почек.

Кроме того, низкая степень разветвления посредством альфа-1,6-связей благоприятна для пациентов, у который предполагается аллергия на пшеницу.

Обладающие более высокой концентрацией растворы (например, от 5 до 7,5%), например, содержащие обладающие высокой степенью разветвления мальтодекстрины, можно использовать для пациентов, обладающих низкой остаточной функции почек или у которых она отсутствует, с целью увеличения степени UF и NUF и уменьшения ферментативного разложения, это поддерживает осмоляльность в течение более длительного промежутка времени и уменьшает поглощение СНО пациентом во время цикла диализа.

В одном варианте осуществления композиция глюкана или молекулы глюкана являются модифицированными. Определение термина "модифицированный" приведено выше.

Модификацию можно провести путем ферментативной, химической и/или физической модификации.

Глюкан можно модифицировать путем получения простого эфира, получения сложного эфира, алкилирования, сшивания, окисления, восстановления, обработки щелочью и/или гидролиза, предпочтительно кислотного или ферментативного гидролиза. В частности, таким образом можно модифицировать одну или большее количество содержащихся в глюкане групп ОН.

В предпочтительном варианте осуществления "модифицированный" означает, что одна или несколько содержащихся в глюкане групп ОН являются модифицированными. Предпочтительно, если модификацией является замещение или функционализация одной или нескольких содержащихся в глюкане групп ОН. Модификацией может являться модификация одной или более концевых групп ОН, восстанавливающих концевых групп ОН и/или других групп ОН.

Производным может являться гидроксисахар, предпочтительно глюцит, сахарная кислота, предпочтительно глюконовая кислота, или алкилгликозид.

В предпочтительном варианте осуществления одну или более групп ОН можно модифицировать с получением группы -O-R, в которой R выбран из группы, состоящей из:

i) замещенная или незамещенная, разветвленная или линейная, насыщенная или ненасыщенная гидрокарбильная группа, предпочтительно алкил или гидроксиалкил, предпочтительно выбранный из метила, этила, (н- или изо-) пропила, (н-, изо- или трет-) бутила, гидроксиэтила, (н- или изо-) гидроксипропила, (н-, изо- или трет-) гидроксибутила, СН(CH₂OH)₂, СН(СН₂(ОН))₂, СН(СН₂ОН)(СНОНСН₂ОН). Эта модификация является особенно подходящей для концевой или восстанавливающей группы ОН, необязательно также для других групп ОН,

ii) ОН, -О-сахарид, -гидрокарбилоксигруппа, замещенная -гидрокарбилоксигруппа и -сульфоксигруппа, CO-NH-(CH₂)_n-COOH, -CO-NH-(CH₂)_n-COO-, -CN, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -(CH₂)CN, -(CH₂)_n-Cl,, -(CH₂)_n-Br,, -(CH₂)_n-I, -(CH₂)_n-NO₂, -O-PO₃ ^2-, -O-PO₃H-, -O-PO₃H₂, -NH₂, -NH-алкил, -N(-алкил 1, -алкил 2), -N⁺Н₃, -N⁺Н₂-алкил, -N⁺H(-алкил 1, -алкил 2), -N⁺(-алкил 1, -алкил 2, -алкил 3), -В(ОН)₂, -СНО, -СО-алкил), -CF₃, -CN, -CH₂CN, где алкил может являться линейным или разветвленным (С₁-С₅)-алкилом, частично ненасыщенным алкилом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к растворению исходного глюкана или промежуточной или конечной композиции в воде, путем обеспечения раствора NaOCl и добавления этого раствора NaOCl к раствору крахмала для окисления крахмала. Такое окисление может привести к превращению глюкана в глюконовую кислоту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к растворению исходного глюкана или промежуточной или конечной композиции в кислоте и спирте. Такое растворение может протекать в течение от 1 до 40 ч. Такое растворение можно проводить при нагревании до температуры, равной вплоть до 100°С, возможно до более высокой температуры, равной вплоть до 150°С, при повышенном давлении. В такой смеси при таких условиях может произойти гидролиз и алкилирование крахмала.

В другом варианте осуществления исходный глюкан или промежуточную или конечную композицию можно обработать путем проведения синтеза простого эфира с использованием алкиленоксидов, таких как метилен-, этилен-, пропилен-, бутиленоксид.

"Промежуточная композиция" предпочтительно означает получение компонентов b)-d) композиции до добавления компонента а), в особенности, если компонент а) не является мальтозой.

В контексте настоящего изобретения глюкан может не содержать или в основном не содержать концевые формальдегид, альдоновые кислоты и/или фурфурали.

Другим объектом настоящего изобретения является жидкая водная композиция, содержащая композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, и воду. Эта жидкая композиция может представлять собой раствор, дисперсию, эмульсию или смесь раствора, дисперсии и/или эмульсии, или смесь раствора и дисперсии, предпочтительно раствор, это означает, что композиция и другие компоненты, если они содержатся, растворены в жидкой фазе. Жидкая фаза и жидкая композиция могут в основном (более 90 об. %, предпочтительно более 95 об. % жидкой фазы) состоять из воды или состоять только из воды.

Жидкая водная композиция может представлять собой жидкость для диализа или ее можно применять в качестве раствора для диализа, предпочтительно для перитонеального диализа.

Жидкая водная композиция может иметь значение рН 6,8 до 7,7.

Жидкая водная композиция, в особенности, если она является раствором для диализа, также может содержать буферные реагенты (лактат, ацетат, предпочтительно глюконат) и другие добавки, такие как аминокислоты, инсулин, полиолы. такие как, например, сорбит, эритрит, маннит, мальтит или ксилит, или гидрированные гидролизаты крахмала.

В одном варианте осуществления жидкая водная композиция обладает осмоляльностью от 280 до 450 мОсм/кг, предпочтительно от 290 до 420 мОсм/кг.

В другом объекте настоящего изобретения композиция описанная выше, или жидкая водная композиция, описанная выше, предназначена для применения в качестве лекарственного средства или медицинского средства, или для применения в терапии.

В частности, композиция, описанная выше, или жидкая водная композиция, описанная выше, предназначена для применения в качестве:

- перитонеальной терапевтической жидкости или раствора, предпочтительно обладающего уменьшенной цитотоксичностью,

- жидкости или раствора для диализа, предпочтительно жидкости или раствора для перитонеального диализа, предпочтительно обладающего уменьшенной цитотоксичностью,

- гастроэнтерологического раствора, такого как очищающие растворы для желудочно-кишечного тракта,

- питательного раствора,

- питательной инфузии,

- раствора для введения лекарственного средства,

- раствора для детоксикации,

- композиции физиологического заменителя или добавки, предпочтительно для физиологических жидкостей организма, более предпочтительно в качестве заменителя или добавки для крови, плазмы, сыворотки или внутритканевых жидкостей организма,

- раствора, уменьшающего адгезию после операции,

- раствора для клизмы,

- слабительного,

- осмотического средства, предпочтительно обеспечивающего осмос,

- диетического питания для младенцев,

- фармацевтического средства, обладающего уменьшенной цитотоксичностью

или для лечения заболеваний почек.

Композиция, описанная выше, или жидкая водная композиция, описанная выше, может обладать уменьшенной цитотоксичностью по сравнению с цитотоксичностью известных в настоящее время продуктов. Таким образом, ее можно применять саму по себе или в одном или большем количестве случаев применения в качестве агента, обладающего уменьшенной цитотоксичностью.

Предпочтительными лекарственными растворами являются растворы, предназначенные для замены или добавления физиологических жидкостей организма, таких как кровь, плазма, сыворотка и внутритканевые жидкостей организма, или растворы для применения в гастроэнтерологии, таких как очищающие растворы для желудочно-кишечного тракта, растворы для клизмы и питательный раствор. Также включены растворы для внутривенного, внутрибрюшинного или других путей введения. Предпочтительными лекарственными растворами являются перитонеальные терапевтические растворы. Предпочтительными перитонеальными терапевтическими растворами являются растворы для перитонеального диализа.

В случае применения в медицине раствор можно вводить в организм человека при необходимости регулирования осмоляльности, если необходимо обеспечить соответствующую физиологической осмоляльность или если задачей является обеспечение пониженной или повышенной осмоляльности.

Предпочтительным применением в медицине является применение композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно бимодальной композиции, в качестве осмотического средства для того, чтобы приспособить лекарственный раствор для его конкретного назначения. Разные лекарственные растворы могут обладать разными осмотическими давлениями, например, в случае заменителя крови осмотическое давление лекарственного раствора может быть близким к физиологическому, тогда как для применения в кишечнике и брюшной полости можно использовать растворы, обладающие повышенным осмотическим давлением.

В другом объекте композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, добавляют в качестве осмотического средства в PTF или PDF. В другом объекте PTF, содержащий композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, в качестве осмотического средства, отличается тем, что в него добавляют комбинацию двух или большего количества разных композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.

В случае применения в качестве агента, обеспечивающего осмос, в особенности в PDF, указанные композиции можно добавлять для обеспечения значительно большего объема раствора NUF, чем обеспечиваемое 7,5% раствором икодекстрина, при сравнимых или более высоких степенях NUF в пересчете на абсорбированные СНО, если их используют в качестве единственного осмотического средства, при концентрациях, равных менее 7,5%, предпочтительно менее 7,2%, в забуференном растворе, обладающем физиологической концентрацией солей, при проведении циклов перитонеального диализа в течение 2, 4 или 6 ч.

Как указано выше, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в разных областях, включая следующие:

- диетическое питание для младенцев или питание подвергающихся терапии пациентов;

- получение заменителей плазмы крови;

- получение композиций для энтерального и парентерального лечения;

- приготовление PTF;

- и приготовление растворов для диализа, предназначенных для лечения заболеваний почек.

Термин "композиция, предназначенная для применения в медицине" включает физиологически применимые растворы любого типа, такие как гастроэнтерологический раствор, который может быть пригодным для питья, питательные настои и другие пригодные для питья случаи применения, растворы для введения лекарственного средства и детоксикации, композиции физиологического заменителя или использующиеся после операции растворы, уменьшающие адгезию. В контексте настоящего изобретения предпочтительным случаем применения композиций является применение в качестве растворов для перитонеальной терапии (PTF) или растворов для перитонеального диализа (PDF).

Другим объектом настоящего изобретения является композиция, описанная выше в настоящем изобретении, применяющаяся для приготовления растворов для диализа.

Другим объектом настоящего изобретения является жидкость для перитонеального диализа, содержащая композицию, предлагаемую в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая PTF, как определено выше.

Другим объектом настоящего изобретения является применение описанных композиций для обеспечения более значительных UF или объема раствора NUF, чем обеспечиваемые Экстранилом® (7,5% раствором икодекстрина), при сравнимых или более высоких степенях NUF (объем) в пересчете на абсорбированные СНО (масса), если их используют в качестве единственного осмотического средства, при концентрациях, равных менее 7,5%, предпочтительно менее 7,2%, в забуференном растворе, обладающем физиологической концентрацией солей, при проведении циклов перитонеального диализа в течение 2, 4 или 6 ч.

Ниже в настоящем изобретении описаны способы получения продуктов, предлагаемых в настоящем изобретении.

Полимеры глюкана, содержащиеся в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно в компонентах b)-d) (предпочтительно в комбинации), или в композиции, если компонентом а) является мальтоза, можно получить путем кислотного и/или ферментативного гидролиза промышленных растворов сахарида; повторной ферментативной полимеризации и разветвления и последующего фракционирования. Их также можно получить путем непрерывного фракционирования, проводимого во время таких реакций, с непрерывным выделением продуктов реакции из смеси. Можно получить разные промежуточные композиции и затем смешать их вместе. Затем можно добавить другие обладающие низкой молекулярной массой молекулы, такие как соединение, которое выбрано из группы, состоящей из следующих: мальтоза, глицерин, аминокислота, олигопептид или смесь одного или более из них, и получить необходимую композицию. Промышленные растворы сахарида включают сиропы крахмала и сиропы мальтозы. Промышленные сахариды можно предварительно обработать для замещения, частичного замещения или разветвления содержащегося в них сахарида или с этой целью можно обработать промежуточные композиции полисахарида.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения жидкой водной композиции, описанной выше, включающий

- получение водного раствора крахмала, содержащего от 10 до 80 мас. % твердых веществ;

- очистку раствора,

- фракционирование раствора таким образом, чтобы удалить или уменьшить содержание фракций сахарида, имеющих молекулярную массу, превышающую 40000 Да, и выделить другие фракции,

- добавление соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них, предпочтительно мальтозы.

Путем фракционирования и добавления соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них, мальтозы и/или глюкозы получают композицию, определенную выше, в растворе.

На дополнительной стадии можно добавить глюкозу. Глюкозу можно добавить отдельно или вместе с соединением, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них. Например, при добавлении мальтозы можно добавить продукт-мальтозу, который содержит глюкозу. Мальтоза часто содержит некоторое количество глюкозы, например, если добавляют сироп мальтозы.

Сухую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно получить путем сушки продукта по указанной выше методике.

Начальное соотношение амилаза/амилопектин в конкретных крахмалах можно использовать для более простого получения обладающих высокой или низкой степенью разветвления мальтодекстринов, которые необходимы для конкретных случаев применения.

В настоящем изобретении предпочтительными растворимыми полимерами глюкозы являются декстрины, полученные путем ферментативной обработки крахмала.

Такие растворимые полимеры глюкозы, предлагаемыми в настоящем изобретении, в частности, получают способом, включающим несколько или все из указанных ниже стадий:

1) выбор крахмала с определенным содержанием амилопектина, в зависимости от степени разветвления, необходимой для композиции мальтодекстрина или полимера сахарида;

2) выбор или получение водного раствора крахмала, имеющего содержание твердых веществ от 10 до 80 мас. %;

3) необязательно обработка указанных растворов разветвляющим ферментом, если задачей является обеспечение определенной степени разветвления,

4) необязательно модификация,

5) желатинизация, проводимая путем последовательной обработки указанного раствора специальной комбинацией ферментов, выбранных из амилоглюкозидазы или амилазы (например, 0,1% раствор термофильной амилазы при рН 6 и при температуре, равной от 80 до 98°С), предпочтительно в течение от 5 до 10 мин;

6) необязательно фракционирование нескольких растворов (например, один для обеспечения высокой молекулярной массы от 4500 до 9000 Да, один для обеспечения молекулярной массы от 1500 до 18000 Да, и один для обеспечения низкой молекулярной массы от 200 до 1500 Да), которые затем смешивают, такая стадия обеспечивает высокую гибкость, широкий спектр молекулярных масс полимеров в конечной композиции и в то же время наибольшую строгость характеристик выбранных полимеров при конечном применении в медицине,

7) очистка раствора, например, путем обработки активированным углем или фильтрованием (например, с помощью пористого стеклянного фильтра, керамического фильтра или фильтрующих), или путем проведения аффинных процедур;

8) фракционирование раствора таким образом, чтобы удалить фракции сахарида с высокой молекулярной массой, предпочтительно с молекулярной массой, превышающей 40000 Да, более предпочтительно превышающей 18 кДа, или существенно уменьшить их количество и выделить другие фракции;

9) выбор или получения обогащенного мальтозой порошка или раствора;

10) необязательно адаптацию фракций с низкой молекулярной массой предпочтительно равной от 200 до 1500 Да, для необходимой NUF раствора путем добавления мальтозы и необязательного добавления глюкозы, например, обеспечения полной концентрации глюкозы в конечном растворе, равной вплоть до 0,2% (мас./об.).

Указанные выше стадии также можно использовать для дополнительного определения стадий, которые были указаны выше в более общем способе.

Если раствор получают путем растворения полимеров, предлагаемых в настоящем изобретении, в воде, то он должен являться прозрачным и бесцветным. Предпочтительно, если он не содержит эндотоксины, пептидогликаны и бета-глюканы, а также примеси, возникающие вследствие наличия исходного вещества или проведения ферментативных реакций, предназначенных для его получения.

Для обеспечения этого обладающие высокой степенью разветвления полимеры, использующиеся в указанном растворе, предпочтительно подвергают очистке для удаления любой окраски или любых нежелательных примесей, таких как белки, бактерии, бактериальные токсины, вирусы, волокна, следовые количества металлов и т.п.Эту стадию очистки можно провести по методикам, известным специалистам в данной области техники.

Одной стадией способа, предлагаемого в настоящем изобретении, может являться сбор фракций, обладающих подходящей молекулярной массой, с целью получения искомой композиции полимера глюкозы. Эти фракции можно объединить без обработки, полимеры можно осадить путем добавления этанола, очистить и высушить в вакууме или с помощью распылительной сушки, или по любой методике, известной специалистам в данной области техники.

Другим объектом настоящего изобретения является контейнер, например, контейнер для PDF, или набор, включающий по меньшей мере одно отделение, содержащее жидкую водную композицию, описанную выше, например, в качестве осмотического средства, или сухую композицию, описанную выше. Контейнер или набор, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать второе отделение, содержащее другую часть раствора для диализа, которая после смешивания с кислым раствором, содержащимся в первом отделении, преобразует раствор для диализа и обеспечивает значение рН, равное от 7,0 до 7,5. Другое отделение контейнера может содержать буферный раствор. Жидкая водная композиция, содержащаяся в первом отделении, обладает соответствующим кислой среде значением рН, например, равным 1-6 или 2-4. Буферный раствор может иметь значение рН, подходящее для обеспечения конечного значения рН в диапазоне от 6,5 до 8, предпочтительно от 6,8 до 7,7, более предпочтительно от 7 до 7,5.

ПРИМЕРЫ

В этих примерах термин "Экстранил" означает зарегистрированную торговую марку.

Пример 1: Промышленное получение композиции полимера сахарида

Из разбавленного кислотой имеющегося в продаже кукурузного крахмала получали крахмальное молоко. Путем перемешивания при 90°С до полного растворения получали суспензию крахмала, содержащую от 20 до 50% твердых веществ. Затем раствор охлаждали до 60°С и значение рН доводили до равного от 6 до 6,5 с помощью лимонной кислоты.

Для желатинизации в реакционной среде проводили обработку крахмала с помощью 0,1% термостойкой альфа-амилазы и реакцию останавливали путем нагревания при температуре от 88 до 92°С в течение от 5 до 10 мин.

Для декстринизации значение рН доводили до равного от 4 до 5, концентрацию амилазы повышали до 0,3% и реакцию проводили в течение еще нескольких часов.

Конечный раствор фракционировали путем проведения нескольких стадий, включая использование устройств для фракционирования, таких как мембраны или керамические фильтры, с получением фракций 30000, 10000 и 5000 Да.

В Таблице 1 представлены полученные таким образом две целевые промежуточные композиции или композиции, обладающие физико-химическими характеристиками двух PDF в присутствии солей при физиологических концентрациях и значениях рН от 6,8 до 7,5, предлагаемые в настоящем изобретении.

Пример 2: Экспериментальная композиция

В этом примере получали композиции полисахарида и конечные осмотически активные композиции, обладающие Mw от 3,4 до 6,1 кДа, и Mn от 2 до 3,7 кДа.

Во всех случаях такие фракции полимера содержали менее 1,5 мас. % полимеров, имеющих молекулярную массу более 18 кДа, и даже менее 0,6 мас. % полимеров, имеющих молекулярную массу более 40 кДа.

Исходным веществом являлся икодекстрин, представляющий собой имеющийся в продаже Экстранил®. Партии объемом 80 л пропускали через мембраны Pelicon 2 Ultracel® размером 0,5 м² в соответствии с рекомендациями изготовителя при скорости, равной от 3 до 4 л/м², при давлении на входе, равном менее 2,5 бар. Последовательные стадии пропускания через мембрану, обладающую отсечениями по молекулярной массе, составляющими 100 кДа, 30 кДа, 10 кДа и 5 кДа, проводили с использованием разных устройств. Обычно на каждой стадии фильтрования получали примерно от 5 до 10% ретентата в зависимости от концентрации подвергающихся фильтрованию растворов. Таким образом получали эти промежуточные композиции полимера сахарида в растворах, называющихся растворами 1, 2 и 3. Все стадии фильтрования проводили в исходном буфере Экстранила и во время проведения процедуры регулировали состав буфера, а также значение рН.

Раствор 1 получали из 80 л Экстранила, пропущенного через мембраны Pelicon Ultracel®, имеющие отсечения по молекулярной массе, составляющие 100 кДа, 30 кДа, 10 кДа, в заключение фракцию 10 кДа концентрировали с использованием фильтра, обладающего отсечением по молекулярной массе, составляющим 5 кДа.

Раствор 2 получали путем использования такой же комбинации фильтров, как и в случае раствора 1, но последовательно, при этом фильтрование через следующий фильтр начинали до того, как завершали предыдущий цикл фильтрования. Эти приводило к экономии времени, однако снижало эффективность фильтрования.

Раствор 3 получали также, как и раствор 2, но мембрану, имеющую отсечение по молекулярной массе, составляющую 5 кДа, использовали два раза в качестве дополнительного фильтра, до того, как ее повторно использовали для концентрирования промежуточной композиции полимера сахарида.

Результаты показывают, что сравнимые результаты можно получить с использованием очень разных методик.

Состав углеводов для всех растворов анализировали с помощью гель-проникающей хроматографии с использованием колонки Microsphere 60 SEC, 5 мкм, обладающей размерами 300×4,6 мм, при скорости потока, равной 1,2 мл/мин, при давлении, равном от 5 до 200 бар. Хроматографию проводили с использованием очищенной воды. Для определения состава промежуточных композиций параллельно исследовали икодекстрин, эталонные образцы декстрана, обладающие молекулярной массой 70 кДа, 10 кДа и 5 кДа. Концентрацию углевода определяли с помощью детектирования RI. Вкратце, методика заключалась в следующем - полная концентрация углевода соответствовала площади под кривой за вычетом фонового значения, затем проводили калибровку с использованием стандартных растворов икодекстрина, мальтозы и глюкозы. Содержание обладающих определенной молекулярной массой фракций определяли с использованием обладающих разной молекулярной массой стандартов декстрана, и икодекстрин использовали в качестве сравнительного стандарта.

Результаты для молекулярно-массового состава фракций представлены в Таблицах 2-5. В этих Таблицах "MW" обозначает "молекулярную массу". "Mw" обозначает "среднемассовую молекулярную массу".

Пример 3: Примеры расчета Mw и Mn для разных осмотически активных композиций

Для каждой фракции i выраженную в молях концентрацию использовали как значение для количества молекул соединения (n_i) такой фракции и среднюю молекулярную массу фракции рассчитывали, как молекулярную массу M_i всех молекул этой фракции. Затем можно было получить суммы

Σ(n_i)=27,5, Σ(n_i×M_i)=57,5 и Σ(n_i×M_i ²)=200,8, и рассчитать

Mw=Σ(n_i×M_i ²)/Σ(n_i×M_i)=3,49 кДа, а также

Mn=Σ(n_i×M_i)/Σ(n_i)=2,09 кДа.

Расчет Mw и Mn мальтозы (1% раствор):

Фракция, содержащая 1% мальтозы, соответствует одной фракции, обладающей концентрацией 29 М (n_i), и молекулярной массой 0,342 кДа, что приводит к получению Σ(n_i)=n_i=29, Σ(n_i×M_i)=n_i×M_i=10 и Σ(n_i×M_i ²)=n_i×M_i ²=3,42.

Расчет Mw и Mn композиции, содержащей 5,75% полимеров сахарида раствора 3 и 1% мальтозы:

Mw

=Σ(n_i×M_i ²)/Σ(n_i×M_i)

=[Σраствор 3 (n_i×M_i ²)+[Σмальтоза (n_i×M_i ²)]/[Σраствор 3 (n_i×M_i)+Σмальтоза (n_i×M_i)]

=(200,8+3,42)/(57,5+10)

=3,03

Mn

=Mn=Σ(n_i×M_i)/Σ(n_i)

=[Σраствор 3 (n_i×M_i)+[Σмальтоза (n_i×M_i)]/[Σраствор 3(n_i)+Σмальтоза (n_i)]

=(57,5+10)/(27,4+29)

=1,19

Для каждой фракции i выраженную в молях концентрацию использовали, как значение для количества молекул соединения (n_i) такой фракции и молекулярную массу соответствующей кислоты рассчитывали, как M_i. Затем можно было получить суммы

Σ(n_i)=76,7, Σ(n_i×M_i)=10 и Σ(n_i×M_i ²)=1,37, и рассчитать

Mw=Σ(n_i×M_i ²)/Σ(n_i×M_i)=0,137 кДа, а также

Mn=Σ(n_i×M_i)/Σ(n_i)=0,130 кДа.

Расчет Mw и Mn композиции, содержащей 5,75% полимеров сахарида раствора 3 и 1% смеси аминокислот

Mw

=Σ(n_i×M_i ²)/Σ(n_i×M_i)

=[Σраствор 3 (n_i×M_i ²)+[Σсмесь аминокислот (n_i×M_i ²)]/[Σраствор 3 (n_i×M_i)+Σсмесь аминокислот (n_i×M_i)]

=(200,8+1,4)/(57,5+10)

=3,00

Mn

=Mn=Σ(n_i×M_i)/Σ(n_i)

=[Σраствор 3 (n_i×M_i)+[Σсмесь аминокислот (n_i×M_i)]/[Σраствор 3(n_i)+Σсмесь аминокислот (n_i)]

=(57,5+10)/(27,4+76,7)

=0,75

Пример 4: Осмоляльность осмотически активных композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, в физиологическом буфере

Исследовали осмоляльность промежуточных композиций полимера сахарида 1 и 3, полученных в Примере 2, при разных концентрациях в присутствии 0, 1, 2 и 4% мальтозы, с помощью криоскопической методики с использованием криоскопического осмометра OSMOMAT 030 Gonotec (результаты приведены в мОсмоль/кг). Во всех случаях обнаружена более высокая осмоляльность, чем осмоляльность икодекстрина.

Экспериментальные результаты:

Все промежуточные композиции, композиции и растворы таких композиций постоянно выдерживали в 1 × буфер (5,4 г/л NaCl, 4,5 г/л лактата Na, 0,257 г/л CaCl₂ и 0,051 г/л MgCl₂) при рН 5,5. К промежуточным композициям полимера сахарида при разных концентрациях добавляли мальтозу. Поэтому изменения осмоляльности являются результатом изменения концентрации промежуточных композиций полимера сахарида (таблицы 8-11).

Полученные экспериментальные результаты нормировали и экстраполировали с целью определения осмоляльностей для трех растворов в диапазоне концентраций, заявленных в настоящем изобретении (Таблицы 12-15).

Нормированные и экстраполированные осмоляльности растворов, предлагаемых в настоящем изобретении.

Для специалистов в данной области техники очевидно, что можно получить другие растворы промежуточных композиций полимера сахарида, имеющие более низкие Mw, Mn, чем растворы 1 и 3. Такие растворы при сравнимых концентрациях в присутствии 4% мальтозы будут обладать более высокими осмоляльностями вплоть до 500 мОсмоль/кг.

Также определяли осмоляльности раствора 3, содержащего 5,75% полимеров сахарида, и 7,5% икодекстрина, оба исследовали в физиологическом буфере с добавлением 1% смеси аминокислот (состав описан в примере 3), мальтозы, сахарозы, глюкозы, глицерина, карнитина или карнизола (Таблица 16).

Пример 5: Определение ультрафильтрации и адсорбированных СНО в модели на животных

Продолжительности цикла перитонеального диализа меняются от составляющих менее 2 ч, например, в случае автоматического перитонеального диализа (ADP); от 4 до 6 ч, например, в случае непрерывного амбулаторного перитонеального диализа (CADP); до равных от 8 до 12 ч в случае продолжительных циклов диализа, например, циклов проводимых в течение всего дня или в течение всей ночи. В настоящем изобретении циклы продолжительностью вплоть до 6 ч называются короткими циклами PD, тогда как циклы продолжительностью от 8 ч и более называются длительными циклами.

К одной из композиций полимера сахарида, предлагаемых в настоящем изобретении (раствор 3, при 5,75 мас. % глюкана), добавляли 1% мальтозы и получали раствор 4 (пример 3, Mw=3,03 кДа, Mn=1,19 кДа), обладающий полной концентрацией СНО, равной 6,75%, и осмоляльностью, равной 329 мОсмоль/кг, и его вводили кроликам с использованием модели, описанной в публикации Leypoldt et al. (2013, PDI Vol. 33, pp 124-131), и результаты сравнивали с результатами, полученными с использованием имеющегося в продаже Экстранила®, содержащего 7,5% икодекстрина. Шесть (6) кроликов разделяли на две группы А и В. Два раствора исследовали с использованием животных по перекрестной схеме.

В публикации Leypoldt et al была рассчитана ультрафильтрация после одного цикла продолжительностью 240 мин, в которую вносили поправку на оставшийся объем с использованием флуоресцентного маркера объема. Вместо этого в настоящем изобретении проводили 5 циклов в сутки при продолжительности, составляющей 3, 30, 60, 120 и 240 мин. Цикл продолжительностью 3 мин использовали в качестве цикла предварительного вливания, чтобы заполнить объем, который невозможно извлечь из брюшной полости при проведении одного цикла и чтобы обеспечить нахождение только свежего PD в брюшной полости при проведения цикла в течение 30 мин. Другие циклы проводили последовательно в течение суток. После завершения каждого цикла диализат извлекали и взвешивали, чтобы определить объем диализата и рассчитать объем суммарной ультрафильтрации. Для образцов каждого диализата определяли полные концентрации СНО. Методики количественного определения СНО описаны в Примере 2. Всего шесть (6) кроликов подвергали диализу и результаты, полученные с использованием экспериментального раствора для диализа, предлагаемого в настоящем изобретении, сопоставляли с результатами, полученными с использованием икодекстрина. Для трех (3) кроликов процедуру начинали с использования исследуемого раствора и для других трех (3) кроликов процедуру начинали с использования контрольного раствора икодекстрина. После проведения диализа в течение 2 дней кроликам давали восстанавливаться в течение 2 дней и затем вводимый раствор меняли на другой раствор для диализа соответственно. Проводили всего 96 циклов диализа, по 16 для каждого кролика. Не обнаружено различие объемов при проведении цикла в зависимости от того, какой раствор вводили кролику первым. Для статистической оценки для обеих исследуемых групп использовали односторонний t-тест с независимыми отклонениями. Каждый цикл рассматривали, как независимое событие и не вводили поправку на несколько исследований. В Таблице 17 приведены результаты объемов суммарной ультрафильтрации (в мл) для каждого цикла (* при статистической значимости <5%).

Среднее количество абсорбированных СНО и расчет соотношений NUF/абсорбированные СНО приведены в Таблице 18.

В заключение следует отметить, что установлено следующее:

- после проведения цикла в течение 30 мин среднее значение NUF составляет 9,3 мл/120 мл для раствора, предлагаемого в настоящем изобретении, тогда как для Экстранила оно составляет - 2 мл/120 мл,

- после проведения цикла в течение 60 мин среднее значение NUF составляет 34 мл/120 мл для композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, тогда как для Экстранила оно составляет 12,3 мл/120 мл,

- после проведения цикла в течение 120 мин среднее значение NUF составляет 46 мл/120 мл для композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, тогда как для Экстранила оно составляет 13 мл/120 мл,

- после проведения цикла в течение 240 мин среднее значение NUF составляет 50 мл/120 мл для композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, тогда как для Экстранила оно составляет 28 мл/120 мл.

Эти результаты являются крайне неожиданными. На основании результатов, описанных в публикации Leypoldt et al, можно было предположить получение значений NUF для Экстранила, равных 50 мл/120 мл, после проведения цикла в течение 20 мин. Наиболее вероятно, что отличия связаны с небольшими отличиями в осуществлении модели, с тем, что работу проводили с использованием 4 фактических циклов в течение дня вместо одного цикла, и с тем, что оценивали только объем, извлеченный из организма кроликов, без введения поправки на оставшиеся после проведения цикла объемы. С другой стороны, в нашем исследовании оставшиеся объемы не должны оказывать влияния, поскольку проводили несколько циклов в течение суток. Тем не менее, сравнительно более высокая эффективность композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, по сравнению с эффективностью икодекстрина при всех продолжительностях цикла, и особенно явное отличие при продолжительностях, составляющих 60, 120 и 240 в этой модели, соответствующих коротким циклам у людей, существенно превзошла наши ожидания. В этой модели показано, что композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, даже при более низких концентрациях, чем использующиеся в этих экспериментах с животными, будут являться высокоэффективными агентами, обеспечивающими осмос, подходящими для любых случаев применения в медицине в общем и, в особенности, для перитонеального диализа.

Кроме того, соотношение NUF/адсорбированные СНО является более высоким для исследованного раствора при всех продолжительностях проведения цикла. Еще более важно, что все три наилучшие значения этого отношения получены для исследованного раствора при продолжительности цикла, составляющей 240 мин, которую ранее описывали, как соответствующую длительному циклу.

Claims

1. Композиция для получения жидкости или раствора для перитонеального диализа или для применения в качестве осмотического средства, содержащая:

a) соединение, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них, при содержании от 5 до 75 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

b) глюкозу при содержании менее 1/2 от содержания компонента a) и при полном содержании менее 5 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

c) молекулы альфа-глюкана с DP 3 (степень полимеризации) и DP 4 при суммарном содержании менее 1/2 от содержания компонента a),

d) молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 4 при содержании, обеспечивающем 100 мас.% вместе с компонентами a), b) и c),

где

- молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 10 присутствуют в количестве 15-80 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 24 присутствуют в количестве 2-60 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d),

- молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 55 присутствуют в количестве менее 15 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

2. Композиция по п. 1, в которой

- среднемассовая молекулярная масса Mw компонентов a)-d), взятых вместе, равна 0,8-15 кДа, и

- среднечисловая молекулярная масса Mn компонентов a)-d), взятых вместе, равна 0,2-3 кДа.

3. Композиция по п. 1 или 2, в которой молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 111 присутствуют в количестве менее 1,5 мас.%.

4. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, в которой молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 246 присутствуют в количестве менее 0,6 мас.%.

5. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, в которой молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 10 присутствуют в количестве 20-80 мас.%.

6. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, в которой молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 10 присутствуют в количестве 35-80 мас.%.

7. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, содержащая глюкозу при содержании менее 1/3 от содержания компонента a).

8. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, содержащая по меньшей мере 0,1 мас.% глюкозы.

9. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, содержащая молекулы альфа-глюкана с DP 3 и DP 4 при суммарном содержании менее 1/3 от содержания компонента a).

10. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, содержащая молекулы альфа-глюкана с DP 3 и DP 4 при суммарном содержании по меньшей мере 0,1 мас.%.

11. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, содержащая от 8 до 65 мас.% соединения a) или смеси соединений a).

12. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, содержащая молекулы альфа-глюкана с DP больше чем 4 при содержании более 16 мас.% в пересчете на суммарную массу компонентов a)-d).

13. Композиция по одному или более из предыдущих пунктов, в которой компонентом a) является мальтоза.

14. Жидкая водная композиция для перитонеального диализа, содержащая композицию по одному или более из пп. 1-13 и воду.

15. Жидкая водная композиция по п. 14, обладающая осмоляльностью от 280 до 450 мОсм/кг.

16. Жидкая водная композиция по любому из пп. 14, 15, в которой жидкая водная композиция обладает уменьшенной цитотоксичностью.

17. Способ получения жидкой водной композиции по п. 14 или 15, включающий:

- получение водного раствора крахмала, содержащего от 10 до 60 мас.% крахмала;

- желатинизацию, проводимую путем последовательной обработки указанного раствора комбинацией ферментов, выбранных из амилоглюкозидазы и/или амилазы,

- очистку раствора,

- добавление к другим фракциям соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них, с получением жидкой композиции по одному или более из пп. 14, 15.

18. Способ по п. 17, включающий добавление глюкозы при добавлении соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них.

19. Способ получения композиции по одному или более из пп. 1-13, включающий:

- очистку раствора,

- добавление к другим фракциям соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них,

- сушку полученного продукта с получением композиции по одному или более из пп. 1-13.

20. Способ по п. 19, включающий добавление глюкозы при добавлении соединения, которое выбрано из группы, состоящей из мальтозы, глицерина, аминокислоты, олигопептида или смеси одного или более из них.

21. Контейнер для осмотически активной композиции, включающий по меньшей мере одно отделение, содержащее жидкую водную композицию по одному или более из пп. 14, 15 или композицию по одному или более из пп. 1-13.

22. Набор для осмотически активной композиции, включающий по меньшей мере одно отделение, содержащее жидкую водную композицию по одному или более из пп. 14, 15 или композицию по одному или более из пп. 1-13.