TWI763817B - 用於透析的滲透活性組成物 - Google Patents

用於透析的滲透活性組成物

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Abstract

一種組成物，其包含： a)麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的混合物，其含量係a)至d)總重的5至75重量%， b)葡萄糖，其含量係低於麥芽糖含量的1/2，及總含量係低於a)至d)總重的5重量%， c)DP 3與DP 4的葡聚糖分子，其合併含量係低於麥芽糖含量的1/2， d)DP＞4的葡聚糖分子，其含量連同a)、b)及c)係達到100重量%， 其中 - DP＞10的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的15至80重量%， - DP＞24的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的2至60重量%， - DP＞55的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的15重量%， 其一種製造方法；及其作為一藥劑之用途或供用於療法中，特別用於腹膜透析。

Description

用於透析的滲透活性組成物 發明領域
本發明係有關於一種滲透活性組成物，有關於包含該組成物的一水溶液及有關於其用途。
發明背景
特別在腹膜透析領域，已有許多工作完成，其等述及最不相同的滲透活性組成物，包括醣類聚合物製劑及其等在臨床或在動物模式中的透析參數，及採用不同的測量方法來確定其等的組成物參數。艾考糊精(Icodextrin)係已有非常詳細說明之供醫學應用的醫用糖聚合物製劑。
因著透析材料(管、透析物質及溶液)與病患組織之間的交互作用，永久性透析治療仍然引發顯著的副作用。
血液透析(HD)係最常採用的透析治療。個別副作用包括炎性與心血管併發症，這些副作用導致死亡率之升高。
腹膜透析(PD)代表了體外血液透析的一種 替代方案。其優點在於不需要重型儀器，並且可在家中進行。此外，腹膜透析不需要將病患血液抽出體外。反之，該方法使用病患的腹膜微血管組織作為一膜，進行血液與透析物之間的液體與溶解物質(電解質、尿素、葡萄糖及其他小分子)之交換。經由一永久性管將腹膜透析液(此後稱作PDF)引入腹部，及在腹膜透析留置結束時將腹膜透析液沖洗掉。該等留置可按不同的時間間隔，重複進行不同的時間長度。相較於血液透析(HD)，腹膜透析最重要的優點也許在於其顯著保留殘存的腎臟活性。其不僅有利於病患得以藉由自然方式排出一定量的體液，其對於腹膜透析治療本身亦具有高度優勢，得以從腹膜透析液中排出顯著量之緩慢代謝的小分子量組分。
常見的腹膜透析液係使用葡萄糖作為滲透劑及其濃度介於1與5%之間，以達成將液體與有毒物質從血液轉移至透析物中之作用。葡萄糖係血液中的一種低分子量組分(正常濃度為0.1%左右)。習用腹膜透析液中的高葡萄糖濃度導致葡萄糖從透析物反向擴散至病患血流中，造成葡萄糖過量，這可引發高糖血症。高糖血症尤其造成問題，因為許多透析病患有糖尿病。
解決該問題的一種方式係使用醣類聚合物作為一種替代滲透劑來取代葡萄糖。關於所述多醣類的先前技術係如上文所提供。
葡萄糖聚合物的一般優點在於其等在腹膜中及在血液中不被分解代謝成葡萄糖，而是僅分解代謝成 麥芽糖與麥芽三糖。身體顯著較少代謝該二分子，而大部分經由殘存的腎臟功能排出及/或經由逆透析進入下一次留置的透析物中。
尤其就多聚葡萄糖式腹膜透析液而言，其另一優點在於該等溶液維持其等各自的滲透壓。當一些滲透性物質經由身體再吸收而喪失之同時，腹膜內澱粉酶將該聚合物切成較小的醣類，以使得剩餘的腹膜內麥芽糊精的滲透壓增加。因此，可投予低滲透壓的多醣式腹膜透析液，將經由超過濾而使得液體再吸收作用持續許多小時之久。
在1986年，Mistry等人與Winchester等人在“尖端腹膜透析(Frontiers in Peritoneal Dialysis)”乙書(John F.Maher M.D.與James F.Winchester M.D編輯及由德國海德堡的施普林格(Springer Verlag)公司於1986年出版)中，獨立地述及含有葡萄糖聚合物的腹膜透析液。Mistry述及含有DP 1至10的葡萄糖聚合物之一種聚合物製劑；Winchester述及一種聚合物製劑，其中DP<6的分子係低於5重量%。
EP 0115911所揭示的葡萄糖聚合物係含有超過15%之DP>12的分子，其中該製劑所顯示的分子量為7至36kD，較佳為15至25kD。
WO 8300087 A1所揭示的葡萄糖聚合物製劑之平均DP為4至10。
EP 0076355 A2揭示用於腹膜透析之葡萄糖 聚合物製劑，其所含有低於DP 11的分子係至少85重量%，及其所含有低於DP 26的分子係至少99重量%。
US 4,182,756 B1揭示供靜脈內投藥至人類病患之一種實質上透明、非致熱性之安定與無菌的溶液，該溶液包含至少20%重量/體積之平均聚合程度至少為4的一種葡萄糖聚合物混合物，及其至少99%的分子係少於26個葡萄糖單元，其至少85%的分子係少於11個葡萄糖單元，及其至少20%的分子係少於4個葡萄糖單元。
US 6,248,726 B1揭示一種葡萄糖聚合物混合物，其中至少50重量%之聚合物的分子量係落在5000至30000之範圍，其中至少80重量%之聚合物的分子量係落在5000至50,000之範圍，其中重量平均分子量係落在自5000至100000之範圍，其中數目平均分子量係低於8000，及其中存在於該葡萄糖聚合物中的單醣、雙醣及三醣化合物的含量將低於5重量%，及其中該葡萄糖聚合物中之分子量大於100000的葡萄糖聚合物之含量係低於5%。
GB 2 042 547揭示澱粉水解產物，其選擇性地可為氫化型，其糖精光譜顯示：單醣(DP=1)含量係低於14%，雙醣(DP=2)含量係低於35%，DP 4至DP 10的寡醣含量係落在自42%至70%之範圍；及DP高於10的多醣含量係低於32%；所有百分比係根據乾物質計算之重量百分比。
截至目前為止，高平均分子量的醣類聚合 物係在腹膜透析中作為滲透劑使用，以減少碳水化合物(在下文中亦簡稱為CHO)從透析液反向擴散進入病患血液中。該等高分子量聚合物滲透劑之缺點在於相較於相同百分比的低分子量分子，高分子量分子所產生的滲透壓較少。一溶液的滲透壓係隨著滲透活性聚合物尺寸之增加而減少(就一給定的重量/體積濃度而言)。為獲得可相比的滲透壓，則必須增加碳水化合物的濃度。例如，在生理食鹽水溶液中的7.5%艾考糊精幾乎不超過生理滲透壓，並且液體超過濾的速度緩慢。由於經由淋巴系統從腹膜吸收透析液之相對恆定，造成在透析留置期間攝取高量碳水化合物的結果。儘管如此，最近的新發展諸如US2012/02385A1仍尋求用於腹膜透析液中之甚至更高分子量的多醣類。
人類血液的平均滲透壓係介於275與295毫滲透壓度/公斤之間，並由血液中的主要溶質諸如鹽類、其他低分子量溶質及蛋白類所產生。腹膜液含有血液中所存在的主要鹽類以及一種pH值緩衝液，但通常不含有蛋白質。任何腹膜治療皆需要將滲透壓維持在接近人類血液的滲透壓，以避免將腹膜液體快速吸收至體內。在腹膜透析中，最終需要超過血液的滲透壓，以促成液體從病患的血液循環隔室轉移至透析液隔室中。藉由添加“滲透劑”，而達到腹膜治療液(PTF)與腹膜透析液(PDF)中所需的滲透壓。滲透劑的實例為葡萄糖與麥芽糊精或其他單醣及/或聚合醣類分子、胺基酸、環糊精、PEG、該等化合 物的衍生物及該等化合物及/或其等的衍生物之混合物。可用毫滲透壓度/公斤為單位，測量一溶液的滲透壓。目前市售的腹膜透析液係按介於280與500毫滲透壓度/公斤之間的滲透壓施用。
Extraneal®係目前市售之唯一含有多醣類的腹膜透析液。其含有艾考糊精、重量平均分子量為13至16kD及數目平均分子量為5至6.5kD之一種麥芽糊精(使得Poly-D約為2.8)。Extraneal®的碳水化合物濃度為7.5%，這是達到人類血液的等滲透壓及啟動超過濾作用所必需的。在滴入腹膜腔之際，雖然透析物體積增加緩慢，及雖然據報導在透析留置期間吸收進入體內的艾考糊精平均為30至40%(Davies於1994年期刊“Perit Dial Int”第14卷(附刊2)第S45-50頁之“艾考糊精之動力學(Kinetics of icodextrin)”乙文；Moberly等人於2002年期刊“Kidney International”第62卷附刊81(2002)第S23-S33頁乙文)，滲透壓在8至12小時之內達到介於290與325毫滲透壓度/公斤之間之數值(De Wart等人於2001年期刊“Peritoneal Dialysis International”第21卷第269-274頁乙文)。在腹膜中亦如同在血流中，係藉由低濃度的澱粉酶逐步消化艾考糊精(Moberly等人於2002年乙文)。
艾考糊精的主要缺點在於超過濾作用非常緩慢，及因此所採用的留置通常為8至12小時。因此，在大部分情況下，Extraneal®無法作為單一療法使用，而 僅作為一天一次之8至12小時的透析應用，並且艾考糊精在自動化透析中的用途亦受到質疑(Freid等人於2008年乙文)。因此，目前在施用葡萄糖式腹膜透析液時，在大部分情況下進行短期透析留置，以有效減少體液。
迄今，鑑於長留置及對於多醣類吸收之考量，通常一天施用Extraneal®一次，僅在實驗或例外情況下一天施用二次。
Leypoldt等人述及一種實驗性葡萄糖聚合物製劑(於2013年期刊“Perotoneal Dialysis International”第33卷第124-131頁乙文)，其重量平均分子量為6.4kD而數目平均分子量為2.8kD。
作者將艾考糊精分級，分成一低平均分子量製劑(重量平均分子量Mw為6.4kD而數目平均分子量Mn為2.8kD)及一高分子製劑(重量平均分子量為18.8kD而數目平均分子量為9.4kD)。在具有永久性導管的兔模式中，按7.5%濃度試驗該二製劑。在該模式中，作者建議240分鐘的留置係對應於腹膜透析病患中的長期留置。根據作者在該文獻中之報導，就100毫升的初始透析物體積而言，在240分鐘留置之後，低分子量級分的淨超過濾係介於約略60與85毫升之間，而高分子量級分的淨超過濾係介於約略40與45毫升之間，並得出結論：一低分子量葡萄糖聚合物更有效地產生超過濾及產生更高的超過濾效率，該等因子之產生需付出該聚合物更容易從腹膜腔被吸收之代價。並未報導濃度低於7.5%時之結果。據報 導，當延遲少於240分鐘時，並無淨超過濾體積。
儘管在低Mw級分與高Mw級分之間存在差異，並未報導比較低分子量溶液與艾考糊精之數據。
最後，為增加艾考糊精腹膜透析溶液的滲透功效，已製作出結合艾考糊精與葡萄糖之雙峰腹膜透析液，但這時該溶液不再是無葡萄糖的(Dousdampanis等人於2013年期刊“Internat.J.of Nephrology”第2013卷第ID424915號乙文，Freida等人於2008年期刊“Kidney International”第73卷第S102-S111頁乙文)。
發明目的
本發明的目的係提供一組成物，其達成下列功能中之一或多者：
-在較低的碳水化合物濃度，顯示出高於艾考糊精的滲透壓
-在該較低的碳水化合物濃度，淨超過濾係比艾考糊精增加。
-促成在短透析留置期間(尤其在人體中2至4小時)合理的淨超過濾。
-相較於艾考糊精，在該較低的碳水化合物濃度，顯示淨超過濾體積相對於碳水化合物吸收作用之比率較高。
-所含有的葡萄糖最終濃度係低於最終溶液的0.2%重量/體積。
-含有充分的高分子量組分濃度，而足以在整個留置期間維持正滲透壓。
發明概要
本發明提供一組成物，其包含下列各者或由其所組成：a)選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物所組成之群組的一化合物，其較佳為麥芽糖，其含量係a)至d)總重的5至75重量%，較佳為8至65重量%，更佳為10至55重量%，b)葡萄糖，其含量係低於a)含量的1/2，較佳低於1/3，及總含量係低於a)至d)總重的5重量%，c)DP 3與DP 4的葡聚糖分子，其合併含量係低於a)含量的1/2，較佳低於1/3，d)DP>4的葡聚糖分子，其含量連同a)、b)及c)係達到100重量%，其中-DP>10的葡聚糖分子之存在量為a)至d)總重的15至85重量%，較佳為20至80重量%，更佳為35至80重量%，-DP>24的葡聚糖分子之存在量為a)至d)總重的2至60重量%，較佳為4至58重量%，更佳為5至56重量%，-DP>55的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的15重量%，較佳低於12重量%。
a)至d)的合併重量平均分子量可為Mw 0.8至15kD，較佳Mw為1.0至10kD，更佳Mw為1.2至6.2kD或1至6.2kD，更佳為1.4至6kD，更佳為1.6至5.8kD。
a)至d)的合併數目平均分子量可為Mn 0.2至3kD，較佳Mn為0.3至3kD，更佳Mn為0.5至3kD或0.7至3kD，較佳為0.8至2.7kD，更佳為0.9至2.6kD。
該等Mw與Mn數值可按任何組合方式組合，例如Mw 1至6.2kD與Mn 0.7至3kD。
麥芽糖可單獨用於a)中。麥芽糖可部分或完全被其他不影響胰島素分泌的低Mw分子所置換，諸如所提及的胺基酸、寡胜肽及/或甘油。該等化合物係目前所施用的低分子量滲透劑實例。
以屬性“較佳”、“更佳”、“甚至更佳”等表示的特徵能按任何組合方式組合，亦能與未用該等屬性中的任一者表示的特徵組合。例如，用屬性“較佳”表示的特徵可與不包含該等屬性中的任一者之一特徵組合，或與包含屬性“更佳”等之特徵組合。
若無其他說明，連接數字與單位的符號“-”係表示範圍。
本發明亦提供一液態含水組成物，其包含該組成物與水。
於另一態樣中，本發明提供該組成物或該液態含水組成物，供作為一藥劑之用或供用於療法中，其中的具體用途係在詳細說明中提及。
本發明亦提供用於產生如上所提及的一液態含水組成物之一方法，其包括：-製備一澱粉水溶液，其固體物含量係自10重量%至60重 量%；-糊化作用，其係藉由用選自澱粉葡萄糖苷酶及/或澱粉酶之一特定的酵素組合連續處理該溶液而進行之，-純化該溶液，-將該溶液分級，其方式係除去或減少分子量高於40000D及較佳高於18kD的分子量醣類級分，並回收其他級分，-添加選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物所組成之群組的一化合物，及選擇性地添加葡萄糖，因此，尤其藉由分級及藉由添加麥芽糖、甘油、胺基酸或寡胜肽及選擇性地葡萄糖，獲得本發明的一組成物，或在溶液中獲得。
本發明亦提供包含至少一隔室之一容器或套組，其中含有如上所提及的一液態含水組成物或本發明的一組成物。
在一般或特定實施例中，本發明能達成下列一或多種效益：
-該組成物顯示滲透活性。就此而言，該組成物亦稱作滲透活性組成物。
-該液態組成物所含有的葡萄糖不超過生理位準(最高為0.2%)
-大幅減少具高分子量(40kD以上及更佳18kD以上)的醣類級分，
-平均分子量低於艾考糊精之一組成物。相較於艾考糊精，該組成物所具有的高分子量醣類顯著減少，分別為18與40kD以上者。
-降低艾考糊精對於人類間皮細胞的初代培養之細胞毒性效應。據信該等細胞毒性效應係與艾考糊精的高分子量醣類級分至少部分相關。本發明排除或降低高分子量級分的潛在細胞毒性(較佳40kD以上者係低於整個組成物的0.6重量%，較佳低於0.3重量%，甚至更佳18kD以上者係低於1.5%。
-在生理濃度的鹽類存在下，本發明的組成物若作為腹膜治療液或腹膜透析液的唯一滲透劑，係能在2至7.2%總碳水化合物(重量/體積)之濃度，較佳2.2與7%，較佳2.4至6.8%，較佳2.6至6.6%總碳水化合物(重量/體積)，產生等滲透壓或產生高滲透壓(高於人類血液的生理滲透壓)。
-如本發明提供一組成物，其在較佳為腹膜治療液及較佳為腹膜透析液之醫療應用中作用為一滲透劑。該組成物本身或連同一低分子量滲透劑在將腹膜透析液輸注至一病患腹膜腔之後，係能產生足以造成水與廢物擴散通過腹膜之高滲透壓。除了一滲透劑之外，或除了一滲透劑組合之外，該醫用液體含有與人類體液中相當之各種生理上重要的電解質之量。
就滲透劑功效而言，當與目前應用於一商品化腹膜透析液(百特(Baxter)公司的Extraneal®)中的麥芽糊精(艾考糊精)相比，本發明的組成物及其等的衍生物 令人驚訝地能在下列的一或多種效應上與艾考糊精區隔開來：
-顯著增加在短期留置期間之經微血管超過濾作用(TCUF)。TCUF係界定於詳細說明中。
-顯著增加在短期留置期間之淨超過濾作用(NUF)。NUF係界定於詳細說明中。
-顯著增加每單位時間的經微血管超過濾作用(毫升/小時)。
-顯著增加每單位時間的淨超過濾作用(毫升/小時)。
-顯著增加每單位碳水化合物(CHO)吸收的經微血管超過濾作用(毫升/克)。
-顯著增加每單位碳水化合物濃度的淨超過濾作用(毫升/克)。
-腹膜透析液中的總碳水化合物濃度較低。
-在本發明的架構中所獲得的結果表明，因為留置時間之縮短、較低的碳水化合物濃度及所導致之每次留置所吸收的碳水化合物降低，吾等的溶液有可能一天施用二次、三次或四次。在特定情況下，超過濾作用之增加應得以容許醣類-聚合物式腹膜透析作為單一療法。在糖尿病性腹膜透析病患的情況下，白天所增加的醣類聚合物式腹膜透析部分將具有很大效益，其進一步減少目前面臨的高糖血症問題。
-如本發明，本發明的組成物由於下列特徵而如上述地增進超過濾功效：
a)在短期透析留置期間係一種有效的滲透劑
b)可切割鍵的高儲存量使得以在長時間的留置期間維持滲透壓。
定義：
在本專利申請案中，為了說明一溶液的溶解固體組分(例如在一腹膜透析液中的一葡萄糖聚合物混合物)之濃度，採用體積百分比(重量/體積%)而其係對應於溶液體積中之一特定化合物的一重量，例如10重量/體積%係對應於在100毫升的最終溶液中之10克的所述化合物，其對應於該等溶液的藥理學說明中通常採用的標準。
在本申請案中，“葡聚醣”一詞係指由D-葡萄糖單體所組成之寡聚及/或聚合分子(即葡聚糖分子)的任何組成物或多分散混合物，其中該D-葡萄糖單體係藉由醣苷鍵連接。可使用“葡萄糖聚合物”一詞代替“葡聚醣”一詞。按本發明的定義，葡聚糖分子的聚合度(DP)係至少為3。在本發明中，二聚體(DP 2)稱作“麥芽糖”，單體稱作“葡萄糖”，其中該等詞彙具有已知的意涵。
本發明的葡聚糖較佳為“α-葡聚醣”。“α-葡聚醣”一詞係指其中藉由α-醣苷鍵連接D-葡萄糖單體之葡聚糖。
“糊精”一詞係指包含α-1,4及/或α-1,6醣苷鍵及較佳包含二者之葡聚糖。糊精可包括麥芽糊精與環糊精。可藉由澱粉水解或其他任何程序獲得糊精，但不限於此。一特殊的糊精係分子量介於180道耳頓與200千道爾 頓(kD)之間之艾考糊精或澱粉水解產物。
“麥芽糊精”一詞係指不包含環糊精之一糊精。在特殊情況下，麥芽糊精係艾考糊精，或為分子量介於180道耳頓與200千道爾頓之間的其他直鏈型或支鏈型非環狀糊精。可從澱粉的有限水解作用產生麥芽糊精。澱粉係由二種葡萄糖聚合物組成：直鏈澱粉，其係藉由α(1,4)醣苷鍵連結之直鏈的葡萄糖聚合物；及含有約10%的α(1,6)醣苷鍵之支鏈澱粉，而將分支引入醣類聚合物中。因澱粉的初始組成、因水解條件或因添加特定酵素之故，所產生的麥芽糊精可具有不同的分支程度(例如介於0與40%之間)。
“右旋葡萄聚糖”一詞係指具有α-1,3分支之α-1,6-葡聚糖。
葡聚糖或葡聚糖分子的”衍生物”或“衍生型”一詞係指衍生自酵素性、化學性及/或物理性修飾作用之經修飾的分子或分子族群。例如，聚合物鍵可能被水解或產生附加的鍵，或者葡聚醣中的官能基及特別是羥基可能被衍生或被取代。
澱粉衍生物係指從澱粉的酵素性、化學性及/或物理性修飾作用之一或多個步驟所衍生的修飾澱粉。
“寡胜肽”一詞係指由2至10個胺基酸所組成之一胜肽。所以，“寡胜肽”一詞涵蓋二胺基酸，亦即由二個胺基酸所組成的胜肽。寡胜肽較佳為二胺基酸，使得 在一特定實施例中，寡胜肽一詞可被二胺基酸一詞所置換。
可藉由凝膠滲透層析法(GPC)及特別是GPC-RI，或藉由離子交換層析法或二者之組合，進行分子量測量。就葡聚醣而言，較佳為GPC或GPC-RI。就胺基酸或胜肽而言，較佳為離子交換層析法。為了獲得包含葡聚醣以及甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的混合物之一組成物中之(平均)分子量的結果，可單獨測定葡聚醣的分子量及其他組分的分子量，然後可將結果合併以獲得例如該組成物的組分a)至d)的平均分子量。所以，在該組成物之情況下，用於測定Mw與Mn之方法較佳為GPC或GPC-RI與離子交換層析法之組合。若組分a)為麥芽糖，較佳用GPC或GPC-RI測定一樣本中的分子量。
可計算任何分子或聚合物之分子量(M，單位為克/莫耳)。例如，藉由下列公式而得一葡聚糖分子的分子量：M(i單元的葡聚糖分子)=180克/莫耳+(i-1)*162克/莫耳，其中180克/莫耳係葡萄糖的分子量，而162克/莫耳係所添加的各葡萄糖單元在經由水解聚合之後的分子量。
並無單一數字可充分描述一醣類製劑的分子量特徵。因此使用各種描述符號。最常使用者為”重量平均分子量”(Mw)與”數目平均分子量”(Mn)：Mw=Σ(ni*Mi 2)/Σ(ni*Mi)
Mn=Σ(ni*Mi)/Σ(ni) 其中ni係具分子量Mi的分子數目。Mw係對於醣類製劑中的高分子量含量之變化特別靈敏，而Mn係主要受到樣本中的低分子量分子之變化的影響。
甘油的分子量為92道耳頓，或為92克/莫耳。
胺基酸的分子量係介於75與205克/莫耳之間。
寡胜肽具有其等組成胺基酸的分子量之加總，及就各胜肽鍵減去18克/莫耳，其對應於在胜肽鍵形成期間所損失的1個水分子。
可按計算醣類混合物的Mw之相同方式，計算胺基酸及/或胜肽混合物的平均Mw(Mw與Mn)。
Mw=Σ(ni*Mi 2)/Σ(ni*Mi)
Mn=Σ(ni*Mi)/Σ(ni)
該混合物內的個別胺基酸或寡胜肽之量係已知或被加總起來。
(例如可按計算醣類或胺基酸的Mw之相同方式，計算醣類與非醣類混合物的平均Mw(Mw與Mn)
Mw=Σ(ni*Mi 2)/Σ(ni*Mi)
Mn=Σ(ni*Mi)/Σ(ni)
該混合物內的所有不同組分之量及其等的分子量係已知或被加總起來。通常，供應商會分析並提供胺基酸混合物的組成，否則可如下文所述測定之。
用於分析胺基酸混合物或胜肽的組成之可 靠技術係離子交換層析法，及具有管柱後衍生作用(例如使用茚三酮，Anders JC.於2002年期刊“BioPharm Int.”第4卷第32-39頁之“胺基酸分析之進展(Advances in amino acid analysis)”乙文)。
可按Mw/Mn比率之形式，計算一樣本的“多分散指數”(Poly-D)。
一聚合物分子的聚合度係界定如下：DP=M(聚合物分子)/M(單體)，其中在葡聚糖的情況下，M(單體)為162克/莫耳。
所以，葡聚醣分子的各分子量(M)可用DP表達，反之亦然。
DPw與DPn等詞係指重量平均聚合度與數目平均聚合度，及係如下所界定：DPw=Mw/M(單體)
DPn=Mn/M(單體)
較佳藉由凝膠滲透層析法(GPC)，較佳藉由具有折射率(RI)檢測的凝膠滲透層析法(GPC-RI)，測量分子量與聚合度及其平均值。亦可能藉由離子交換層析法，尤其在胜肽/胺基酸的情況下。在實例中進一步說明一特定方法。
具有一特定分子量範圍之一分子級分的量可按許多不同的方式表示。其中一極其常見與有用的方式，係將該等級分的量示為整個組成物的重量百分比，不論該組成物在最終溶液中的最終施用濃度為何。在本發明 中，吾等將組分a)、b)、c)或d)的重量百分比表達為a)+b)+c)+d)總重的百分比。a)+b)+c)+d)的總重亦稱作“總碳水化合物”。與a)+b)+c)+d)總重相關的百分比係根據乾物質計算之。
可藉由GPC，尤其藉由GPC-RI，測定一葡萄糖聚合物製劑中之葡聚糖分子或者葡聚糖分子的級分、藉由DP或其他方式所界定的級分之重量百分比。可藉由測定該葡聚糖分子/級分在GPC層析圖中的面積，及測定其與該等相關物種例如所有葡聚糖分子的面積之關係，而測定一葡聚糖分子或級分的重量百分比。知道本發明的組成物中之所有葡聚醣的面積，然後得以計算a)至d)內(其中a)至d)係如上所界定)之葡聚糖分子或葡聚糖分子的級分之重量百分比。例如：所關注的級分或分子之重量%=[(所關注的分子或級分之面積)/(總碳水化合物之面積)]*100其中面積係指GPC層析圖中的面積。
測定分子或級分的百分比之詳細程序係本領域的嫻熟技術人員所知，並且不需要在細節上限制該方法。如所知，在GPC中，可用檢測器監測洗提溶劑中之聚合物的重量濃度。可用分子量標準品測定分子量。在實例中述及可與上述程序組合之測量措施：一葡萄糖聚合物製劑的總量或濃度可對應於GPC層析圖之減去背景值的曲線下面積，接著使用分子量標準品進行校正，尤其是艾考糊精、麥芽糖及葡萄糖標準品。可藉由使用分子量標準 品，諸如右旋葡萄聚糖分子量標準品與艾考糊精作為一比較標準品，評估分子量級分或分子之量化作用。
在一液態組成物中，可任擇地在整體液態組成物的總質量之基礎上，界定組分的重量百分比。
在本發明中，“鹽類生理濃度”一詞係用於說明下列濃度：‧自約100至約150毫當量/公升之鈉濃度；‧自約0至約10毫當量/公升之鉀濃度；‧自約0至約10毫當量/公升之鈣濃度；‧自約0至約10毫當量/公升之鎂濃度；如本申請案所用之“腹膜治療液(PTF)”一詞，係指包含各種電解質生理量之一水溶液，該等電解質的濃度係可與血液中所存在者相比。常見的腹膜透析液可包含：‧自約100至約150毫當量/公升之鈉濃度；‧自約0至約10毫當量/公升之鉀濃度；‧自約0至約10毫當量/公升之鈣濃度；‧自約0至約10毫當量/公升之鎂濃度；‧一“滲透劑”，諸如濃度高至足以產生滲透壓之葡萄糖及/或麥芽糊精或其他單醣及/或聚合醣類分子、胺基酸與胜肽、環糊精、聚乙二醇類(PEG)、甘油、右旋葡萄聚糖類及其他生物相容性化合物，該等化合物的衍生物及該等化合物及/或其等的衍生物之混合物，而滲透劑的最終合併濃度係介於0.5與20%之間。
腹膜治療液可施用至腹膜內，以達成腹膜本身之治療或全身性治療。腹膜治療之實例為對抗腹膜癌症或對抗腹膜感染的化學療法。藉由腹膜液進行全身性治療之一個非常普遍的實例係腹膜透析，其中從血液循環中除去低分子廢物，在大部分情況下因為腎臟功能不良而進行腹膜透析。
“腹膜透析液(PDF)”係待導入並留置於需要透析的病患腹膜腔中例如達1至16小時之液體混合物，以淨化血液並平衡其組分，該期間係足以從病患移除血液廢物與水分。在該期間結束時，從病患的腹腔移除“透析物”。
腹膜透析的留置時間係從例如在自動化腹膜透析(ADP)中之2小時以下；至例如在連續性可攜帶式腹膜透析(CAPD)中之4至6小時；至長期透析留置例如整日或整夜留置之8至12小時。在本申請案中，至多為6小時之留置係稱作短期腹膜透析留置，而8小時以上之留置係稱作長期留置。
“超過濾(UF)”一詞述及每單位時間之液體與溶解物質(例如液體、電解質、尿素、肌酸酐、葡萄糖及其他小分子)之交換。在透析期間所發生的超過濾係從血液隔室至含有透析物的腹膜隔室中。另一方面，可將溶質與液體從透析物反向轉移進入病患體內，藉由淋巴吸收，或者藉由反向超過濾，將小分子或液體從透析物轉移至血液中。
在本發明的上下文中，經微血管超過濾一詞係對應於在腹膜透析留置期間從身體進入透析液中的所有體液。
淨超過濾(NUF)一詞係界定為從起初投予的腹膜透析液之體積(IPFV)減去透析留置結束時所回收的透析物體積(RDV)：NUF=IPFV-RDV。
NUF係透析液之經微血管超過濾作用(TCUF)(離開血液及進入透析液中)相對於淋巴吸收作用(LA)(離開腹膜腔及進入體內)之結果：NUF=TCUF-LA。
浸超過濾可為正數(將病患液體排除及流入透析物中)，其對應於透析的一目標；或可為負數(整體而言從腹膜攝取液體及流入病患中)，例如當透析留置期間無法充分維持滲透壓時。
能以起初投予的腹膜透析液體積(PDF)i乘以腹膜內投予的體積標記諸如右旋葡萄聚糖70之定量損失，來評估淋巴吸收作用(LA)：
Figure 107111274-A0305-02-0024-33
然後可藉由將淋巴吸收作用與淨超過濾作用加總，而計算經微血管超過濾作用(TCUF)：TCUF=淨超過濾作用+淋巴吸收作用。
“總碳水化合物”一詞係一腹膜治療液中所存在的碳水化合物總量。
“碳水化合物吸收作用”一詞係用於描述在腹膜透析(PD)留置期間，病患從腹膜中的腹膜透析液所吸收之總“碳水化合物(CHO)量”。按身體在透析留置期間所吸收的可代謝性滲透劑之方式，評估碳水化合物吸收作用。從起初投予的腹膜透析液之總碳水化合物減去所回收透析物之總碳水化合物量，而確定碳水化合物吸收作用。
甘油是一種碳水化合物衍生物，亦被視為一種碳水化合物，當施用時，則將其計入“總碳水化合物”與“碳水化合物吸收作用”等詞之內。
嚴格來說，胺基酸與胜肽並非碳水化合物，因其等亦含有氮原子。但是由於總碳水化合物與碳水化合物吸收作用關注之處，主要在於估算腹膜治療液中的可代謝性組分，並且為了簡化起見，吾等將胺基酸與寡胜肽歸入“總碳水化合物”與“碳水化合物吸收作用”等詞。
“每碳水化合物吸收作用之淨超過濾率”一詞係用於指在透析留置期間之淨超過濾體積(毫升)相對於碳水化合物吸收總重(毫克)之比率。
“接近血液的生理pH值”係對應於6.5至8之pH值，較佳為6.8至7.7，更佳為7至7.5。
在下文中述及分子量範圍。各範圍係包含用DP表示之葡聚糖分子的一或多個鏈長。該等範圍旨在方便與先前技術進行比較，其中在先前技術中顯示了該等範圍。此外，該等範圍係用於界定本發明的特定實施例， 如詳細說明中所述。請注意，該等範圍的邊界值係經四捨五入的數值。由於其已被用於許多文獻與專利中，因此吾等在分析葡萄糖聚合物的先前文獻與專利時，將DP資訊整合如下。
Figure 107111274-A0305-02-0026-1
Figure 107111274-A0305-02-0027-2
 124-129 20-21K
發明之詳細說明
本詳細描述中所述的實施例能按本發明的任何組合或子組合方式進行組合。
該組成物可為一雙峰組成物，其係指在分子量分布中有二峰存在，一峰在較小分子量區及一峰在較高分子量區。於該態樣中，該組成物可包含一葡聚糖(較佳為α-葡聚醣)聚合物製劑，較佳為麥芽糊精或麥芽糊精衍生物，及可包含下列一或多者作為其他組分：麥芽糖、葡萄糖、甘油、胺基酸及/或寡胜肽，其可被添加至該聚合物製劑中。例如，在腹膜透析中，一雙峰滲透劑可為一麥芽糊精製劑(例如艾考糊精)，在其中可添加麥芽糖、葡萄糖、甘油、胺基酸及/或寡胜肽。
即使在本申請案中使用“胺基酸”或“胜肽”等單數詞彙，其亦涵蓋複數，尤其是其等的混合物。
“聚合物”一詞係意欲亦涵蓋“寡聚物”。
一較佳的葡聚糖為糊精、右旋葡萄聚糖及/或其等的衍生物。一較佳的糊精為麥芽糊精。
該組成物可為固體組成物。該組成物可為乾燥組成物。該組成物可藉由乾燥一液態含水組成物而獲得，該液態含水組成物可藉由下文所述之本發明的一方法獲得。
本發明的組成物可包含其他成分，諸如下 列一或多者：鹽類、在a)至d)中所界定者以外的其他化合物、微量元素、酵素、其他滲透劑及/或活性藥學成分。較佳，組分a)至d)佔總組成物的至少90重量%，甚至更佳至少95重量%，更佳至少98重量%。
於另一相關態樣中，所申請專利的組成物可與其他滲透劑混合。
DP>10的葡聚糖分子。DP>24、DP>55或下文所提及具有較高DP的又一葡聚糖分子，係組分d)的部分或級分，組分d)係DP>4的葡聚糖分子。
若“低於”一詞係用於指稱組分b)(葡萄糖)或c)(DP3與DP4的葡聚糖分子)之範圍時，則該範圍的下限係高於0重量%，較佳為a)至d)總重的至少0.01重量%，更佳為a)至d)總重的至少0.1重量%。所以，組分b)與c)始終存在。
若“低於”一詞係用於指稱其他組分之範圍時，則該範圍的下限係較佳高於0重量%，更佳為a)至d)總重的至少0.01重量%，甚至更佳為a)至d)總重的至少0.1重量%。
該組成物的分子量係Mw為0.8至15kD，較佳Mw為1至10kD，更佳為1.2至6.2kD或1.0至6.2kD，更佳的範圍為1.4至6kD，更佳的範圍為1.6至5.8kD。其他的可能範圍為1.3至6kD、1.5至5.8kD、1.5至5kD。
該等Mw範圍可與任何Mn範圍組合。該組成物的Mn較佳為0.2至3kD，較佳的範圍為0.3至3KD， 更佳為0.5至3KD或0.7至3kD，更佳為0.8至2.7kD，更佳為0.9至2.6kD。其他範圍為1至2.7kD、1.2至2.5kD。
在該組成物的一實施例中，DP>111的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的1.5重量%。
在該組成物的一實施例中，DP>246的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的0.6重量%。
在一實施例中，該組成物所包含的葡萄糖含量係低於該組成物的成分a)(選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽所組成之群組的一化合物或其中一或多者的一混合物)含量之1/3；若使用麥芽糖作為成分a)，則尤其低於麥芽糖含量的1/3。
在一實施例中，該組成物包含DP 3與DP 4的葡聚糖分子，其合併含量係低於該組成物的成分a)(選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽所組成之群組的一化合物或其中一或多者的一混合物)含量之1/3；若使用麥芽糖作為成分a)，則尤其低於麥芽糖含量的1/3。
在一實施例中，該組成物包含該組成物的成分a)(選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽所組成之群組的一化合物或其中一或多者的一混合物)，尤其是麥芽糖，其含量係a)至d)總重的8至65重量%。
在一實施例中，該組成物包含DP>4的葡聚糖分子，其含量係超過a)至d)總重的16重量%，較佳超過a)至d)總重的21重量%。
在一實施例中，DP 3與DP 4的葡聚糖分子之合併含量係低於a)至d)總重的15重量%，更佳低於a)至d)總重的10重量%，甚至更佳低於a)至d)總重的5重量%。
在一實施例中，分子量為0.8至1.5kD或DP5至DP9之葡聚糖分子的含量係總碳水化合物的4至39重量%，較佳為6至23重量%。
在一實施例中，分子量為1.5至4.5kD或DP10至DP27之葡聚糖分子的含量係總碳水化合物的16至60重量%，較佳為20至60重量%。
在一實施例中，分子量為4.5至9kD或DP28至DP55之葡聚糖分子的含量係低於總碳水化合物的48重量%，較佳低於45重量%。
在一實施例中，分子量小於9kD或DP<55之葡聚糖分子的含量係超過總碳水化合物的85重量%，更佳超過總碳水化合物的90重量%。
在一實施例中，分子量為0.8至4.5kD或DP5至DP27之葡聚糖分子的含量係超過總碳水化合物的18重量%，較佳超過25重量%，甚至更佳超過30重量%。
在一實施例中，DP 3與DP 4之葡聚糖分子的含量係低於總碳水化合物的30重量%，較佳為2至26重量%，更佳為2至15重量%，甚至更佳為2至10重量%。
在一實施例中，DP 5與DP 6之葡聚糖分子的含量係低於總碳水化合物的35重量%，較佳為1至15重 量%。
在一實施例中，DP 7至10之葡聚糖分子的含量係低於總碳水化合物的35重量%，較佳為1至18重量%。
在一實施例中，DP<10之葡聚糖分子的含量係總碳水化合物的15至85重量%，較佳為20至80重量%。
在一實施例中，DP>25之葡聚糖分子的含量係總碳水化合物的1.9至59.5重量%，較佳為3.9至57.5重量%，較佳為4.9至55.8重量%。
在一實施例中，DP>30之葡聚糖分子的含量係低於總碳水化合物的59重量%，較佳低於55重量%，更佳低於50重量%。
在一實施例中，DP>111之葡聚糖分子的含量係低於總碳水化合物的1.5重量%。
在一實施例中，DP>246之葡聚糖分子的含量係低於總碳水化合物的0.6重量%。
如前文所提及，本說明書中的特徵可按任何方式與任何數量進行組合。在僅反映一可能組合之非常具體的實施方案中，本發明提供一組合物，其包含：a)選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物所組成之群組的一化合物，較佳為麥芽糖，其含量係a)至d)總重的5至75重量%，較佳為8至65重量%，甚至更佳為10至55重量%， b)葡萄糖，其含量係低於a)含量的1/2，較佳低於1/3，及總含量係低於a)至d)總重的5重量%，c)DP 3與DP 4的葡聚糖分子，其合併含量係低於a)含量的1/2，較佳低於1/3，d)DP>4的葡聚糖分子，其含量連同a)、b)及c)係達到100重量%，其中-DP 3與DP 4的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的30重量%，較佳為2至26%重量%，-DP 5與DP 6的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的35重量%，較佳為1至15重量%，-DP 7至10的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的35重量%，較佳為1至18重量%，-DP<10的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的15至85重量%，較佳為20至80重量%，-DP>10的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的15至85重量%，較佳為20至80重量%，更佳為35至80重量%，-DP>24的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的2至60重量%，較佳為4至58重量%，較佳為5至56重量%，-DP>25的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的1.9至59.5重量%，較佳為3.9至57.5重量%，較佳為4.9至55.8重量%，-DP>30的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的59重量%，較佳低於55重量%，更佳低於50重量%， -DP>55的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的15重量%，較佳低於12重量%，更佳低於10重量%，又更佳低於8重量%，-DP>111的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的1.5重量%，-DP>246的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的0.6重量%。
a)至d)的合併重量平均分子量可為Mw0.8至15kD，較佳為Mw 1.0至10kD，更佳為Mw 1.2至6.2kD或1.0至6.2kD，更佳為1.4至6kD，更佳為1.6至5.8kD。
a)至d)的合併數目平均分子量可為Mn 0.2至3kD，較佳Mn 0.3至3kD，更佳Mn 0.5至3kD或0.7至3kD，更佳為0.8至2.7kD，甚至更佳為0.9至2.6kD。Mw與Mn的範圍可按任何方式組合。
在下文中說明有關分支之實施例。
當顯示分支值%時，該等數值係指莫耳%。分支程度係界定為包含一分支(亦即藉由一葡聚糖分子內的三個鍵所納入)之葡萄糖單體數目的百分比，其係以在具有隨機分布的分子量之本發明的葡聚醣樣本中所測得的所有葡萄糖單體總數為基礎。
藉由標準甲基化分析方法或任擇地藉由甲基化後的還原降解方法，測量分支程度。可如專利申請案WO 2007 128559 A2所述進行該等方法，但在本發明中 係以葡聚醣代替在WO 2007 128559 A2中所測量的果聚醣。
在本發明的一實施例中，可藉由包括起始物質之選擇在內的參數，藉由使用分枝酵素，及/或藉由在所選擇之有利於終產物的目標分支之物理化學條件下培養終產物，而改變葡聚糖起始物質或最終製劑的分支。
較佳的物理化學條件包括在酸性或鹼性pH值、介於20至150℃之間的溫度、高達10巴的壓力下培養不同的時間(介於1分鐘與100小時之間及在酵素處理之前、期間或之後。
分枝酵素包括例如澱粉酶、澱粉葡萄糖苷酶及轉葡萄糖苷酶。
澱粉或糊精中的聚葡萄糖鏈主要由α1,4鍵所形成。澱粉的分支或糊精的分支係由α1,6鍵的百分比所界定。
右旋葡萄聚糖所含有的聚葡萄糖鏈係主要由α1,6鍵形成。右旋葡萄聚糖的分支係由α1,3鍵的百分比所界定。
在本發明的架構中，分支一詞應擴及葡聚醣製劑內的鍵之任何多重性質。
本發明尤其有關於上述的可溶性醣類聚合物製劑，其可為本發明的組成物之一部分，其中醣類聚合物為糊精或糊精衍生物，及其中藉由1,6醣苷鍵所形成的糊精分支較佳高於11%，較佳高於12%，甚至更佳高於 13%，又更佳高於15%，或高於17.5%或高於20%。
本發明尤其有關於上述的可溶性醣類聚合物製劑，其可為本發明的組成物之一部分，其中醣類聚合物為糊精，其中藉由1,6醣苷鍵所形成的分支係低於7%，較佳低於6%，甚至更佳低於5%，又更佳低於4%，或低於3%，或低於2%，或低於1%，或低於0.1%。
關於醣類聚合物組成物的低或高分支之選項可供下列目標之用：高度分支的葡聚醣在澱粉酶作用下之降解較緩慢，及因此在腹膜透析期間之降解將較緩慢。可依據病患殘存的腎臟功能，調整聚合物的安定性。
例如可對於腎臟殘存功能高的病患，施用濃縮(例如3至6%)溶液中之分支較少或無分支的醣類聚合物。藉由降解性酵素增加降解作用，將可能增加對於小分子量降解產物之攝取，維持低的超過濾作用及甚至容許液體從透析物進入病患身體內之一些反向擴散作用。小分子量化合物諸如麥芽糖、異麥芽糖之類在被細胞內麥芽糖酶轉化為葡萄糖之前，即藉由腎臟排出。因此，將產生足以確保低分子量產物進入透析液中之超過濾作用，但總體的低超濾作用可維護所剩餘的腎臟功能。
對於疑似患有小麥過敏症的病患而言，低的α1-6分支將更為有利。
例如可對於腎臟殘存功能低或再無腎臟殘存功能之病患，施用具有濃度較高的高度分支型麥芽糊精之溶液(例如5至7.5%)，以增加超過濾率與淨超過濾，及 減少酵素性降解作用，而在較長的時間維持高滲透壓，及減少病患在透析留置期間之碳水化合物攝取。
在該組成物的一實施例中，葡聚糖或葡聚糖分子係衍生型。“衍生型”之定義係如先前所示。
可藉由酵素性、化學性及/或物理性修飾作用進行衍生作用。
可藉由醚化作用、酯化作用、烷基化作用、交聯化作用、氧化作用、還原作用、用鹼處理及/或水解及尤其酸性或酵素性水解作用，修飾葡聚糖。尤其可按這方式修飾葡聚糖中的一或多個羥基。
在一特定實施例中，“衍生型”係指葡聚糖中的一或多個羥基被修飾。該修飾作用尤其是葡聚糖的一或多個羥基之取代作用或官能化作用。該修飾作用可為一或多個末端羥基、位於還原末端的羥基及/或其他羥基之修飾作用。
該衍生物可為糖醇，尤其是葡萄糖醇；糖酸，尤其是葡萄糖酸；或烷基醣苷。
在一特定實施例中，可將一或多個羥基修飾為-O-R基，其中R係選自由下列所組成之群組：i)一經取代或未經取代、支鏈或直鏈、飽和或不飽和的烴基，尤其是烷基或羥基烷基，尤其選自甲基乙基、丙基(正-或異-)、丁基(正-、異-或三級-)，羥基乙基、羥基丙基(正-或異-)、羥基丁基(正-、異-或三級-)、CH(CH2OH)2、CH(CH2(OH))2、 CH(CH2OH)(CHOHCH2OH)。該修飾作用尤其適用於一末端羥基或一還原性羥基，選擇性地亦適用於其他羥基，ii)羥基、-O-醣類、-烴氧基、經取代的烴氧基及-硫羥基、CO-NH-(CH2)n-COOH、-CO-NH-(CH2)nCOO-、-CN、-Cl、-Br、-I、-NO2、-(CH2)CN、-(CH2)n-Cl、-(CH2)n-Br、-(CH2)n-I、-(CH2)n-NO2、-O-PO3 2-、-O-PO3H-、-O-PO3H2、-NH2、-NH-烷基、-N(-烷基1,-烷基2)、-N+H3、-N+H2-烷基、-N+H(-烷基1、-烷基2)、-N+(-烷基1、-烷基2、-烷基3)、-B(OH)2、-CHO、-CO-烷基)、-CF3、-CN、-CH2CN，其中烷基可為直鏈或支鏈(C1-C5)烷基、部分不飽和的烷基。
在另一實施例中，本發明提供葡聚糖起始物質或中間產物或最終製劑於水中之一溶液，提供NaOCl溶液，並且將NaOCl溶液添加至澱粉溶液，以將澱粉氧化。該氧化作用可能導致葡聚醣轉化成為葡萄糖酸。
在另一實施例中，本發明提供在一酸與一醇中溶解葡聚糖起始物質或中間產物或最終製劑。該溶解作用可能進行1至40小時。該溶解作用可加熱至100℃，最終在壓力下達到高達150℃的更高溫度。在該等條件下，該等混合物可將澱粉水解及將其烷基化。
在另一實施例中，可使用環氧烷類諸如環氧甲烷、環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷，進行葡聚糖起始物質或中間產物或最終製劑的醚合成作用。
“中間製劑”係特別指在添加a)之前，尤其當a)並非麥芽糖時，由該組成物的組分b)至d)組成之一製劑。
本發明中的葡聚糖可不含或實質上不含末端甲醛、醛醣酸及/或糠醛。
於另一態樣中，本發明提供一液態含水組成物，其包含本發明的組成物與水。該液態組成物可為溶液、分散液、乳化液，或為溶液、分散液及/或乳化液之混合物，或為溶液與分散液之混合物，較佳為溶液，其係指該組成物與若存在的其他組分溶於液相中。該液相與液態組成物可能主要(超過液相的90體積%及較佳超過95體積%)為水，或完全為水。
該液態含水組成物可為一透析液或可作為一透析液，尤其供腹膜透析之用。
該液態含水組成物所具有的pH值可為6.8至7.7。
該液態含水組成物，尤其當其係供透析所用的一溶液時，亦可包含緩衝劑(尤其乳酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽)及其他添加劑，諸如胺基酸；胰島素；多元醇諸如例如山梨糖醇、赤藻糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇或木糖醇；或氫化澱粉水解產物。
在一實施例中，該液態含水組成物所具有的滲透壓為280至450毫滲透壓度/公斤，較佳為290至420毫滲透壓度/公斤。
於本發明的另一態樣中，如上述的組成物或如上述的液態含水組成物係意欲作為一藥劑或藥物之用或供用於療法中。
更具體而言，如上述的組成物，或如上述的組成物，或如上述的液態含水組成物，係意欲作為下列之用途：
-腹膜治療液或溶液，尤其具有較低的細胞毒性
-透析液或溶液，尤其是腹膜透析液或溶液，尤其具有較低的細胞毒性
-胃腸科用液，諸如消化道清洗液，
-營養液
-營養輸注液，
-投藥用液
-解毒液
-生理替代或添加用製劑，尤其供生理體液之用，更具體地係作為血液、血漿、血清或間質體液之替代物或添加物
-減少手術後沾黏用液，
-洗腸液，
-輕瀉劑，
-滲透劑，尤其是滲透驅動劑
-嬰兒營養食品
-具有較低細胞毒性之藥劑，或用於治療腎臟疾病。
相較於目前所知的產品，如上述的組成物 或如上述的液態含水組成物可具有較低的細胞毒性。所以，其本身或在所提及的一或多項應用中，可作為具有較低細胞毒性之作用劑。
較佳的醫療溶液係替代或添加至生理體液諸如血液、血清及間質體液之溶液；或為供胃腸科應用之溶液，諸如消化道清洗液、洗腸液及營養液。亦包括供靜脈內、腹膜內或其他皮下應用之溶液。較佳的醫療溶液係腹膜治療液。較佳的腹膜治療液係腹膜透析液。
在一醫療應用的情況下，該溶液可施用至人體，其中對於滲透壓之控制發揮一作用，或因為意欲達到生理滲透壓，或者因為目標在於達到低滲透壓或高滲透壓。
一較佳的醫療應用係使用本發明的一組成物及尤其是雙峰組成物作為滲透劑，以使得該醫療溶液適合其特定目的。不同的醫療溶液可能具有不同的滲透壓，例如當用於替代血液時，該醫療溶液的滲透壓可能接近生理濃度；而高滲透壓可用於小腸或腹膜應用上。
於另一態樣中，本發明的組成物係作為腹膜治療液或腹膜透析液的滲透劑。於另一相關態樣中，一腹膜治療液含有所申請專利的一組成物作為滲透劑，該腹膜治療液的特徵在於使用本發明的一或多種不同組成物之組合。
至於在作為滲透驅動劑之用途方面，尤其用於腹膜透析液時，相較於7.5%的艾考糊精，當所提及 的組成物在具生理食鹽濃度之經緩衝的溶液中以低於7.5%及較佳低於7.2%的濃度施用作為唯一滲透劑時，例如在腹膜透析留置2、4或6小時，可用於產生一顯著較高的淨超過濾液體積，及每碳水化合物吸收作用之淨超過濾率係可相比或為較高。
如上所述，本發明的組成物可用於包括下列各者的不同領域：-用於嬰兒營養食品及醫療病患的餵食；-用於組成血漿替代品；-用於腸道與非經腸療法之製劑；-用於製造腹膜治療液；-及用於製造供治療腎臟疾病用的透析液。
“供醫療應用的組成物”一詞包含任何一種生理上適用的溶液，諸如胃腸科用液，其可為飲料、營養輸注液及其他可飲用式應用、投藥用液與解毒用液、生理替代製劑或減少手術後沾黏用液。在本發明中，供醫療應用的組合物之一較佳應用係腹膜治療液(PDF)或腹膜透析液(PTF)。
於另一態樣中，本發明提供如上文所述的一組成物，其係用於製造透析液。
於另一態樣中，本發明提供一腹膜透析液，其包含如本發明的一組成物。
於另一態樣中，本發明提供一藥學組成物，其包括如上所界定的一腹膜治療液。
於另一態樣中，相較於Extraneal®(艾考糊精7.5%)，本發明提供所述組成物在具生理食鹽濃度之經緩衝的溶液中以低於7.5%的濃度施用作為唯一滲透劑時，在腹膜透析留置6小時以下，產生一較高的超過濾或淨超過濾液體積，及每碳水化合物(重量)吸收作用之淨超過濾(體積)率係可相比或較高。
在下文中說明用於獲得本發明的產物之方法。
可藉由工業用醣類溶液的酸及/或酵素性水解；酵素性再聚合物作用與分支作用；接著藉由分級，而製備本發明的一組成物中之葡聚糖聚合物，尤其組分b)至d)(較佳為組合形式)，或者當組分a)為麥芽糖時之該組成物。或者其等可藉由持續進行的分級而製備，在該等反應期間，繼續從混合物中將反應產物分離出來。可分開進行不同的中間產物之製備，並且稍後再行混合。可稍後添加其他低分子量分子，諸如選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物所組成之群組的一化合物，以獲得最終的目標組成物。工業用醣類溶液包括澱粉糖漿與麥芽糖糖漿。工業用醣類可進行預處理，以將其等的醣類成分取代、部分取代或分支，或者可就此目的處理中間多醣類製劑。
於又一態樣中，本發明係有關於用於產生如上述的一液態含水組成物之一方法，其包括：-製備一澱粉水溶液，其具有自10重量%至80重量%的固 體物含量；-糊化作用，其係藉由用選自澱粉葡萄糖苷酶及/或澱粉酶之酵素的一特定組合連續處理該溶液而進行，-純化該溶液，-將該溶液分級，其方式係除去或減少分子量高於40000D的分子量醣類級分，並回收其他級分，-添加選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物所組成之群組的一化合物，較佳為麥芽糖。
藉由分級及添加選自由下列所組成之群組的一化合物：麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物、麥芽糖及/或葡萄糖，而獲得位於溶液中之如上所界定的一組成物。
在進一步的步驟中，可添加葡萄糖。葡萄糖可獨自添加或與選自由下列所組成之群組的一化合物一起添加：麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物。例如，當添加麥芽糖時，可添加包含葡萄糖之一麥芽糖產物。麥芽糖通常包含些許量的葡萄糖，例如當添加麥芽糖糖漿時。
可藉由乾燥上述方法的產物，而獲得本發明的乾燥組成物。
可利用特定澱粉的澱粉酶/支鏈澱粉之初始比例，而簡化如特定應用所需之高分支或低分支化麥芽糖糊精的生成。
本發明中的可溶性葡萄糖聚合物較佳為藉由酵素處理澱粉所產生之糊精。
尤其依據一方法，製備本發明的該可溶性葡萄糖聚合物，該方法包括下列數個或所有步驟之組合：
1)根據麥芽糊精或醣類聚合物製劑的分支程度目標，選擇具有一確定的支鏈澱粉含量之澱粉；
2)選擇或製備一澱粉水溶液，其具有自10%至80重量%的固體物含量；
3)若以一確定的分支為目標，選擇性地用一分枝酵素處理該溶液
4)選擇性地進行衍生化，
5)糊化作用，藉由用選自澱粉葡萄糖苷酶或澱粉酶(例如pH 6及80至98℃之0.1%嗜熱性澱粉酶)的一酵素組合，連續處理該溶液，較佳處理5至10分鐘；
6)選擇性地分級數溶液(例如一者供高分子量4500至9000D，一者供分子量1500至18000D及一者供低分子量200至1500D)，待進一步混合，該一步驟允許最終製劑中的聚合物具有高度彈性、廣範圍的分子量，並且所選聚合物在最終醫療應用中具有最高嚴格性。
7)純化該溶液，例如藉由在活性碳上進行處理，或藉由過濾作用(例如玻璃孔濾器、陶瓷濾器或過濾膜)，或藉由親和性程序；
8)將該溶液分級，其方式係除去或大幅減少高分子量醣類級分，較佳該等具有高於40000道耳頓的分子量者，更佳 高於18kD，並回收其他級分；
9)選擇或製備富含麥芽糖的一粉末或溶液；
10)藉由添加麥芽糖，及選擇性地添加葡萄糖，例如使得最終溶液的葡萄糖總濃度高達0.2%重量/體積%，而選擇性地調整低分子量級分，較佳200至1500D的低分子量級分，以適合該溶液的淨超過濾需求。
亦可使用上所提及的步驟，而進一步界定先前在更為通用的方法中所提及之步驟。
當將本發明的聚合物溶解於水中而獲得溶液時，該溶液應為透明無色的。其較佳不含內毒素、肽聚醣及β-葡聚醣，亦不含源自起始物質或源自生產用的酵素性製劑之污染物。
為此，用於該溶液中的任何高度分支聚合物較佳進行純化，以去除任何著色作用或任何不良污染物，諸如蛋白質、細菌、細菌性毒素、病毒、纖維、微量金屬等。該純化步驟可依據本技術領域的該等嫻熟技術人員所知的技術進行。
如本發明之方法的一步驟可包括收集具適宜分子量的級分，以生產所尋求的葡萄糖聚合物製劑。該等級分可按原樣合併，該等聚合物可藉由添加乙醇而沉澱，進行純化及在真空中乾燥，或在其他情況下藉由噴霧乾燥或本技術領域的該等嫻熟技術人員所知的任何技術進行乾燥。
於另一態樣中，本發明係有關於一容器， 例如腹膜透析液容器，或包含至少一隔室之套組，其中含有例如作為一滲透劑之如上述的一液態含水組成物，或含有如上述的一乾燥組成物。如本發明的一容器或套組可具有第二隔室及其中含有透析液的另一部分，當其與來自第一隔室的酸性液體混合時，則重組成為pH值介於7.0與7.5之間的一透析液。該容器的另一隔室可包含一緩衝溶液。第一隔室中的液態含水組成物可能具有酸性pH值，如1至6或2至4。該緩衝溶液所具有的pH值可能適合產生落在pH值6.5至8範圍之pH值，較佳為6.8至7.7，更佳為7至7.5。
實例
在該等實例中，“Extraneal”一詞係指一註冊商標。
例1：工業用醣類聚合物製劑：
從酸液化的商品化玉米澱粉製備澱粉乳漿。藉由在90℃攪拌直至完全溶解，而製備含有20至50%固體物之澱粉懸浮液。然後將該溶液冷卻至60℃，及用檸檬酸將pH值調整至6至6.5之間。
就糊化作用而言，在反應介質中用0.1%的熱安定性α-澱粉酶處理澱粉，及藉由在88至92。℃加熱5至10分鐘而終止該反應。
就糊精化作用而言，將pH值調整為4至5，將澱粉酶的濃度增加至0.3%，及再進行該反應數小時。
在包括30,000、10,000、5,000道爾頓的分 級裝置諸如膜或陶瓷過濾器上，在數步驟中進行最終溶液的分級。
表1顯示如本發明所獲得之二種標的葡聚糖中間製劑或組成物，其具有在生理食鹽條件存在下及在pH值6.8至7.5之二種腹膜透析液的物理化學特徵。
Figure 107111274-A0305-02-0048-3
例2：實驗用製劑
在該實例中，吾等產生Mw介於3.4與6.1kD之間及Mn介於2與3.7kD之間之多醣類製劑與最終滲透活性組成物。
在所有情況下，該等聚合物級分所含有之分子量高於18kD的聚合物係低於1.5重量%，及所含有之分子量高於40kD的聚合物甚至低於0.6重量%。
起始物質為來自商品Extraneal®的艾考糊精。如供應商所建議，按3至4公升/平方公尺及低於2.5巴的入口壓力，將80公升的批料投至0.5平方公尺的派立康(pellicon)第2型ultracel®膜。在不同的設置中，試驗在100kD、30kD、10kD及5kD的膜截切上之連續步驟。依過濾後溶液的組成濃度而定，各過濾步驟導致產生約5至 10%的滲餘物。按該方式產生三種中間醣類聚合物製劑，在下文中稱作溶液1、2及3。所有過濾步驟係在Extraneal的原始緩衝液中進行，及在工作流程中控制緩衝液組成以及pH值。
80公升的Extraneal通過派立康Ultracel® 100kD、30kD、10kD、10kD及最後在5kD過濾器上濃縮，而產生溶液1。
通過與溶液1相同但以系列呈現的過濾器組合而產生溶液2，因此在前一個過濾周期結束前，即開始在下一個過濾器的過濾作用。這節省時間，但也降低過濾功效。
如溶液2之方式產生溶液3，但是在使用5kD膜來濃縮中間醣類聚合物製劑之前，使用5kD膜二次作為附加過濾器。
結果顯示，可藉由非常不同的方法獲得可比較的結果。
按1.2毫升/分鐘及在介於5與200巴之壓力，在尺寸為300*4.6毫米之微球體60SEC的5微米管柱上，藉由凝膠滲透層析分析所有溶液的碳水化合物組成。用純化水進行層析法。平行進行艾考糊精、70kD、10kD及5kD右旋葡萄聚糖分子量標記，以辨識中間製劑的組成。藉由檢測折射率而測量碳水化合物濃度。總之，總碳水化合物濃度係對應於用艾考糊精、麥芽糖及葡萄糖標準溶液進行校準，並扣除背景值之後的曲線下面積。使用右 旋葡萄聚糖分子量標準品及艾考糊精作為比較標準，進行具不同分子量大小的級分之量化。
該等級分的分子量組成之結果係示於表2至5。表中的“MW”係指“分子量”。“Mw”係指“重量平均分子量”。
Figure 107111274-A0305-02-0050-4
表3：溶液1之組成(Mw=3.7kD，Mn=2.2kD)
Figure 107111274-A0305-02-0051-5
Figure 107111274-A0305-02-0051-6
Figure 107111274-A0305-02-0052-7
Figure 107111274-A0305-02-0052-8
例3：不同滲透活性組成物的Mw與Mn之計算實例
表6：計算溶液3(醣類聚合物濃度為5.75%之實例)的Mw
Figure 107111274-A0305-02-0053-9
就各級分i而言，係以莫耳為單位之濃度作為該級分之化合物分子數目(ni)的數值，及該級分的平均分子量係算為該級分的所有分子之分子量Mi。然後吾等可確定總和。
Σ(ni)=27.5，Σ(ni*Mi)=57.5，及Σ(ni*Mi2)=200.8，並計算
Mw=Σ(ni*Mi2)/Σ(ni*Mi)=3.49kD，Mn=Σ(ni*Mi)/Σ(ni)=2.09kD。
計算麥芽糖的Mw與Mn(1%溶液)：
Figure 107111274-A0305-02-0054-11
1%麥芽糖的一級分係對應於濃度為29M(ni)、分子量為0.342kD之單一級分，導致Σ(ni)=ni=29，Σ(ni*Mi)=niMi=10，及Σ(ni*Mi2)=niMi2=3.42。
計算溶液3的5.75%醣類聚合物與1%麥芽糖之一組成物的Mw與Mn。
Mw=Σ(ni*Mi2)/Σ(ni*Mi)=[Σ溶液3(ni*Mi2)+[Σ麥芽糖(ni*Mi2)]/[Σ溶液3(ni*Mi)+Σ麥芽糖(ni*Mi)]=(200.8+3.42)/(57.5+10)=3.03
Mn=Mn=Σ(ni*Mi)/Σ(ni)=[Σ溶液3(ni*Mi)+[Σ麥芽糖(ni*Mi)]/[Σ溶液3(ni)+Σ麥芽糖(ni)]=(57.5+10)/(27.4+29)=1.19
Figure 107111274-A0305-02-0054-12
Figure 107111274-A0305-02-0055-13
就各級分i而言，係以莫耳為單位之濃度作為該級分之化合物分子數目(ni)的數值，及對應胺基酸的分子量係算為Mi。然後吾等可確定總和。
Σ(ni)=76.7，Σ(ni*Mi)=10，及Σ(ni*Mi2)=1.37，及計算Mw=Σ(ni*Mi2)/Σ(ni*Mi)=0.137kD，以及Mn=Σ(ni*Mi)/Σ(ni)=0.130kD。
計算溶液3的5.75%醣類聚合物與1%胺基酸混合物之一組成物的Mw與Mn。
Mw =Σ(ni*Mi2)/Σ(ni*Mi)=[Σ溶液3(ni*Mi2)+[Σ胺基酸混合物(ni*Mi2)]/[Σ溶液3(ni*Mi)+Σ胺基酸混合物(ni*Mi)]=(200.8+1.4)/(57.5+10)=3.00
Mn =Mn=Σ(ni*Mi)/Σ(ni)=[Σ溶液3(ni*Mi)+[Σ胺基酸混合物(ni*Mi)]/[Σ溶液3(ni)+Σ胺基酸混合物(ni)]=(57.5+10)/(27.4+76.7)=0.75
例4：所申請專利的滲透活性組成物在生理緩衝液中之滲透壓
在戈諾科技(Gonotec)公司的OSMOMAT 030冰點滲透壓計，使用冰點測定方法，在0、1、2及4%麥芽糖存在下，測量來自例2的中間醣類聚合物製劑1與3在不同濃度的滲透壓。(結果係以毫滲透壓度/公斤為單位)。在所有情況下，發現滲透壓皆高於艾考糊精。
實驗結果：
將所有中間製劑、製劑及該等製劑的溶液持續置於1x緩衝液(5.4克/公升的氯化鈉、4.5克/公升的乳酸鈉、0.257克/公升的氯化鈣及0.051克/公升的氯化鎂，pH值為5.5)中。在不同濃度的中間醣類聚合物製劑中添加麥芽糖。因此滲透壓的變化係完全歸因於中間醣類 聚合物製劑的濃度變化(表8至11)。
Figure 107111274-A0305-02-0057-17
Figure 107111274-A0305-02-0057-18
Figure 107111274-A0305-02-0057-19
Figure 107111274-A0305-02-0058-20
Figure 107111274-A0305-02-0058-21
將所得的實驗結果標準化及外插估算三種溶液在本申請案所申請專利的濃度範圍之滲透壓(表12至15)。
本發明溶液之標準化及外插的滲透壓
Figure 107111274-A0305-02-0058-22
Figure 107111274-A0305-02-0058-23
Figure 107111274-A0305-02-0059-25
Figure 107111274-A0305-02-0059-26
Figure 107111274-A0305-02-0059-27
本技術領域的該等嫻熟技術人員明白，可使用Mw、Mn低於溶液1與溶液3之中間醣類聚合物製劑 來製備其他溶液。在4%麥芽糖存在下，該等溶液在可相比的濃度顯示較高的滲透壓及高達500毫滲透壓度/公斤。
吾等亦測量具5.75%醣類聚合物的溶液3及7.5%艾考糊精之滲透壓，二者皆位於生理緩衝液中，及添加1%的胺基酸混合物(組成參見例3)、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、甘油、肉鹼或卡尼索(carnisol)(表16)。
Figure 107111274-A0305-02-0060-31
例5：在一動物模式中評估超過濾作用與碳水化合物吸收作用
腹膜透析留置時間係從例如在自動化腹膜透析(ADP)中之2小時以下；至例如在連續性可攜帶式腹膜透析(CAPD)中之4至6小時；至長期透析留置例如整日或整夜留置之8至12小時。在本申請案中，至多為6小時之留置係稱作短期腹膜透析留置，而8小時以上之留置係稱作長期留置。
在吾等的一醣類聚合物製劑(具有5.75重量%的葡聚醣之溶液3)中增補1%麥芽糖，而得溶液4(例3， Mw=3.03kD，Mn=1.19kD)，其總碳水化合物濃度為6.75%M及滲透壓為329毫滲透壓度/公斤，並施用至Leypoldt等人(於2013年期刊“PDI”第33卷第124-131頁乙文)所述的兔模式中，並且與含有7.5%艾考糊精的商品Extraneal®比較。將6隻兔分成A與B二組。在交叉研究的架構中，在二組試驗該二溶液。
Leypoldt等人曾計算在240分鐘的單次留置之後的超過濾作用，及用一螢光體積標記校正靜置體積。反之，吾等在一天當中進行各為3、30、60、120及240分鐘的5次留置。3分鐘留置係作為預沖洗留置，以佔據單次留置時無法從腹膜收回的體積，並且確保在30分鐘留置時，在腹膜中僅存在新的腹膜透析液。在該天連續進行其他次留置。在各次留置結束時，將透析物回收，及稱重確定透析體積及計算淨超過濾體積。在各透析物的樣本上測量總碳水化合物濃度。用於定量碳水化合物之方法係如例2中所述。共有6隻兔進行透析，將對應於本發明的一實驗透析液與艾考糊精進行比較。3隻兔用試驗溶液開始，另外3隻兔用艾考糊精對照溶液開始。透析二天之後，讓兔子休息恢復二天，然後分別轉換成另一種透析液。總共進行96次透析留置，在各隻兔子進行16次留置。吾等並未觀察到留置體積依兔子從何種溶液開始而有所差別。在統計評估方面，吾等對於二測試組進行具有獨立方差的單側t檢定。將各次留置視為一次獨立事件，並未對多次試驗進行修正。表17顯示各次留置的淨超過濾 體積(以毫升計)之結果。(*統計顯著性係設定於<5%)。
Figure 107111274-A0305-02-0062-30
 平均碳水化合物吸收作用及淨超過濾/碳水化合物吸收比率係如表18所計算。
Figure 107111274-A0305-02-0062-32
總而言之，吾等發現：
-在30分鐘留置之後，基於本發明的一溶液之平均淨超過濾為9.3毫升/120毫升，相對於Extraneal的-2毫升/120毫升。
-在60分鐘留置之後，吾等的組成物之平均淨超過濾為34毫升/120毫升，相對於Extraneal的12.3毫升/120毫升。
-在120分鐘留置之後，吾等的組成物之平均淨超過濾為46毫升/120毫升，相對於Extraneal的13毫升/120毫升。
-在240分鐘留置之後，吾等的組成物之平均淨超過濾為50毫升/120毫升，相對於Extraneal的28毫升/120毫升。
該等結果令我們非常驚訝。基於Leypoldt等人所報導的數據，吾等本預期Extraneal在20分鐘時的淨超過濾數值約為50毫升/120毫升。該差異最有可能歸因於執行該模式時之次要差別，吾等在一天當中進行4次真正留置而非單次留置之事實，及吾等僅考量從兔子所回收的體積而未就留置後的靜置體積進行修正之事實。另一方面，因為吾等在一天中進行多次留置，在吾等的研究中，靜置體積應該較不構成問題。儘管如此，吾等的組合物之效能在所有時間點皆高於艾考糊精，但在該模式對應於人體短期留置之時間點60、120及240則更大幅高於艾考糊精，這遠遠超出吾等的預期。該模式表明，吾等的組合物即使在低於該動物實驗中所使用之濃度，仍為供用於一般醫療應用及尤其腹膜透析之高效滲透驅動劑。
此外，試驗溶液在各時間點的淨超過濾/碳水化合物吸收之比率皆為較高。更重要地，該比率的三個最佳數值皆來自試驗溶液，在先前經特徵分析而對應於長期留置之240分鐘事件。
(無)

Claims (23)

  1. 一種組成物，其包含：a)一化合物，其選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物所組成之群組，其含量係a)至d)總重的5至75重量%，b)葡萄糖，其含量係低於a)含量的1/2，及總含量係低於a)至d)總重的5重量%，c)DP 3與DP 4的葡聚糖分子，其合併含量係低於a)含量的1/2，d)DP>4的葡聚糖分子，其含量連同a)、b)及c)係達到100重量%，其中-DP>10的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的15至80重量%，-DP>24的葡聚糖分子之存在量係a)至d)總重的2至60重量%，-DP>55的葡聚糖分子之存在量係低於a)至d)總重的15重量%。
  2. 如請求項1之組成物，其中-a)至d)的合併重量平均分子量係Mw 0.8至15kD及-a)至d)的合併數目平均分子量係Mn 0.2至3kD。
  3. 如請求項1或2之組成物，其中DP>111的葡聚糖分子之存在量係低於1.5重量%。
  4. 如請求項1或2之組成物，其中 DP>246的葡聚糖分子之存在量係低於0.6重量%。
  5. 如請求項1或2之組成物，其中DP>10的葡聚糖分子之存在量係20至80重量%。
  6. 如請求項1或2之組成物，其中DP>10的葡聚糖分子之存在量係35至80重量%。
  7. 如請求項1或2之組成物，其包含含量係低於a)含量之1/3的葡萄糖。
  8. 如請求項1或2之組成物，其包含含量係至少0.1重量%的葡萄糖。
  9. 如請求項1或2之組成物，其包含合併含量係低於a)含量之1/3的DP 3與DP 4之葡聚糖分子。
  10. 如請求項1或2之組成物，其包含合併含量係至少0.1重量%的DP 3與DP 4之葡聚糖分子。
  11. 如請求項1或2之組成物，其包含含量為8至65重量%的化合物a)或a)之化合物之混合物。
  12. 如請求項1或2之組成物，其包含含量超過a)至d)總重之16重量%的DP>4之葡聚糖分子。
  13. 如請求項1或2之組成物，其中該葡聚糖分子係衍生型。
  14. 如請求項1或2之組成物，其中組分a)為麥芽糖。
  15. 一種液態含水組成物，其包含如請求項1至14中任一項之組成物及水。
  16. 如請求項15之液態含水組成物，其具 有280至450毫滲透壓度/公斤之滲透壓。
  17. 如請求項1或2之組成物或如請求項15或16之液態含水組成物，其供用於作為一藥劑或供用於療法。
  18. 如請求項1或2之組成物或如請求項15或16之液態含水組成物，其供用於作為：-腹膜治療液或溶液，-透析液或溶液，-胃腸科用液，-營養液，-營養輸注液，-投藥用液，-解毒液，-生理替代或添加用製劑，-減少手術後沾黏用液，-洗腸液，-輕瀉劑，-滲透劑-嬰兒營養食品，-相較於艾考糊精對於初代人類間皮細胞具有較低的細胞毒性之作用劑，或用於治療腎臟疾病。
  19. 如請求項1或2之組成物或如請求項15或16之液態含水組成物，其供用於作為： -腹膜透析液或溶液，-消化道清洗液，-供生理體液之用的生理替代或添加用製劑，或-滲透驅動劑。
  20. 如請求項1或2之組成物或如請求項15或16之液態含水組成物，其供用於作為血液、血漿、血清或間質體液之替代物或添加物。
  21. 一種製備如請求項15或16的液態含水組成物或如請求項1至14中任一項的組成物之方法，其包括：-製備一澱粉水溶液，其固體物含量係自10重量%至60重量%；-糊化作用，其係藉由選自澱粉葡萄糖苷酶及/或澱粉酶之酵素的一特定組合連續處理該溶液而進行，-純化該溶液，-將該溶液分級，其方式係除去或減少分子量高於40000D的分子量醣類級分，並回收其他級分，-添加選自由麥芽糖、甘油、一胺基酸、一寡胜肽或其中一或多者的一混合物所組成之群組的一化合物，及選擇性地添加葡萄糖，其中獲得如請求項1至14中任一項所界定之一組成物或如請求項15或16所界定之一液態組成物。
  22. 一種包含至少一隔室之容器，其含有如請求項15或16之一液態含水組成物或如請求項1至14中 任一項之一組成物。
  23. 一種包含至少一隔室之套組，其含有如請求項15或16之一液態含水組成物或如請求項1至14中任一項之一組成物。
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