KR102180431B1

KR102180431B1 - 투석을 위한 탄수화물 조성물

Info

Publication number: KR102180431B1
Application number: KR1020197028685A
Authority: KR
Inventors: 귀도 그렌츠만; 얄마르 버널프 스타인하우어
Original assignee: 옵테리온 헬스 아게
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-22
Publication date: 2020-11-19
Also published as: PT3600486T; JP7411268B2; PL3600486T3; HUE053951T2; DK3600486T3; WO2018146345A1; AR111313A1; JP2020515323A; CO2019010663A2; JP7126091B2; CA3055677A1; BR112019020586A2; RU2019134107A3; EP3600486A1; AU2018218354C1; CN110520171B; AU2018218354B2; NZ757717A; RS61757B1; CA3055677C

Abstract

본원은, a) a) - d)의 총 중량의 5 내지 75 wt-%의 함량의, 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물, b) 말토스 함량의 1/2 미만의 함량 및 a) - d)의 총 중량의 5 wt-% 미만의 총 함량의 글루코스, c) 말토스 함량의 1/2 미만의 함량의, DP 3 및 DP 4 둘 다의 글루칸 분자, d) a), b) 및 c)와 함께 100 wt-%를 제공하는 함량의, DP > 4의 글루칸 분자를 포함하고, 여기서 DP > 10의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 15 - 80 wt-%의 양으로 존재하고, DP > 24의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 2 - 60 wt-%의 양으로 존재하고, DP > 55의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 15 wt-% 미만의 양으로 존재하는 조성물, 이를 제조하는 방법, 및 특히 복막 투석에서 의약으로서 또는 치료에 사용하기 위한 이의 용도를 제공한다.

Description

투석을 위한 탄수화물 조성물

본 발명은 삼투 활성 조성물, 이러한 조성물을 포함하는 수용액 및 이의 용도에 관한 것이다.

특히 복막 투석 영역에서, 당류 중합체 제제를 포함하는 대부분의 상이한 삼투 활성 조성물 및 임상 또는 동물 모델에서 그들의 투석 파라미터를 기술하는 많은 연구가 수행되어 왔으며, 상이한 측정 방법이 그들 조성물의 파라미터를 설정하는 데 적용되었다. 의료 적용을 위한 매우 잘 기술된 의료적으로 적용되는 당류 중합체 제제는 이코덱스트린(Icodextrin)이다.

영구 투석 치료는 투석 물질(튜브, 투석 물질 및 용액)과 환자 조직 사이의 상호작용에 의해 심각한 부작용을 초래한다.

혈액투석(HD)이 가장 일반적으로 적용되는 투석 치료이다. 각각의 부작용은 사망률을 증가시키는 염증 및 심혈관 합병증을 포함한다.

복막 투석(PD)은 체외 혈액투석에 대한 대안을 나타낸다. 이는 무거운 기구 사용으로부터 자유로운 이점을 가지며 집에서 할 수 있다. 또한, PD는 몸 바깥으로 환자의 혈액을 끌어낼 필요가 없다. 대신에, 이 방법은 혈액과 투석액 간에 유체 및 용해된 물질(전해질, 요소, 글루코스 및 다른 소분자)를 교환하는 막으로서 환자의 복막 모세관 조직을 사용한다. PD-유체(이하, PDF)는 영구적인 튜브를 통해 복부로 도입되며, 복막 투석 체류(dwell)의 말에 플러싱된다. 이러한 체류는 다양한 지속기간 동안 상이한 시간 간격으로 반복적으로 수행될 수 있다. 아미도, PD의 가장 중요한 이점은, 혈액투석(HD)과 비교하여, 잔류 신장 활성을 상당히 보존한다는 것이다. 이는 특정 양의 체액을 자연 방식으로 배출할 수 있는 환자에게 유리할 뿐만 아니라, 복막 투석 유체로부터 서서히 대사 가능한 소분자량 성분의 상당량의 배출을 가능하게 하는, 복막 투석 치료 자체의 높은 이점을 갖는다.

일반적인 PDF는 삼투제로서 1 내지 5% 농도의 글루코스를 사용하여 유체 및 독성제를 혈액으로부터 투석액으로 옮긴다. 글루코스는 혈액의 저분자량 구성성분이다(정상 농도 약 0.1%). 기존의 PDF의 높은 글루코스 농도는 투석액으로부터 환자의 혈류로 글루코스가 다시 확산되게 하여 글루코스 과충전을 일으켜 고혈당을 일으킬 수 있다. 많은 투석 환자가 당뇨병을 가지므로, 고혈당은 특히 문제가 된다.

이 문제를 해결하는 한가지 방법은 글루코스를 대체하기 위한 대안적 삼투제로서 당류 중합체를 사용하는 것이다. 기술된 다당류의 선행 기술이 상기에 제공된다.

글루코스 중합체의 일반적 이점은, 복막에서 및 혈액에서 글루코스로 이화되지 않고 단지 말토스 및 말토트리오스로만 이화된다는 것이다. 이들 분자 둘 다는 신체에 의해 상당히 덜 대사되고, 대부분 잔류 신장 기능을 통해 및/또는 역 투석을 통해 다음 체류의 투석액으로 배출된다.

특히 폴리-글루코스 기반 PDF의 또 다른 이점은, 이들 용액이 그들 자신의 삼투압을 유지한다는 것이다. 일부 삼투 물질이 신체를 통한 재흡수에 의해 소실됨과 동시에, 복강내 아밀라제는 중합체를 더 작은 당류로 절단함으로써 남아 있는 복강내 말토덱스트린의 삼투압을 증가시킨다. 그 결과, 다당류 기반 PDF는 낮은 삼투질농도(osmolality)로 투여될 수 있으며, 수 시간 동안 한외여과를 통한 유체 재흡수를 계속할 것이다.

1986년, 미스트리(Mistry) 등 및 윈체스터(Winchester) 등은 독립적으로 문헌("Frontiers in Peritoneal Dialysis, eds: John F. Maher M.D., James F. Winchester M.D., 1986, Springer Verlag, Heidelberg)에서 글루코스 중합체를 함유하는 PDF를 기술한다. 미스트리는 DP 1 내지 10의 글루코스 중합체를 함유하는 중합체 제제를 기술하고, 윈체스터는 5 wt-% 미만의 DP < 6의 분자를 갖는 중합체 제제를 기술한다.

EP 0115911은 15% 초과의 DP > 12의 분자를 함유하는 글루코스 중합체를 개시하며, 여기서 상기 제제는 Mw 7 - 36 kD, 바람직하게는 15 - 25 kD를 나타낸다.

WO 8300087　A1은 평균 DP가 4 내지 10인 글루코스 중합체 제제를 개시한다.

EP 0076355 A2는 적어도 85 wt-%의 DP 11 미만의 분자 및 적어도 99 wt-%의 DP 26 미만의 분자를 함유하는 복막 투석을 위한 글루코스 중합체를 개시한다.

US 4,182,756 B1은 인간 환자에게 정맥내 투여하기 위한 실질적으로 투명하고 비발열성이며 안정한 멸균 용액을 개시하며, 상기 용액은 평균 중합도가 적어도 4이고 그의 분자의 적어도 99%가 26 미만의 글루코스 단위, 그의 분자의 적어도 85%가 11 미만의 글루코스 단위 및 그의 분자의 적어도 20%가 4 미만의 글루코스 단위인 적어도 20% W/V의 글루코스 중합체 혼합물을 포함한다.

US 6,248,726 B1은 글루코스 중합체 혼합물을 개시하며, 여기서 적어도 50 중량%의 중합체의 분자량은 5000 내지 30000의 범위이고, 적어도 80 중량%의 중합체의 분자량은 5000 내지 50,000이고, 중량 평균 분자량은 5000 내지 100000의 범위이고, 수 평균 분자량은 8000 미만이고, 글루코스 중합체 중에 존재하는 단당류, 이당류 및 삼당류 화합물의 함량은 5 중량% 미만이고, 글루코스 중합체 중의 100000 초과의 분자량을 갖는 글루코스 중합체의 함량은 5% 미만이다.

GB 2 042 547은 임의적으로 수소화될 수 있는 전분 가수분해물을 개시하며, 이의 글루시드 스펙트럼은 단당류(DP = 1)의 함량은 14% 미만이고, 이당류(DP = 2)의 함량은 35% 미만이고, 올리고당류(DP 4 내지 10)의 함량은 42% 내지 70%이고, 10 초과의 DP의 다당류의 함량은 32% 미만임을 나타내며, 상기 퍼센트는 모두 건조 물질을 기반으로 계산된 중량%이다.

현재까지, 투석 유체로부터 환자의 혈액으로의 탄수화물(이하, CHO로 약칭됨) 역 확산을 감소시키기 위해 높은 평균 분자량의 당류 중합체가 사용된다. 이러한 고분자량 중합체의 결점은 높은 MW 분자는 동일한 퍼센트의 낮은 MW 분자보다 삼투압을 덜 발생한다는 것이다. 용액의 삼투질농도는 (주어진 w/v 농도에 대해) 삼투 활성 중합체의 크기가 증가함에 따라 감소된다. 따라서, 동등한 삼투압을 수득하기 위해, CHO 농도를 증가시켜야 한다. 예컨대, 생리학적 염 용액 중 7.5%의 이코덱스트린은 생리학적 삼투질농도를 거의 넘지 않으며, 유체 한외여과 속도가 느리다. 림프계를 통해 복막으로부터 투석액이 비교적 일정하게 흡수되므로, 투석 체류 동안 높은 탄수화물 흡수가 그 결과이다. 이러한 사실에도 불구하고, 최근 새로운 개발은, US2012/02385A1과 같이, PDF에서 더 높은 분자량의 다당류를 찾는다.

인간 혈액의 평균 삼투질농도는 275 내지 295 mOsm/kg이고, 혈액 중의 주요 용질, 예컨대 염, 다른 저분자량 용질 및 단백질에 기인한다. 복막액은 혈액 뿐만 아니라 버퍼에서 발견되는 주요 염은 함유하나, 일반적으로 단백질은 그러하지 않다. 어떠한 복막 치료에서도, 복막 액체의 신체로의 빠른 흡수를 피하기 위해 인간 혈액 삼투질농도에 가까운 삼투압이 필요하다. 복막 투석에서, 환자의 혈액 순환 구획으로부터 투석 유체 구획으로 유체를 전달하기 위해, 최종적으로는 혈액의 삼투질농도를 초과할 필요가 있다. 복막 치료 유체(PTF) 및 복막 투석 유체(PDF)에서 필요한 삼투압은 "삼투제"의 첨가로 달성된다. 삼투제의 예는 글루코스 및 말토덱스트린 또는 다른 단량체적 및/또는 중합체적 당류 분자, 아미노산, 사이클로덱스트린, PEG, 이러한 화합물의 유도체 및 이러한 화합물 및/또는 그들의 유도체의 혼합물이다. 용액의 삼투압은 mOsm/kg으로 측정될 수 있다. 현재 시판되는 PDF는 280 내지 500 mOsm/kg의 삼투질농도로 적용된다.

엑스트라닐®(Extraneal®)은 오늘날 시판되는 유일한 다당류 함유 PDF이다. 이는 Mw가 13 내지 16 kD 이고 Mn이 5 내지 6.5 kD (약 2.8의 폴리-D를 초래함)인 말토덱스트린인 이코덱스트린을 함유한다. 엑스트라닐®은 인간 혈액과 등-삼투질농도에 도달하고 한외여과를 개시하는 데 필요한 7.5%의 CHO 농도를 갖는다. 복강에 점적주입 시, 삼투질농도는, 비록 투석액 부피는 서서히 증가하고 투석 체류 동안 신체로 30 내지 40%의 이코덱스트린의 평균적 흡수가 보고되었지만(Davies. Kinetics of icodextrin. Perit Dial Int 1994; 14 (Suppl 2): S45-50; Moberly et al. 2002. Kidney International, Vol. 62, Supplement 81 (2002), pp. S23-S33), 8 내지 12시간 내에 290 내지 325 mOsm/kg의 값으로 진전된다(De Wart et al. 2001. Peritoneal Dialysis International, Vol. 21, pp. 269-274). 이코텍스트린의 점진적 분해는 저농도의 아밀라제에 의해 복막에서 및 혈류에서도 발생한다(Moberly et al. 2002).

이코덱스트린의 주요 단점은 매우 느린 한외여과로서, 일반적으로 8 내지 12시간의 체류가 적용된다. 따라서, 대부분의 경우, 엑스트라닐®은 단독요법으로 적용될 수 없지만, 8 내지 12시간의 1일 1회의 투석 적용으로만 적용될 수 있으며, 자동화된 투석에서 이코덱스트린의 사용에 대한 의문도 제기되었다(Freid et al. 2008). 짧은 투석이 체류하면 체액을 효과적으로 줄이므로, 오늘날, 대부분의 경우에서 글루코스-기반 PDF를 적용하는 것이 수행된다.

지금껏, 엑스트라닐®은 긴 체류 시간 및 다당류 흡수의 우려 때문에, 일반적으로 1일 1회, 단지 실험적으로 또는 예외적으로 1일 2회 투여된다.

Mw가 6.4 kD이고 Mn이 2.8 kD인 실험적 글루코스 중합체 제제가 문헌(Leypoldt et al., 2013, Perotoneal Dialysis International, Vol.33, pp 124-131)에 기술되었다. 저자는 이코덱스트린을 하나의 낮은 평균 분자량 제제(중량 평균 분자량 Mw 6.4 kD, 수 평균 분자량 Mn 2.8 kD) 및 하나의 고분자량 제제(Mw 18.8 kD, Mn 9.4 kD)에 분류하였다. 두 제제 모두 영구 카테터를 갖는 토끼 모델에서 7.5% 농도에서 시험되었다. 저자는 이 모델에서 240분의 체류가 PD 환자에서 긴 체류에 해당한다고 제안한다. 이 공개물에서, 저자는 240분 체류 후 100 ml의 초기 투석액 부피에 대해 저분자량 분획에 대해 대략 60 내지 85 ml의 NUF 및 고분자량 분획에 대해 대략 40 내지 45 ml의 NUF를 보고하며, 저분자량 글루코스 중합체가 더 효과적으로 UF를 생성하고 더 높은 UF 효율을 생성하며, 이러한 요인은 중합체가 복강으로부터 더 쉽게 흡수되는 것의 댓가로 온다고 결론을 내린다. 7.5% 미만의 농도에 대해서는 어떠한 결과도 보고되지 않았다. 240분보다 짧은 지연에 대한 어떠한 UNF 부피도 보고되지 않았다.

비록 낮은 Mw 분획과 높은 Mw 분획 사이에 차이는 있지만, 저분자량 용액과 이코덱스트린을 비교하는 어떠한 데이터도 보고되지 않았다.

마지막으로, 이코텍스트린 PDF 용액 삼투 효능을 증가시키기 위해, 이코텍스트린과 글루코스를 조합하는 이중양상 PDF가 제조되었으나, 다시 이러한 용액은 더 이상 글루코스가 없는 것이 아니다(Dousdampanis et al. 2013,Internat. J. of Nephrology, Vol.2013, Article ID424915, Freida et al. 2008, Kidney International Vol. 73, p S102-S111).

본 발명의 목적은 하기 기능 중 하나 이상을 충족시키는 조성물을 제공하는 것이었다:

- 더 낮은 탄수화물 농도에서 이코덱스트린보다 더 높은 삼투질농도를 나타냄,

- 이러한 더 낮은 탄수화물 농도에서 이코덱스트린과 비교하여 순 한외여과(net ultra filitration)를 증가시킴,

- 짧은 투석 체류(특히, 인간에서 2 내지 4시간) 동안 적정 순 한외여과를 가능하게 함,

- 이코덱스트린과 비교하여, 이러한 감소된 탄수화물 농도에서 탄수화물 흡수 대비 더 높은 비율의 순-한외여과 부피를 나타냄,

- 글루코스를 최종 용액의 0.2% w/v 미만의 최종 농도로 함유함,

- 전체 체류 동안 양의 삼투압을 유지하기에 충분한 농도의 고분자량 성분을 함유함.

발명의 요약

본 발명은 하기 a) - d)를 포함하거나 이로 이루어진 조성물로서,

a) a) - d)의 총 중량의 5 내지 75 wt-%, 바람직하게는 8 - 65 wt-%, 더 바람직하게는 10 - 55 wt-% 함량의, 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 말토스,

b) a)의 함량의 1/2 미만, 바람직하게는 1/3 미만의 함량 및 a) - d)의 총 중량의 5 wt-% 미만의 총 함량의 글루코스,

c) a)의 함량의 1/2 미만, 바람직하게는 1/3 미만의 함량의, DP 3 및 DP 4 둘 다의 글루칸 분자,

d) a), b) 및 c)와 함께 100 wt-%를 제공하는 함량의, DP > 4의 글루칸 분자를 포함하고, 여기서

- DP > 10의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 15 - 85 wt-%, 바람직하게는 20 - 80 wt-%, 더욱 바람직하게는 35 - 80 wt-%의 양으로 존재하고,

- DP > 24의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 2 - 60 wt-%, 바람직하게는 4 - 58 wt-%, 더 바람직하게는 5 - 56 wt-%의 양으로 존재하고,

- DP > 55의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 15 wt-% 미만, 바람직하게는 12 wt-% 미만의 양으로 존재하는 조성물을 제공한다.

a) - d)의 중량 평균 분자량은, 함께 합쳐서, Mw 0.8 - 15kD, 바람직하게는 Mw 1.0 - 10kD, 더 바람직하게는 Mw 1.2 - 6.2 kD 또는 1 - 6.2 kD, 더 바람직하게는 1.4 - 6 kD, 더 바람직하게는 1.6 내지 5.8 kD일 수 있다.

a) - d)의 수 평균 분자량은, 함께 합쳐서, Mn 0.2 - 3 kD, 바람직하게는 Mn 0.3 - 3 KD, 더 바람직하게는 Mn 0.5 - 3 kD 또는 0.7 - 3 kD, 바람직하게는 0.8 - 2.7 kD, 더 바람직하게는 0.9 - 2.6 kD일 수 있다.

이들 Mw 및 Mn 값은 임의의 조합으로, 예컨대 Mw 1 - 6.2 kD 및 Mn 0.7 - 3 kD으로 조합될 수 있다.

말토스는 a)에서 단독으로 사용될 수 있다. 말토스는 인슐린 분비에 영향을 끼치지 않는 다른 낮은 M_W분자, 예컨대 언급된 아미노산, 올리고펩티드, 및/또는 글리세롤에 의해 부분적으로 또는 완전히 대체될 수 있다. 이러한 화합물은 현재 저분자량 삼투제의 예에 적용된다.

속성 "바람직하게는", "더 바람직하게는", "더욱더 바람직하게는" 등으로 표시되는 특질은 임의의 조합으로, 또한 이들 속성의 임의의 것으로 표시되지 않은 특질과 조합될 수 있다. 예컨대, 속성 "바람직하게는"으로 표시되는 특질은 이러한 속성 중 임의의 것을 포함하지 않는 특질과, 또는 속성 "더 바람직하게는" 등을 포함하는 특질과 조합될 수 있다.

숫자 및 단위와 관련하여, 부호 "-"은 달리 표시되지 않는 경우 범위를 나타낸다.

본 발명은 또한 이러한 조성물 및 물을 포함하는 액체 수성 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 또는 치료에 사용하기 위한 상기 조성물 또는 상기 액체 수성 조성물을 제공하며, 여기서 구체적인 사용은 상세한 설명에서 언급된다.

본 발명은 또한 하기 단계:

- 중량으로 10 wt-% 내지 60 wt-%의 고체 함량을 갖는, 전분의 수용액을 제조하는 단계;

- 상기 용액을 아밀로글루코시다제 및/또는 아밀라제로부터 선택되는 효소의 특정 조합으로 연속적으로 처리함으로써 젤라틴화하는 단계;

- 용액을 정제하는 단계;

- 40000 D보다 높은, 바람직하게는 18 kD보다 높은 분자량을 갖는 분자량 당류 분획을 제거 또는 감소시키고 다른 분획을 회수하는 방식으로 용액을 분별하는 단계;

- 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 임의적으로 글루코스를 첨가하는 단계

를 포함하는 상술된 바와 같은 액체 수성 조성물을 생성하는 방법을 제공한다.

이로써, 특히 분별 및 말토스, 글리세롤, 아미노산 또는 올리고-펩티드, 임의적으로 글루코스를 첨가함으로써, 본 발명의 조성물이 수득되거나 용액으로 수득된다.

본 발명은 또한 상술된 바와 같은 액체 수성 조성물 또는 본 발명의 조성물을 함유하는 적어도 하나의 구획을 포함하는, 컨테이너 또는 키트를 제공한다.

일반적인 또는 특정 실시양태에서, 본 발명에 의해 하기의 이점 중 하나 이상이 도달될 수 있다:

- 조성물은 삼투 활성을 나타낸다. 이러한 의미에서, 조성물은 또한 삼투 활성 조성물로 불린다.

- 액체 조성물은 생리학적 수준(0.2% max)보다 더 많은 글루코스를 함유하지 않는다.

- 고분자량(40 kD 초과, 더 바람직하게는 18 kD 초과)을 갖는 당류의 고도로 감소된 분획.

- 이코덱스트린보다 더 낮은 평균 분자량의 조성물. 조성물은 이코덱스트린과 비교하여 각각 18 및 40 kD 이상의 고분자량 당류가 상당히 감소된다.

- 일차 인간 중피 세포-배양에 대한 이코덱스트린의 세포독성 효과를 감소시킨다. 이러한 세포독성 효과는 적어도 이코덱스트린의 고분자량 당류 분획과 적어도 부분적으로 관련된다고 믿어진다. 본 발명은 잠재적으로 세포독성인 고분자량 분획을 배제시키거나 감소시킨다(바람직하게는 40 kD 초과가 전체 조성물의 0.6 wt-% 미만, 바람직하게는 전체 조성물의 0.3 wt-% 미만, 더욱더 바람직하게는 18 kD 초과가 전체 조성물의 1.5% 미만).

- 본 발명의 조성물은, 단독 삼투제로 생리학적 농도의 염의 존재 하에 PTF 또는 PDF에 적용되는 경우, 등-삼투질농도를 생성하거나 2 - 7.2 % 총 CHO(w/v), 바람직하게는 2.2 내지 7 %, 바람직하게는 2.4 내지 6.8%, 바람직하게는 2.6 내지 6.6% 총 CHO(w/v)의 농도의 고-삼투질농도(인간 혈액의 생리학적 삼투질농도보다 높음)를 생성할 수 있다.

- 본 발명에 따라, 의료 적용, 바람직하게는 PTF, 바람직하게는 PDF에서 삼투제로 작용하는 조성물이 제공된다. 조성물은, 단독으로 또는 저분자량 삼투제와 함께, 환자의 복강 내로 복막 투석 유체의 주입 후 복막을 가로질러 물 및 폐기물을 확산시키기에 충분히 높은 삼투질농도를 생성할 수 있다. 이러한 의료 적용 유체는, 하나의 삼투제 또는 삼투제 조합에 추가하여, 인간 체액에서의 것에 필적하는 양의 다양한 생리학적으로 중요한 전해질을 함유한다.

시판되는 PDF(엑스트라닐®, Baxter)에서 현재 적용되는 말토덱스트린(이코덱스트린)과 비교하여, 삼투제 효능면에서, 본 발명의 조성물 및 그들의 유도체는 놀랍게도 하기 효과 중 하나 이상에 의해 이코덱스트린과 구별될 수 있다:

- 짧은 체류 동안 상당히 증가된 모세관경유(transcapillary) 한외여과(TCUF). TCUF는 상세한 설명에서 정의된다.

- 짧은 체류 동안 상당히 증가된 순-한외여과(NUF). NUF는 상세한 설명에서 정의된다.

- 단위 시간당 상당히 증가된 TCUF(ml/h).

- 단위 시간당 상당히 증가된 NUF(ml/h).

- 단위 탄수화물(CHO) 흡수당 상당히 증가된 TCUF(ml/g).

- 단위 CHO 농도당 상당히 증가된 NUF(ml/g).

- PDF 중 더 낮은 전체 CHO 농도.

- 본 발명의 프레임에서 얻은 결과는, 단축된 체류 시간, 낮은 CHO 농도 및 체류당 CHO 흡수 감소로 인해 본 발명자들의 용액을 하루에 2회, 3회 또는 4회 적용하는 가능성을 제시한다. 이러한 증가된 한외여과는 경우에 따라 단독-요법으로서 당류-중합체 기반 PD를 가능하게 한다. 해당 일 동안 당류 중합체-기반 PD의 증가된 부분은 당뇨병 PD 환자의 경우 고혈당에 대한 현재의 문제를 추가로 감소시키는 큰 이익을 가질 것이다.

- 본 발명에 따라, 본 발명의 조성물은 하기 특징에 기인하여 상술된 바와 같이 한외 여과 효능을 증진시킨다:

a) 짧은 투석 체류 동안 효율적인 삼투제임.

b) 긴 체류 동안 삼투질농도 유지를 가능하게 하도록 높은 절단가능한 결합 리저버를 가짐.

정의:

본 특허 출원에서, 용액의 용해된 고체 성분(예: 복막 투석 용액 중의 글루코스 중합체 혼합물)의 농도를 설명하기 위해, 용액의 부피에 대한 주어진 화합물의 중량의 양에 해당하는 부피 퍼센트(% w/v)가 적용되었으며, 예컨대 10% w/v는 100 ml의 최종 용액 중 10 g의 언급된 화합물에 해당하며, 이는 이러한 용액의 약리학적 설명에서 일반적으로 적용되는 표준에 해당한다.

본 출원에서 용어 "글루칸"는 글리코시드 결합에 의해 연결되는 D-글루코스 단량체로 이루어지는 올리고머성 및/또는 중합체성 분자(= 글루칸 분자)의 임의의 조성물 또는 다분산 혼합물을 의미한다. 용어 "글루칸" 대신에 용어 "글루코스 중합체"가 사용될 수 있다. 글루칸 분자의 중합도(DP)는 본 발명의 정의에 따라 적어도 3이다. 이량체(DP 2)는 본 발명에서 "말토스"로 불리며, 단량체는 "글루코스"로 불리며, 이들 용어는 공지된 의미를 갖는다.

본 발명의 글루칸은 바람직하게는 "α-글루칸"이다. 용어 "α-글루칸"은 D-글루코스 단량체가 α-글리코시드 결합으로 연결된 글루칸을 의미한다.

용어 "덱스트린"은 α-1,4 및/또는 α-1,6 글리코시드 결합, 바람직하게는 둘 다를 포함하는 글루칸을 의미한다. 덱스트린은 말토덱스트린 및 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 덱스트린은, 제한 없이, 전분 가수분해 또는 임의의 다른 절차에 의해 수득될 수 있다. 특별한 덱스트린은 이코덱스트린 또는 분자량 180 달톤 내지 200 킬로-달톤(kD)의 전분 가수분해 생성물이다.

용어 "말토덱스트린"은 사이클로덱스트린을 포함하지 않는 덱스트린을 의미한다. 특별한 경우에, 말토덱스트린은 이코덱스트린, 또는 분자량 180 달톤 내지 200 킬로-달톤의 다른 선형 또는 분지형 비-사이클릭 덱스트린이다. 말토덱스트린은 전분으로부터의 제한된 가수분해로부터 생성될 수 있다. 전분은 2종의 글루코스 중합체: α(1,4) 글리코시드 결합에 의해 결합된 글루코스 중합체의 직쇄인 아밀로스, 및 약 10%의 α(1,6) 글리코시드 결합을 함유하고 당류 중합체로 분지를 도입하는 아밀로펙틴으로 구성된다. 전분의 개시 조성물, 가수분해의 조건 또는 특정 효소의 첨가의 결과, 생성된 말토덱스트린은 상이한 분지도(degree of branching)(예컨대, 0 내지 40%)를 가질 수 있다.

용어 "덱스트란"은 α-1,3-분지를 갖는 α-1,6-글루칸을 의미한다.

용어 글루칸 또는 글루칸 분자의 "유도체" 또는 "유도체화된"은 효소적, 화학적 및/또는 물리적 변형으로부터 유도되는 변형된 분자 또는 분자 집단을 의미한다. 예컨대, 중합체 결합은 가수분해될 수 있거나, 보충 결합이 생성될 수 있거나, 글루칸의 작용기, 특히 히드록실기가 유도체화되거나 치환될 수 있다.

전분 유도체는 하나 이상의 단계에서 전분의 효소적, 화학적 및/또는 물리적 변형으로부터 유도되는 변형된 전분을 의미한다.

용어 "올리고펩티드"는 2 - 10개의 아미노산으로 구성되는 펩티드를 의미한다. 따라서, 용어 "올리고펩티드" 는 이-아미노산, 즉 2개의 아미노산으로 구성된 펩티드를 포함한다. 올리고펩티드는 바람직하게는 이-아미노산이므로, 용어 올리고펩티드는 구체적인 실시양태에서 용어 이-아미노산으로 대체될 수 있다.

분자량 측정은 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 특히 GPC-RI 또는 이온 교환 크로마토그래피 또는 이 둘의 조합에 의해 수행될 수 있다. 글루칸에 관한 한, GPC 또는 GPC-RI가 바람직하다. 아미노산 또는 펩티드에 관한 한, 이온 교환 크로마토그래피가 바람직하다. 글루칸 뿐만 아니라 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 조성물에서 (평균) 분자량에 대한 결과를 얻기 위해, 글루칸의 분자량 및 다른 성분의 분자량은 단독으로 결정된 후, 예컨대 조성물의 성분 a) - d)에 대한 평균 분자량을 수득하기 위해, 결과들이 조합될 수 있다. 따라서, 이러한 조성물의 경우, Mw 및 Mn을 결정하는 방법은 바람직하게는 GPC 또는 GPC-RI와 이온 교환 크로마토그래피의 조합이다. 성분 a)가 말토스인 경우, 분자량은 하나의 샘플에서 바람직하게는 GPC 또는 GPC-RI로 결정될 수 있다.

분자량(M, 단위 g/Mol)은 임의의 분자 또는 중합체에 대해 계산될 수 있다. 예컨대, 글루칸의 분자량은 하기와 같이 주어진다:

M(i 단위의 글루칸 분자) = 180 g/Mol + (i-1)*162 g/Mol,

여기서, 180 g/Mol은 글루코스의 분자량이고, 162 g/Mol은 가수분해를 통해 중합화 후 각각 첨가되는 글루코스 단위의 분자량이다.

어떠한 단일 숫자도 당류 제제의 분자량을 적절히 특징지을 수 없다. 따라서, 다양한 기술어가 사용된다. 가장 일반적으로 사용되는 것은 "중량 평균 분자량"(Mw) 및 "수 평균 분자량"(Mn)이다:

Mw = ∑(n_i ^*M_i ²)/∑(n_i ^*M_i)

Mn = ∑(n_i ^*M_i)/∑(n_i)

여기서, n_i는 분자량 Mi의 분자의 수이다. Mw는 특히 당류 제제의 고분자량 함량의 변화에 민감하고, Mn은 샘플 중의 저분자량 분자의 변화에 의해 크게 영향을 받는다.

글리세롤의 분자량은 92 달톤 또는 92 g/Mol이다.

아미노산은 75 내지 205 g/Mol의 분자량을 갖는다.

올리고펩티드는, 요약하면 펩티드 결합 형성 동안 1개의 물 분자의 손실에 해당하는 각각의 펩티드 결합에 대한 18 g/Mol을 차감한, 그들의 구성 아미노산 각각의 분자량을 갖는다.

아미노산 및/또는 펩티드의 혼합물의 평균 M_W(Mw 및 Mn)는 당류 혼합물에 대한 Mw와 동일한 방식으로 계산될 수 있다:

Mw = ∑(n_i*M_i ²)/∑(n_i*M_i)

Mn = ∑(n_i*M_i)/∑(n_i)

혼합물 내의 개별 아미노산 또는 올리고펩티드의 양은 공지되거나 요약되어 있다.

당류와 비-당류의 혼합물의 평균 Mw(Mw 및 Mn)은, 예컨대 당류 또는 아미노산의 Mw와 동일한 방식으로 계산될 수 있다:

Mw = ∑(n_i*M_i ²)/∑(n_i*M_i)

Mn = ∑(n_i*M_i)/∑(n_i)

혼합물의 모든 상이한 성분의 양 및 그들의 분자량은 공지되거나 요약되어 있다. 종종, 아미노산 혼합물의 조성은 공급자에 의해 분석되고 전달되며, 그렇지 않으면 하기에 기술되는 바와 같이 결정될 수 있다.

아미노산 혼합물 또는 펩티드의 조성을 분석하기 위한 신뢰할만한 기술은 포스트 칼럼 유도체화(예컨대, 닌하이드린 사용 (Anders JC. Advances in amino acid analysis.　BioPharm Int.2002;4:32-39))를 갖는 이온 교환 크로마토그래피를 의미한다.

샘플의 "다-분산 지수"(폴리-D)는 Mw/Mn의 비율로서 계산될 수 있다.

중합체 분자의 중합도는 하기와 같이 정의된다:

DP = M(중합체 분자)/ M(단량체)

여기서, 글루칸의 경우, M(단량체)은 162 g/mol이다.

따라서, 글루칸 분자의 모든 분자량(M)은 DP로서 표현될 수 있으며, 그 반대도 가능하다.

용어 DPw 및 DPn은 중량 평균 중합도 및 수 평균 중합도를 의미하며, 하기와 같이 정의된다:

DPw = Mw/M(단량체)

DPn = Mn/M(단량체)

분자량 및 중합도, 또한 그의 평균 값은 바람직하게는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해, 바람직하게는 굴절률(RI) 검출을 갖는 겔 투과 크로마토그래피(GPC-RI)에 의해 측정된다. 이온 교환 크로마토그래피는 또한 특히 펩티드/아미노산의 경우에 가능하다. 구체적인 방법은 실시예에서 추가로 기술된다.

주어진 분자량을 갖는 분자 분획의 양은 많은 상이한 방식으로 표시될 수 있다. 그렇게 하는 가장 일반적이고 유용한 방식은, 이러한 분획의 양을 이러한 조성물이 최종 용액에 적용될 최종 농도에 상관없이 전체 조성물의 중량 퍼센트로서 표현하는 것이다. 본 발명에서, 본 발명자들은 성분 a), b), c) 또는 d)의 중량 퍼센트를 a) + b) + c) + d)의 총 중량의 퍼센트로 나타낸다. a) + b) + c) + d)의 총 중량은 또한 "총 CHO"로 불린다. a) + b) + c) + d)의 총 중량에 대한 퍼센트는 건조 물질을 기준으로 하여 계산된다.

글루코스 중합체 제제 내의 글루칸 분자, 또는 DP에 의해 또는 달리 정의되는 분획인 글루칸 분자의 분획의 중량 퍼센트는 GPC, 특히 GPC-RI에 의해 결정될 수 있다. 글루칸 분자 또는 분획의 중량 퍼센트는 특히 GPC 크로마토그램에서 상기 글루칸 분자/분획에 대한 면적을 결정하고, 관계가 설정되어야 하는 종들, 예컨대 모든 글루칸 분자의 면적에 대한 이의 관계를 결정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 본 발명의 조성물 내의 모든 글루칸의 면적을 알면, 상기 정의된 바와 같은 a) - d) 내의 글루칸 분자 또는 글루칸 분자의 분획의 중량 퍼센트를 계산할 수 있다. 예컨대:

관심 분획 또는 분자의 wt-% = [(관심 분획 또는 분자의 면적)/(총 CHO의 면적)] * 100

여기서, 면적은 GPC-크로마토그램에서의 면적을 의미한다.

분자 또는 분획의 퍼센트 결정에 대한 상세한 절차는 당업자에게 공지되어 있으며, 방법을 세부적으로 제한할 필요는 없다. 공지된 바와 같이, GPC에서, 용출 용매 중의 중합체의 중량에 의한 농도는 검출기로 모니터링될 수 있다. 분자량은 분자량 표준으로 결정될 수 있다. 실시예는 상기 절차와 조합될 수 있는 척도를 기술한다: 글루코스 중합체 제제의 양 또는 농도는 배경-차감에 이어 분자량 표준, 특히 이코텍스트린, 말토스 및 글루코스 표준을 사용하는 보정 후의, GPC 크로마토그램의 곡선 아래 영역에 해당할 수 있다. 분자량 분획 또는 분자의 정량화는 분자량 표준, 예컨대 비교 표준으로서 덱스트란 분자량 표준 및 이코덱스트린을 사용하여 평가될 수 있다.

액체 조성물에서, 성분의 중량 퍼센트는 대안적으로 전체 액체 조성물의 전체 질량(mass)을 기준으로 하여 정의될 수 있다.

본 발명에서, 용어 "염의 생리학적 농도"는 하기 농도를 기술하는 데 사용된다:

* 약 100 내지 약 150 mEq/L 농도의 나트륨;

* 약 0 내지 약 10 mEq/L 농도의 칼륨;

* 약 0 내지 약 10 mEq/L 농도의 칼슘;

* 약 0 내지 약 10 mEq/L 농도의 마그네슘.

본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "복막 치료 유체"(PTF)는 혈액에서 발견되는 것에 필적하는 농도로 생리학적 양의 다양한 전해질을 포함하는 수용액을 지칭한다. 일반적인 복막 투석 유체는 하기를 포함할 수 있다:

* 약 100 내지 약 150 mEq/L 농도의 나트륨;

* 약 0 내지 약 10 mEq/L 농도의 칼륨;

* 약 0 내지 약 10 mEq/L 농도의 칼슘;

* 약 0 내지 약 10 mEq/L 농도의 마그네슘;

* "삼투제", 예컨대 글루코스 및/또는 말토덱스트린 또는 다른 단당류 및/또는 중합체성 당류 분자, 아미노산 및 펩티드, 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 글리세롤, 덱스트란, 및 다른 생체적합성 화합물(삼투압을 발생하기에 충분히 높은 농도), 이러한 화합물의 유도체 및 이러한 화합물 및/또는 그들의 유도의 혼합물(삼투제는 최종 조합 농도가 0.5 내지 20 %임).

PTF는 복막 자체의 치료 또는 전신 치료를 수행하기 위해 복막에 적용될 수 있다. 복막 치료에 대한 예는 복막암 또는 복막 감염에 대한 화학요법이다. 복막액에 의한 전신 치료에 대한 가장 일반적인 예는 복막 투석이며, 대부분의 경우 신장 기능장애로 인한 저분자 폐기 생성물은 혈액 순환으로부터 제거된다.

"복막 투석 유체"(PDF)는 혈액 폐기 생성물 및 물을 환자로부터 제거하기에 충분한 시간, 예컨대 1 내지 16시간 동안 혈액을 세정하고 이의 구성성분의 균형을 맞추기 위해 투석이 필요한 환자의 복강에 도입 및 유지되는 액체 혼합물이다. 상기 기간 말에, "투석액"은 환자의 복강으로부터 제거된다.

복막 투석 체류 시간은, 예컨대 자동화된 복막 투석(ADP)의 경우 2시간 미만; 예컨대 연속 외래 복막 투석(CAPD)의 경우 4 내지 6시간 초과; 장기 투석 체류, 예컨대 하루 종일 또는 밤새 체류의 경우 8 내지 12시간으로 다양하다. 본 출원에서, 최대 6시간의 체류는 짧은 PD 체류로 지칭되는 반면, 8시간 이상의 체류는 장기 체류로 지칭된다.

용어 "한외-여과"(UF)는 단위 시간당 유체 및 용해된 물질(예컨대, 유체, 전해질, 요소, 크레아틴, 글루코스 및 다른 소분자)의 교환을 기술한다. 투석 동안 한외-여과는 혈액 구획으로부터 투석액을 함유하는 복막 구획으로 발생한다. 다른 한편으로, 투석액으로부터의 용질 및 액체는, 투석액으로부터 혈액으로의 소분자 또는 액체의 림프 흡수에 의해 또는 역-한외-여과(back-ultra-filtration)에 의해 환자의 시스템으로 다시 전달될 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 용어 모세관경유 한외여과는 복막 투석 체류 동안 신체로부터 투석 유체로 전달하는 모든 체액에 해당한다.

용어 순-한외여과(NUF)는, 초기에 투여된 PD 유체(IPFV)로부터 투석 체류 말에 회수된 투석액 부피(RDV)을 차감함으로써 설정된다:

NUF = IPFV - RDV

NUF는 (복강으로부터 신체로의) 투석 유체의 림프 흡수(LA) 대비 (혈액으로부터 투석 유체로의) 모세관경유 한외여과(TCUF)의 결과이다.:

NUF = TCUF - LA.

순 한외-여과는 투석 목적 중 하나에 해당하는 포지티브(환자로부터 투석액으로의 유체 제거)이거나, 예컨대 삼투압이 투석 체류 시간 동안 충분히 유지되지 않는 경우, 네가티브(복막으로부터 환자로 전체 유체 흡수)일 수 있다.

림프 흡수(LA)는 복강내 투여된 부피 마커, 예컨대 덱스트란 70의 정량적 손실을 곱한 초기에 투여된 PD 유체 Vol(PDF)_i에 기반하여 평가될 수 있다:

이어서, 모세관경유 한외-여과(TCUF)는 림프 흡수 및 순-한외여과를 추가하여 계산될 수 있다:

TCUF = NUF + LA.

용어 "총 CHO"는 PTF에 존재하는 총량의 탄수화물에 적용된다.

용어 "CHO 흡수"는 복막 투석(PD) 체류 동안 복막에서 PDF로부터 환자에 의해 흡수되는 "총량의 탄수화물"(CHO)을 기술하는 데 적용된다. 탄수화물 흡수는 투석 체류 동안 신체에 의해 흡수되는 대사 가능한 삼투제에 의해 평가된다. 이는 초기에 투여된 PD 유체의 총 탄수화물 양으로부터 회수되는 투석액의 총 탄수화물 양을 차감함으로써 설정된다.

탄수화물 유도체인 글리세롤도 탄수화물로 간주되며, 적용되는 경우, 용어 "총 CHO" 및 "CHO-흡수" 내에서 설명된다.

엄격히 말하면, 아미노산 및 펩티드는 또한 질소 원자를 함유하기 때문에, 탄수화물이 아니다. 그러나, 총 CHO 및 CHO 흡수의 관심은 주로 PTF 내의 대상 가능한 성분을 추정하는 것이기 때문에, 단순화하기 위해, 본 발명자들은 용어 "총 CHO" 및 "CHO 흡수" 내에서 아미노산 및 올리고펩티드를 설명할 것이다.

용어 "CHO 흡수당 NUF의 비율"은 투석 체류 동안 CHO 흡수의 총 중량(mg) 대비 NUF 부피(ml)의 비율을 기술하기 위해 적용된다.

"생리학적 혈액 pH에 가까운"은 pH 6.5 내지 8, 바람직하게는 pH 6.8 내지 7.7, 더 바람직하게는 pH 7 내지 7.5에 해당한다.

이하, 분자량 범위가 기술된다. 각각의 범위는 DP로 표시되는 하나 이상의 쇄 길이의 글루칸 분자를 포함한다. 범위는 이러한 범위가 표시되는 선행 기술과의 비교를 용이하게 하기 위한 것이다. 또한, 이들 범위는 상세한 설명에서 기술되는 바와 같이 본 발명의 구체적인 실시양태를 정의하는 데 사용된다. 이들 범위의 경계는 끝수가 없는(rounded) 값이다. 이는 많은 공개물 및 특허에서 사용되어 왔으므로, 본 발명자들은 하기 방식으로 글루코스 중합체에 대한 이전 공개물 및 특허의 분석에 DP 정보를 통합한다.

이 상세한 설명에 기술된 실시양태는 본 발명에서 임의의 조합 또는 서브-조합으로 조합될 수 있다.

조성물은, 분자량 분포에서 하나의 피크는 더 작은 분자량 영역에 있고 하나의 피크는 더 높은 분자량 영역에 있는 2개의 피크가 존재하는 것을 의미하는, 이중-양상 조성물일 수 있다. 이 측면에서, 조성물은 글루칸(바람직하게는, 알파-글루칸) 중합체 제제, 바람직하게는 말토덱스트린 또는 말토덱스트린 유도체를 포함할 수 있고, 추가 성분으로서 중합체 제제에 첨가될 수 있는 말토스, 글루코스, 글리세롤, 아미노산 및/또는 올리고펩티드 중 하나 또는 수개를 포함할 수 있다. 예컨대, 복막 투석에서, 이중-양상 삼투제는, 말토스, 글루코스, 글리세롤, 아미노산 및/또는 올리고펩티드가 첨가되는, 말토덱스트린 제제(예컨대, 이코텍스트린)일 수 있다.

본원에서 단수형태의 용어 "아미노산" 또는 "펩티드"가 사용되는 경우라도, 복수의 것, 특히 이들의 혼합물이 포함된다.

용어 "중합체"는 또한 "올리고머"를 포함하도록 의도된다.

바람직한 글루칸은 덱스트린, 덱스트란 및/또는 이의 유도체이다. 바람직한 덱스트린은 말토덱스트린이다.

조성물은 고형 조성물일 수 있다. 조성물은 건조 조성물일 수 있다. 조성물은 하기에 기술된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있는 액체 수성 조성물을 건조시킴으로써 수득될 수 있다.

본 발명의 조성물은 추가의 구성성분, 예컨대 염, a) - d)에서 정의된 것 이외의 다른 화합물, 미량 원소, 효소, 다른 삼투제 및/또는 활성 약학 구성성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 성분 a) - d)는 총 조성물의 적어도 90 wt-%, 더욱더 바람직하게는 적어도 95 wt-%, 더 바람직하게는 적어도 98 wt-%이다.

추가의 관련된 측면에서, 청구된 조성물은 다른 삼투제와 혼합될 수 있다.

DP > 10, DP > 24, DP > 55, 또는 하기에서 더 높은 DP로 언급되는 추가의 글루칸 분자는 DP > 4를 갖는 글루칸 분자인 성분 d)의 일부 또는 분획이다.

성분 b) (글루코스) 또는 c) (DP 3 및 DP 4의 글루칸 분자)의 범위가 표현 "미만"과 함께 표시되는 경우, 이러한 범위의 하한은 a) - d)의 총 중량의 0 wt-% 초과, 바람직하게는 a) - d)의 총 중량의 적어도 0.01 wt-%, 더 바람직하게는 a) - d)의 총 중량의 적어도 0.1 wt-%이다. 따라서, 성분 b) 및 c)는 항상 존재한다.

다른 성분의 범위가 표현 "미만"과 함께 표시되는 경우, 이러한 범위의 하한은 바람직하게는 a) - d)의 총 중량의 0 wt-% 초과, 더 바람직하게는 a) - d)의 총 중량의 적어도 0.01 wt-%, 더욱더 바람직하게는 a) - d)의 총 중량의 적어도 0.1 wt-%이다.

조성물의 Mw는 Mw 0.8 - 15 kD, 바람직하게는 Mw 1 - 10 kD, 더 바람직하게는 1.2 - 6.2 kD 또는 1.0 - 6.2 kD, 더 바람직하게는 1.4 - 6 kD의 범위, 더 바람직하게는 1.6 내지 5.8 kD이다. 다른 가능한 범위는 1.3 - 6 kD, 1.5 - 5.8 kD, 1.5 내지 5 kD이다.

Mw의 이들 범위는 임의의 범위의 Mn과 조합될 수 있다. 조성물의 Mn은 바람직하게는 0.2 - 3 kD, 바람직하게는 0.3 내지 3 KD, 더 바람직하게는 0.5 내지 3 KD 또는 0.7- 3 kD, 더 바람직하게는 0.8 - 2.7 kD, 더 바람직하게는 0.9 - 2.6 kD의 범위이다. 다른 범위는 1 - 2.7 kD, 1.2 - 2.5 kD이다.

조성물의 하나의 실시양태에서, DP > 111의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 1.5 wt-% 미만의 양으로 존재한다.

조성물의 하나의 실시양태에서, DP > 246의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 0.6 wt-% 미만의 양으로 존재한다.

하나의 실시양태에서, 조성물은 글루코스를 조성물의 구성성분 a) (말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물)의 함량의 1/3 미만, 특히 말토스가 구성성분 a)로 사용되는 경우 말토스의 1/3 미만의 함량으로 포함한다.

하나의 실시양태에서, 조성물은 DP 3 및 DP 4 둘 다의 글루칸 분자를 조성물의 구성성분 a) (말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물)의 함량의 1/3 미만, 특히 말토스가 구성성분 a)로 사용되는 경우 말토스의 1/3 미만의 함량으로 포함한다.

하나의 실시양태에서, 조성물은 조성물의 구성성분 a) (말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물)를 a) - d)의 총 중량의 8 내지 65 wt-%의 함량으로 포함한다.

하나의 실시양태에서, 조성물은 DP > 4의 글루칸 분자를 a) - d)의 총 중량의 16 wt-% 초과, 바람직하게는 21 wt-% 초과의 함량으로 포함한다.

하나의 실시양태에서, DP 3 및 DP 4 둘 다의 글루칸 분자의 함량은 a) - d)의 총 중량의 15 wt-% 미만, 더 바람직하게는 a) - d)의 총 중량의 10 wt-% 미만, 더욱더 바람직하게는 a) - d)의 총 중량의 5 wt-% 미만이다.

하나의 실시양태에서, 0.8 내지 1.5 kD의 분자량 또는 DP5 - DP9의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 4 - 39 wt-%, 바람직하게는 6 - 23 wt-%이다.

하나의 실시양태에서, 1.5 내지 4.5 kD의 분자량 또는 DP10 - DP27의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 16 - 60 wt-%, 바람직하게는 20 - 60 wt-%이다.

하나의 실시양태에서, 4.5 내지 9 kD의 분자량 또는 DP28 - DP55의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 48 wt-% 미만, 바람직하게는 45 wt-% 미만이다.

하나의 실시양태에서, 9 kD 미만의 분자량 또는 DP < 55의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 85 wt-% 초과, 더 바람직하게는 총 CHO의 90 wt-% 초과이다.

하나의 실시양태에서, 0.8 - 4.5 kD의 분자량 또는 DP5 - DP27의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 18 wt-% 초과, 바람직하게는 25 wt-% 초과, 더욱더 바람직하게는 30 wt-% 초과이다.

하나의 실시양태에서, DP 3 및 4의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 30 wt-% 미만, 바람직하게는 2 내지 26 wt-%, 더 바람직하게는 2 내지 15 wt-%, 더욱더 바람직하게는 2 내지 10 wt-%이다.

하나의 실시양태에서, DP 5 및 6의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 35 wt-% 미만, 바람직하게는 1 내지 15 wt-%이다.

하나의 실시양태에서, DP 7 내지 10의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 35 wt-% 미만, 바람직하게는 1 내지 18 wt-%이다.

하나의 실시양태에서, DP < 10의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 15 - 85 wt-%, 바람직하게는 20 - 80 wt-%이다.

하나의 실시양태에서, DP > 25의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 1.9 - 59.5 wt-%, 바람직하게는 3.9 - 57.5 wt.-%, 바람직하게는 4.9 - 55.8 wt-%이다.

하나의 실시양태에서, DP > 30의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 59 wt-% 미만, 바람직하게는 55 wt-% 미만, 더 바람직하게는 50 wt-% 미만이다.

하나의 실시양태에서, DP > 111의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 1.5 wt-% 미만이다.

하나의 실시양태에서, DP > 246의 글루칸 분자의 함량은 총 CHO의 0.6 wt-% 미만이다.

상술된 바와 같이, 본 명세서의 특질은 임의의 방식 및 임의의 수로 조합될 수 있다. 하나의 가능한 조합만을 반영하는 매우 구체적인 실시양태에서, 본 발명은,

a) a) - d)의 총 중량의 5 내지 75 wt-%, 바람직하게는 8 - 65 wt-%, 더욱더 바람직하게는 10 - 55 wt-%의 함량의, 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 말토스,

d) a), b) 및 c)와 함께 100 wt-%를 제공하는 함량의, DP > 4의 글루칸 분자

를 포함하고, 여기서

- DP 3 및 4의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 30 wt-% 미만, 바람직하게는 2 내지 26% wt-%의 양으로 존재하고,

- DP 5 및 6의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 35 wt-% 미만, 바람직하게는 1 내지 15 wt-%의 양으로 존재하고,

- DP 7 내지 10의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 35 wt-% 미만, 바람직하게는 1 내지 18 wt-%의 양으로 존재하고,

- DP < 10의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 15 - 85 wt-%, 바람직하게는 20 - 80 wt-%의 양으로 존재하고,

- DP > 24의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 2 - 60 wt-%, 바람직하게는 4 - 58 wt-%, 바람직하게는 5 - 56 wt-%의 양으로 존재하고,

- DP > 25의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 1.9 - 59.5 wt-%, 바람직하게는 3.9 - 57.5 wt.-%, 바람직하게는 4.9 - 55.8 wt-%의 양으로 존재하고,

- DP > 30의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 59 wt-% 미만, 바람직하게는 55 wt-% 미만, 더 바람직하게는 50 wt-% 미만의 양으로 존재하고,

- DP > 55의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 15 wt-% 미만, 바람직하게는 12 wt-% 미만, 더 바람직하게는 10 wt-% 미만, 더더욱 바람직하게는 8 wt-% 미만의 양으로 존재하고,

- DP > 111의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 1.5 wt-% 미만의 양으로 존재하고,

- DP > 246의 글루칸 분자는 a) - d)의 총 중량의 0.6 wt-% 미만의 양으로 존재하는 조성물을 제공한다.

a) - d)의 중량 평균 분자량은, 함께 합쳐서, Mw 0.8 - 15 kD, 바람직하게는 Mw 1.0 - 10 kD, 더 바람직하게는 Mw 1.2 - 6.2 kD 또는 1.0 - 6.2 kD, 더 바람직하게는 1.4 - 6 kD, 더 바람직하게는 1.6 내지 5.8 kD일 수 있다.

a) - d)의 수 평균 분자량은, 함께 합쳐서, Mn 0.2 - 3 kD, 바람직하게는 Mn 0.3 - 3 kD, 더욱 바람직하게는 Mn 0.5 - 3 kD 또는 0.7-3 kD, 더 바람직하게는 0.8 - 2.7 kD, 더욱더 바람직하게는 0.9 - 2.6 kD일 수 있다. Mw 및 Mn의 범위는 임의의 방식으로 조합될 수 있다.

이하, 분지화에 대한 실시양태가 기술된다.

분지화의 %-값이 표시되는 경우, 이들 값은 mol-%를 의미한다. 분지도는 본원에서 무작위로 분포된 분자량을 갖는 본 발명의 글루칸의 샘플에서 측정되는 모든 글루코스 단량체의 총 수를 기준으로 하여 분지(즉, 글루칸 분자 내에 3개의 결합에 의해 포함됨)를 포함하는 글루코스 단량체의 퍼센트 수로서 정의된다.

분지도는 표준 메틸화 분석에 의해 또는 대안적으로 메틸화 후 환원적 분해의 방법에 의해 측정된다. 이들 방법은 특허 출원 WO 2007 128559 A2에 기술된 바와 같이 수행될 수 있지만, 본 발명에서는 WO 2007 128559 A2에서 측정된 프럭탄 대신에 글루칸을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 글루칸 출발 물질 또는 최종 제제의 분지화는 출발 물질의 선택을 포함하는 파라미터에 의해, 분지화 효소의 사용에 의해 및/또는 최종-생성물의 유리한 목적하는 분지화 동안 선택된 물리화학적 조건에서의 인큐베이션에 의해 변경될 수 있다.

바람직한 물리화학적 조건은 산성 또는 염기성 pH, 20 내지 150℃의 온도, 최대 10 bar의 압력, 가변 시간(1분 내지 100시간), 효소적 처리 전, 동안 또는 후의 인큐베이션을 포함한다.

분지화 효소는, 예컨대 아밀라제, 아밀로글루코시다제 및 트랜스글루코시다제를 포함한다.

전분 또는 덱스트린 내의 폴리글루코스 쇄는 주로 알파 1,4 결합에 의해 형성된다. 전분의 분지화 또는 덱스트린의 분지화는 알파 1,6 결합의 퍼센트로 정의된다.

덱스트란은 주로 알파 1,6-결합에 의해 형성되는 폴리글루코스 쇄를 함유한다. 덱스트란의 분지화는 알파 1,3 결합의 퍼센트로 정의된다.

본 발명의 프레임에서, 분지화의 용어는 글루칸 제제 내의 결합의 임의의 다수의 특성으로 확대되어야 한다.

본 발명은 특히 본 발명의 조성물의 일부일 수 있는 가용성 당류 중합체의 상기 제제에 관한 것이며, 여기서 당류 중합체는 덱스트린 또는 덱스트린 유도체이고, 바람직하게는 1,6 글리코시드 결합에 의한 덱스트린 분지화는 11% 초과, 바람직하게는 12% 초과, 더욱더 바람직하게는 15 초과, 더더욱 바람직하게는 15% 초과, 17.5% 초과 또는 20% 초과이다.

본 발명은 특히 본 발명의 조성물의 일부일 수 있는 가용성 당류 중합체의 상기 제제에 관한 것이며, 여기서 당류 중합체는 덱스트린이고, 1,6 글리코시드 결합에 의한 분지화는 7% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 더욱더 바람직하게는 5% 미만, 더더욱 바람직하게는 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만이다.

당류 중합체 조성물에 대한 낮은 또는 높은 분지화에 대한 옵션은 하기 목적을 위해 의도될 수 있다: 높게 분지된 글루칸은 아밀라제의 활성 하에서 더 느리게 분해하며, 따라서 복막 투석 동안 더 느리게 분해할 것이다. 환자의 잔류 신장 기능에 따라, 중합체 안정성을 조정할 수 있다.

예컨대 농축된(예컨대 3 내지 6%) 용액에서 낮게 분지된 또는 분지되지 않은 당류 중합체는 높은 잔류 신장 기능을 갖는 환자에 적용될 수 있다. 분해 효소에 의한 증가된 분해는 소분자량 분해 생성물의 가능한 흡수를 증가시키고, 한외여과를 낮게 유지하고, 심지어 투석액으로부터 환자 시스템으로의 액체의 일부 역 확산을 허용한다. 소분자량 화합물, 예컨대 말토스, 이소-말토스 등은 세포내 말타제에 의해 글루코스로 전환되기 전에 신장에 의해 배출될 것이다. 그 결과, 저분자량 생성물이 투석액에 들어가는 것을 보장하기에 충분한 한외-여과가 발생할 것이나, 전체적으로 낮은 한외-여과가 잔류하는 잔존 신장 기능을 지탱할 것이다.

낮은 알파 1-6 분지화는 또한 밀 알러지가 의심되는 환자에게 유리할 것이다.

더 높게 농축된 용액(예컨대, 5 내지 7.5%), 예컨대 고도로 분지된 말토덱스트린은 낮은 잔류 신장 기능을 갖거나 잔류 신장 기능이 없는 환자에게 적용되어 UF 비율 및 NUF를 증가시키고, 효소적 분해를 감소시켜, 더 오랜 시간 동안 고-삼투질농도를 유지시키고 투석 체류 동안 환자에 의한 CHO 흡수를 감소시킬 수 있다.

조성물의 하나의 실시양태에서, 글루칸 또는 글루칸 분자는 유도체화된다. "유도체화된"의 정의는 앞서 제공되었다.

유도체화는 효소적, 화학적 및/또는 물리적 변형에 의해 수행될 수 있다.

글루칸은 에테르화, 에스테르화, 알킬화, 가교결합, 산화, 환원, 알칼리로의 처리 및/또는 가수분해, 특히 산성 또는 효소적 가수분해에 의해 변형될 수 있다, 특히 글루칸 내의 하나 이상의 OH 기가 이러한 방식으로 변형될 수 있다.

구체적인 실시양태에서, "유도체화된"은 글루칸 내의 하나 또는 수개의 OH 기가 변형되는 것을 의미한다. 변형은 특히 글루칸의 하나 또는 수개의 OH 기의 치환 또는 작용화이다. 변형은 하나 이상의 말단 OH 기, 환원 말단의 OH 기 및/또는 다른 OH 기에서의 변형일 수 있다.

유도체는 슈가-알콜, 특히 글루시톨, 슈가-산, 특히 글루콘산 또는 알킬글리코시드일 수 있다.

구체적인 실시양태에서, 하나 이상의 OH 기가 -O-R 기로 변형될 수 있으며, 여기서 R은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

i) 치환 또는 비치환된, 분지된 또는 선형, 포화 또는 불포화된 하이드로카빌 기, 특히 메틸, 에틸, 프로필(n- 또는 이소), 부틸(n, 이소 또는 3차), 히드록시에틸, 히드록시프로필(n- 또는 이소), 히드록시부틸(n, 이소 또는 3차), CH(CH₂OH)₂, CH(CH₂(OH))₂, CH(CH₂OH)(CHOHCH₂OH)로부터 선택되는 알킬 또는 히드록실 알킬. 이 변형은 특히 말단 또는 환원적 OH 기, 임의적으로 또한 다른 OH 기에 적용가능하다.

ii) OH, -O-당류, -히드로카빌옥시, 치환된 -히드로카빌옥시, 및 -술폭시, CO-NH-(CH2)n-COOH, -CO-NH-(CH2)n COO-, -CN, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -(CH2)CN, -(CH2)n-Cl, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-I, -(CH2)n-NO2, -O-PO₃ ^2-, -O-PO₃H-, -O-PO₃H₂, -NH₂, -NH-알킬, -N(-알킬1,-알킬2), -N⁺H₃, -N⁺H₂-알킬, -N⁺H(-알킬1,-알킬2),-N⁺(-알킬1,-알킬2,-알킬3), -B(OH)₂, -CHO, -CO-알킬), -CF₃, -CN, -CH2CN. 여기서, 알킬은 선형 또는 분지된(C1-C5) 알킬, 부분적으로 불포화된 알킬일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NaOCl의 용액을 제공하고 NaOCl 용액을 전분 용액에 첨가하여 전분을 산화시키는 물 중의 글루칸 출발 물질 또는 중간 또는 최종 제제의 용액을 제공한다. 이러한 산화는 글루칸의 글루콘산으로의 변형을 초래할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 글루칸 출발 물질 또는 중간 또는 최종 제제를 산 및 알콜에 용해시키는 것을 제공한다. 이러한 용해는 1 내지 40시간 동안 발생할 수 있다. 이러한 용해는 100℃까지, 결국 150℃까지의 더 높은 온도까지 가열될 수 있다. 이러한 조건 하의 이러한 혼합물은 전분을 가수분해하고 이를 알킬화 할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 글루칸 출발 물질 또는 중간 또는 최종 제제는 알킬렌-옥사이드, 예컨대 메틸렌-, 에틸렌-, 프로필렌-, 부틸렌-옥사이드를 사용하여 에테르 합성을 따를 수 있다.

"중간 제제"는 특히 a)가 첨가되기 전, 특히 a)가 말토스가 아닌 경우, 조성물의 성분 b) - d)의 제조를 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에서 글루칸은 말단 포름알데히드, 알돈산 및/또는 푸르푸랄이 없거나 실질적으로 없을 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 및 물을 포함하는 액체 수성 조성물을 제공한다. 이 액체 조성물은 용액, 분산액, 에멀젼 또는 용액, 분산액 및/또는 에멀젼의 혼합물, 또는 용액 및 분산액의 혼합물, 바람직하게는 조성물 및 존재하는 경우 다른 구성성분이 액체상에 용해되는 것을 의미하는 용액일 수 있다. 액체상 및 액체 조성물은 주로(액체상의 90 vol-% 초과, 바람직하게는 95 vol-% 초과) 또는 단독으로 물일 수 있다.

액체 수성 조성물은 투석 유체이거나, 특히 복막 투석을 위한 투석 유체로서 사용될 수 있다.

액체 수성 조성물은 pH 6.8 내지 7.7을 가질 수 있다.

액체 수성 조성물은, 특히 투석을 위한 용액인 경우, 또한 완충제(특히, 락테이트, 아세테이트, 글루코네이트) 및 다른 첨가제, 예컨대 아미노사, 인슐린, 폴리올, 예컨대 소르비톨, 에리트리톨, 만니톨, 말티톨 또는 자일리톨, 또는 수소화된 전분 가수분해물을 포함할 수 있다.

하나의 실시양태에서, 액체 수성 조성물은 280 내지 450 mosm/kg, 바람직하게는 290 내지 420 mosm/kg의 삼투질농도를 갖는다.

본 발명의 추가의 측면에서, 상술된 조성물 또는 상술된 액체 수성 조성물은 의약 또는 약제로서 사용하거나 치료에 사용하기 위한 것이다.

보다 구체적으로, 상술된 조성물, 또는 상술된 액체 수성 조성물은

- 특히 감소된 세포독성을 갖는 복막 치료 유체 또는 용액,

- 특히 감소된 세포독성을 갖는 투석 유체 또는 용액, 특히 복막 투석 유체 또는 용액,

- 위장관 용액, 예컨대 소화관 세정 용액,

- 영양 용액,

- 영양 주입물,

- 약물 투여 용액,

- 해독 용액,

- 특히 생리학적 체액을 위한, 더욱 특히 혈액, 혈장, 혈청 또는 사이질 체액을 위한 대체물 또는 첨가물로서의 생리학적 대체 또는 첨가 제제,

- 수술 후 유착 감소 용액,

- 관장용 용액,

- 완하제,

- 삼투제, 특히 삼투 드라이버,

- 유아 식이,

- 세포독성이 감소된 악제로서 사용하거나

신장 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.

상술된 조성물 또는 상술된 액체 수성 조성물은 지금까지 공지된 생성물과 비교하여 감소된 세포독성을 가질 수 있다. 따라서, 이는 세포독성이 감소된 제제로서 그 자체로 또는 하나 이상의 언급된 적용에 사용될 수 있다.

바람직한 의료 용액은 생리학적 체액, 예컨대 혈액, 혈청, 및 사이질 체액 또는 위장관 적용을 위한 용액, 예컨대 소화관 세정 용액, 클리스터, 및 영양 용액을 대체하거나 이에 첨가되는 용액이다. 정맥내, 복강내 또는 다른 피하 적용을 위한 용액도 포함된다. 바람직한 의료 용액은 복막 치료 용액이다. 바람직한 복막 치료 용액은 복막 투석 용액이다.

의료 적용의 맥락에서, 용액은 생리학적 삼투질농도가 의도되거나 저- 또는 고-삼투질농도가 목표이기 때문에 삼투질농도의 조절이 역할을 하는 인체에 적용될 수 있다.

바람직한 의료 적용은 의료 용액을 이의 특정 목적에 적응시키기 위해 본 발명의 조성물, 특히 이중양상 조성물을 삼투제로 사용하는 것이다. 상이한 의료 용액은 상이한 삼투압을 가질 수 있으며, 예컨대 혈액 대체를 위해서는 의료 용액의 삼투압은 생리학적 농도에 가까울 수 있는 반면, 장 또는 복막 적용을 위해서는 고-삼투압이 적용될 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명의 조성물은 PTF 또는 PDF에 대한 삼투제로서 적용된다. 추가의 관련된 측면에서, 청구된 조성물을 삼투제로 함유하는 PTF는 본 발명의 2개 이상의 상이한 조성물의 조합의 적용을 특징으로 한다.

특히 PDF에서 삼투 드라이버로서의 사용에 대해, 언급된 조성물은, 단독 삼투제로서, 7.5% 미만, 바람직하게는 7.2% 미만의 농도로, 생리학적 염 농도의 완충된 용액 내에서, 예컨대 복막 투석에서 2, 4 또는 6시간의 체류에 적용되는 경우, CHO 흡수당 유사한 또는 높은 NUF 비율로, 이코덱스티린 7.5%보다 상당히 높은 NUF 유체 부피를 생성하는 데 사용될 수 있다.

상술된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 하기를 포함하는 상이한 분야에서 사용된다:

- 유아 식이 및 의료 환자의 급식(feeding);

- 혈액 혈장 대체물의 구성;

- 장관성 및 장관외성 치료제의 제조;

- PTF의 제조; 및

- 신장 질환 치료를 위한 투석 용액의 제조.

용어 "의료 적용을 위한 조성물"은 임의의 종류의 생리학적으로 적용 가능한 용액, 예컨대 마실 수 있는 위장관 용액, 영양 주입물 및 다른 마실 수 있는 적용물, 약물 투여 및 해독 용액, 생리학적 대체 제제, 또는 수술 후 유착 감소 용액을 포함한다. 본 발명에서 의료 적용을 위한 조성물의 바람직한 적용은 복막 치료 유체(PDF) 또는 복막 투석 유체(PTF)이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 투석 용액의 제조에 적용되는 상술된 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 복막 투석 유체를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 PTF를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 단독 삼투제로 7.5% 미만의 농도로 생리학적 염 농도의 완충 용액 내에서 6시간 미만의 복막 투석 체류에서 적용되는 경우, CHO(중량) 흡수당 유사한 또는 높은 NUF(부피)로, 엑스트라닐®(이코덱스트린 7.5%)보다 높은 UF 또는 NUF 유체 부피를 생성하기 위한 기술된 조성물의 사용을 제공한다.

이하, 본 발명의 생성물을 수득하는 방법이 기술된다.

본 발명, 특히 성분 b) - d)(바람직하게는, 조합됨)의 조성물, 또는 성분 a)가 말토스인 경우의 조성물 중의 글루칸 중합체는 산업용 당류 용액의 산 및/또는 효소적 가수분해; 효소적 재중합화 및 분지화에 의해; 이어서 분별에 의해 제조될 수 있다. 또는, 이러한 반응 동안 지속적인 분별에 의해 혼합물로부터 반응 생성물을 연속적으로 분리함으로써 제조될 수 있다. 상이한 중간 제제는 별도로 수행되고 나중에 함께 혼합될 수 있다. 다른 저분자량 분자, 예컨대 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로부터 선택되는 화합물은 목적하는 최종 조성물을 수득하기 위해 나중에 첨가될 수 있다. 산업용 당류 용액은 전분 시럽 및 말토스 시럽을 포함한다. 산업용 당류는 그들의 당류 내용물의 치환, 부분 치환 또는 분지화를 위해 전처리될 수 있거나, 중간 다당류 제제가 이 목적으로 처리될 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은

- 10 wt-% 내지 80 wt-%의 고체 함량을 갖는, 전분의 수용액을 제조하는 단계;

- 용액을 정제하는 단계;

- 40000 D보다 높은 분자량을 갖는 분자량 당류 분획을 제거 또는 감소시키고 다른 분획을 회수하는 방식으로 용액을 분별하는 단계;

- 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 말토스를 첨가하는 단계

를 단계를 포함하는, 상술된 액체 수성 조성물을 생성하는 방법에 관한 것이다.

분별 및 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물, 말토스 및/또는 글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 첨가에 의해, 상술된 조성물은 용액으로 수득된다.

추가의 단계에서, 글루코스가 첨가될 수 있다. 글루코스는 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 함께 또는 별도로 첨가될 수 있다. 예컨대, 말토스를 첨가하는 경우, 글루코스를 포함하는 말토스 제품이 첨가될 수 있다. 말토스는 종종, 예컨대 말토스 시럽이 첨가되는 경우, 글루코스의 양을 포함한다.

본 발명의 건조 조성물은 상술된 과정의 생성물을 건조시킴으로써 수득될 수 있다.

특정 전분의 아밀로스/아밀로펙틴의 초기 비율은 특정 적용에서 요구되는 바와 같이 높은 또는 낮은 분지형 말토덱스트린의 생성을 단순화하기 위해 이용될 수 있다.

본 발명에서 바람직한 가용성 글루코스 중합체는 전분의 효소적 처리로 생성되는 덱스트린이다.

본 발명의 이러한 가용성 글루코스 중합체는 특히 하기 단계 중 수개 또는 전부의 조합을 포함하는 과정에 따라 제조된다:

1) 말토덱스트린 또는 당류 중합체 제제에 대해 목적하는 분지도에 따라 정의된 아밀로펙틴 함량의 전분을 선택하는 단계;

2) 10 내지 80 중량%의 고체 함량을 갖는 전분의 수용액을 선택 또는 제조하는 단계;

3) 임의적으로, 정의된 분지화를 목표로 하는 경우, 상기 용액을 분지화 효소로 처리하는 단계;

4) 임의적으로 유도체화하는 단계;

5) 상기 용액을, 바람직하게는 5 내지 10분 동안, 아밀로글루코시다제 및/또는 아밀라제(예컨대, pH 6에서 80 내지 98℃에서 0.1% 호열성 아밀라제)로부터 선택되는 효소의 조합으로 연속적으로 처리함으로써 젤라틴화하는 단계;

6) 임의적으로, 추가로 혼합될 수개의 용액(예컨대, 4500 내지 9000 D의 고분자량에 대한 하나의 용액, 1500 내지 18000 D의 분자량에 대한 하나의 용액 및 200 내지 1500 D의 분자량에 대한 하나의 용액)을 분별하는 단계로서, 이러한 단계는 높은 유연성, 최종 제제에서 중합체의 넓은 분자량 스펙트럼 및 동시에 최종 의료 적용에서 선택된 중합체의 최고 엄격도를 가능하게 하는 단계;

7) 용액을, 예컨대 활성화된 탄소 상에서의 처리에 의해, 또는 여과(예컨대, 유리 세공 필터, 세라믹 필터 또는 필터막)에 의해, 또는 친화성 절차에 의해 정제하는 단계;

8) 고분자량 당류 분획, 바람직하게는 40000 D보다 높은, 더욱 바람직하게는 18 kD보다 높은 분자량을 갖는 고분자량 당류 분획을 제거 또는 크게 감소시키고 다른 분획을 회수하는 방식으로 용액을 분별하는 단계;

9) 말토스 농축된 분말 또는 용액을 선택 또는 제조하는 단계;

10) 임의적으로, 말토스의 첨가에 의해, 바람직하게는 200 내지 1500 D의 저분자량 분획을 용액의 NUF 필요에 적응시키고, 임의적으로 글루코스를, 예컨대 최종 용액의 0.2% w/v% 글루코스 총 농도까지 첨가하는 단계.

상술된 단계는 또한 보다 일반적인 방법으로 이전에 기술된 단계를 추가로 정의하는 데 사용될 수 있다.

용액이 본 발명에 따른 중합체를 물 중에 용해시킴으로써 수득되는 경우, 이는 투명하고 무색이어야 한다. 이는 바람직하게는 내독소, 펩티도글리칸 및 베타-글루칸, 및 또한 출발 물질로부터 또는 이를 생성하는 데 사용된 효소 제제로부터 유래하는 오염물이 없다.

이 효과를 위해, 상기 용액에 사용되는 임의의 고도로 분지된 중합체는 바람직하게는 임의의 착색 또는 임의의 원하지 않는 오염물, 예컨대 단백질, 세균, 세균 독소, 바이러스, 섬유, 미량의 금속 등을 제거하기 위해 정제를 겪을 것이다. 이 정제 단계는 당업자에게 공지된 기술에 따라 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 한 단계는 목적하는 글루코스 중합체 제제를 생성하기에 적합한 분자량의 분획을 수집하는 것으로 이루어질 수 있다. 이들 분획은 그대로 조합될 수 있고, 중합체는 에탄올 첨가에 의해 침전되고, 정제되고, 진공 하에 또는 달리 분무 건조에 의해 또는 당업자에게 공지된 다른 기술에 의해 건조될 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 예컨대 삼투제로서의 상술된 바와 같은 액체 수성 조성물, 또는 상술된 바와 같은 건조 조성물을 함유하는 적어도 하나의 구획을 포함하는 컨테이너, 예컨대 PDF 컨테이너, 또는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 컨테이너 또는 키트는, 투석 유체의 추가 부분을 함유하는 제2 구획을 가질 수 있으며, 이는 제1 구획으로부터의 산성 유체와 혼합 시 pH 7.0 내지 7.5의 투석 유체를 재구성한다. 컨테이너의 또 다른 구획은 버퍼 용액을 포함할 수 있다. 제1 구획 내의 액체 수성 조성물은 pH 1 - 6 또는 2 - 4와 같은 산성 pH를 가질 수 있다. 버퍼 용액은 pH 6.5 내지 8, 바람직하게는 pH 6.8 내지 7.7, 더 바람직하게는 pH 7 내지 7.5 범위의 pH를 생성하기에 적합한 pH를 가질 수 있다.

실시예

이들 실시예에서, 용어 "엑스트라닐"은 등록된 상표명을 의미한다.

실시예 1: 산업용 당류 중합체 제조

전분 밀크를 산-유동화된 상업적으로 이용 가능한 옥수수 전분으로부터 제조한다. 20 내지 50% 고체를 함유하는 전분의 현탁액을 90℃에서 완전히 가용화될 때까지 교반시켜 제조한다. 이어서, 이 용액을 60℃로 냉각시키고, 시트르산으로 pH 6 내지 6.5로 조정한다.

젤라틴화를 위해, 전분을 0.1% 열-안정 알파-아밀라제로 반응 매질 중에서 처리하고, 반응을 5 내지 10분 동안 88 내지 92℃로 가열하여 정지시킨다.

덱스트린화를 위해, pH를 4 내지 5로 조정하고, 아밀라제의 농도를 0.3%로 증가시키고, 반응을 추가의 수시간 동안 수행한다.

최종 용액은 30,000 10,000 5,000 달톤 분별 디바이스, 예컨대 막 또는 세라믹 필터를 포함하는 수개의 단계에서 분별된다.

표 1은, 본 발명에 따라 생리학적 염 조건 및 pH 6.8 내지 7.5의 존재 하에 2개의 PDF 용액의 물리화학적 특성이 수득되는, 2개의 표적 글루칸 중간 제제 또는 조성물을 나타낸다.

실시예 2: 실험적 제조

이 실시예에서, 본 발명자들은 3.4 내지 6.1 kD의 Mw 및 2 내지 3.7 kD의 Mn의 다당류 제제 및 최종 삼투 활성 조성물을 생성하였다.

모든 경우에, 이러한 중합체 분획은 18 kD보다 높은 분자량을 갖는 중합체를 1.5 wt-% 미만 및 40 kD보다 높은 분자량을 갖는 중합체를 0.6 wt-% 미만으로 함유하였다.

출발 물질은 상업적으로 이용 가능한 엑스트라닐®로부터의 이코덱스트린이었다. 80 리터의 배치가 2.5 Bar 미만의 입구 압력에서 3 내지 4 L/m2로 공급자에 의해 권장되는 바와 같은 0.5 m² pelicon 2 ultracel® 막에 제공되었다. 100 kD, 30 kD, 10 kD 및 5 kD의 막 컷오프에 대한 연속 단계가 상이한 설정에서 시험되었다. 일반적으로, 모든 필터 단계는 여과된 용액의 조성물 농도에 따라 5 내지 10%의 투석유물(retentate)의 생성을 초래하였다. 하기에서 용액 1, 2 및 3으로 불리는 3개의 중간 당류 중합체 제제가 이러한 방식으로 생성되었다. 모든 여과 단계는 엑스트라닐의 최초 버퍼에서 수행되었고, 버퍼 조성물 및 pH는 워크플로우를 통해 조절되었다.

용액 1은 Pelicon Ultracel® 100kD, 30kD, 10kD, 10kD를 통과하는 엑스트라닐 80 리터로부터 생성되었으며, 최종적으로 5 kD 필터 상에서 농축되었다.

용액 2는 용액 1과 동일한 필터 조합으로 수행되나, 연속적으로 이전 여과 사이클이 완료되기 전에 다음 필터 상에서의 여과가 개시되었다. 이는 시간은 절약하나 여과 효율은 감소시켰다.

용액 3은 용액 2와 같이 생성되었으나, 이번에는 5 kD 막이 보충 필터로서 2회 적용된 후, 중간 당류 중합체 제제를 농축시키기 위해 다시 적용되었다.

그 결과는, 매우 상이한 방법으로 비교 결과가 수득될 수 있음을 나타낸다.

모든 용액은 5 내지 200 bar의 압력에서 1.2 ml/min로 300*4.6 mm 크기의 미소구체 60 SEC 5 μm 컬럼 상에서 겔 투과 크로마토그래피에 의해 그들의 탄수화물 조성에 대해 분석되었다. 크로마토그래피는 정제수로 수행되었다. 이코텍스트린, 70 kD, 10 kD 및 5 kD 덱스트란 분자량 마커를 병렬로 진행시켜 중간 제제의 조성을 확인하였다. 탄수화물 농도를 RI 검출로 측정하였다. 요약하면, 총 탄수화물 농도는 이코텍스트린, 말토스 및 글루코스 표준 용액에 대해 설정된 보정 후 배경 차감 후의 곡선 아래 면적에 해당한다. 분자량 크기 분획의 정량화는 비교 표준으로서 덱스트란 분자량 표준 및 이코덱스트린을 사용하여 평가되었다.

분획의 분자량 조성의 결과가 표 2 내지 5에 제공된다. 표에서 "MW"는 "분자량"을 의미하고, "Mw"는 "중량 평균 분자량"을 의미한다.

실시예 3: 상이한 삼투 활성 조성물의 Mw 및 Mn 계산에 대한 예

각각의 분획 i에 대해, Mol 농도는 이러한 분획의 화합물 분자 수(ni)에 대한 값으로 취해지고, 분획의 평균 분자량은 그 분획의 모든 분자의 분자량 Mi로 설명된다. 이어서, 본 발명자들은 합 ∑(ni) = 27.5, ∑(ni^*Mi) = 57.5, 및 ∑(ni^*Mi²) = 200.8을 설정하고, Mw = ∑(ni^*Mi²)/∑(ni^*Mi) = 3.49 kD 뿐만 아니라 Mn = ∑(ni^*Mi)/∑(ni) = 2.09 kD를 계산할 수 있다.

말토스(1% 용액)의 Mw 및 Mn을 계산한다:

1% 말토스의 분획은 29M(ni)의 농도, 0.342 kD의 분자량의 단일 분획에 대응하며, 그 결과 ∑(ni) = ni = 29, ∑(ni^*Mi) = niMi = 10, 및 ∑(ni^*Mi²) = niMi² = 3.42가 된다.

용액 3의 5.75% 당류 중합체 및 1% 말토스의 조성물의 Mw 및 Mn을 계산한다:

Mw

= ∑(ni^*Mi²)/∑(ni^*Mi)

= [∑Sol3(ni^*Mi²)+[∑mal(ni^*Mi²)]/[∑Sol3(ni^*Mi)+∑mal(ni^*Mi)]

= (200.8 + 3.42)/(57.5 + 10)

= 3.03

Mn

= Mn = ∑(ni*Mi)/∑(ni)

= ∑Sol3(ni^*Mi)+∑mal(ni^*Mi)]/[∑Sol3(ni)+∑mal(ni)]

= (57.5 + 10)/(27.4 + 29)

= 1.19

각각의 분획 i에 대해, Mol 농도는 이러한 분획의 화합물 분자 수(ni)에 대한 값으로 취해지고, 대응하는 아미노산의 분자량은 Mi로 설명된다. 이어서, 본 발명자들은 합 ∑(ni) = 76.7, ∑(ni^*Mi) = 10, 및 ∑(ni^*Mi²) = 1.37을 설정하고, Mw = ∑(ni^*Mi²)/∑(ni^*Mi) = 0.137 kD 뿐만 아니라 Mn = ∑(ni^*Mi)/∑(ni) = 0.130 kD를 계산할 수 있다.

용액 3의 5.75% 당류 중합체 및 1% 아미노산 혼합물의 조성물의 Mw 및 Mn을 계산한다:

Mw

= ∑(ni^*Mi²)/∑(ni^*Mi)

= ∑Sol3(ni^*Mi²)+[∑aam(ni^*Mi²)]/[∑Sol3(ni^*Mi)+aam(ni^*Mi)]

= (200.8 + 1.4)/(57.5 + 10)

= 3.00

Mn

= Mn = ∑(ni*Mi)/∑(ni)

= ∑Sol3(ni^*Mi)+∑aam(ni^*Mi)]/[∑Sol3(ni)+∑aam(ni)]

= (57.5 + 10)/(27.4 + 76.7)

= 0.75

실시예 4: 생리학적 버퍼 중의 청구된 삼투 활성 조성물의 삼투질농도

실시예 2로부터의 중간 당류 중합체 제제 1 및 3을, SMOMAT 030 고노텍 빙점내림 침투압계 상에서 동결점 방법을 이용하여 0, 1, 2 및 4 % 말토스의 존재 하에 상이한 농도에서 삼투질농도에 대해 측정하였다(mOsmol/kg). 모든 경우에, 이코덱스트린과 비교하여 더 높은 삼투질농도가 발견되었다.

실험 결과:

이러한 제제의 모든 중간 제제. 제제 및 용액을 pH 5.5에서 1x버퍼(5.4 g/l NaCl, 4.5 g/l Na-락테이트, 0.257 g/l CaCl₂ 및 0.051 g/l MgCl₂) 중에 연속적으로 유지시켰다. 말토스를 상이한 농도로 중간 당류 중합체 제제에 첨가하였다. 따라서, 삼투질농도의 변화는 단지 중간 당류 중합체 제제의 농도 변화에 기인한다(표 8 내지 11).

수득된 실험 결과를 정규화하고 외삽하여, 본 출원에 의해 청구되는 농도의 범위에 걸쳐 3개의 용액에 대한 삼투질농도를 추정하였다(표 12 - 15).

본 발명의 용액에 대해 정규화되고 외삽된 삼투질농도

당업자는 다른 용액이 용액 1 및 3보다 낮은 Mw, Mn의 중간 당류 중합체 제제로 제조될 수 있다는 것을 이해한다. 이러한 용액은 4% 말토스의 존재 하에 500 mOsmol/kg까지의 유사한 농도에서 더 높은 삼투질농도를 나타낸다.

본 발명자들은 또한 아미노산 혼합물(조성은 실시예 3 참조), 말토스, 슈크로스, 글루코스, 글리세롤, 카르니틴 또는 카니솔을 첨가하면서, 용액 3 당류 중합체 5.75% 및 이코텍스트린 7.5%(둘 다 생리학적 버퍼 중)의 삼투질농도를 측정하였다(표 16).

실시예 5: 동물 모델에서 한외여과 및 CHO 흡수 평가

본 발명자들의 당류 중합체 제제(용액 3, 5.75 wt-% 글루칸) 중 하나를 1% 말토스로 보충하여 6.75%M의 총 CHO 농도 및 329 mOsmol/kg의 삼투질 농도의 용액 4(실시예 3, Mw = 3.03 kD, Mn = 1.19 kD))을 수득하고, 7.5% 이코텍스트린을 함유하는 상업용 엑스트라닐®과 비교하여, 레이폴트 등(Leypoldt et al., 2013, PDI Vol. 33, pp 124-131)에 의해 기술된 토끼 모델에 적용하였다. 6마리의 토끼를 2개의 그룹 A 및 B로 분리하였다. 2개의 용액을 교차 연구 프레임으로 두 그룹에 대해 시험하였다.

레이폴트 등은 240분의 단일 체류 후 한외여과를 계산하고, 형광 부피 마커로 휴지(resting) 부피를 보정하였다. 대신, 본 발명자들은 3, 30, 60, 120 및 240분에 하루 5번의 체류를 수행하였다. 3분 체류는, 단일 체류에서 복막으로부터 회수될 수 없는 부피를 차지하고, 단지 신선한 PD 유체만이 30분 체류 동안 복막에 존재한다는 것을 보증하기 위한 예비-플러싱(pre-flushing) 체류로서 작용하였다. 추가의 체류는 하루 동안 내내 연속적으로 수행되었다. 각각의 체류의 말에, 투석액을 회수하고, 투석액 부피를 설정하고 순 한외여과 부피를 계산하기 위해 중량을 측정하였다. 모든 투석액의 샘플에 대해 총 CHO 농도를 측정하였다. CHO 정량화 방법은 실시예 2에 기술되어 있다. 총 6마리의 토끼에 대해 본 발명에 해당하는 실험 투석 용액을 이코덱스트린과 비교하는 투석을 하였다. 3마리의 토끼는 시험 용액으로 출발하고, 다른 3마리의 토끼는 이코덱스트린 대조군 용액으로 출발하였다. 2일 투석 후, 토끼를 2일 동안 회복시키고, 각각 다른 투석 용액으로 전환시켰다. 모두 96번의 투석 체류가 수행되었으며, 각각의 토끼에 16번의 체류가 수행되었다. 본 발명자들은 토끼가 출발한 용액에 따른 체류 부피의 차이를 관찰하지 못했다. 통계학적 평가를 위해, 본 발명자들은 두 시험 그룹 모두에 대해 독립적인 분산을 갖는 단측 t-시험을 적용하였다. 모든 체류는 독립적인 이벤트로 간주되었으며, 다수의 시험에 대한 보정은 수행되지 않았다. 표 17은 각각의 체류에 대한 순 한외여과 부피(ml)에 대한 결과를 나타낸다(* < 5%에서의 통계학적 유의성).

요약하면, 본 발명자들은 하기를 발견하였다:

- 30분 동안 체류한 후 본 발명에 기반한 용액에 대한 평균 NUF는 9.3 ml/120 ml이고, 엑스트라닐에 대해서는 -2 ml/120 ml,

- 60분 동안 체류한 후 본 발명자들의 조성물에 대한 평균 NUF는 34 ml/120 ml이고, 엑스트라닐에 대해서는 12.3 ml/120 ml,

- 120분 동안 체류한 후 본 발명자들의 조성물에 대한 평균 NUF는 46 ml/120 ml이고, 엑스트라닐에 대해서는 13 ml/120 ml,

- 240분 동안 체류한 후 본 발명자들의 조성물에 대한 평균 NUF는 50 ml/120 ml이고, 엑스트라닐에 대해서는 28 ml/120 ml.

이들 결과는 본 발명자들에게 매우 놀라운 것이었다. 레이폴트 등에 의해 보고된 데이터에 기반하여, 본 발명자들은 20분에서 엑스트라닐에 대해 약 50 ml/120 ml의 NUF 값을 예상하였다. 모델 실현에 있어 가장 사소한 차이, 즉 본 발명자들이 단일 체류 대신에 하루 동안 4개의 실제 체류로 작업하였고 본 발명자들이 체류 후 휴지 부피에 대한 보정 없이 토끼로부터 회수된 부피만을 고려했다는 사실이 이러한 차이를 설명한다. 다른 한편으로, 본 발명자들은 하루 동안 다수의 체류를 했으므로, 휴지 부피는 본 발명자들의 연구에서 덜 문제가 되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 인간에서 짧은 체류에 해당하는, 이 모델의 모든 시점에서 이코덱스트린 대비 본 발명자들의 조성물 대의 비교적 높은 수행(시점 60, 120 및 240에서 더 대폭적임)은 본 발명자들의 예상을 훨씬 초과하였다. 이 모델은, 본 발명자들의 조성물이 심지어 이 동물 실험에서 적용된 것보다 낮은 농도에서도 일반적으로 모든 의료 적용에 대해 및 특히 복막 투석에 대해 매우 효과적인 삼투 드라이버일 것임을 나타낸다.

또한, 시험 용액에 대한 NUF/CHO 흡수(abs.) 비율은 모든 시점에서 높다. 더욱 중요하게는, 이 비율에 대한 3개의 최선의 값은 모두 심지어 이전에 장기 체류에 해당하는 것으로 특징지어졌던 240분에서도 시험 용액에 대한 것이다.

Claims

하기 a) - d)를 포함하는 삼투제로서 사용하기 위한 조성물로서,
a) a) - d)의 총 중량의 5 내지 75 wt-% 함량의, 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물,
b) a)의 함량의 1/2 미만의 함량 및 a) - d)의 총 중량의 5 wt-% 미만의 총 함량의 글루코스,
c) 함께 합쳐서 a)의 함량의 1/2 미만의 함량의, DP 3 및 DP 4의 글루칸 분자,
d) a), b) 및 c)와 함께 100 wt-%를 제공하는 함량의, DP > 4의 글루칸 분자를 포함하고, 여기서
- DP > 10의 글루칸 분자가 a) - d)의 총 중량의 15 - 80 wt-%의 양으로 존재하고,
- DP > 24의 글루칸 분자가 a) - d)의 총 중량의 2 - 60 wt-%의 양으로 존재하고,
- DP > 55의 글루칸 분자가 a) - d)의 총 중량의 15 wt-% 미만의 양으로 존재하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항에 있어서,
- 함께 합쳐서 a) - d)의 중량 평균 분자량이 Mw 0.8 - 15 kD이고,
- 함께 합쳐서 a) - d)의 수 평균 분자량이 Mn 0.2 - 3 kD인 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, DP > 111의 글루칸 분자가 1.5 wt-% 미만의 양으로 존재하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, DP > 246의 글루칸 분자가 0.6 wt-% 미만의 양으로 존재하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, DP > 10의 글루칸 분자가 20 - 80 wt-%의 양으로 존재하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, DP > 10의 글루칸 분자가 35 - 80 wt-%의 양으로 존재하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 글루코스를 a)의 함량의 1/3 미만의 함량으로 포함하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 글루코스를 적어도 0.1 wt-%의 함량으로 포함하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, DP 3 및 DP 4의 글루칸 분자를 함께 합쳐서 a)의 함량의 1/3 미만의 함량으로 포함하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, DP 3 및 DP 4의 글루칸 분자를 함께 합쳐서 적어도 0.1 wt-%의 함량으로 포함하는 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, a)의 화합물 또는 a)의 화합물의 혼합물을 8 내지 65 wt-%의 함량으로 포함하는 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, DP > 4의 글루칸 분자를 a) - d)의 총 중량의 16 wt-% 초과의 함량으로 포함하는 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 글루칸 분자가 유도체화된 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 성분 a)가 말토스인 것인 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제1항의 삼투제로서 사용하기 위한 조성물 및 물을 포함하는, 액체 수성 조성물로서,
- 복막 치료 유체 또는 용액,
- 투석 유체 또는 용액,
- 위장관 용액,
- 영양 용액,
- 영양 주입물,
- 약물 투여 용액,
- 해독 용액,
- 생리학적 대체 또는 첨가 제제,
- 수술 후 유착 감소 용액,
- 관장용 용액,
- 완하제,
- 유아 식이,
- 세포독성이 감소된 제제로서
또는 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 액체 수성 조성물.
제15항에 있어서, 280 내지 450 mosm/kg의 삼투질농도를 갖는 액체 수성 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 의약으로서 또는 치료에 사용되는, 삼투제로서 사용하기 위한 조성물.
제15항 또는 제16항의 액체 수성 조성물 또는 제1항 또는 제2항의 삼투제로서 사용하기 위한 조성물의 제조 방법으로서,
- 10 wt-% 내지 60 wt-%의 고체 함량을 갖는, 전분의 수용액을 제조하는 단계;
- 상기 용액을 아밀로글루코시다제, 아밀라제, 또는 둘 모두로부터 선택되는 효소의 특정 조합으로 연속적으로 처리함으로써 젤라틴화하는 단계;
- 용액을 정제하는 단계;
- 40000 D보다 높은 분자량을 갖는 분자량 당류 분획을 제거 또는 감소시키고 다른 분획을 회수하는 방식으로 용액을 분별하는 단계;
- 말토스, 글리세롤, 아미노산, 올리고펩티드 또는 이의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 첨가하는 단계
를 포함하고,
제1항 또는 제2항에서 정의되는 조성물 또는 제15항 또는 제16항에서 정의되는 액체 수성 조성물이 수득되는 것인 제조 방법.
제15항 또는 제16항의 액체 수성 조성물 또는 제1항 또는 제2항의 삼투제로서 사용하기 위한 조성물을 함유하는, 적어도 하나의 구획을 포함하는 컨테이너.
제15항에 있어서, 복막 투석 유체 또는 용액으로서 사용하기 위한 액체 수성 조성물.
제15항에 있어서, 생리학적 체액의 대체제로서 사용하기 위한 액체 수성 조성물.
제1항에 있어서, 삼투 드라이버로서 사용하기 위한 조성물.