DE102005020932A1

DE102005020932A1 - β-Grenzdextrine von amylopektinhaltigen Stärkefraktionen als osmotisches Agens in der Peritonealdialyse

Info

Publication number: DE102005020932A1
Application number: DE102005020932A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. Sommermeyer
Original assignee: Supramol Parenteral Colloids GmbH
Current assignee: Supramol Parenteral Colloids GmbH
Priority date: 2005-05-04
Filing date: 2005-05-04
Publication date: 2006-11-09

Abstract

Die bisher in der Peritonealdialyse als Glucoseersatz eingesetzten Maltodextrin-Fraktionen (Icodextrin) weisen den Nachteil der umfangreichen Resorption in die Blutbahn und in deren Folge Akkumulation von Maltose im Plasma auf. Es sollten daher verbesserte Glucosepolymer-Fraktionen gefunden werden, die diesen Nachteil nicht aufweisen. DOLLAR A Die neuen, verbesserten Glucosepolymer-Fraktionen zum Einsatz in der Peritonealdialyse bestehen aus beta-Grenzdextrinen von amylopektinhaltigen Stärke-Abbaufraktionen. DOLLAR A beta-Grenzdextrine von Abbaufraktionen amylopektinhaltigen Stärkefraktionen als osmotisches Agens in der Peritonealdialyse.

Description

Dialyse ist eine medizinische Therapieform, um die natürliche blutreinigende Funktion der Niere zu unterstützen oder zu ersetzen, sofern sie nicht mehr vorhanden oder nur eingeschränkt ist.
Während der Dialyse wird das mit toxischen Metaboliten belastete Blut des Patienten mit einer Waschflüssigkeit, einer sogenannten Dialyseflüssigkeit, in Kontakt gebracht, wobei Blut und Waschflüssigkeit durch eine semipermeable Membran getrennt sind, so daß höhermolekulare lebenswichtige Substanzen wie Proteine nicht in die Waschflüssigkeit übertreten können.
Die Dialyseflüssigkeit ist dabei so konzipiert, daß die toxischen Metaboliten aus dem Blut in die Dialyselösung übertreten. Sie enthält die Blutelektrolyte und ist isoton. Dem Blut werden die toxischen Metaboliten durch Diffusion entzogen, gleichzeitig erfolgt dabei auch die Entfernung von überschüssigem Wasser.
Bei der Anwendungsform der Hämodialyse wird das Patientenblut zeitweilig dem Körper entzogen und in einer Hämodialysemaschine durch künstliche semipermeable Membranen mit Hilfe von Pumpen dialysiert. Der dabei angelegte hydraulische Druck über die Membran entzieht dabei dem Blut Wasser.
Die Hämodialyse bei nierenkranken Patienten setzt in der Regel erst ein in einem späteren Stadium der Erkrankung, bei der kaum noch eine Restfunktion der Niere vorhanden ist. Meist werden die Patienten vor diesem Stadium über die Peritonealdialyse behandelt, bei der die Kapillarbettmembranen des Peritoneums als semipermeable Trennung zwischen Spüllösung und Blut dienen. Die Peritonealmembran hat also bei der Peritonealdialyse dieselbe Funktion wie die synthetische Membran bei der Hämodialyse.
Bei der Peritonealdialyse wird die Spüllösung in das Peritoneum mit Hilfe von z. B. einem Katheter eingeführt. Sie verweilt dann einige Stunden oder über Nacht und wird dann entfernt oder ausgetauscht gegen eine neue Spüllösung.
Zur Erzeugung eines Druckgradienten über die Peritonealmembran zur Entfernung von Wasser aus dem Patienten muß außer den normalerweise vorhandenen Blut-Elektrolyt-Konzentrationen eine osmotisch aktive Substanz vorhanden sein, die eine osmotische Druckdifferenz aufbaut. Häufig wird dazu Glucose eingesetzt, welche allerdings ins Blut diffundieren kann und eine Gleichgewichtskonzentration innerhalb weniger Stunden erreicht.

In neuerer Zeit ist bei der Peritonealdialyse die als osmotisches Agens benutzte Glucose wegen Nebenwirkungen durch Glucose-Polymerfraktionen ersetzt worden. Diese Glucose-Polymerfraktionen besitzen noch ausreichende osmotische Effizienz, um die notwendigen Ultrafiltrationsraten zur Entfernung der unerwünschten Bestandteile aus dem Blut zu erzeugen. Gleichzeitig aber wird im Vergleich zur Glucose deutlich weniger Substanz aus dem Peritoneum in die Zirkulation resorbiert, so daß die Kalorienaufnahme reduziert ist im Falle des Einsatzes von Glucose-Polymeren. Dadurch werden Hyperglykämie und Hyperinsulinämie vermieden und langfristig Hyperlipidämie und Übergewicht des Patienten reduziert. [C.D. Mistry and R. Gokal: Single daily overnight (12-h dwell) use of 7,5 % glucose polymer (Mw 18 700; Mn 7300) + 0.35 % glucose solution: a 3-month study. Nephrol Dial Transplant (1993) 8: 443–447].

Bei der derzeit im Markt eingeführten Wirksubstanz Icodextrin [Donald S. Davies: Kinetics of Icodextrin. Scientific Symposium on Icodextrin in PD, Dec. 1993, London, United Kingdom, Peritoneal Dialysis International, Vol. 14, Suppl. 2, 1994, 45–50], ein Maisstärke-Hydrolysat mittleren Molekulargewichts von Mw 13.000–19.000 und einer mittleren Verzweigung von < 10 Mol%, ist jedoch bekannt, daß ein großer Anteil bei der Dialyse in die Blutzirkulation übergeht und dort durch die α-Amylase zu oligomeren Glucosen, hauptsächlich Maltosen, abgebaut wird. Letztere kumuliert im Blut bei Dauerbehandlung in unakzeptablem Maße.

Es bestand daher die Aufgabe, verbesserte polymere Glucose-Fraktionen zu finden, die die oben beschriebenen Nachteile der Akkumulation niedermolekularer oligomerer Glucose vermeiden, bei Erhaltung der Effizienz zur Ultrafiltration bei der Peritonealdialyse.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß niedermolekulare β-Grenzdextrine von amylopektinhaltigen Stärkefraktionen, wie z. B. Wachsmaisstärke-Hydrolysate die oben beschriebenen Nachteile bei der Peritonealdialyse mit Icodextrin nicht aufweisen.

Icodextrin wird hergestellt durch Fraktionierung von industriell hergestellten Maltodextrinen auf eine spezielle Molekulargewichtsfraktion [R. Michael Alsop: History, chemical, and pharmaceutical development of Icodextrin. Scientific Symposium on Icodextrin in PD, Dec. 1993, London, United Kingdom, Peritoneal Dialysis International, Vol. 14, Suppl. 2, 1994, 5–12].

Diese Fraktion weist im wesentlichen linearere α-1,4 glycosidische Glucoseketten auf, die eine relativ geringfügige Anzahl von Verzweigungseinheiten in α-1,6 glycosidischer Bindung aufweisen. Für Icodextrin wird dieser Verzweigungsgrad mit < 10 Mol% angegeben. Hingegen werden die erfindungsgemäßen β-Grenzdextrin-Fraktionen aus Wachsmaisstärke-Hydrolysaten hergestellt durch salzsauren oder alphaamylolytischen Abbau von Wachsmaisstärke auf ein definiertes Molekulargewicht. Diese Fraktionen werden dann nach Reinigung und Befreiung von niedermolekularen Anteilen mittels Ultrafiltration durch β-Amylase auf ihr gewünschtes Molekulargewicht zwischen 15.000 und 150.000 kD abgebaut. Die β-Amylase baut dabei als sogenanntes Exoenzym von den nichtreduzierenden Kettenenden her die äußeren Ketten ab, bis auf Einheiten von 1 – 3 Glucoseeinheiten. Anschließend wird das Produkt von den niedermolekularen Bestandteilen durch Ultrafiltration noch gereinigt und isoliert.

Das beschriebene Herstellungsverfahren folgt im Prinzip dem Verfahren wie es beschrieben ist in der PCT-Anmeldung "Verfahren zur Herstellung von hyperverzweigten Polysaccharid-Fraktionen" PCT/EP/2005/002057.
Die erfindungsgemäßen β-Grenzdextrine weisen eine mittlere Verzweigung von > 10 Mol% auf und im Gegensatz zum Icodextrin die strukturelle Besonderheit, daß die nicht reduzierenden Kettenenden ausschließlich Verzweigungen von 1–3 Glucoseeinheiten aufweisen.
Wir haben nun überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen β-Grenzdextrine wesentlich weniger stark in die Blutzirkulation bei der Peritonealdialyse aufgenommen werden als Icodextrin und demzufolge die Kumulation von oligomeren Glucose-Molekülen wie Maltose erheblich geringer ist.
Dadurch bedingt ist die Kalorienaufnahme bei der Peritonealdialyse mit den erfindungsgemäßen β-Grenzdextrinen, verglichen mit Icodextrin, erheblich reduziert und infolgedessen auch die damit behafteten Nachteile, die oben beschrieben sind, zum Vorteil des Patienten ebenfalls.
Beispiel
Herstellung eines β-Grenzdextrins mit Molekulargewicht 55.000 kD.
Eine 20 %ige Lösung dünnkochender Wachsmaisstärke wird in salzsaurer Lösung des pH's 2 unter Kochen bei Rückfluß hydrolysiert und anschließend durch Ultrafiltration mit einem Ultrafiltrationsmodul mit einem nominellen cut oft von 5.000 Dalton von niedermolekularen Anteilen befreit.
Es resultiert eine Wachsmaisstärke-Abbaufraktion mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 95.000 Dalton, bestimmt über LALLS-GPC und einem mittleren Verzweigungsgrad von 7 Mol%, bestimmt über Hochtemperatur ¹H NMR.
Diese Abbaufraktion wird anschließend durch β-Amylase zum Grenzdextrin umgesetzt gemäß der PCT/EP/2005/002057.
Es resultiert ein Grenzdextrin mit dem Molekulargewicht Mw 55 kD und einem mittleren Verzweigungsgrad von 12 Mol%.
Die so erhaltene Substanz wurde zu einer 7,5 %igen Lösung verarbeitet, die weiterhin 5,4 g/L Kochsalz, 4,5 g/L Natriumlactat sowie 257 mg/L Calciumchlorid-Dihydrat und 54 mg/L Magnesiumchlorid-Hexahydrat enthielt und steril und pyrogenfrei war.
Diese Lösung wies bei Lagerung über 6 Monate bei 25 °C keine Instabilitäten wie Ausfällungen infolge Retrogradation auf.

Claims

Verwendung von β-Grenzdextrinen von amylopektinhaltigen Stärke-Abbaufraktionen als osmotisches Agens in der Peritonealdialyse.
Verwendung von β-Grenzdextrinen von Wachsmaisstärke-Abbaufraktionen als osmotisches Agens in der Peritonealdialyse.
Verwendung von β-Grenzdextrinen von Wachsmaisstärke-Abbaufraktionen als osmotisches Agens in der Peritonealdialyse nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese ein mittleres Molekulargewicht Mw zwischen 15.000 und 130.000 kD aufweisen und einen mittleren Verzweigungsgrad > 10 Mol%.
Verwendung von β-Grenzdextrinen von Wachsmaisstärke-Abbaufraktionen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fraktionen ein mittleres Molekulargewicht Mw von 25.000–90.000 kD aufweisen und einen mittleren Verzweigungsgrad zwischen 11 und 16 Mol%.
Verwendung von β-Grenzdextrinen von Wachsmaisstärke-Abbaufraktionen nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese ein mittleres Molekulargewicht Mw von 30.000 – 80.000 kD aufweisen sowie einen mittleren Verzweigungsgrad von 11 und 15 Mol%.