CN101883794B - 低分子化硫酸软骨素及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种具有下述利用性的低分子化硫酸软骨素：作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂的利用性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等。作为其解决手段，本发明的低分子化硫酸软骨素的特征在于，其重均分子量为1000～20000，且下述结构式所示的组成二糖单元占总体的65％～100％(摩尔比)。-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)

Description

低分子化硫酸软骨素及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型的低分子化硫酸软骨素及其用途。更详细而言，涉及具有如下利用性的低分子化硫酸软骨素及其的下述用途：作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂的利用性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等。 
背景技术
针对终末期肾衰竭患者的人工透析疗法大致分为血液透析疗法和腹膜透析疗法。其中，腹膜透析疗法是如下方法：将含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的高渗透析液注入到腹腔内，利用腹膜的半透膜功能，以除去体内过剩的废物、水、电解质。腹膜透析疗法与血液透析疗法相比，具有饮食、活动的限制较少、对循环动力学带来的影响较低、残余肾功能保全能力较高、回归社会容易等很多优点。然而，近年来，腹膜透析疗法的长期进行导致的各种障碍、例如伴随腹膜功能降低的除水不良、废物的除去不足正成为严重的问题。该腹膜功能的降低与下述原因关系密切：作为渗透压物质被包含在腹膜透析液中的葡萄糖与蛋白质反应而产生的糖化终极产物(AGE：advanced glycation end product)、AGE与具有其受体的细胞结合、细胞暴露于高浓度的葡萄糖中而产生的活性氧物种(ROS：reactive oxygen species)。 
为了解决以上的问题，迄今为止一直在探索抑制葡萄糖、其多糖体导致的腹膜功能降低的物质，探索代替葡萄糖、其多糖体的新的渗透压物质，作为其候补物质，已经提出了硫酸化 糖胺聚糖中的硫酸软骨素(CS：chondroitin sulfate)(例如专利文献1、非专利文献1)。 
专利文献1：日本特开平1-151462号公报 
非专利文献1：大野卓志、今田聪雄“腹膜透析液浸透压物質としてコンドロイチン硫酸を用いることの有用性(使用硫酸软骨素作为腹膜透析液渗透压物质的有用性)”透析会志、30(1)：65，1997 
发明内容
发明要解决的问题
硫酸软骨素为生物体内的物质，因此生物体适应性很高，像肝素类那样对血液凝固系统的影响几乎没有，因而在安全性方面也认为有希望。然而，在使用动物模型的评价中，有报道称硫酸软骨素具有腹膜功能的保护作用(非专利文献1)，也有报道称没有那样的保护作用(须山一穗、熊野和雄、酒井纠“超滤功能降低大鼠模型中的超滤降低抑制物质的探索”日肾会志、37(9)：491，1995)，现状是关于其有用性还没有一致的见解。另外，根据硫酸基的结合位置的不同，硫酸软骨素中存在硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、硫酸软骨素E这几个种类，而且结构上的多样性也显著。因此认为，基于结构上的多样性，还会产生功能性的多样性，但迄今为止，在本发明人所知道的范围内还不存在阐明腹膜透析疗法中硫酸软骨素的结构与功能的关系的报告。 
因此，本发明的目的在于提供一种在腹膜透析疗法中有用的新型硫酸软骨素。 
用于解决问题的方案
本发明人鉴于上述问题而进行了深入研究，结果发现，特 定的分子量和特定的组成二糖单元(constituent disaccharideunit)占总体的特定比例的低分子化硫酸软骨素，基于其优异的AGE生成抑制作用、活性氧清除作用，作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂、作为腹膜透析液中的渗透压物质等是有用的。 
基于上述见解而完成的技术方案1的本发明的低分子化硫酸软骨素，其特征在于，其重均分子量为1000～20000，且下述结构式所示的组成二糖单元占总体的65％～100％(摩尔比)。 
-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]- 
(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。) 
另外，本发明的技术方案2的腹膜透析液的特征在于，其配合有技术方案1所述的低分子化硫酸软骨素。 
另外，本发明的技术方案3的腹膜透析液配合剂的特征在于，其以技术方案1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。 
另外，本发明的技术方案4的、针对含有葡萄糖和/或其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液导致的腹膜损伤的抑制剂，其特征在于，以技术方案1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。 
另外，本发明的技术方案5的AGE(糖化终极产物)生成抑制剂的特征在于，其以技术方案1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。 
另外，本发明的技术方案6的活性氧清除剂的特征在于，其以技术方案1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。 
另外，本发明的技术方案7的脂质过氧化抑制剂的特征在 于，其以技术方案1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。 
发明的效果
根据本发明，可提供具有下述利用性的低分子化硫酸软骨素：作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂的利用性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等。 
附图说明
图1是表示实施例3的本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(抑制除水率降低作用)的图表。 
图2是表示实施例4的本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(抑制腹膜脂质过氧化作用)的图表。 
图3是表示实施例7的本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(与公知的AGE生成抑制剂比较)的图表。 
图4是表示实施例8的本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(与公知的活性氧清除剂比较)的图表。 
具体实施方式
本发明的低分子化硫酸软骨素具有下述利用性：作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤(peritoneal disorder)的抑制剂的利用性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等，本发明的低分子化硫酸软骨素特征在于，其重均分子量为1000～20000，且下述结构式所示的组成二糖单元占总体的65％～100％(摩尔比)。 
-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]- 
(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙 酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。) 
本发明的低分子化硫酸软骨素例如可以如下进行调制：以下述结构式所示的组成二糖单元占总体的65％～100％(摩尔比)的硫酸软骨素C(软骨素6-硫酸)作为起始原料，按照重均分子量变为1000～20000、优选变为5000～18000的方式进行低分子化。作为这样的起始原料硫酸软骨素C，例如可以使用来源于大青鲨(Prionace glauca)的硫酸软骨素C(生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sulfate C，sodium salt(sharkcartilage)，SG)。其低分子化可以通过本身公知的硫酸软骨素的低分子化方法来进行，即使用盐酸的化学分解法、使用绵羊睾丸透明质酸酶的酶分解法、以及日本特开2004-43645号公报中记载的电子射线照射分解法等。另外，起始原料的下述结构式所示的组成二糖单元的占有率不一定必须为总体的65％以上(摩尔比)，只要是可通过分级纯化来获取65％以上(摩尔比)级分的原料，也可以不到65％(摩尔比)。另外，本发明的低分子化硫酸软骨素可以是化学合成的，也可以是从鲨鱼等生物体组织的培养物、发酵物中提取得到的。 
-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]- 
(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。) 
本发明的低分子化硫酸软骨素具有优异的AGE生成抑制作用、活性氧清除作用。因此，通过配合到含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液中，可以作为对长期使用这样的腹膜透析液而导致的起因于葡萄糖、其多糖体的腹膜损伤(例如脂质过氧化等)的抑制剂而发挥效果。另外，本发明的低分 子化硫酸软骨素也可以作为腹膜透析液中的渗透压物质而配合到腹膜透析液中。 
将本发明的低分子化硫酸软骨素配合到含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的已知的腹膜透析液中时，可以按照其浓度为0.01％(w/v)～1％(w/v)的方式配合。另外，配合本发明的低分子化硫酸软骨素作为渗透压物质来代替葡萄糖、其多糖体，从而调制腹膜透析液时，可以按照其浓度为1％(w/v)～10％(w/v)的方式配合，与钠、镁、钙、氯、乳酸等已知的腹膜透析液的构成成分一起构成腹膜透析液。 
另外，本发明的低分子化硫酸软骨素所具有的AGE生成抑制作用对于糖尿病、各种糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性血管病变)等的治疗有效，活性氧清除作用对于癌、白内障、动脉硬化、阿尔茨海默病、哮喘等的治疗有效。因此，本发明的低分子化硫酸软骨素也可以作为用于治疗这样的疾病的有效成分来使用。这种情况下，可以对患者经口或非经口投与根据症状的程度、年龄和体重等而适当设定的投与量的本发明的低分子化硫酸软骨素。其投与方法可以通过本身公知的制剂形态进行。 
实施例 
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明的解释不受以下记载的限定。另外，该实施例中分子量用“kDa”表示(1kDa＝1000Da)。 
实施例1：本发明的低分子化硫酸软骨素的调制(其1) 
以来源于大青鲨的硫酸软骨素C(重均分子量：30kDa，生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sulfate C，sodium salt(shark cartilage)，SG)作为起始原料，将其1g溶解于PBS(pH5.3)50mL中。在该溶液中添加绵羊睾丸透明质酸酶(Sigma公司制： type V)10万U，在37℃下进行酶反应。经时采集反应液的一部分，通过GPC-HPLC进行分析，调查低分子化的程度。达到目标分子量后将反应液煮沸，使酶反应停止。没有达到目标分子量时，进一步将绵羊睾丸透明质酸酶添加到反应液中进行酶反应，达到目标分子量后将反应液煮沸使酶反应停止。这样获得的目标分子量级分如下进行纯化：在反应结束液中添加活性炭，在50℃下反应1小时，然后将反应液过滤，接着添加醋酸钠三水合物，然后添加乙醇，获得沉淀物，将所得沉淀物用乙醇洗涤后，干燥。通过以上的方法，得到重均分子量为10kDa、且-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元占总体的74.0％(摩尔比)的本发明的低分子化硫酸软骨素白色粉末(组成二糖的组成的详细内容如表1所述)。 
另外，组成二糖的组成的分析如下进行：取100μL测定用试样(约200μg/mL)，添加100mM Tris盐酸缓冲液(pH8.0)40μL和软骨素酶ABC(83mU；生化学工业株式会社制)，使总量为200μL，在37℃下反应3小时，将反应液用截留分子量为10000的超滤器过滤，对滤液进行HPLC(柱子：株式会社YMC制的YMC凝胶PA-120)(实施例2也同样)分析。 
[表1] 
Figure GPA00001143291200081
0S：-[4GlcAβ1-3GalNAcβ1]- 
6S：-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]- 
4S：-[4GlcAβ1-3GalNAc(4S)β1]- 
SD：-[4GlcA(2S)β1-3GalNAc(6S)β1]- 
SB：-[4GlcA(2S)β1-3GalNAc(4S)β1]- 
SE：-[4GlcAβ1-3GalNAc(4S，6S)β1]- 
(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(2S)、(4S)和(6S)表示该单糖残基中的2、4和6位被硫酸化。) 
实施例2：本发明的低分子化硫酸软骨素的调制(其2) 
以来源于大青鲨的硫酸软骨素C(重均分子量：30kDa、生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sulfate C，sodium salt(shark cartilage)，SG)作为起始原料，根据日本特开2004-43645号公报记载的方法对其照射照射能量为200kGy的电子射线，得到重均分子量为10kDa、且-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元占总体的73.0％(摩尔比)的本发明的低分子化硫酸软骨素白色粉末(组成二糖的组成的详细内容如表2所述)。 
[表2] 
Figure GPA00001143291200082
0S：-[4GlcAβ1-3GalNAcβ1]- 
6S：-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]- 
4S：-[4GlcAβ1-3GalNAc(4S)β1]- 
SD：-[4GlcA(2S)β1-3GalNAc(6S)β1]- 
SB：-[4GlcA(2S)β1-3GalNAc(4S)β1]- 
SE：-[4GlcAβ1-3GalNAc(4S，6S)β1]- 
(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(2S)、(4S)和(6S)表示该单糖残基中的2、4和6位被硫酸化。) 
实施例3：本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(其1) 
(实验方法) 
对于8周龄的Wistar系雄性大鼠，在乙醚麻醉下以1天1次、15mL/个体进行7天腹腔内反复投与以0.1％(w/v)的浓度溶解有待测物的Midpeliq 250(商品名，テルモ株式会社制的葡萄糖浓度为2.5％(w/v)的腹膜透析液)。对照组(Control)同样地投与Midpeliq 250。最终投与后第二天实施腹膜平衡试验，评价腹膜功能。即，以60mL/kg向腹腔内注入Midpeliq 250，4小时后回收腹腔内残留液。测定回收液量，评价腹膜的超滤能力(除水率)。 
另外，待测物如下所述。 
(a)在实施例2的方法中通过照射照射能量为300kGy的电子射线调制的重均分子量为7kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC7kDa) 
(b)在实施例2的方法中通过照射照射能量为200kGy的电子射线调制的重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa) 
(c)在实施例2的方法中通过照射照射能量为100kGy的电子射线调制的重均分子量为17kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC17kDa) 
(d)作为起始原料使用的来源于大青鲨的硫酸软骨素C(重均分子量：30kDa，生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sulfate C，sodium salt(shark cartilage)，SG)(CSC30kDa) 
(实验结果) 
如图1所示。由图1可知，重均分子量为7kDa、10kDa、17kDa 的本发明的低分子化硫酸软骨素，确认到相对于对照组在统计学上显著的腹膜保护效果，作为起始原料使用的重均分子量为30kDa的来源于鲨鱼肩软骨的硫酸软骨素C没有确认到统计学上显著的效果(图中，正常组的记载是不进行腹膜透析液的投与时的结果)。另外，以来源于鲨鱼鳍软骨的硫酸软骨素C(重均分子量：20kDa)作为起始原料，使用盐酸将其水解而调制的重均分子量为10kDa、且-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元占总体的59.0％(摩尔比)的低分子化硫酸软骨素也未确认到统计学上显著的效果(通过另外的实验)。 
实施例4：本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(其2) 
(实验方法) 
对于8周龄的Wistar系雄性大鼠，在乙醚麻醉下以1天1次、15mL/个体进行7天腹腔内反复投与以0.1％(w/v)的浓度溶解有通过实施例1的方法调制的重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa)作为待测物的Midpeliq 250(商品名，テルモ株式会社制的葡萄糖浓度为2.5％(w/v)的腹膜透析液)。对照组(Control)也同样地投与Midpeliq 250。最终投与后第二天采集腹膜(大网膜)，通过硫代巴比妥酸法对组织中的过氧化脂质含量进行定量，以腹膜脂质过氧化抑制作用为指标，从而来评价待测物的腹膜保护效果。 
(实验结果) 
如图2所示。由图2可知，重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素，确认到相对于对照组在统计学上显著的 腹膜保护效果(图中，正常组的记载是没有进行腹膜透析液的投与时的结果)。 
实施例5：本发明的低分子化硫酸软骨素的AGE生成抑制作用 
(实验方法) 
根据T Kiho等的方法(Biosci Biotechnol Biochem68：200，2004)实施实验。即，在含有500mM葡萄糖和10mg/mL牛血清白蛋白的0.1M磷酸缓冲液(pH7.4)中以0.1％(w/v)的浓度溶解待测物，在37℃下孵育4周。4周后，以激发光波长355nm、测定波长460nm测定AGE发出的荧光值，测量AGE生成量，通过下述计算式计算出AGE生成抑制率。 
[数学式1] 
Figure GPA00001143291200111
(实验结果) 
如表3所示。另外，待测物如以下所述。另外，作为阳性对照物使用1mM的氨基胍(公知的AGE生成抑制剂)。 
(a)通过实施例1的方法调制的重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa) 
(b)通过同样的方法由来源于鲸鱼的硫酸软骨素A(重均分子量：30kDa，生化学工业株式会社的商品名：Chondroitinsulfate A，sodium salt(Whale cartilage)，SG)调制的重均分子量为10kDa、且基本上不含(20％～30％)-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二 糖单元的低分子化硫酸软骨素(CSA10kDa) 
(c)通过同样的方法由来源于墨鱼的硫酸软骨素E(重均分子量：75kDa，生化学工业株式会社的商品名：Chondroitinsulfate E，sodium salt(squid cartilage))调制的重均分子量为10kDa、且基本上不含(10％～20％)-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元的低分子化硫酸软骨素(CSE10kDa) 
(d)在实施例2的方法中通过对来源于鸡冠的硫酸皮肤素(重均分子量：40kDa)照射照射能量为200kGy的电子射线而调制的重均分子量为10kDa、且基本上不含(10％以下)-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元的低分子化硫酸皮肤素(DS10kDa) 
[表3] 
Figure GPA00001143291200121
由表3可知，只有重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa)具有与阳性对照物氨基胍相媲美的AGE生成抑制作用。 
实施例6：本发明的低分子化硫酸软骨素的活性氧清除作用 
(实验方法) 
根据Olga T等的方法(Toxicological Science 76：376，2003)实施实验。即，将分化成中性粒细胞样的HL-60细胞以2×106细胞/mL悬浮于培养液中，将所得细胞悬浮液以50μL/孔添加到96孔板中后，以50μL/孔添加待测物(终浓度0.03％、0.1％、0.3％：w/v)。另外，以50μL/孔添加培养液作为阴性对照。分别以50μL/孔添加作为RO S检测用荧光底物的L-012(终浓度100μM；和光纯药工业株式会社制)和作为RO S生成刺激剂的佛波醇酯(佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯，Sigma公司制，终浓度5ng/mL)后，在5％CO2孵化箱内在37℃下孵育25分钟。添加培养液代替佛波醇酯作为背景并同样地进行孵育。孵育结束后，用ARVOSX 1420Multilabel counter(PerkinElmer公司制)测定发光强度(CPS)，通过下述计算式计算出ROS清除率。 
[数学式2] 
(实验结果) 
如表4和表5所示。另外，待测物如下所述。另外，使用20nM的星形孢菌素(公知的佛波醇酯信号抑制剂)作为阳性对照物。 
[表4] 
(a)通过实施例1的方法调制的重均分子量为1kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC1kDa) 
(b)通过实施例1的方法调制的重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa) 
(c)作为起始原料使用的来源于大青鲨的硫酸软骨素C (重均分子量：30kDa，生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sulfate C，sodium salt(shark cartilage)，SG)(CSC30kDa) 
(d)使用软骨素(重均分子量：5kDa、生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sodium salt)作为起始原料通过同样的方法调制的重均分子量为1kDa、且不含-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元的低分子化软骨素(Ch1kDa) 
(e)作为起始原料使用的软骨素(Ch5kDa) 
(f)使用来源于鲸鱼的硫酸软骨素A(重均分子量：30kDa、生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sulfate A，sodiumsalt(Whale cartilage)，SG)作为起始原料通过同样的方法调制的重均分子量为1kDa、且基本上不含(20％～30％)-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元的低分子化硫酸软骨素(CSA1kDa) 
(g)与(f)同样地调制的重均分子量为5kDa的低分子化硫酸软骨素(CSA5kDa) 
(h)与(f)同样地调制的重均分子量为10kDa的低分子化硫酸软骨素(CSA10kDa) 
(i)作为起始原料使用的来源于鲸鱼的硫酸软骨素A(CSA30kDa) 
(j)使用来源于墨鱼的硫酸软骨素E(重均分子量：75kDa、 生化学工业株式会社的商品名：Chondroitin sulfate E，sodiumsalt(squid cartilage))作为起始原料通过同样的方法调制的重均分子量为5kDa、且基本上不含(10％～20％)-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元的低分子化硫酸软骨素(CSE5kDa) 
(k)与(j)同样地调制的重均分子量为10kDa的低分子化硫酸软骨素(CSE10kDa) 
(l)与(j)同样地调制的重均分子量为25kDa的低分子化硫酸软骨素(CSE25kDa) 
(m)作为起始原料使用的来源于墨鱼的硫酸软骨素E(CSE75kDa) 
(n)使用来源于鸡冠的硫酸皮肤素(重均分子量：40kDa)作为起始原料在实施例2的方法中通过照射照射能量为300kGy的电子射线调制的、重均分子量为5kDa、且基本上不含(10％以下)-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元的低分子化硫酸皮肤素(DS5kDa) 
(o)与(n)同样地通过照射照射能量为200kGy的电子射线调制的重均分子量为10kDa的低分子化硫酸皮肤素(DS10kDa) 
(p)作为起始原料使用的来源于鸡冠的硫酸皮肤素(DS40kDa) 
(q)重均分子量为900kDa、且不含-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-(式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。)所示的组成二糖单元的来源于鸡冠的透明质酸(生化学工业株式会社制)(HA900kDa) 
[表5] 
(a)在实施例2的方法中通过照射照射能量为300kGy的电子射线调制的重均分子量为7kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC7kDa) 
(b)在实施例2的方法中通过照射照射能量为200kGy的电子射线调制的重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa) 
(c)在实施例2的方法中通过照射照射能量为100kGy的电子射线调制的重均分子量为17kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC17kDa) 
[表4] 
Figure GPA00001143291200171
[表5] 
由表4可知，只有重均分子量为1kDa和10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC1kDa和CSC10kDa)具有优异的ROS清除率，CSC10kDa的ROS清除率与阳性对照物星形孢菌素的ROS清除率相媲美。另外，由表5可知，本发明的低分子化硫酸 软骨素的活性氧清除作用依赖于浓度。 
实施例7：本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(与公知的AGE生成抑制剂的比较) 
(实验方法) 
对于8周龄的Wistar系雄性大鼠，在乙醚麻醉下以1天1次、15mL/个体进行7天腹腔内反复投与以规定的浓度溶解有待测物的Midpeliq 250(商品名，テルモ株式会社制的葡萄糖浓度为2.5％(w/v)的腹膜透析液)。对照组(Control)同样地投与Midpeliq 250。最终投与后第二天实施腹膜平衡试验，评价腹膜功能。即，以60mL/kg向腹腔内注入Midpeliq 250，4小时后回收腹腔内残留液。测定回收液量，评价腹膜的超滤能力(除水率)。另外，测定回收液中的葡萄糖浓度，评价腹膜透过性。 
另外，待测物如下所述。 
(a)通过实施例2的方法照射照射能量为200kGy的电子射线调制的重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa)：浓度0.1％(w/v) 
(b)公知的AGE生成抑制剂氨基胍：浓度0.1％(w/v) 
(c)公知的AGE生成抑制剂吡哆胺：浓度0.05％(w/v) 
(实验结果) 
如图3所示。由图3可知，重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素，相对于对照组，确认到在统计学上显著的腹膜保护效果，其效果比公知的AGE生成抑制剂氨基胍和吡哆胺的效果更优异(图中，正常组的记载是没有进行腹膜透析液的投与时的结果)。 
实施例8：本发明的低分子化硫酸软骨素在腹膜透析时的腹膜保护效果(与公知的活性氧清除剂的比较) 
(实验方法) 
与实施例7同样地评价腹膜的超滤能力(除水率)和腹膜透过性。另外，待测物如下所述。 
(a)通过实施例2的方法照射照射能量为200kGy的电子射线调制的重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素(CSC10kDa)：浓度0.1％(w/v) 
(b)公知的活性氧清除剂L-抗坏血酸：浓度0.5mM 
(c)公知的活性氧清除剂Trolox：浓度0.5mM 
(d)公知的活性氧清除剂N-乙酰基-L-半胱氨酸：浓度10mM 
(实验结果) 
如图4所示。由图4可知，重均分子量为10kDa的本发明的低分子化硫酸软骨素，相对于对照组，确认到在统计学上显著的腹膜保护效果，其效果比公知的活性氧清除剂的效果更优异(图中，正常组的记载是没有进行腹膜透析液的投与时的结果)。 
腹膜透析液调制例1： 
根据常规方法调制由以下组成构成的腹膜透析液。 
葡萄糖                       2.5(w/v％) 
钠                           135.0(mEq/L) 
镁                           1.5(mEq/L) 
钙                           4.0(mEq/L) 
氯                           105.5(mEq/L) 
乳酸                         35.0(mEq/L) 
本发明的低分子化硫酸软骨素   0.1(w/v％) 
渗透压比(相对于生理盐水)     约1.4～1.6 
pH                           6.3～7.3 
腹膜透析液调制例2： 
根据常规方法调制由以下组成构成的腹膜透析液。 
本发明的低分子化硫酸软骨素  2.5(w/v％) 
钠                          135.0(mEq/L) 
镁                          1.5(mEq/L) 
钙                          4.0(mEq/L) 
氯                          105.5(mEq/L) 
乳酸                        35.0(mEq/L) 
渗透压比(相对于生理盐水)    约1.4～1.6 
pH                          6.3～7.3 
产业上的可利用性
本发明可提供具有下述利用性的低分子化硫酸软骨素：作为针对因长期使用含有葡萄糖、其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液而导致的腹膜损伤的抑制剂的利用性；作为腹膜透析液中的渗透压物质的利用性等，从以上方面来看，具有产业上的可利用性。 

Claims (7)

1.一种低分子化硫酸软骨素，其特征在于，其重均分子量为1000～20000，且下述结构式所示的组成二糖单元以摩尔比计占总体的65％～100％，
-[4GlcAβ1-3GalNAc(6S)β1]-
式中，GlcA表示D-葡萄糖醛酸残基，GalNAc表示N-乙酰基-D-半乳糖胺残基，β1-3表示β1-3糖苷键，β1-4表示β1-4糖苷键，(6S)表示该单糖残基中的6位被硫酸化。
2.一种腹膜透析液，其特征在于，其配合有权利要求1所述的低分子化硫酸软骨素。
3.一种腹膜透析液配合剂，其特征在于，其以权利要求1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。
4.一种针对含有葡萄糖和/或其多糖体作为渗透压物质的腹膜透析液导致的腹膜损伤的抑制剂，所述抑制剂的特征在于，其以权利要求1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。
5.一种糖化终极产物生成抑制剂，其以权利要求1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。
6.一种活性氧清除剂，其特征在于，其以权利要求1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。
7.一种脂质过氧化抑制剂，其特征在于，其以权利要求1所述的低分子化硫酸软骨素作为有效成分。
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