RU2343932C1 - Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов - Google Patents
Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2343932C1 RU2343932C1 RU2007111419/15A RU2007111419A RU2343932C1 RU 2343932 C1 RU2343932 C1 RU 2343932C1 RU 2007111419/15 A RU2007111419/15 A RU 2007111419/15A RU 2007111419 A RU2007111419 A RU 2007111419A RU 2343932 C1 RU2343932 C1 RU 2343932C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- conjugates
- alginate
- water
- aminosalicylic acid
- carboxyl
- Prior art date
Links
- 0 C*CC([C@](CC1*)O[C@@]2OC([C@@]3*(*C)C33)C3(*)C2*)O[C@]1C(C)(C)OC Chemical compound C*CC([C@](CC1*)O[C@@]2OC([C@@]3*(*C)C33)C3(*)C2*)O[C@]1C(C)(C)OC 0.000 description 2
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Abstract
Для осуществления способа берут пленки из конъюгатов гликозаминогликанов с 4- или 5-аминосалициловыми кислотами или конъюгатов альгината с 4- или 5-аминосилициловыми кислотами или смесей конъюгатов друг с другом или смесей конъюгатов, по меньшей мере, с одним полимером, выбранным из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, гликозаминогликан, альгинат, желатин, альбумин, с содержанием в смеси салицилата не менее 50%, и обрабатывают их 2-20%-ным раствором хлорида железа (III) при комнатной температуре в течение 1-5 минут. Образующийся на поверхности комплекс придает пленке пониженную растворимость в воде и биологических жидкостях, тем самым обеспечивая пролонгирование действия биоматериала. Такой пленочный материал может быть полезен в медицине и фармакологии.
Description
Изобретение относится к области химии, в частности к способу получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленок, которые могут быть использованы в медицине.
К карбоксилсодержащим полисахаридам относятся полиуглеводы как растительного, так животного происхождения. Кислые гликозаминогликаны (ГАГ) из соединительных тканей животных и человека (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты и гепарин) являются гетерополисахаридами линейного строения различной молекулярной массы и степени сульфатирования. На основе ГАГ создан ряд фармакопейных препаратов, в том числе в виде пленочного материала. Например, пленки «Seprafilm», применяющиеся в качестве барьерного материала для предупреждения спаечной болезни брюшины, представляют собой водорастворимую смесь двух полисахаридов: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и действующего вещества - гиалуроновой кислоты, обладающей репаративно-регенеративными свойствами.
Альгиновая кислота (АК) - полисахарид линейного строения содержится в бурых водорослях и состоит из остатков β-D-маннуроновой и α-L-гулуроновой кислот.На основе альгиновой кислоты или ее натрий-кальциевых солей известны фармакопейные препараты: «Альгимаф» (в сочетании с сульфаниламидным препаратом «Мафенид») и «Альгипор» (в сочетании с антисептиком фурацилином) - ранозаживляющие средства с резорбтивным и регенерирующим действием [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна. 2005]. Из альгинатного волокна производятся стерильные повязки для обработки раневых поверхностей с обильным отделением экссудата: «Супрасорб-А», «Мелгисорб» и «Калтостат».
Известны следующие способы получения малорастворимых или нерастворимых в воде материалов на основе карбоксилсодержащих полисахаридов.
1. Способ основан на образовании комплексных солей или полиэлектролитных комплексов из отрицательно заряженных молекул карбоксилсодержащих полисахаридов и соединений катионной природы. Обычно такие комплексы получают смешиванием водных растворов электролитов, в результате образуются мало- или нерастворимые продукты. Известны таким способом полученные комплексы гиалуроновой кислоты с белками (желатином, казеином, коллагеном, миозином, фибрином) и полисахаридами (хитозаном, триэтаноламиноальгинатом). Они обладают репаративными и ранозаживляющими свойствами и используются для изготовления искусственной кожи, протезов кровеносных сосудов и других материалов медицинского назначения [Пат. ЕР 0544259 А1 (1992); Denuziere D., Ferrier O., Damour O., Domard A. // Biomaterials. 1998. V.19. P.1275-1285; Denuziere A., Ferrier D., Domard A. // Carbohydr. Polym. 1996. V.29. P.317-323; Denuziere A., Ferrier D., Damour O. // Ann. Pharm. Fr. 2000. V. 58 (1). P.47-53]. Комплексы хондроитинсульфатов с хитозаном, содержащим 10% свободных аминогрупп, предложены в качестве носителей лекарственных средств, например преднизолона [Kofuji К., Ito Т., Marata Y., Kawashima S. // Biol. Pharm. Bull. 2002. V.25 (2). P.268-271]. Гепарин прочно связывается с целлюлозой, катионизированной триметил(3-хлор-2-гидроксипропил)аммонийхлоридом [Baumann H., Keller R. // J.Membr. Sci. 1991. V.61. P.253-268], или полиэтилвиниловым спиртом, на поверхности которого иммобилизован L-лизингидробромид [Xinghang M., Fazal M.S., Wan K.S. II]. Colloid Interface Sci. 1991. V.147(1). P.251-261]. Эти биоматериалы с ионносвязанным гепарином обладают антикоагулянтной активностью и могут использоваться в качестве мембран с атромбогенными свойствами.
Из альгинатов путем взаимодействия с солями двухвалентных металлов [Dhoot N.O., Wheatley M.A. IIJ. Pharm. Sci. 2003. V.92. P.679] или различными полиэлектролитами - хитозаном [Takeshi G., Matsushima К., Kikuchi Ken-Ichi. // Chemosphere. 2004. V.55 P.135-140], полиэтиленимином [H.-J. Park and Y.-H. Khang // Enzyme and Microbial Technol. 1995. V.17. P.408] получены нерастворимые в воде гели, которые могут применяться для адсорбции металлов, в качестве сред для культивирования микроорганизмов, а также для капсулирования лекарственных средств.
2. Способ основан на ковалентном связывании полисахаридов с соединениями, обладающими, например, гидрофобными свойствами, или с соединениями полимерной природы. Например, при конъюгации гиалуроновой кислоты с эфирами или амидами природных аминокислот (L-лейцином, Z-изолейцином, Z-валином, Z-пролином, Z-аргинином, L-гистидином, L-лизином, Z-фенилаланином и Z-лейцином) в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (КДИ) получают продукты, нерастворимые в воде [Пат. US 6610669 (2003)]. С применением того же КДИ получают конъюгаты хондроитинсульфатов с коллагеном [L. Zhang, D. Ма, F. Wang, Q.Zang // Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 2002. V.30. P.319] и желатином [Ch.-H. Chang, H.-C.Liu, C.-C.Lin, C.-H.Chou, F.-H.Lin // Biomaterials. 2003. V.24. P.4853], которые могут использоваться в качестве искусственной хрящевой ткани. Кросс-сшитые продукты, полученные взаимодействием ГАГ (гиалуроновой кислоты или хондроитинсульфатов) с α,ω-диоксополиэтиленгликолем, в форме пленочного материала могут применяться для заживления ран и регенерации тканей [Kirker K.R., Luo Y., Nielson J.H., Shelby J., Prestwich G.D. // Biomaterials. 2002. V.23 (17). P.3661-3671]. Гели, полученные из альгината, кросс-сшитого с такими полимерами как хитозан [Тау L.-K., Khoh L.-K., Loh C.-S., Khor E. // Biotechnol. Bioeng. 1993. V.42. P.449], полиакриловая кислота [Mano Т., Mitsuda S., Kumazawa E. and Takeshida Y. // J.Ferment. Bioeng. 1992. V.73. P.486], поливиниловый спирт [Wu K.-Y. and Wisecarver K.D. // Biotechnol. Bioeng. 1992. V.39. P.447], поливиниламин [Wang F.F., Wu C.R. and Wang Y.J. // Biotechnol. Bioeng. 1992. V.40. P.1115], проявляют повышенную устойчивость к разрушающему действию одновалентных катионов.
3. Межмолекулярная и внутримолекулярная сшивка также приводит к уменьшению растворимости биоматериалов на основе полисахаридов. В качестве сшивающих реагентов используют различные би- и полифункциональные соединения [Vercruysse K.P., Prestwich G.D. // Therapeutic Drug Carrier Systems. 1998. V.15. №5. P.513-555]: POCl3 [Пат. WO 9009401 (1990)], эпихлоргидрин [Пат. ЕР 0161887 (1985)], водорастворимые карбодиимиды (например, КДИ) [Tomihata К., Ikada Y. // J.Biomed. Mater. Res. 1997. V.37 (2). P.243-251], дивинилсульфон, полиазиридины, этиленоксид и другие эпоксисоединения. Модификация полисахаридов приводит к снижению их биодеградируемости под действием субстратспецифичных лидаз [Vercruysse K.P., Marecak D.M., Marecak J.F., Prestwich G.D. // Bioconj. Chem. 1997. V.8 (5). P.686-694], тем самым может достигаться пролонгирование действия лекарственных препаратов на основе полиуглеводов или лекарств, капсулированных в малорастворимую полисахаридную оболочку.
Задачей предлагаемого изобретения является получение обладающих пониженной растворимостью в воде пленок на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами кислых полисахаридов путем обработки их поверхности раствором хлорида железа (III) (FeCl3).
Пленки изготовляют из конъюгатов гликозаминогликанов или альгиновой кислоты с 4- или 5-аминосалициловой кислотой или из смесей перечисленных выше конъюгатов в любых соотношениях друг с другом, или из смесей конъюгатов с полимерными соединениями, не содержащими ковалентно связанных 4- или 5-аминосалициловых кислот, и способными образовывать пленки (карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), гликозаминогликаны, альгинат натрия, желатин, альбумин и др.). В последнем случае доля полимера, не содержащего остатков 4- или 5-аминосалициловой кислот, не должна быть более 50%. При обработке поверхности пленки 2-20% раствором FeCl3 очень быстро образуется комплекс с остатком салициловой кислоты, пленка приобретает фиолетовый цвет и, в зависимости от времени экспозиции (1-5 мин) с FeCl3, пленка частично или полностью утрачивает растворимость в воде (или биологических жидкостях). Такую обработку можно проводить с одной стороны пленки непосредственно перед ее применением, при этом другая сторона пленки сохраняет свою адгезивность к поверхности живой ткани. Следует отметить, что FeCl3 обладает кровоостанавливающим действием и входит в состав гемостатического средства «Капрофер», который тоже можно использовать для обработки поверхности пленок.
Салицилаты гликозаминогликанов и альгиновой кислоты изготовляют известным способом по реакции полисахаридов с 4- или 5-аминосалициловой кислотой в присутствии конденсирующего реагента КДИ [Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Вахрушева Е.С., Голикова М.Т., Халилов Л.М., Джемилев У.М. // Биоорг. химия. 2005 г. Т.31. №1. С.90-95; Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Лукина Е.С., Тюмкина Т.В., Халилов Л.М., Джемилев У.М. II Биоорг. химия. 2006. Т.32. №5. С.524-529; Пат. РФ №2283848].
На примерах гиалуроновой кислоты и альгината показана схема синтеза их конъюгатов с аминосалициловыми кислотами:
Для получения ограниченно растворимого или нерастворимого в воде пленочного материала отлитые из водных растворов и высушенные на воздухе пленки на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов обрабатывают следующим образом.
Пример 1. На одну или обе стороны пленки, изготовленной из конъюгата гиалуроновой кислоты с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), кисточкой наносят 2%-ный раствор хлорида железа (III) (FeCl3) (или погружают пленку в раствор FeCl3), выдерживают при 20°С 2-5 мин до появления фиолетового цвета, затем избыток раствора удаляют промоканием фильтровальной бумагой. Получают пленочный материал, ограниченно растворимый в воде.
Пример 2. На одну или обе стороны пленки, изготовленной из конъюгата гиалуроновой кислоты с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), кисточкой наносят 20%-ный раствор хлорида железа (III) (FeCl3) (или погружают пленку в раствор FeCl3), выдерживают при 20°С 1-2 мин до появления фиолетового цвета, затем избыток раствора удаляют промоканием фильтровальной бумагой. Получают пленочный материал, нерастворимый в воде.
Пример 3. Пленку, изготовленную из конъюгата гиалуроновой кислоты с 5-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.
Пример 4. Пленку, изготовленную из конъюгата альгината с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.
Пример 5. Пленку, изготовленную из конъюгата альгината с 5-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.
Пример 6. Пленку, изготовленную из конъюгата хондроитинсульфатов (природных смесей хондроитин-6-сульфат/дерматансульфат из пупочных канатиков новорожденных или хондроитин-4-сульфат/хондроитин-6-сульфат из хрящевой ткани) с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.
Пример 7. Пленку, изготовленную из конъюгата хондроитинсульфатов (природных смесей хондроитин-6-сульфат/дерматансульфат из пупочных канатиков новорожденных или хондроитин-4-сульфат/хондроитин-6-сульфат из хрящевой ткани) с 5-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.
Пример 8. Пленку, изготовленную из конъюгата гепарина с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.
Пример 9, 10. Пленку, содержащую 50 мас.% карбоксиметилцеллюлозы и 50 мас.% конъюгата гиалуроновой кислоты с 4- или 5-аминосалициловой кислотой, отливают из воды и обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.
Другие смесевые композиции на основе полимерных салицилатов с введением в смесь не более 50 мас.% одного полимера, выбранного из группы, включающей гликозаминогликан, альгинат, желатин и альбумин, готовят аналогично и обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3), как описано в примере 1 или примере 2.
Claims (1)
- Способ получения обладающего пониженной растворимостью в воде пленочного материала на основе модифицированных гликозаминогликанов и альгината, заключающийся в том, что пленки, изготовленные из конъюгатов гликозаминогликанов с 4- или 5-аминосалициловыми кислотами или конъюгатов альгината с 4- или 5-аминосилициловыми кислотами или смесей конъюгатов друг с другом в любых соотношениях, или смесей конъюгатов, по меньшей мере, с одним полимером, выбранным из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, гликозаминогликан, альгинат, желатин, альбумин, с содержанием в смеси полимерного салицилата не менее 50%, обрабатывают 2-20%-ным раствором хлорида железа (III) при комнатной температуре в течение 1-5 мин.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007111419/15A RU2343932C1 (ru) | 2007-03-28 | 2007-03-28 | Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007111419/15A RU2343932C1 (ru) | 2007-03-28 | 2007-03-28 | Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007111419A RU2007111419A (ru) | 2008-10-10 |
RU2343932C1 true RU2343932C1 (ru) | 2009-01-20 |
Family
ID=39927191
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007111419/15A RU2343932C1 (ru) | 2007-03-28 | 2007-03-28 | Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2343932C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2530649C2 (ru) * | 2009-06-16 | 2014-10-10 | Фидиа Фармачеутичи С.П.А. | Способ синтеза конъюгатов гликозаминогликанов (gag) с биологически активными молекулами, полимерные конъюгаты и их соответствующие применения |
RU2545689C2 (ru) * | 2013-04-09 | 2015-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения инъекционной формы высокоочищенного лекарственного средства для лечения дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата |
-
2007
- 2007-03-28 RU RU2007111419/15A patent/RU2343932C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2530649C2 (ru) * | 2009-06-16 | 2014-10-10 | Фидиа Фармачеутичи С.П.А. | Способ синтеза конъюгатов гликозаминогликанов (gag) с биологически активными молекулами, полимерные конъюгаты и их соответствующие применения |
RU2545689C2 (ru) * | 2013-04-09 | 2015-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения инъекционной формы высокоочищенного лекарственного средства для лечения дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2007111419A (ru) | 2008-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Feng et al. | Preparation of aminated fish scale collagen and oxidized sodium alginate hybrid hydrogel for enhanced full-thickness wound healing | |
JP6437916B2 (ja) | カチオン化キトサンを含有する医薬 | |
Liu et al. | Preparation and characterization of chitosan–collagen peptide/oxidized konjac glucomannan hydrogel | |
FI103381B (fi) | Hyaluronihapon veteen liukenemattomia geelejä ja menetelmä sen valmist amiseksi | |
JPS61253065A (ja) | キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法 | |
Zhu et al. | Blood compatibility of chitosan/heparin complex surface modified ePTFE vascular graft | |
Varma et al. | Biopolymers and their role in medicinal and pharmaceutical applications | |
Gentile et al. | Alginate-based hydrogels functionalised at the nanoscale using layer-by-layer assembly for potential cartilage repair | |
Dobaj Štiglic et al. | Influence of charge and heat on the mechanical properties of scaffolds from ionic complexation of chitosan and carboxymethyl cellulose | |
EP3223749A1 (en) | Process for preparing tissue regeneration matrix | |
RU2343932C1 (ru) | Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов | |
Cheng et al. | In vitro evaluation of antibacterial activity and biocompatibility of synergistically cross-linked gelatin-alginate hydrogel beads as gentamicin carriers | |
EP2844310B1 (en) | Shape-memory cross-linked polysaccharides | |
WO2023125689A1 (en) | Hyaluronic acid-collagen copolymer compositions and medical applications thereof | |
Silva et al. | Biomaterials from marine-origin biopolymers | |
Łabowska et al. | Review on the Adaption of Alginate-Gelatin Hydrogels for 3D Cultures and Bioprinting. Materials 2021, 14, 858 | |
Wang et al. | Pharmaceutical applications of chitosan in skin regeneration: A review | |
Gond et al. | Preparation and application of biomimetic and bioinspired membranes based on chitosan | |
Sionkowska | 11 Natural Polymers as | |
Dilruba Öznur et al. | Statistical evaluation of biocompatibility and biodegradability of chitosan/gelatin hydrogels for wound-dressing applications | |
El-Sherbiny et al. | Chemically modified alginates for advanced biomedical applications | |
Cui et al. | Chitosan: a versatile biomedical polymer | |
Sionkowska | Natural Polymers as Components of Blends for Biomedical Applications | |
Mallik et al. | Biodegradability and biocompatibility of natural polymers | |
Xu et al. | An on-demand dissoluble chitosan hydrogel containing dynamic diselenide bond. Gels 2021, 7, 21 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090329 |