CN113318121B - 一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物及其制备方法，所述药物包含作为活性成分的硫酸软骨素和维生素C。本发明的药物通过硫酸软骨素和维生素C的组合，通过滴眼液的形式给药，在联合手术治疗的情况下可以同时改善患者视网膜水肿和提高手术治疗效果。

Description

一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是身体不能适当地代谢碳水化合物(例如食物淀粉、糖、纤维素)的一种紊乱。该疾病的特征在于血液中(高血糖症)和尿中过量的糖、胰岛的产生不足和/或得不到充分利用以及口渴、饥饿和体重减轻。糖尿病影响人口的约2％。其中10％～15％是胰岛素依赖型(I型)糖尿病，其余是非胰岛素依赖型(II型)糖尿病。

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病性微血管病变中最重要的表现，是一种具有特异性改变的眼底病变，是糖尿病的严重并发证之一。临床上根据是否出现视网膜新生血管为标志，将没有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为非增殖性糖尿病性视网膜病变(NPDR)(或称单纯型或背景型)，而将有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为增殖性糖尿病性视网膜病变(PDR)。糖尿病性视网膜病变是I型糖尿病和II型糖尿病都有的一类特殊的微脉管并发症。患20年糖尿病后，几乎所有的I型糖尿病患者和超过60％的II型糖尿病患者都有一定程度的视网膜病变。此外，在患有高收缩压的糖尿病患者中，视网膜病变发展得更早，而且更严重。平均起来，在糖尿病发作后约七年，仔细的眼部检查就会显示轻微的视网膜异常，但通常直到很久以后才出现威胁到视力的损伤。视网膜病变在后期会导致失明。在发达国家，这成为后天性盲继老年人黄斑变性之后的第二大主要原因。据估计，糖尿病患者失明的风险比普通人群大25倍。目前对该并发症没有预防性或治疗性的药理治疗。唯一的治疗是最严重情况下的视网膜激光凝固法或玻璃体切除术。

糖尿病患者主要是胰岛素代谢异常，引起眼组织、神经及血管微循环改变，造成眼的营养和视功能的损坏。微血管是指介于微小动脉和微小静脉之间，管腔小于100～150μm的微小血管及毛细血管网，是组织和血液进行物质交换的场所。由于糖尿病患者血液成分的改变而引起血管内皮细胞功能异常，使血-视网膜屏障受损。视网膜毛细血管内皮细胞色素上皮细胞间的联合被破坏，造成小血管的渗漏。糖尿病患者微血管病变主要发生在视网膜及肾脏，是致盲、肾功能衰竭及死亡的主要原因。

在增殖性视网膜病变中，视网膜损害刺激新生血管生长。新生血管生长对视网膜有害无益，其可引起纤维增生，有时还可导致视网膜脱离。新生血管也可长入玻璃体，引起玻璃体出血。与非增殖性视网膜病变相比，增殖性视网膜病变对视力的危害性更大，其可导致严重视力下降甚至完全失明。如果发现得早，则可通过激光凝固法治疗糖尿病性视网膜病变。对于糖尿病性视网膜病变，玻璃体切割术的基本适应证是玻璃体出血及严重的增殖性病变。一般认为，广泛玻璃体出血3个月以上不能自发吸收者需行玻璃体切割术。然而，在采用手术治疗时，如何改善患者的视网膜水肿，降低眼压以及改善视力仍然是一个亟需解决的技术问题。

边立冬探讨联用眼底激光疗法和雷珠单抗治疗糖尿病性视网膜病变(DR)的临床效果；方法：选取2017年6月至2019年5月期间北京市房山区第一医院收治的68例DR患者作为研究对象；将这68例患者分为对照组(n＝34)和观察组(n＝34)；为对照组患者使用眼底激光疗法进行治疗；为观察组患者联用眼底激光疗法和雷珠单抗进行治疗；然后；比较两组患者的治疗效果,视网膜水肿症状改善的时间及其眼部并发症和全身不良反应的发生情况；结果：治疗后；与对照组患者相比；观察组患者治疗的总有效率更高；其视网膜水肿症状改善的时间更短；P<0.05；在治疗期间；两组患者均未发生严重的眼部并发症及全身不良反应；结论：联用眼底激光疗法和雷珠单抗治疗DR的效果显著；可有效地改善患者视网膜水肿的症状；且安全性高。相关研究结果发表在“联用眼底激光疗法和雷珠单抗治疗糖尿病性视网膜病变的效果探析”[J].当代医药论丛,2020(1)：27-28.

郭洋等探讨行微创玻璃体手术前注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物对糖尿病性视网膜病变疗效的影响。方法随机筛选2016年1月～2017年12月期间接受治疗的200例糖尿病性视网膜病变患者，按照双盲法将其分为观察组(n＝100)和对照组(n＝100)。两组患者均行微创玻璃体手术治疗，观察组患者行玻璃体切除术前3～5d，于玻璃体腔穿刺并注入1mL雷珠单抗，对照组不采取任何操作。评价两组患者的治疗效果，并就两组患者手术前后视力，眼压变化情况进行分析。结果观察组治疗总有效率高于对照组；治疗后,观察组眼压及视力改善情况显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论行微创玻璃体手术治疗糖尿病性视网膜病变前注射抗VEGF药物可显著提高手术治疗效果，改善患者症状，促进预后，值得应用。相关研究结果发表在“探讨术前注射VEGF抗体对微创玻璃体手术治疗糖尿病性视网膜病变的影响”[J].临床研究,2019,27(06)：24-25。

虽然现有技术已经报道了一些可以联合手术治疗糖尿病性视网膜病变的药物，但本领域仍然存在对其进一步改进的需求。例如，如何同时改善患者视网膜水肿和提高手术治疗效果，仍然是本领域技术人员需要解决的技术问题。

发明内容

基于上述背景技术，本发明所要解决的技术问题在于提供一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物及其制备方法。为了实现本发明的发明目的，拟采用如下技术方案：

本发明一方面涉及一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物，所述药物包含作为活性成分的硫酸软骨素和维生素C。本发明通过硫酸软骨素和维生素C的组合，在联合手术治疗的情况下可以同时改善患者视网膜水肿和提高手术治疗效果。

在本发明的一个优选实施方式中，所述硫酸软骨素与维生素的重量比为4-6：1。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述药物为滴眼液。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物还含有氯化钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和水。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物的配方为每100mL含有：

在本发明的另一方面涉及上述药物的制备方法，所述方法包括将各组分混合均匀，得目标药物。

本发明另一方面还涉及上述药物在治疗糖尿病性视网膜病变的药物中的应用。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物用于改善单纯微创玻璃体手术糖尿病性视网膜病变患者的视网膜水肿。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物用于改善单纯微创玻璃体手术糖尿病性视网膜病变患者的视力水平。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物用于降低单纯微创玻璃体手术糖尿病性视网膜病变患者的眼压。

有益效果

本发明的药物通过硫酸软骨素和维生素C的组合，通过滴眼液的形式给药，在联合手术治疗的情况下可以同时改善患者视网膜水肿和提高手术治疗效果。据推测，是由于维生素C一方面可以调节滴眼液的pH值，另一方面还可以与硫酸软骨素协同作用以抑制视网膜水肿。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。

实施例1：制备药物

按如下配方制备药物：

在室温下的无菌操作台上，先将聚氧乙烯氢化蓖麻油60加入到去离子水中混合均匀，随后依次加入硫酸软骨素、维生素C和氯化钠，混合均匀，得目标药物。

药效学实验

一、一般资料

随机筛选2019年2月～2020年2月期间在黑龙江中医药大学附属第一医院医院接受治疗的180例糖尿病性视网膜病变患者，纳入标准：

1)2型糖尿病患者，血糖控制好，糖化血红蛋白≤10％；

2)累及中心凹的DME；

3)黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)＞250微米；

4)无影响检查眼底的屈光间质浑浊或瞳孔缩小；

5)无其他原因引起的黄斑水肿；

6)随访期间为进行手术治疗糖尿病视网膜病变。

排除标准：

1)合并恶性肿瘤或肿瘤转移者；

2)存在手术禁忌者。

按照双盲法将其分为治疗组(n＝60)、阳性对照组(n＝60)和阴性对照组(n＝60)，三组患者一般资料比较无显著差异(P＞0.05)。

本次研究经本院伦理委员会批准，患者资料获取经患者或其家属签署同意书。

二、方法

阴性对照组患者进行单纯微创玻璃体手术。患者取平卧位，采用利多卡因麻醉，做23G巩膜通道切除玻璃体，切除视网膜前增殖膜，根据患者病情进行视网膜光凝、眼内光凝和硅油填充，并在结膜下注射0.3mL地塞米松和0.6mL妥布霉素。术后用75％的乙醇棉球擦拭眼周皮肤，结膜内囊涂抗菌素眼膏，CAD敷贴包盖患眼。

治疗组患者也实施单纯微创玻璃体手术，手术方式同阴性对照组。术前3d和术后5d在患眼内滴注实施例1所制备的药物，3～5次/d。

阳性对照组也实施单纯微创玻璃体手术，手术方式同阴性对照组。术前3d和术后5d在患眼内滴注复方硫酸软骨素滴眼液(每10毫升中含有硫酸软骨素50毫克、牛磺酸10毫克。辅料为：氯化钾、氯化钠、氯化钙、磷酸氢二钠、L-薄荷、D-樟脑、浓氯化洁尔灭溶液50、依地酸二钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油60)，3～5次/d。

三、观察指标

评价三组患者的治疗效果，记录三组患者手术前后眼压、视力的变化情况。疗效评价根据国际标准视力表患者视力提升情况和症状改善情况分为显效、有效和无效，显效：患者眼底渗血、黄斑、水肿等症状完全消失，视力恢复正常；有效：患者临床症状显著改善，视力提升明显；无效：均未达到以上要求。总有效率＝(显效+有效)/总例数×100％。

采用OCT检查黄斑区视网膜厚度(Macular retinal thickness,MRT)，检测黄斑中央区1mm范围内平均视网膜厚度，MRT≤250μm为正常，250μm<MRT<500μm为中度水肿，MRT≥500μm者为重度水肿。

四、统计学方法

采用SPSS统计软件对数据进行分析，数据用平均值±标准差表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用Kruskal-wallis检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

五、实验结果

5.1三组患者临床疗效比较结果见表1。结果显示，治疗组和阴性对照组患者治疗总有效率分别为98.3％、93.3％，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，而阳性对照组和阴性对照组之间比较差异没有统计学意义(P＞0.05)。

表1黄斑中心凹厚度(DMT)比较(x±s)

5.2三组患者手术前后视力及眼压改善情况结果见表2。结果显示，治疗前，三组患者视力及眼压比较均无显著差异(P＞0.05)；治疗后，三组患者各项指标较治疗前均有明显改善，且治疗组显著优于阴性对照组和阳性对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2黄斑中心凹厚度(DMT)比较(x±s)

5.3三组患者的黄斑中心凹厚度(DMT)改善结果见表3。结果显示，治疗前，三组患者DMT比较均无显著差异(P＞0.05)；治疗后，三组患者的DMT指标较治疗前均有明显改善，且治疗组显著优于阴性对照组和阳性对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3黄斑中心凹厚度(DMT)比较(x±s)

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (8)

1.一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物，所述药物包含作为活性成分的硫酸软骨素和维生素C，所述硫酸软骨素与维生素C的重量比为4-6：1，所述药物为滴眼液。

2.根据权利要求1所述的药物，所述药物还含有氯化钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和水。

3.一种用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物，所述药物的配方为每100mL含有：

4.权利要求1-3任意一项所述药物的制备方法，所述方法包括将各组分混合均匀，得目标药物。

5.权利要求1-3任意一项所述药物在制备治疗糖尿病性视网膜病变的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，所述药物用于改善单纯微创玻璃体手术糖尿病性视网膜病变患者的视网膜水肿。

7.根据权利要求5所述的应用，所述药物用于改善单纯微创玻璃体手术糖尿病性视网膜病变患者的视力水平。

8.根据权利要求5所述的应用，所述药物用于降低单纯微创玻璃体手术糖尿病性视网膜病变患者的眼压。