JP2013515735A - 眼内でのコルチコステロイド使用に伴う眼圧の発生を減少させる方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
[0006]また抗VEGF剤硝子体内注射もDMEの処置に用いられてきた。抗VEGF剤療法は、硝子体内注射によって施される。VEGFは、DMEを含む糖尿病性網膜症における重要な媒介物質と同定されており、この状態で血管透過性を高める役割を果たすようである。IVTAと同様に、治療効果を維持するためには、抗VEGF剤も何回も、もしかすると1ヶ月あたり1回もの回数の注射を必要とする。研究によれば、DMEにおいて、コルチコステロイドは、抗VEGF剤療法よりも治療的に優れているようであるということが示唆されている。
[0039]黄斑の中心にDMEを有する患者における硝子体内挿入物の安全性および有効性を評価するための研究を行った。全ての患者は、予め研究に参加する12週間前またはそれより前に少なくとも1回の先行の黄斑レーザー治療を受けていた。研究対象の目において20/50(ETDRS視力検査表で68文字)〜20/400(ETDRS視力検査表で19文字)のBCVAを示し、かつ非研究対象の目において20/400よりも悪くないDME患者が選択されるように、この研究に関する試験対象患者基準を設定した。スクリーニングの3ヶ月以内にDMEのためのステロイド剤処置、または、スクリーニングの2ヶ月以内に抗VEGF剤注射を受けた患者、加えて、スクリーニング時に、研究対象の目において緑内障、高眼圧症、21mmHgより高いIOPを有するか、または、IOPを低くする薬剤の併用療法を受けている患者は、この試験に参加するには不適格とした。
[0043]処置群およびコントロール群全体にわたり患者の特徴、例えば年齢、性別および基準BCVAのバランスを取った。無作為化の一環として、患者を、2つの別個の群、すなわちETDRS視力検査表で49文字よりも多いかまたはそれに等しい基準BCVAスコアを有する群と、ETDRS視力検査表で49文字よりも少ない基準BCVAスコアを有する群とに分けた。
[0052]追加のデータセットの解析のための研究プロトコールを示す。全ての無作為に選ばれ処置された追加のデータセットには、この研究に無作為に選ばれ処置された953人の患者が含まれており、データの補完は、試験を中止したかまたは継続が不可能であった患者によるデータ欠測のためのLOCF法を用いた(ARTデータセット)。フルデータセットには無作為に選ばれたが処置されていない3人の患者が含まれ、ARTデータセットから排除した。ARTデータセットにおいて、試験Aおよび試験Bのいずれにおいても、両方の用量の硝子体内挿入物について効果指標は統計的有意性があった。試験Aについて、24ヶ月でBCVAにおいて15文字またはそれより多くの文字の改善が達成されたARTデータセットにおける患者のパーセンテージは、コントロール群で14.7%であり、低用量で26.8%(p値0.029)であり、高用量で26.2%(p値0.032)であった。試験Bについて、24ヶ月でBCVAにおいて15文字またはそれより多くの文字の改善が達成されたARTデータセットにおける患者のパーセンテージは、コントロール群で17.8%であり、低用量で30.8%(p値0.028)であり、高用量で31.3%(p値0.026)であった。
[0054]修正ARTデータセットには、ARTデータセットに含まれる953人の患者全てが含まれ、さらに、このプロトコールでは禁止されている処置、例えばアバスチン、ルセンティス、トリアムシノロンアセトニドまたは硝子体切除術の使用の後に回収されたデータを排除した(修正ARTデータセット)。この研究プロトコールで禁止されている処置が用いられた例において、LOCF方法を用いて、このプロトコール中の違反行為前の最後の観察を24ヶ月に延長して補完した。修正ARTデータセットで、試験AについてBCVAにおいて15文字またはそれより多くの文字の改善が達成された患者のパーセンテージは、コントロール群で12.6%であり、低用量で22.6%(p値0.057)であり、高用量で24.1%(p値0.026)であった。H−B法に基づいて、試験Aに関して硝子体内挿入物のどちらの用量も統計学的に有意ではなかった。修正ARTデータセットにおいて、試験Bについて24ヶ月でBCVAにおいて15文字またはそれより多くの文字の改善が達成された患者のパーセンテージは、コントロール群で13.3%であり、低用量で29.7%(p値0.004)であり、高用量で29.3%(p値0.005)であった。試験Bに関して、どちらの用量の硝子体内挿入物も統計学的に有意であった。
[0056]この研究から得られた24ヶ月の臨床データにおいて多数の臨床的に関連する結果を観察した。これらの観察には、なかでも、以下のものが含まれる;
・いずれの継続調査訪問においても、BCVAにおいて15文字またはそれより多くの文字の改善がみられた患者;
・どのような時でも、BCVAにおいて15文字またはそれより多くの文字の改善がみられた患者;
・24ヶ月における、その他のレベルのBCVA改善;
・基準BCVAに対して15文字またはそれより多くの文字のBCVA改善;および、
・過剰な中心窩の厚さの減少。
[0065]BCVAの機能的な尺度に加えて、解剖学的な尺度、すなわち光干渉断層撮影によって決定される過剰な中心窩の厚さの減少を用いて硝子体内挿入物の作用を評価した。過剰な中心窩の厚さは、その中心部(中心窩として知られている)における黄斑の腫れの尺度である。本願の目的において、測定値が180マイクロメートルを超えた場合、中心窩の厚さが過剰であるとみなす。図4は、この試験の臨床結果をまとめたチャートを示す。図4で示されるように、低用量の硝子体内挿入物が投与された患者は、患者を1週間追跡調査したところ、過剰な中心窩の厚さの減少において、コントロール群と比べて統計学的に有意な差を示し、24ヶ月にわたり統計学的に有意な利点を維持した。24ヶ月で、低用量の硝子体内挿入物が投与された患者は、過剰な中心窩の厚さの減少が、コントロール群が平均100.5マイクロメートルであったのに対し、平均156.1マイクロメートルであった。
[0067]硝子体内挿入物は、低用量および高用量の患者群のいずれにおいても、24ヶ月の研究期間を通して良好な許容性を有していた。患者の24ヶ月の継続調査訪問の後に、いくつかの有害反応が報告されたが、全ての有害反応は、以下の表5に記載のデータに含まれる。有害反応データの予備評価から、硝子体内挿入物を使用した結果として、患者に対する全身性有害反応の明らかな危険はないことが示される。眼内でのコルチコステロイドの使用は、主として2種の望ましくない副作用、すなわち、IOP上昇(これは、緑内障の危険を高める可能性があり、里長に追加の処置を必要とする)、および、白内障形成を伴う。コントロールに対して低用量および高用量の患者群の両方を比較したところ、IOPに関連する副作用および白内障を除いて、有意な目に関連する有害反応が観察されなかった。有害反応の評価で用いられた臨床的に有意なIOPのレベルは、30mmHgであった。
Claims (27)
- コルチコステロイドを用いた患者における眼疾患の治療方法であって、治療から1年またはそれより後にIOP下降手術の発生率が10%未満であり、該方法は、投与量のコルチコステロイドを含む少なくとも1つの浮動性の硝子体内挿入物を、該硝子体内挿入物が目の基底部付近に定着するように患者の目に注入することを含み、該硝子体内挿入物は、少なくとも1年にわたりコルチコステロイドを制御放出するように設計されている、上記方法。
- 前記眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置から1年後におけるIOP下降手術の発生率が5%未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置から2年後におけるIOP下降手術の発生率が10%未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置から2年後におけるIOP下降手術の発生率が5%未満である、請求項4に記載の方法。
- 前記処置から3年後におけるIOP下降手術の発生率が30%未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置から3年後におけるIOP下降手術の発生率が20%未満である、請求項6に記載の方法。
- 前記処置から3年後におけるIOP下降手術の発生率が10%未満である、請求項7に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物の投与量が、少なくとも24ヶ月間、少なくとも0.15μg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物の投与量が、少なくとも24ヶ月間、少なくとも0.20μg/日である、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物の投与量が、少なくとも24ヶ月間、少なくとも0.25μg/日である、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物の投与量が、少なくとも24ヶ月間、約0.1μg/〜約0.25μg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物の投与量が、少なくとも24ヶ月間、約0.2μg/〜約0.45μg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物の投与量が、少なくとも24ヶ月間、約0.3μg/〜約0.45μg/日である、請求項13に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドは、フルオシノロンアセトニド(FA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記放出期間は、少なくとも18ヶ月である、請求項1に記載の方法。
- 前記放出期間は、少なくとも24ヶ月である、請求項16に記載の方法。
- 前記放出期間は、少なくとも30ヶ月である、請求項17に記載の方法。
- 前記放出期間は、少なくとも36ヶ月である、請求項18に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物は、挿入後に目の後方部分に定着する、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの硝子体内挿入物は、ポリイミドのチューブ、フルオシノロンアセトニド、および、ポリビニルアルコールのマトリックスを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの挿入物は、100〜300μgのフルオシノロンアセトニドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの挿入物は、180〜200μgのフルオシノロンアセトニドを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの挿入物は、190μgのフルオシノロンアセトニドを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの挿入物は、生体内で分解しない、請求項1に記載の方法。
- 目にコルチコステロイドを投与する方法であって、処置から1年またはそれより後にIOP下降手術の発生率が10%未満であり、該方法は、コルチコステロイドを含む少なくとも1つの浮動性の硝子体内挿入物を、該硝子体内挿入物が目の基底部付近に定着するように患者の目に注入することを含み、該硝子体内挿入物は、少なくとも1年にわたりコルチコステロイドを制御放出するように設計されている、上記方法。
- コルチコステロイドを用いた眼内の処置を受ける患者において、処置から1年またはそれより後におけるIOP下降手術の発生率を10%未満に減少させる方法であって、該方法は、コルチコステロイドを含む少なくとも1つの浮動性の硝子体内挿入物を、該硝子体内挿入物が目の基底部付近に定着するように患者の目に注入することを含み、該硝子体内挿入物は、少なくとも1年にわたりコルチコステロイドを制御放出するように設計されている、上記方法。
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