CN102781452A - 减少与皮质类固醇的眼内使用相关的眼压的发生率的方法 - Google Patents

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Abstract

一种具有减小的降低眼压手术发生率的使用皮质类固醇治疗受试者中的眼病的方法包括注入能够长时间提供疗效的玻璃体内插入物。该玻璃体内插入物递送持续的亚微克水平的皮质类固醇。

Description

减少与皮质类固醇的眼内使用相关的眼压的发生率的方法
相关申请
本专利文件根据35 U.S.C.§119 (e)要求2009年12月23日提交的临时美国专利申请序列号61/289,761的申请日的权益，该临时美国专利申请以引用方式并入本文中。
背景
糖尿病及其全身和眼部并发症在美国是巨大的公众健康威胁。根据CDC，确诊患有糖尿病的美国人数量已从1994年的约8,100,000人增加至2007年的17,900,000人。所有患糖尿病的患者均存在发展某些形式的糖尿病性视网膜病、糖尿病的眼部并发症的风险，这些病表现的症状包括视网膜内血管的肿胀和渗漏或在视网膜的表面上新血管的异常生长。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association)，在美国，糖尿病性视网膜病每年导致约12,000至24,000新增的失明病例，使得糖尿病成为年龄20至74岁成人新增失明病例的主要病因。糖尿病性黄斑水肿(DME)(与糖尿病性视网膜病相伴的视觉丧失的主要病因)是影响黄斑(负责中央视觉的视网膜的部分)的疾病。当糖尿病性视网膜病的血管渗漏导致黄斑中的肿胀时，该病况称为DME。DME的发病是无痛的，并且在其以中央视觉的模糊或急性视觉丧失而显现之前，可能不被患者所觉察。这种模糊的严重程度可以在视觉的轻度丧失至极度丧失的范围内。威斯康新糖尿病视网膜病变流行病学研究(Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy)发现十年时间内约19%的所研究的糖尿病患者被确诊为DME。因为糖尿病患者的人数增加，可以预期的是确诊DME的年发病率将增加。
用于治疗DME的现有照料标准为激光凝固法。激光凝固法是视网膜程序，其中使用激光来烧灼渗漏性血管或者施加一种模式的燃烧以减轻水肿。此程序具有不希望的副作用，包括部分丧失周边视觉和夜间视觉。由于这些副作用和对提高的视觉效果的期望，视网膜专家已用用于治疗DME的交替的标识外疗法(off-label therapy)来补充激光凝固法，所述标识外疗法包括注射皮质类固醇和抗VEGF药剂。在非关键临床试验中，皮质类固醇已显示可提高DME患者的视觉敏锐度，但却伴随有提高的眼压(IOP)，其可能增加青光眼和白内障形成的风险。这些交替疗法当前受限于需要多次注射以维持疗效。
也已使用玻璃体内曲安奈德注射(Intravitreal Triamcinolone Acetonide Injections; IVTA)来治疗DME。曲安奈德是作为激光凝固法的佐药或者作为独立治疗经由玻璃体内注射施用的皮质类固醇。一般以4,000微克(μg)悬浮液施用，IVTA相对价廉并且已在患有DME的患者中展示出暂时视觉改善和水肿减轻。由于潜在副作用，包括提高的IOP，其可能增加青光眼和白内障形成的风险，以及需要多次注射，所以使用IVTA来治疗DME并非最佳。
另外，在支脉或视网膜静脉闭塞之后，可利用0.7 mg自由-浮动的、三至五个月地塞米松玻璃体内植入物来治疗DME。
也已使用抗VEGF玻璃体内注射来治疗DME。抗VEGF疗法是经由玻璃体内注射施用。VEGF已被识别为糖尿病性视网膜病(包括DME)中的重要介体，并且似乎能在此病况中在增加血管渗透性方面起到作用。类似于IVTA，抗VEGF需要多次注射，可能为每月一次，以维持疗效。研究表明，在DME中，皮质类固醇在治疗性方面似乎优于抗VEGF疗法。
另外，已在除DME以外的眼病的治疗中使用了眼内植入物。Bausch & Lomb以名称RETISERT®销售的示例性植入物为采用醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide; FA)作为活性皮质类固醇的持续释放的、玻璃体内植入物。已使用RETISERT®来处理葡萄膜炎。此植入物在睫状体平坦部处附着至眼睛并且被设计成提供历时约两年半的FA的受控释放。该植入物以0.59 mg和2.1 mg剂型可得。
存在对于与糖尿病相关的眼部并发症的有效治疗的需要，所述治疗需要更少的注射并且减轻不良副作用的发生率。
简要概述
根据本发明的第一方面，一种使用皮质类固醇治疗受试者中眼病的方法，其中在治疗1年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含一定剂量的皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到所述受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近。该至少一个玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放该皮质类固醇。
在此方面的特征中，该眼病是糖尿病性黄斑水肿。在另一特征中，在治疗1年之后降低眼压手术的发生率小于5%。在其它特征中，在治疗2年之后降低眼压手术的发生率小于10%和/或小于5%。在其它特征中，在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于30%和/或小于20%和/或小于10%。
玻璃体内插入物的剂量可以为至少0.15μg/天且历时至少24个月，至少0.20μg/天且历时至少24个月，或至少0.25μg/天且历时至少24个月。此外，玻璃体内插入物的剂量可以为约0.1μg/天至约0.25μg/天且历时至少24个月，约0.2μg/天至约0.45μg/天且历时至少24个月，或约0.3μg/天至约0.45μg/天且历时至少24个月。
在另一个实施方案中，该皮质类固醇为醋酸氟轻松(FA)。释放的时间周期可以为至少十八个月，至少二十四个月，至少三十个月，或至少三十六个月。在另外的实施方案中，在被插入之后，该玻璃体内插入物沉降在眼睛的后部中。
该玻璃体内插入物可以包含聚酰亚胺管、醋酸氟轻松和聚乙烯醇基质。该插入物可以包含100至300μg的醋酸氟轻松，180至200μg的醋酸氟轻松，和/或190μg的醋酸氟轻松。该插入物可以是不可被生物侵蚀的。
根据本发明的第二方面，一种将皮质类固醇施用至眼睛的方法，其中在治疗1年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得该玻璃体内插入物沉降在眼睛的基底附近。该至少一个玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放该皮质类固醇。
根据本发明的第三方面，一种将接受采用皮质类固醇的眼内治疗的患者中的降低眼压手术的发生率在治疗1年或更久之后减小至小于10%的方法，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得该玻璃体内插入物沉降在眼睛的基底附近。该至少一个玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放该皮质类固醇。
附图简述
图1为眼睛的示意性截面图。
图2为示出玻璃体内插入物的低剂量实施方案的随时间以μg/天计的FA释放速率的图表。
图3为示出针对BCVA分析的随时间的应答率百分数的图表。
图4为汇总针对过量中央窝厚度的临床结果的图表。
详细说明
本发明涉及一种具有减小的眼压降低手术的减小发生率的通过注入能够在DME的治疗中长时间提供疗效的玻璃体内插入物而使用皮质类固醇治疗受试者中眼病的方法。该玻璃体内插入物在眼病的治疗中递送持续的亚微克水平的皮质类固醇。示例性皮质类固醇包括但不限于醋酸氟轻松(FA)、地塞米松(dexamethasone)和曲安奈德(triamcinolone acetonide)。
术语 "玻璃体内" 是指在含有称为玻璃体的胶状物质的晶状体后面眼睛内部的空间。在示例性实施方案中，使用采用25号（gauge）针的注入设备将玻璃体内插入物插入到患者眼睛的背部中，所述注入设备允许自密封伤口。该插入类似于玻璃体内注射的施用(一种视网膜专家通常采用的程序)。插入程序一般是非手术性的并且在视网膜专家办公室进行。在示例性实施方案中，该插入物可以包括3.5 mm聚酰亚胺管，其在一端用不可渗透元件、在另一端用聚乙烯醇的可渗透涂层密封，并且药芯位于该聚酰亚胺管内，所述聚酰亚胺管例如IlluvienTM。该药芯可以包括聚乙烯醇和醋酸氟轻松的混合物。该药芯可以被固化并且聚乙烯醇的可渗透涂层的厚度可以经调节以实现期望的释放速率。
认为，该玻璃体内插入物在提高视觉的同时减小在眼内使用皮质类固醇通常伴随的副作用。在示例性实施方案中，玻璃体内插入物中的活性药物成分为FA，其已在DME的治疗中展示出功效。该玻璃体内插入物向眼睛递送持续的亚微克水平的皮质类固醇。该玻璃体内插入物可以具有较高的剂量或较低的剂量。例如，高剂量实例可以包括初始释放速率为约0.45μg/天的插入物，而低剂量实例可以包括初始释放速率为约0.23μg/天的插入物。用于眼内施用的当前可得皮质类固醇的剂量水平高于本文所述玻璃体内插入物的示例性水平。认为，用于眼内施用的当前可得皮质类固醇的较高剂量水平可能是与增加的IOP相关的不良副作用的原因。
该玻璃体内插入物可以被构造成历时可变的持续时间而递送疗效。例如，剂量持续时间可以为至少12个月，至少18个月，至少24个月，至少30个月和/或至少36个月。认为，该玻璃体内插入物可以历时至多36个月来提供持续治疗。
该玻璃体内插入物可以随着时间的推移提供亚微克水平的FA的递送。例如，在实施方案中，高剂量玻璃体内插入物可以历时至少12个月、至少24个月和/或至少36个月的剂量持续时间而每天递送至少0.1μg，每天至少0.15μg，每天至少0.2μg，每天至少0.25μg，每天至少0.3μg，每天至少0.35μg，每天至少0.4μg，或每天至少0.45μg。在其它示例性实施方案中，低剂量玻璃体内插入物可以历时至少12个月、至少24个月和/或至少36个月的剂量持续时间而每天递送至少0.1μg，每天至少0.15μg，每天至少0.2μg，或每天至少0.23μg。
可以使用常规眼部插入设备将玻璃体内插入物插入到眼睛中。例如，可以使用具有25号针的设备来插入该玻璃体内插入物。一般而言，插入程序是非手术性的并且可以在视网膜专家办公室进行。
为了插入，将该设备的针穿过睫状体平坦部插入到眼睛中。将该针插至眼睛的中纬线周围并且随后压下该设备的柱塞以使得该玻璃体内插入物被插入到眼睛的玻璃体中。在注射之后，该插入物在眼睛的玻璃体基底处或其附近沉降在眼睛的后部(在睫状体平坦部远端)。认为，玻璃体内插入物在眼睛的后部中的这种位置减少通常与皮质类固醇的眼内使用相伴的类固醇诱发IOP升高的发生率。图1为眼睛的示意性截面图。图1提供在眼睛中插入物的位置的图示。
如图1中所示，在睫状体(其就在虹膜后面)处产生的流体或房水主要经由眼睛内流体的两个自然流而在眼睛内流动。主要液流流动经过虹膜进入前房并且经由小梁流出路径离开眼睛。流出的另一液流(后部流)被引导流向眼睛的背部。
不受理论的约束，认为，在某些人中与皮质类固醇相关的提高的IOP的副作用和皮质类固醇与小梁网状结构的细胞的相互作用有关，所述小梁网状结构为充当位于眼睛前部的过滤器的专门组织。在一些个体中，皮质类固醇在这种网状结构中产生碎片的堆积，从而增加对流出的阻力，并且增加眼睛内部的压力。认为，将玻璃体内插入物设置在眼睛的后部中允许其利用离开眼睛的小梁网状结构的流体的后部流。因此，认为，结合插入物的释放动力学设置该插入物使得前房尽可能不暴露于FA并且减少通常与皮质类固醇的眼内使用相伴的IOP升高和白内障形成。
该玻璃体内插入物中的活性化合物为皮质类固醇。FA将作为玻璃体内插入物中的示例性活性化合物讨论。然而，本领域的普通技术人员将理解可以使用其它皮质类固醇。皮质类固醇已展示一定范围的药理学作用，包括抑制炎症、抑制白细胞停滞、上调occludin、抑制某些炎性细胞因子的释放和抑制VEGF分泌。这些药理学作用具有治疗各种眼睛病况的潜力，所述病况包括DME、干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD和视网膜静脉闭塞(RVO)。然而，FA可能具有与当前可用于眼内使用的其它皮质类固醇相同的许多副作用，包括提高的IOP，其可增加青光眼和白内障形成的风险。皮质类固醇已知会导致患者中各种IOP相关的不良事件。例如，由于提高的IOP，通常在用皮质类固醇治疗之后进行降低眼压手术。对于作为RETISERT®市售的产品(其为醋酸氟轻松的0.59 mg植入物)，在约2年的平均植入后时间内，预期约32%的患者需要过滤程序以控制眼压。在约3年的平均植入后时间内，预期约37%的患者需要过滤程序以控制眼压。进行剂型为0.59 mg和2.1 mg的RETISERT®的三年临床研究以确定RETISERT®对IOP的作用。对于0.59 mg剂型，在植入1年、2年和3年之后需要降低眼压手术的患者百分比分别为10.9%、25.9%和32%。对于2.1 mg剂型，在植入1年、2年和3年之后需要降低眼压手术的患者百分比分别为14.1%、31.4%和41.4%。因此，降低眼压手术的发生率的任何减小是有利的。
不期望受限于理论，认为，眼睛中皮质类固醇的较高浓度剂量可能是诸如提高的IOP之类的不良副作用的原因。有利的是，本发明插入物即便在以较低浓度剂量(例如0.23μg/天)使用时也是有效的。因此，认为，玻璃体内插入物的递送亚微克水平的FA的能力减少通常与皮质类固醇的眼内使用相伴的IOP升高和白内障形成的发生率。
另外，如将在实施例中进一步讨论的，与当前皮质类固醇治疗选择相比，用玻璃体内插入物治疗之后降低眼压手术的发生率减小。例如，在治疗1年之后降低眼压手术的发生率可以小于10%，或小于5%。也就是说，在用玻璃体内插入物治疗(即，插入)1年之后，小于10%，或小于5%的接受玻璃体内插入物的受试者将需要降低眼压手术。在另一个实例中，在治疗2年之后降低眼压手术的发生率可以小于20%，小于15%，小于10%，或小于5%。在另一个实例中，在治疗3年之后降低眼压手术的发生率可以小于30%，小于25%，小于20%，小于15%，小于10%，或小于5%。
在示例性实施方案中，玻璃体内插入物包含微小聚酰亚胺管，所述微小聚酰亚胺管具有两个可渗透的聚乙烯醇膜盖或一个可渗透的膜盖和用在聚乙烯醇基质中的FA填充的一个不可渗透的盖。该插入物可以包含不同量的FA。例如，该插入物可以包含100至300μg的FA，150至250μg的FA，180至220μg，180至200μg，或190μg的FA。该插入物是不可被生物侵蚀的；然而，聚酰亚胺和聚乙烯醇基质均是可与眼组织生物相容的并且具有在眼睛内的安全使用史。玻璃体内插入物可以提供持续的亚微克水平的FA和历时至多36个月的疗效。
图2为示出玻璃体内插入物的低剂量实施方案的随时间以μg/天计的FA释放速率的图表。图2包括来自玻璃体内插入物的低剂量的多次临床供应批次的体外数据。其表明，FA释放的每日量从平均每日释放速率0.23μg/天开始并且在第24个月时间点处继续释放。虽然未示出超过24个月的数据点，但给出了可用的趋势，能想到的是，超过24个月后FA继续从玻璃体内插入物中释放。
同时，已讨论了玻璃体内插入物用于治疗DME。认为，该玻璃体内插入物可能具有解决其它眼部疾病的潜力。示例性疾病包括但不限于干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD和RVO。
实施例
已进行了用于评价在DME的治疗中玻璃体内插入物的功效和安全性的临床试验。所述试验涉及地点遍及美国、加拿大、欧洲和印度的956位患者。使用试验数据进行诸多评价，包括和患者的最佳矫正视觉敏锐度(best corrected visual acuity; BCVA)有关的评价，对过量中央窝厚度的测量和比较，和安全性或不良事件评价。
在试验中，测定第24个月时治疗组和对照组之间在糖尿病性视网膜病早期治疗研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; ETDRS)视力表上BCVA从基线提高15个或更多字母的患者的百分比的差异。该ETDRS视力表是由国家眼科研究所的糖尿病性视网膜病早期治疗研究确定的测量视力敏锐度的临床试验中所用的标准。另外，对第24月和第18月之间BCVA提高15个或更多字母的患者的百分比进行数值比较以确定第24月的结果是否等于或大于第18月的结果。
实施例 1
进行研究以评价在患有涉及黄斑的中央的DME的患者中玻璃体内插入物的安全性和功效。在研究12周或更久之前，所有患者先前已进行了至少一次预先黄斑激光治疗。研究的纳入标准被设计成选择这样的DME患者，其BCVA在研究眼中介于20/50 (ETDRS视力表上68个字母)与20/400 (ETDRS视力表上19个字母)之间而在非研究眼中不差于20/400。已在三个月的筛选内接受针对DME的类固醇药物治疗或在两个月的筛选内接受抗VEGF注射的患者，以及患青光眼、眼高压、IOP大于21mmHg或在筛选时在研究眼中采用IOP降低药剂同时治疗的患者无资格参与此试验。
研究包括试验A患者和试验B患者。试验A和试验B具有相同方案并且包括在101个学术和私人实践中心内的总计956位患者。试验A抽取来自位于美国、欧洲和印度的北部区域的地点和加拿大的所有地点的患者，而美国、印度和欧洲的南部区域的地点构成试验B。
表1描述随机选择进入研究的患者的基线特征。
表1
Figure 807765DEST_PATH_IMAGE001
在治疗组和对照组内平衡患者特征，诸如年龄、性别和基线BCVA。作为随机选择的一部分，将患者分为两个单独组，即，在ETDRS视力表上基线BCVA评分大于或等于49个字母的那些和在ETDRS视力表上基线BCVA评分小于49个字母的那些。
将患者以2:2:1的比率随机地分配给三组中的一组。这些组的前两个组分配给活性药物制剂，而第三组用作对照组，经受设计成模仿玻璃体内插入的伪插入程序。所述治疗组由接受低剂量的玻璃体内插入物的一组和接受高剂量的玻璃体内插入物的另一组组成。为减小潜在偏差，试验使用随机选择的、双盲研究设计，使得患者和评价该患者所涉及的研究人员均不知道该患者属于哪个组。为了模拟插入并帮助维持正确的患者掩蔽，伪插入程序包括所有插入程序涉及的步骤，不同的是使用无针的钝插入件来向被麻醉眼施加压力。
作为研究的一部分，研究者能够在其第12月跟踪访问之后用玻璃体内插入物再治疗各患者。至第24月，24.5%的患者已用超过一个玻璃体内插入物治疗并且2.5%的患者已用三个或更多玻璃体内插入物治疗。
研究的功效终点为在治疗组和对照组之间在第24月时BCVA在ETDRS视力表上从基线提高15个或更多字母的患者的百分比的差异。
全数据集包括所有956位患者，所述患者被随机选择到研究中，并针对由于患者中断试验或不可跟踪所致的数据缺失，使用“末次观察推进法”(last observation carried forward; LOCF)实施数据归因(全分析集)。作为分析的一部分，确定基于Hochberg-Bonferroni程序(H-B程序)(一种用于控制多次比较的程序)的统计显著性。进行0.0001的靶标p值调整以在独立数据安全性监测委员会审查未掩蔽的中期临床数据时解释九种情况中的每一种。这些调整产生针对试验A和试验B每一个的0.0491或更低的所需p值，从而证实对低剂量和高剂量的玻璃体内插入物两者的统计显著性。根据H-B程序，如果试验中玻璃体内插入物的任一剂量不满足统计显著性，则需要替代剂量来在该试验中实现0.02455或更低的p值以证实统计显著性。
在全分析集中，在试验A和试验B以及组合中，低剂量和高剂量的玻璃体内插入物的功效终点均满足统计显著性。下表2归纳BCVA比较结果。
表2：患者在第24月增加至少15个字母
Figure 68982DEST_PATH_IMAGE002
Figure 737860DEST_PATH_IMAGE003
另外，对在全分析集中第18月和第24月的应答率的数值比较证实在第24月低剂量和高剂量的玻璃体内插入物的应答率在数值上大于在试验A和试验B中第18月的应答率。
实施例 2
该研究方案提供对额外数据组的分析。所有随机选择并治疗的额外数据集包括953位患者，所述患者被随机选择到研究中并治疗，并且针对由于患者中断试验或不可跟踪所致的数据缺失，使用LOCF方法实施数据归因( ART数据集)。随机选择但未治疗的三个患者被包括在全数据集中并排除在ART数据集之外。在ART数据集中，在试验A和试验B中，两种剂量的玻璃体内插入物的功效终点满足统计显著性。对于试验A，在ART数据集中在第24月时达到BCVA提高15个或更多字母的患者的百分比对于对照组为14.7%，对于低剂量(p值0.029)为26.8%并且对于高剂量(p值0.032)为26.2%。对于试验B，在ART数据集中在第24月时达到BCVA提高15个或更多字母的患者的百分比对于对照组为17.8%，对于低剂量(p值0.028)为30.8%并且对于高剂量(p值0.026)为31.3%。
实施例 3
改进的ART数据集包括所述ART数据集中包括的所有953位患者并且排除在使用该方案禁止的治疗之后收集的数据，所述禁止的治疗诸如阿瓦斯丁(Avastin)、雷珠单抗(Lucentis)、曲安奈德或玻璃体切割术(改进的ART数据集)。在使用了研究方案禁止的治疗的情况下，在违反方案之前末次观察被推进至使用LOCF方法的第24月。对于试验A，在改进的ART数据集中，在第24月时达到BCVA提高15个或更多字母的患者的百分比对于对照组为12.6%，对于低剂量(p值0.057)为22.6%并且对于高剂量(p值0.026)为24.1%。根据H-B程序，对于试验A，任一剂量的玻璃体内插入物均不是统计显著性的。对于试验B，在改进的ART数据集中，在第24月时达到BCVA提高15个或更多字母的患者的百分比对于对照组为13.3%，对于低剂量(p值0.004)为29.7%并且对于高剂量(p值0.005)为29.3%。对于试验B，两种剂量的玻璃体内插入物均是统计显著性的。
实施例 4
观察来自研究的第24月临床数据中的许多临床相关结果。这些观察包括以下等等：
• 在各跟踪访问时BCVA提高15个或更多字母的患者；
• 在任何时间点处BCVA提高15个或更多字母的患者；
• 在第24月时其它水平的BCVA提高；
• 相对于基线BCVA而言15个或更多个字母的BCVA提高；和
• 过量中央窝厚度的降低。
以与对照组相比的方式针对接受低剂量的玻璃体内插入物的患者的试验A和试验B的组合示出下文所述的全分析集观察的分析。
对至第24月的研究的结果的分析表明低剂量的玻璃体内插入物早至插入三周后提供BCVA提高。低剂量的玻璃体内插入物在患者跟踪第3周前的研究中在统计上显著优于对照组，并且至第24月维持优于对照组的统计显著性优势。图3为示出对照组和低剂量组的随着时间的推移的应答率百分数的图表。在研究期间应答率测定为各预定的跟踪访问时，15个字母或更多的BCVA提高。
如在图3中可见，相对于对照组，当在任何跟踪访问时评价时，显著更大百分比的接受低剂量的玻璃体内插入物的患者具有15个字母或更多的BCVA提高。在24个月的研究期间，相比于随机选择至对照组的185位患者中的51位(或27.6%)，随机选择来接受低剂量的玻璃体内插入物的376位患者中的177位(或47.1%)经证实在任何时间点时具有15个字母或更多的BCVA提高。
下表3展示了在研究的第24月，相对于对照组，低剂量的玻璃体内插入物的统计显著的BCVA提高。
表3
Figure 855858DEST_PATH_IMAGE004
第24月时的研究结果表明，不论患者的基线BCVA的严重程度，玻璃体内插入物对于对照组具有统计显著优势。表4显示了在EDTRS视力表上具有大于49个字母的基线BCVA的患者中，和在基线处EDTRS视力表上具有49个字母或更少的BCVA的患者中，玻璃体内插入物相对于对照组的统计显著治疗效果。
表4
Figure 610187DEST_PATH_IMAGE005
实施例 5
除BCVA的功能性测量以外，使用解剖学测量（即如光学相干层析成像所确定的过量中央窝厚度的降低）评价玻璃体内插入物的作用。过量中央窝厚度是黄斑在其中心点(称为中央窝)处的肿胀的测量值。出于本申请的目的，认为高于180微米的任何测量值表示过量中央窝厚度。图4提供汇总试验的临床结果的图表。如图4所示，接受低剂量的玻璃体内插入物的患者显示在研究的患者跟踪的第1周前在降低过量中央窝厚度方面相对于对照组的统计显著差异，并且维持统计显著优势至第24月。在第24月，接受低剂量的玻璃体内插入物的患者显示156.1微米的过量中央窝厚度的平均降低，而对照组为100.5微米。
实施例 6
在低剂量和高剂量患者群体中，至研究的第24月，玻璃体内插入物良好耐受。在超过患者的24个月跟踪访问后，发生一些报道的不良事件；然而，所有不良事件包括在下表5中的数据中。不良事件数据的初步评价表明，不存在由于使用玻璃体内插入物所致的患者的全身不良事件的明显风险。在眼睛中使用皮质类固醇主要伴随有两个不希望的副作用：提高的IOP，其可能增加青光眼的风险并需要额外程序来控制；和白内障形成。除IOP相关副作用和白内障之外，当将低剂量和高剂量患者群体与对照组比较时未观察到与眼睛相关的显著不良事件。30 mmHg的IOP是评价不良事件中使用的临床显著水平。
下表5归纳在研究中随机选择并治疗的所有患者中发生的与IOP相关的不良事件。
表5
Figure 347199DEST_PATH_IMAGE006
(1) 30 mmHg的IOP是我们在评价不良事件中使用的临床显著水平。
如先前讨论，RETISERT®是采用FA作为活性皮质类固醇的持续释放的、玻璃体内植入物。使用RETISERT®进行的研究已表明在其植入之后需要的降低眼压手术的发生率如下。对于0.59 mg剂型，在植入1年、2年和3年之后需要降低眼压手术的患者百分比分别为10.9%、25.9%和32%。对于2.1 mg剂型，在植入1年、2年和3年之后需要降低眼压手术的患者百分比分别为14.1%、31.4%和41.4%。
下表6提供采用RETISERT®的治疗与采用玻璃体内插入物的治疗之后进行降低眼压手术的发生率的比较。如表6中所示，采用玻璃体内插入物治疗之后进行降低眼压手术的发生率令人惊讶地且出乎意料地低于采用RETISERT®治疗之后进行的降低眼压手术的发生率。事实上，基于采用RETISERT®治疗之后降低眼压手术的发生率，采用玻璃体内插入物治疗之后手术的实际发生率对于低剂量玻璃体内插入物比预期低66%，并且于对高剂量玻璃体内插入物比预期低63%。
表6
Figure 870584DEST_PATH_IMAGE007
计算如下：
对于HD：
· (0.45µg/d)/(0.59µg/d) = 0.76 = 高剂量的剂量和Retisert®的剂量之间的乘法因子
· 0.76*25.9% = 19.8 = 基于Retisert®的发生率，高剂量的手术的预期发生率
对于LD:
· (0.23µg/d)/(0.59µg/d) = 0.39 = 低剂量的剂量和Retisert®的剂量之间的乘法因子
0.39*25.9% = 10.9% = 基于Retisert®的发生率，低剂量的手术的预期发生率

Claims (27)

1.一种使用皮质类固醇治疗受试者中眼病的方法，其中在治疗1年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含一定剂量的皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到所述受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近，其中所述玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放所述皮质类固醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼病为糖尿病性黄斑水肿。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在治疗1年之后降低眼压手术的发生率小于5%。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在治疗2年之后降低眼压手术的发生率小于10%。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在治疗2年之后降低眼压手术的发生率小于5%。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于30%。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于20%。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在治疗3年之后降低眼压手术的发生率小于10%。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个玻璃体内插入物的剂量为至少0.15μg/天且历时至少24个月。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一个玻璃体内插入物的剂量为至少0.20μg/天且历时至少24个月。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述至少一个玻璃体内插入物的剂量为至少0.25μg/天且历时至少24个月。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个玻璃体内插入物的剂量为约0.1μg/天至约0.25μg/天且历时至少24个月。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个玻璃体内插入物的剂量为约0.2μg/天至约0.45μg/天且历时至少24个月。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一个玻璃体内插入物的剂量为约0.3μg/天至约0.45μg/天且历时至少24个月。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮质类固醇为醋酸氟轻松(FA)。
16.根据权利要求1所述的方法，其中释放的时间周期为至少十八个月。
17.根据权利要求16所述的方法，其中释放的时间周期为至少二十四个月。
18.根据权利要求17所述的方法，其中释放的时间周期为至少三十个月。
19.根据权利要求18所述的方法，其中释放的时间周期为至少三十个六月。
20.根据权利要求1所述的方法，其中在被插入之后，所述至少一个玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的后部中。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个玻璃体内插入物包含聚酰亚胺管、醋酸氟轻松和聚乙烯醇基质。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个插入物包含100至300μg的醋酸氟轻松。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述至少一个插入物包含180至200μg的醋酸氟轻松。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少一个插入物包含190μg的醋酸氟轻松。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个插入物是不可被生物侵蚀的。
26.一种将皮质类固醇施用至眼睛的方法，其中在治疗1年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近，其中所述玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放所述皮质类固醇。
27.一种将接受采用皮质类固醇的眼内治疗的患者中的降低眼压手术的发生率在治疗1年或更久之后减小至小于10%的方法，所述方法包括将包含皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近，其中所述玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放所述皮质类固醇。
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