CN105820267B - 一种皮肤创面修复制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种皮肤创面修复制剂，是通过将透明质酸、4‑二甲氨基吡啶、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中，室温下磁力搅拌，得透明质酸溶液；将普鲁兰多糖与二甲基亚砜混合，搅拌均匀，得普鲁兰多糖溶液；将普鲁兰多糖溶液缓慢滴加到透明质酸溶液中，在40‑80℃下反应4‑48h，将反应液进行透析，将得到的透析液冷冻干燥，即得皮肤创面修复制剂。本发明提供的制剂具有能够隔离细菌、吸收创面积液、保持创面湿润以及促进创面愈合等多重功效，而且其制备原料来源广泛，成本低廉，合成条件温和、生产路线简洁、可操作性强、生产质量更易于控制，最重要的是该制剂与现有类似产品相比，具有更高的安全性和临床使用价值。

Description

一种皮肤创面修复制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用材料及其制备方法和用途，具体地说是一种皮肤创面修复制剂及其制备方法和应用。
背景技术
创面是正常皮肤在外界因素作用下导致的组织损伤，常见创伤、创伤感染以及慢性溃疡导致皮肤难以愈合。创面的愈合是受损组织再生、修复和重建的过程，整个过程经历炎症期、增生期和塑性期。针对创面愈合的阶段，研究者致力于寻找促进创面愈合的有效方法。创面贴敷活性敷料能影响创面愈合速度及质量，其主要的作用在于隔绝创面、防止感染、止血止痛、为皮肤修复提供一个有利环境。
普鲁兰多糖（Pullulan，PL）是出芽短梗霉产生的胞外多糖，易溶于水、安全无毒，属于低热值的天然支链淀粉。因其成膜性好，常作为保色、保鲜和抗氧化的包装材料，在食品、化妆品和医药行业具有广泛的用途。透明质酸（hyaluronic acid，HA）又名玻璃酸，它是一种天然聚阴离子粘多糖，由D-葡萄糖醛酸和D-N-乙酰氨基葡萄糖以β-1,4和β-1,3糖苷键交替连接而成，其广泛存在于人体皮肤、关节液和眼玻璃体中，在肌肉、肾脏、肺和大脑中也有少量存在。HA具有良好的生物降解与生物相容性、非免疫原性、可被细胞表面的特定受体CD44识别、可调控细胞的生长和分化、调控免疫反应及促进伤口愈合等功能，其良好的生物活性和生物相容性使其广泛用于组织工程，如用于防止手术粘连等。但是，HA材料作为医用材料存在易被机体透明质酸酶分解，致使该材料快速降解而导致体内保留时间短的缺点。为克服所述缺陷，行业内的研发人员想到了将其与普鲁兰多糖交联成新的物质来使用，如CN104861178A公开了一种普鲁兰多糖-透明质酸水凝胶及其制备方法，称取透明质酸溶于双蒸水中，然后向透明质酸溶液中加入不同分子量的普鲁兰多糖粉末，搅拌反应；再加入交联剂溶液，搅拌反应； 将反应液水浴加热制得水凝胶；制得的水凝胶相继用无热原水和磷酸盐缓冲溶液浸洗，用制粒机制成不同粒径的可注射的颗粒。该发明中通过化学交联方法，采用第三种化合物1,4-丁二醇二缩水甘油醚与透明质酸和普鲁兰多糖的分子链对接连接形成聚合物，可通过制粒机制成不同粒径的颗粒，可装入注射器中注射使用，具有稳定性良好、生物学效价高、降解时间较长，从而真正实现皮肤填充的优势。但是，该制备方法中使用的交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）对身体存在极大的不安全隐患，甚至即使只有痕量残留，都会导致毒性反应；而且现有技术的研究报道中都证实了该观点。如张健等在光分光光度法检测交联透明质酸中交联剂残留量报道了交联剂BDDE有着易于突变以及引起临床不良反应乃至癌症的潜在因素，所以行业规定必须对其残留量进行严格控制在2 ug/g以下，因此，BDDE含量控制是HA凝胶产品质量控制的关键指标（张健,奚宏伟,朱彬,苏金树,蒋丽霞,魏长征.光分光光度法检测交联透明质酸中交联剂残留量.生物医学工程学进展,2011,29(4), 198-200.）。又如，王亚宁等在医用透明质酸钠凝胶生物相容性的比较分析一文中报道：1,4-丁二醇二缩水甘油醚具有眼刺激性，与皮肤接触时可能会引起刺激和致敏反应。即使交联剂已被有效去除，由于交联后的分子结构变化，仍可能会导致一些生物学指标的异常。尽管生产厂商均强调对残留的添加剂和交联剂进行了有效去除，但仍不能排除有一定的残留（王亚宁,袁暾,贾莉芳,等. 医用透明质酸钠凝胶生物相容性的比较分析.生物医学工程学杂志, 2012, 29(4), 716-720.）。可见，虽然现有技术中希望将透明质酸制备成临床可以使用的制剂，但是其制备方法中存在的不安全隐患始终妨碍其正常推广使用。因此，寻找临床更为安全的透明质酸交联安全制剂的制备方法，是行业内积极研究的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种皮肤创面修复制剂及其制备方法和应用，以解决现有技术中制备透明质酸交联制剂存在较大不安全隐患、限制其临床使用的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种皮肤创面修复制剂的制备方法，包括以下步骤：
（a）将透明质酸、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）溶于二甲基亚砜（DMSO）中，室温下磁力搅拌，得透明质酸溶液，所述透明质酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为2: 0.2-1: 1-2: 150；
（b）将普鲁兰多糖与二甲基亚砜按质量比为1: 50混合，搅拌均匀，得普鲁兰多糖溶液；
（c）按质量比为1: 6将所述普鲁兰多糖溶液缓慢滴加到所述透明质酸溶液中，在40-80℃下反应4-48h，将反应液进行透析，将得到的透析液冷冻干燥，即得皮肤创面修复制剂，该制剂为透明质酸-普鲁兰糖接枝半合成天然高分子海绵状材料。
本发明提供的制备方法的化学反应方程式为：
本发明提供的制备方法中步骤（a）所述的透明质酸的分子量为5-1000KDa。
本发明提供的制备方法中步骤（b）的普鲁兰多糖的分子量为100KDa。
本发明提供的制备方法中步骤（c）中优选反应温度为60℃、反应时间为48h。
本发明提供的制备方法中步骤（c）中缓慢滴加是指20滴/min。
本发明提供的制备方法中步骤（c）中透析的工艺为：将反应液装入透析袋中，采用去离子水透析48-60h。
本发明提供的制备方法中步骤（c）所述的将透析液冷冻干燥工艺为：将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h。
本发明同时保护所述的制备方法制备的皮肤创面修复制剂，该制剂为天然可降解半合成高分子医用材料，通过实验证明，该制剂能够吸收创面积液和显著促进伤口愈合的功效，因此可以在制备促进皮肤愈合敷药中得到应用。
本发明利用透明质酸游离羧基与普鲁兰多糖链游离羟基，经4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化，联合1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC）脱水，加速材料间酯化反应，且在酯化接枝过程中未引入第三种化合物作为连接臂，反应完毕，催化剂DMAP、脱水剂EDC、DMSO溶媒均可经透析法去除，透析液冻干后得到海绵状高分子接枝产物即为皮肤创面修复制剂。该制剂经核磁与红外证明了透明质酸成功接枝到普鲁兰多糖链上，获得新型透明质酸接枝普鲁兰多糖高分子材料，通过实验证明，该制剂具有能够隔离细菌、吸收创面积液、保持创面湿润以及促进创面愈合等多重功效，而且发明提供的制备方法的主要原料来源广泛，成本低廉，合成条件温和、生产路线简洁、工艺流程简单、可操作性强、生产质量更易于控制，最重要的是通过本发明制备的产品较现有类似产品相比，具有更高的安全性和临床使用价值。
附图说明
图1为实施例1制备的产品以及对照品的红外图谱。
图2为实施例1制备的产品以及对照品的核磁图谱。
图3为实施例1制备的产品以及对照品的酶降解曲线图。
图4为实施例1制备的产品以及对照品的溶血性实验结果。
图5为敷用实施例1制备的产品对大鼠创面进行修复的实验结果。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。但不以任何形式限制本发明。
实施例1
（1）称量分子量为100KDa医用级透明质酸40g、4-二甲氨基吡啶10g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐30g溶于3000g二甲基亚砜，室温下磁力搅拌2h，得透明质酸溶液；
（2）将分子量为100 KDa医用级普鲁兰多糖10g溶于500g的二甲基亚砜中，搅拌均匀，得普鲁兰多糖溶液；
（3）将500g步骤（2）制备的普鲁兰多糖溶液按20滴/min缓慢滴加到3000g的步骤（1）制备的透明质酸溶液中，在60℃下反应48h，将反应后的溶液加入透析袋内，用去离子水透析48h，将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h，制成海绵状皮肤创面修复制剂。
实施例2
（1）称量分子量为5KDa医用级透明质酸40g、4-二甲氨基吡啶20g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐40g溶于3000g二甲基亚砜，室温下磁力搅拌2h，得透明质酸溶液；
（2）将分子量为100KDa医用级普鲁兰多糖10g溶于500g的二甲基亚砜中，搅拌均匀，得普鲁兰多糖溶液；
（3）将500g步骤（2）制备的普鲁兰多糖溶液按20滴/min缓慢滴加到3000g的步骤（1）制备的透明质酸溶液中，在80℃下反应4 h，将反应后的溶液加入透析袋内，用去离子水透析48h，将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h，制成海绵状皮肤创面修复制剂。
实施例3
（1）称量分子量为1000KDa医用级透明质酸40g、4-二甲氨基吡啶8g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐20g溶于3000g二甲基亚砜，室温下磁力搅拌2h，得透明质酸溶液；
（2）将分子量为100 KDa医用级普鲁兰多糖10g溶于500g的二甲基亚砜中，搅拌均匀，得普鲁兰多糖溶液；
（3）将500g步骤（2）制备的普鲁兰多糖溶液按20滴/min缓慢滴加到3000g的步骤（1）制备的透明质酸溶液中，在40℃下反应48h，将反应后的溶液加入透析袋内，用去离子水透析48h，将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h，制成海绵状皮肤创面修复制剂。
实施例4
（1）称量分子量为500KDa医用级透明质酸40g、4-二甲氨基吡啶15g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐25g溶于3000g二甲基亚砜，室温下磁力搅拌2h，得透明质酸溶液；
（2）将分子量为100 KDa医用级普鲁兰多糖10g溶于500g的二甲基亚砜中，搅拌均匀，得普鲁兰多糖溶液；
（3）将500g步骤（2）制备的普鲁兰多糖溶液按20滴/min缓慢滴加到3000g的步骤（1）制备的透明质酸溶液中，在60℃下反应48 h，将反应后的溶液加入透析袋内，用去离子水透析60h，将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h，制成海绵状皮肤创面修复制剂。
实施例5 红外光谱检测
以实施例1制备的样品为例，取适量样品进行红外检测，采用KBr压片法，40-4000cm-1波数扫描。测定透明质酸、普鲁兰多糖、透明质酸、普鲁兰多糖物理混合样以及实施例1制备的样品的红外图谱。检测结果如图1所示，图中a为透明质酸；b为普鲁兰多糖；c为透明质酸与普鲁兰多糖物理混合；d为实施例1制备的产品，图中d显示实施例1制备的样品在1720 cm-1出现酯键羰基峰，说明透明质酸成功接枝到普鲁兰多糖链上，获得新型透明质酸接枝普鲁兰糖高分子材料。
实施例6 核磁共振波谱检测
以实施例1制备的样品为例，取实施例1所制备的样品10mg溶于D2O中600 MHz核磁检测，并测定透明质酸与普鲁兰多糖原料氢核磁图谱。检测结果如图2所示，图2中a为透明质酸；b为普鲁兰多糖；c为实施例1制备的产品；图中可以看出实施例1制备的样品具备透明质酸和普鲁兰多糖特征峰。
实施例7 体外酶降解性试验
取实施例1所制备的样品7mg溶于2 mL 100 U/mL透明质酸酶溶液中，37℃恒温摇床培养，14天内每日按规定时间取样200μL并补充新鲜酶液200 μL，按照硫酸-咔唑显色法测定样品。按照此法，测定纯品透明质酸酶降解实验。结果见图3，图中a为透明质酸；b为实施例1制备的产品；图中显示，实施例1制备的制剂较透明质酸相比，具有显著抵抗透明质酸酶降解的性能。
实施例8 体外溶血性实验
取体重为2.5-3.0 kg的新西兰大白兔心脏采血20 mL，加肝素钠抗凝；取抗凝血8mL，加无菌生理盐水10 mL稀释；以无菌生理盐水为阴性对照，灭菌注射用水为阳性对照，用无菌生理盐水配制浓度为1mg/mL、5 mg/mL和10 mg/mL的实施例1制备的产品的溶液。取洁净试管9支，阴性对照、阳性对照和试验组各3支，每支试管分别加入相应溶液10 mL，于37℃恒温水浴中保温30 min后加入0.2 mL稀释兔血轻轻摇匀，于37 ℃恒温水浴中继续保温60 min；倒出试管内液体，2500 rpm离心5 min，取上清液于545 nm波长处测定吸光度。按如下公式计算：
式中As为试验液吸光度，An为阴性对照吸光度，Ap为阳性对照组吸光度。按照相同的方法平行进行纯品透明质酸、普鲁兰多糖的溶血性试验。得到的结果如图4所示，图中a为1 mg/mL实施例1制备的产品的溶液；b为 5 mg/mL实施例1制备的产品的溶液；c 10 mg/mL实施例1制备的产品的溶液； d 无菌注射用水；图中显示实施例1制备的皮肤创面修复制剂的溶血率均小于1.2%，没有出现溶血现象，符合低于5%的医用材料标准。
实施例9 伤口愈合实验
取体重200 g的SD大鼠10只，随机分为实验组和对照组两组每组5只，大鼠背部剃毛并处以黄豆粒大小的皮肤伤口，对照组不提供任何敷料及药物，纱布包扎伤口，实验组伤口敷以1.5 cm×1.0 cm（约20 mg）实施例1制备的皮肤创面修复制剂，按照对照组包扎伤口，7天后观察伤口愈合情况。结果见图5，图中a为修复前创面的状态图，b为采用不同处理方式修复7天后创面愈合状态图。图中显示敷用本发明制备的皮肤创面修复制剂可以显著促进伤口愈合。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种皮肤创面修复制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）将透明质酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中，室温下磁力搅拌，得透明质酸溶液，所述透明质酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为2: 0.2-1: 1-2: 150；
（b）将普鲁兰多糖与二甲基亚砜按质量比为1: 50混合，搅拌均匀，得普鲁兰多糖溶液；
（c）按质量比为1:6将所述普鲁兰多糖溶液滴加到所述透明质酸溶液中，在40-80℃下反应4-48h，将反应液进行透析，将得到的透析液冷冻干燥，即得皮肤创面修复制剂。
2.根据权利要求1所述的皮肤创面修复制剂的制备方法，其特征在于，步骤（a）所述的透明质酸的分子量为5-1000KDa。
3.根据权利要求1或2所述的皮肤创面修复制剂的制备方法，其特征在于，步骤（b）的普鲁兰多糖的分子量为100KDa。
4.根据权利要求1或2所述的皮肤创面修复制剂的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述的反应温度为60℃、反应时间为48h。
5.根据权利要求1或2所述的皮肤创面修复制剂的制备方法，其特征在于，步骤（c）中透析的工艺为：采用去离子水透析48-60h。
6.根据权利要求1或2所述的皮肤创面修复制剂的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述的冷冻干燥具体工艺为：将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h。
7.一种权利要求1所述制备方法制备的皮肤创面修复制剂。
8.一种权利要求7所述的皮肤创面修复制剂在用于制备促进皮肤愈合敷药中的应用。
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