JP5286208B2 - 改質したイコデキストリンを含む腹膜透析溶液 - Google Patents

Description

（発明の背景）

本発明は、一般に腹膜透析およびそれに用いる溶液に関する。より詳細には、本発明は、腹膜透析溶液中の改質したイコデキストリン（ｉｃｏｄｅｘｔｒｉｎ）の使用に関し、このイコデキストリンは浸透圧剤として、および浸透圧剤としてのグルコースの使用の代替物としてのものである。本発明はさらに、オートクレーブ条件下で安定である腹膜透析溶液を調製する方法に関する。

透析は、特定の患者における腎機能を補助するまたは肩代わりするための方法を提供する。主に、血液透析および腹膜透析は、現在利用されている２つの方法である。

血液透析において、患者の血液は人工腎透析機に通される。この機器の膜は、血液を浄化するための人工腎として働く。それは特殊な機械を必要とする体外処置であるので、血液透析は透析機の有効性、ならびに感染および汚染の可能性などの特定の固有の不利益を伴う。

血液透析に関するこの不利益を克服するため、腹膜透析が開発された。腹膜透析は、患者自身の腹膜を半透膜として利用する。この腹膜は、身体の腹骨盤壁の膜状内層である。腹膜は、その大多数の血管および毛細血管のために天然の半透膜として作用し得る。

操作において、腹膜透析溶液はカテーテルを利用して腹膜キャビティへ導入される。十分な時間の後、透析液と血液との間の溶質の交換が達成される。液体の除去が透析液から血液まで適切な浸透圧勾配を提供することによって達成され、水分が血液から流出することが可能になる。これは適切な酸−塩基、電解質および液体バランスを血液中に達成させることを可能にする。適切なドウェル期間の後、透析溶液または透析液はカテーテルによって身体から抜き出される。

従来の腹膜透析溶液は、生理的浸透圧（約２８５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）より高い溶液の浸透圧を維持するために、浸透圧剤としてグルコースを含む。グルコースは浸透圧剤として好ましい。なぜなら、それは迅速な限外濾過速度を与えるからである。しかし、グルコースの使用に関して特定の不利益がある。

例えば、グルコースはオートクレービングまたは蒸気滅菌の間に水溶液中で、５−ヒドロキシメチル−フルフラール（５−ＭＨＦ）へ分解することが知られている。Ｓｍｉｔｈら、ＡＭ．Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ．，３４：２０５−２０６（１９７７）。５−ＨＭＦは腹膜に有害であると考えられているので（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ．，７：８６−９４（１９８９））、グルコースと同等の効果を有するが、オートクレービングまたは滅菌の間に５−ＨＭＦまたは他の有害な分解生成物を生じない浸透圧剤を含む腹膜透析溶液を有することが所望される。要するに、グルコースに代わる浸透圧剤が必要とされる。

腹膜透析溶液中で浸透圧剤として作用し得る化合物の１つのファミリーに、イコデキストリン（マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）を含む）がある。しかし、これらの化合物が浸透圧剤としての使用に適する一方で、これらはまた、熱滅菌の間に分解してアルドン酸およびホルムアルデヒドになることが知られている。腹膜透析溶液中のホルムアルデヒドの存在は、その乏しい生体適合性のために適切でないので、浸透圧剤としてグルコースの代わりのイコデキストリン（マルトデキストリンを含む）の使用は、十分ではない。

Ｓｍｉｔｈら、ＡＭ．Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ．，３４：２０５−２０６（１９７７） Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ．，７：８６−９４（１９８９）

従って、グルコース以外の浸透圧剤を利用し、オートクレービングまたは蒸気滅菌条件下で安定である改良された腹膜透析溶液が必要とされている。

（発明の要旨）
本発明は、溶液に、α−１，４結合によって優勢に連結されるグルコースポリマーを含む滅菌した腹膜透析溶液を提供することで前述の必要性に対する解決策を提供する。ポリマー分子内に他の結合（例えば、α−１，６結合）が同様に存在する（より少量であるが）ことが予測されるので、用語「優勢に」を使用する。従って、本明細書中で使用される、用語「優勢に」は、少なくとも８５％を意味する。このように、α−１，４結合によって優勢に連結されるグルコースポリマーは、少なくとも８５％の、番号でα−１，４結合を含む。

１つの実施態様において、α−１，４結合によって優勢に連結されるグルコースポリマーは、以下の式

を有するＤ−グルシトール、以下の式

を有するグルコン酸、および以下の式

を有するアルキルグリコシドからなる群から選択され、ここで、ＲはＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂
および（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨ、ＣＨ₂（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ならびに（ＣＨ₂ＯＨ）
（ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ）ＣＨからなる群から選択される。

１つの実施態様において、α−１，４結合によって優勢に連結される、腹膜透析溶液のグルコースポリマーは、他の結合（α−１，６結合を含むが、これに限定されない）を１０％まで含有し得る。

１つの実施態様において、本発明の腹膜透析溶液は、実質的にホルムアルデヒドを含まない。

１つの実施態様において、本発明の腹膜透析溶液は、実質的にフルフラールを含まない。

１つの実施態様において、浸透圧剤として使用されるデンプンは、実質的に末端アルデヒド基を含まない。

１つの実施態様において、本発明は、腹膜透析溶液の安定化した浸透圧剤を調製する方法を提供し、この方法は、水に溶解したデンプンの溶液を提供し、そして部分的に加水分解したこのデンプンの溶液にデンプンを還元するためにＮａＢＨ₄を添加する工程を包含
する。

１つの実施態様において、本発明の方法は、還元したデンプン溶液を、陰イオン交換樹脂に通すことによって、還元したデンプン溶液を精製する工程をさらに包含する。

１つの実施態様において、本発明の方法の溶解する工程および添加する工程は室温で実施される。

１つの実施態様において、本発明の方法は、ＮａＢＨ₄をデンプン溶液に添加してこの
デンプンを還元した後、この溶液を約１０時間スキャンさせる工程をさらに包含する。

１つの実施態様において、本発明のデンプンは、マルトデキストリンである。

１つの実施態様において、本発明の方法はマルトデキストリンを、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式

を有するＤ−グルシトールに還元する。

１つの実施態様において、本発明は腹膜透析溶液の安定化した浸透圧剤を調製する方法を提供し、この方法は、水に溶解したデンプンの溶液を提供する工程、ＮａＯＣｌの溶液を提供する工程、およびこのＮａＯＣｌ溶液をデンプン溶液に添加して、このデンプンを酸化する工程を包含する。

１つの実施態様において、本発明の方法は、酸化したデンプン溶液を、ゲル浸透クロマトグラフに通すことによって、酸化したデンプン溶液を精製する工程をさらに包含する。

１つの実施態様において、デンプンを酸化する工程は室温で実施される。

１つの実施態様において、合わせた溶液を約２時間放置させる。

１つの実施態様において、デンプンはマルトデキストリンである。

１つの実施態様において、本発明の方法はマルトデキストリンを、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式

を有するグルコン酸に酸化する。

１つの実施態様において、マルトデキストリンは電気化学的に酸化され得る。

１つの実施態様において、本発明は腹膜透析溶液用の安定化した浸透圧剤を調製する方法を提供し、この方法は酸、ならびにメタノール、ブタノール、グリセロールおよび他のアルコールからなる群から選択されるアルコールにデンプンを溶解させる工程を包含する。

１つの実施態様において、この方法はデンプン、アルコールおよび酸を２〜１６時間攪拌する工程をさらに包含する。

１つの実施態様において、この方法はデンプン、アルコールおよび酸を約１００℃の温度で攪拌する工程をさらに包含する。

１つの実施態様において、デンプンはマルトデキストリンである。

１つの実施態様において、酸は塩酸、または硫酸のような他の酸である。

１つの実施態様において、本発明の方法はデンプンを、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式

を有するアルキルグリコシドに加水分解およびアルキル化し、ここで、ＲはＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂および（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨからなる群から選択される。過ヨウ素酸塩で前処理され
たデンプンに加水分解が起こる場合、Ｒはグリコール−分裂（ｓｐｌｉｔ）グルコース単位の残余である。

それゆえ、オートクレービングおよび蒸気滅菌条件下で安定である改良された腹膜透析溶液を提供することは、本発明の利点である。

本発明の別の利点は、グルコースの代替として、改良された浸透圧剤を提供することである。

本発明のさらに別の利点は、腹膜透析溶液を調製する改良された方法を提供することである。

本発明のさらに別の利点は、オートクレービングまたは蒸気滅菌条件下で安定である腹膜透析溶液用の改良された浸透圧剤を提供することである。

本発明のさらなる特徴および利点が本明細書中に記載され、これは本発明の好ましい実施態様の詳細な説明および添付の図面を参照することで明らかとなる。

図１は、本発明に従って、グリコシル化によって調製された浸透圧剤の¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルの図示である。 図２は、本発明に従って、グリコシル化によって調製された浸透圧剤の¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルの図示である。

（本発明の好ましい実施態様の詳細な説明）
本発明は、オートクレーブおよび蒸気滅菌の条件下で安定な、浸透圧剤を含有する腹膜透析溶液を提供する。本発明の安定な浸透圧剤は、還元、酸化またはグリコシル化によって調製され得る。マルトデキストリンのような、還元性の末端単位を有するイコデキストリンが用いられる場合、本発明の還元、酸化またはグリコシル化手順は、このイコデキストリンを、それぞれ対応するＤ−グルシトール、グルコン酸およびアルキルグリコシドに変換する。

（実施例１）
還元型イコデキストリンは、２０ｍｌの水に溶解させた１５ｇのマルトデキストリンを用いて開始することによって調製した。この溶液に１ｇのＮａＢＨ₄を、室温で添加し、
この溶液を１０時間静置した。次いで、この溶液を陰イオン交換樹脂を通して精製した。

３つの異なるマルトデキストリン出発物質を利用した。１％グルコース、３７％マルトース、２０％マルトテトラオース（ｍａｌｔｏｔｅｔｒａｏｓｅ）および４２％高分子量オリゴ糖を含有する、３％の重合度（ＤＰ）を有する低分子量（ＬＭＷ）を使用した。２番目に、１％グルコース、２％マルトース、４％マルトテトラオースおよび９４％高分子量オリゴ糖を含有する、１４％の重合度を有する高分子量マルトデキストリン（ＨＭＷ１）を利用した。３番目に、１％グルコース、３％マルトース、７％マルトテトラオースおよび９０％高分子量オリゴ糖を含有する、９％の重合度を有する第２の高分子量マルトデキストリン（ＬＭＷ２）を利用した。生成物および出発物質は、¹³Ｃ ＮＭＲ分光法を使用して分析した。生成物のスペクトルには、出発物質の還元性末端単位に関係するシグナルは完全に消失した。いくらかの解重合が観察された。

生成物を、中性のｐＨでの滅菌条件下で、安定性について試験した。滅菌後、還元型化合物について、２８４ｎｍでの吸光度の変化の著しい減少（ΔＡｂｓ）が観測される。実施例１からの還元型化合物は、表１中で、ＨＭＷ１ ｒｅｄ、ＨＭＷ２ ｒｅｄおよびＬＭＷ ｒｅｄと記載する。

（実施例２）
実施例１に関して上に記載されたマルトデキストリンの３つの異なるサンプルを利用して、マルトデキストリン（１５ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解し、デンプン溶液を、４３℃の温度で、８±０．５のｐＨを有する、水酸化ナトリウムを含有する溶液（７０ｍｌ）中の有効量のＮａＯＣｌと合わせて、各サンプルで酸化反応を行った。合わせた溶液を約２時間静置し、そして生成溶液をゲル透過クロマトグラフィーによって精製した。また、生成物は¹³Ｃ ＮＭＲ分光法を使用して分析し、表１に示すような滅菌条件下で、安定性について試験した。酸化生成物、ＨＭＷ１ ｏｘ、ＨＭＷ２ ｏｘおよびＬＭＷ ｏｘは、対照的な結果を示すが、これは、完全に精製されていない高分子量酸化生成物が原因である。

＊グルコースおよびＤ（＋）−グルコノラクトン溶液は２．５％、ｐＨ７である。
ΔＡｂｓ＝滅菌後と滅菌前の吸光度の差
（実施例３）
本発明に従って安定な浸透圧剤を調製する第３の方法において、イコデキストリンをグリコシル化した。出発物質としてデンプン、およびアルキル化剤としてアルコールを使用して、グリコシル化反応を行った。ブタノールおよびグリセロールは、その生物的適合性のため選択した。反応生成物の分子量は、使用した温度、時間および酸の濃度に依存する。

メタノールおよびブタノールによる加水分解は、約１００℃の温度にて、酸（６０ｍｇ）を含有するアルコール（５４０ｍｇ）中のデンプン（２００ｍｇ）の懸濁液を、約２時間撹拌することによって行った。それぞれメタノールおよびブタノールを用いて、この反応から得られた２つの生成物の¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを、図１および２に示す。表２は、重合度（ＤＰ）および置換されていない還元性末端の割合を、反応条件の関数として提示する。このデータは、適切なＮＭＲシグナル間（ＤＰ値については¹Ｈ ＮＭＲ、およ
び置換されていない還元性末端の割合については¹³ＣＮＭＲ）の比から得た。

（実施例４）
グリセロールを用いるアルコーリシスの場合、乾燥していないデンプン（１ｇ）（湿気９％）およびグリセロール（２．７ｇ）を使用し、異なる量の塩酸と共に、異なる期間、この混合物を１００℃で撹拌して、反応を行った。過剰なグリセロールを、減圧下でエバポレートすることによって除去し、ゲル濾過によってさらなる精製を行った。この結果を表３に示す。

＊ 反応条件： デンプン２００ｍｇ、グリセロール５４０ｍｇ
＊＊ 反応条件： デンプン６００ｍｇ、グリセロール１．６２ｇ
＊＊＊ 反応条件： 乾燥デンプン１ｇ、グリセロール２．７ｇ
完全に解重合した生成物、および４．７の重合度を有する生成物の¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを、図２に示す。グリコシドのアノマーのシグナルα（１００．９ｐｐｍ）およびβ（１０５．１ｐｐｍ）、両方置換されたＣＨ₂シグナル（α＝７１．３ｐｐｍ、β＝７３
ｐｐｍ）およびグリセロールの非置換１級ヒドロキシル基（６５．３ｐｐｍ）、グリセロールの２級置換ヒドロキシル基のＣＨシグナル（α＝８１．５ｐｐｍ、β＝８３ｐｐｍ）を観察し得る。

表３に示された１つの生成物の安定性を、滅菌条件下で安定性について試験し、２８４ｎｍにおいて観測された変化をグルコースおよびメチルグリコシドの変化と比較する。

上記の浸透圧剤の透析効率を予測するインビトロ試験において、切り捨てて５００ダルトンのＳｐｅｃｔｒａ Ｐｏｒｅ膜を有する小さな透析バッグ（直径１５ｍｍ、高さ１５ｃｍ）を、異なる濃度（サンプルの２．５、５．０％ｗ／ｖ）の水溶液（３ｍｌ）で満たした。余分な透析溶液を撹拌しながら、このバッグを３７℃の蒸留水（２００ｍｌ）に浸した。所定の時間（０、１、２、３、４、５、６時間）にて、透析バッグ内の容積の増加を重量により評価し、初めの容積と比較した増加割合（ΔＷ％）として表した。その平均結果を、表５に示し、グルコースおよびグルコース−１−ホスフェートについての結果と比較する。

従って、本発明は、グルコースに適切な置換基を提供する多数の熱安定性浸透圧剤、安定な浸透圧剤を含有する改善された腹膜透析溶液、ならびに改善された腹膜透析溶液を生成する種々の方法を提供する。

本明細書中に記載された本発明の好ましい実施態様の、様々な変化および改変は、当業者に明らかであることが理解されるべきである。このような変化および改変は、本発明の精神および請求の範囲から逸脱することなく、そして、それに伴う利点が減少することなく行われ得る。従って、このような変化および改変は、添付の請求の範囲により網羅されることが意図される。

本発明の好ましい実施形態では、以下の溶液等が提供される。
（項１） 滅菌した腹膜透析溶液であって、以下：
複数の結合によって連結され、そして以下の式

を有するＤ−グルシトール、以下の式

を有するグルコン酸、および以下の式

を有するアルキルグリコシドからなる群から選択されるグルコースポリマーであって、ここで、ＲはＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨ、ＣＨ₂（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂
、および［ＣＨ₂（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂（ＯＨ）］ＣＨからなる群から選択され、そして前記ポリマーを連結する前記複数の結合は、少なくとも８５％の、番号でα−１，４結合を含む、ポリマー、
を含む、デンプンを含む、溶液。
（項２） 前記溶液がホルムアルデヒドを含まない、上記項１に記載の腹膜透析溶液。
（項３） 前記溶液がフルフラールを含まない、上記項１に記載の腹膜透析溶液。
（項４） 前記部分的に加水分解されたデンプンが末端アルデヒド基を含まない、上記項１に記載の腹膜透析溶液。
（項５） 腹膜透析溶液用の滅菌した浸透圧剤を調製する方法であって、前記方法は、以下の工程：
水に溶解したデンプンの溶液を提供する工程、
ＮａＢＨ₄を前記デンプン溶液に添加して、前記デンプンを還元する工程、
を包含する、方法。
（項６） 上記項５に記載の方法であって、前記方法は、以下の工程：
前記還元したデンプン溶液を、陰イオン交換樹脂に通すことによって、前記還元したデンプン溶液を精製する工程、
をさらに包含する、方法。
（項７） 前記溶解する工程および添加する工程が室温で実施される、上記項５に記載の方法。
（項８） 上記項６に記載の方法であって、前記方法は、添加する工程の後であって、かつ精製する工程の前に、以下の工程：
前記溶液を約１０時間放置させる工程、
をさらに包含する、方法。
（項９） 前記デンプンがマルトデキストリンである、上記項５に記載の方法。
（項１０） 上記項５に記載の方法であって、ここで、前記デンプンが、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式：

を有するイコデキストリンに還元される、方法。
（項１１） 腹膜透析溶液用の安定化した浸透圧剤を調製する方法であって、以下の工程：
水に溶解したデンプンの溶液を提供する工程、
ＮａＯＣｌの溶液を提供する工程、
前記ＮａＯＣｌ溶液を前記デンプン溶液に添加して、前記デンプンを酸化する工程、
を包含する、方法。
（項１２） 上記項１１に記載の方法であって、前記方法は、以下の工程：
前記酸化したデンプン溶液を、ゲル浸透クロマトグラフに通すことによって、前記酸化したデンプン溶液を精製する工程、
をさらに包含する、方法。
（項１３） 前記添加する工程が室温で実施される、上記項１１に記載の方法。
（項１４） 上記項１２に記載の方法であって、前記方法は、添加する工程の後であって、かつ精製する工程の前に、以下の工程：
前記溶液を約２時間放置させる工程、
をさらに包含する、方法。
（項１５） 前記デンプンがマルトデキストリンである、上記項１１に記載の方法。
（項１６） 上記項１１に記載の方法であって、ここで、前記デンプンが、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式：

を有するイコデキストリンに酸化される、方法。
（項１７） 腹膜透析溶液用の安定化した浸透圧剤を調製する方法であって、以下の工程：
酸、およびメタノール、ブタノールおよびグリセロールからなる群から選択されるアルコールにデンプンを溶解する工程、
を包含する、方法。
（項１８） 上記項１７に記載の方法であって、前記方法は、以下の工程：
前記デンプン、アルコールおよび酸を約２時間攪拌する工程、
をさらに包含する、方法。
（項１９） 前記攪拌する工程が約１００℃の温度で実施される、上記項１７に記載の方法。
（項２０） 前記デンプンがマルトデキストリンである、上記項１７に記載の方法。
（項２１） 前記酸がＨＣｌである、上記項１７に記載の方法。
（項２２） 上記項１７に記載の方法であって、ここで、前記デンプンが、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式：

を有するイコデキストリンにグリコシル化され、ここで、ＲがＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、および（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨからなる群から選択される、方法。

Claims (10)

1. 滅菌した腹膜透析溶液であって、以下：
   複数の結合によって連結されるグルコースポリマーであって、以下の式
   

   

   
   を有するグルコン酸を含むグルコースポリマーであって、ここで、該ポリマーを連結する該複数の結合は、少なくとも８５％の、番号でα−１，４結合を含む、ポリマー、
   を含む、デンプンを含む、溶液。
2. 前記溶液がホルムアルデヒドを含まない、請求項１に記載の腹膜透析溶液。
3. 前記溶液がフルフラールを含まない、請求項１に記載の腹膜透析溶液。
4. 前記デンプンが末端アルデヒド基を含まない、請求項１に記載の腹膜透析溶液。
5. 腹膜透析溶液用の安定化した浸透圧剤を調製する方法であって、以下の工程：
   水に溶解したデンプンの溶液を提供する工程、
   ＮａＯＣｌの溶液を提供する工程、
   該ＮａＯＣｌ溶液を該デンプン溶液に添加して、該デンプンを酸化する工程、
   を包含する、方法。
6. 請求項５に記載の方法であって、該方法は、以下の工程：
   前記酸化したデンプン溶液を、ゲル浸透クロマトグラフに通すことによって、該酸化したデンプン溶液を精製する工程、
   をさらに包含する、方法。
7. 前記添加する工程が室温で実施される、請求項５に記載の方法。
8. 請求項６に記載の方法であって、該方法は、添加する工程の後であって、かつ精製する工程の前に、以下の工程：
   前記溶液を約２時間放置させる工程、
   をさらに包含する、方法。
9. 前記デンプンがマルトデキストリンである、請求項５に記載の方法。
10. 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記デンプンが、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式：
    

    

    
    を有するイコデキストリンに酸化される、方法。

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