JP2002531226A - 改質したイコデキストリンを含む腹膜透析溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、熱安定性浸透圧剤（例えば、イコデキストリンの還元、酸化またはグリコシル化によりそれぞれ提供されるＤ−グルシトール、グルコン酸およびアルキルグルコシド）を含む腹膜透析溶液を提供する。結果として、オートクレービングまたは熱滅菌条件下で安定な浸透圧剤が提供され、これは滅菌した腹膜透析溶液中の生体適合性材料の量を減少させる。Ｄ−グルシトール、グルコン酸およびアルキルグルコシドを調製する方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、一般に腹膜透析およびそれに用いる溶液に関する。より詳細には、
本発明は、腹膜透析溶液中の改質したイコデキストリン（ｉｃｏｄｅｘｔｒｉｎ
）の使用に関し、このイコデキストリンは浸透圧剤として、および浸透圧剤とし
てのグルコースの使用の代替物としてのものである。本発明はさらに、オートク
レーブ条件下で安定である腹膜透析溶液を調製する方法に関する。

【０００２】 透析は、特定の患者における腎機能を補助するまたは肩代わりするための方法
を提供する。主に、血液透析および腹膜透析は、現在利用されている２つの方法
である。

【０００３】 血液透析において、患者の血液は人工腎透析機に通される。この機器の膜は、
血液を浄化するための人工腎として働く。それは特殊な機械を必要とする体外処
置であるので、血液透析は透析機の有効性、ならびに感染および汚染の可能性な
どの特定の固有の不利益を伴う。

【０００４】 血液透析に関するこの不利益を克服するため、腹膜透析が開発された。腹膜透
析は、患者自身の腹膜を半透膜として利用する。この腹膜は、身体の腹骨盤壁の
膜状内層である。腹膜は、その大多数の血管および毛細血管のために天然の半透
膜として作用し得る。

【０００５】 操作において、腹膜透析溶液はカテーテルを利用して腹膜キャビティへ導入さ
れる。十分な時間の後、透析液と血液との間の溶質の交換が達成される。液体の
除去が透析液から血液まで適切な浸透圧勾配を提供することによって達成され、
水分が血液から流出することが可能になる。これは適切な酸−塩基、電解質およ
び液体バランスを血液中に達成させることを可能にする。適切なドウェル期間の
後、透析溶液または透析液はカテーテルによって身体から抜き出される。

【０００６】 従来の腹膜透析溶液は、生理的浸透圧（約２８５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）より高
い溶液の浸透圧を維持するために、浸透圧剤としてグルコースを含む。グルコー
スは浸透圧剤として好ましい。なぜなら、それは迅速な限外濾過速度を与えるか
らである。しかし、グルコースの使用に関して特定の不利益がある。

【０００７】 例えば、グルコースはオートクレービングまたは蒸気滅菌の間に水溶液中で、
５−ヒドロキシメチル−フルフラール（５−ＭＨＦ）へ分解することが知られて
いる。Ｓｍｉｔｈら、ＡＭ．Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ．，３４：２０５−
２０６（１９７７）。５−ＨＭＦは腹膜に有害であると考えられているので（Ｈ
ｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ．，７：８６−９４（１９８９）
）、グルコースと同等の効果を有するが、オートクレービングまたは滅菌の間に
５−ＨＭＦまたは他の有害な分解生成物を生じない浸透圧剤を含む腹膜透析溶液
を有することが所望される。要するに、グルコースに代わる浸透圧剤が必要とさ
れる。

【０００８】 腹膜透析溶液中で浸透圧剤として作用し得る化合物の１つのファミリーに、イ
コデキストリン（マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）を含む）が
ある。しかし、これらの化合物が浸透圧剤としての使用に適する一方で、これら
はまた、熱滅菌の間に分解してアルドン酸およびホルムアルデヒドになることが
知られている。腹膜透析溶液中のホルムアルデヒドの存在は、その乏しい生体適
合性のために適切でないので、浸透圧剤としてグルコースの代わりのイコデキス
トリン（マルトデキストリンを含む）の使用は、十分ではない。

【０００９】 従って、グルコース以外の浸透圧剤を利用し、オートクレービングまたは蒸気
滅菌条件下で安定である改良された腹膜透析溶液が必要とされている。

【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、溶液に、α−１，４結合によって優勢に連結されるグルコースポリ
マーを含む滅菌した腹膜透析溶液を提供することで前述の必要性に対する解決策
を提供する。ポリマー分子内に他の結合（例えば、α−１，６結合）が同様に存
在する（より少量であるが）ことが予測されるので、用語「優勢に」を使用する
。従って、本明細書中で使用される、用語「優勢に」は、少なくとも８５％を意
味する。このように、α−１，４結合によって優勢に連結されるグルコースポリ
マーは、少なくとも８５％の、番号でα−１，４結合を含む。

【００１１】 １つの実施態様において、α−１，４結合によって優勢に連結されるグルコー
スポリマーは、以下の式

【００１２】

【化７】 を有するＤ−グルシトール、以下の式

【００１３】

【化８】 を有するグルコン酸、および以下の式

【００１４】

【化９】 を有するアルキルグリコシドからなる群から選択され、ここで、ＲはＣＨ₃、Ｃ
Ｈ₃ＣＨ₂および（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨ、ＣＨ₂（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ならび
に（ＣＨ₂ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ）ＣＨからなる群から選択される。

【００１５】 １つの実施態様において、α−１，４結合によって優勢に連結される、腹膜透
析溶液のグルコースポリマーは、他の結合（α−１，６結合を含むが、これに限
定されない）を１０％まで含有し得る。

【００１６】 １つの実施態様において、本発明の腹膜透析溶液は、実質的にホルムアルデヒ
ドを含まない。

【００１７】 １つの実施態様において、本発明の腹膜透析溶液は、実質的にフルフラールを
含まない。

【００１８】 １つの実施態様において、浸透圧剤として使用されるデンプンは、実質的に末
端アルデヒド基を含まない。

【００１９】 １つの実施態様において、本発明は、腹膜透析溶液の安定化した浸透圧剤を調
製する方法を提供し、この方法は、水に溶解したデンプンの溶液を提供し、そし
て部分的に加水分解したこのデンプンの溶液にデンプンを還元するためにＮａＢ
Ｈ₄を添加する工程を包含する。

【００２０】 １つの実施態様において、本発明の方法は、還元したデンプン溶液を、陰イオ
ン交換樹脂に通すことによって、還元したデンプン溶液を精製する工程をさらに
包含する。

【００２１】 １つの実施態様において、本発明の方法の溶解する工程および添加する工程は
室温で実施される。

【００２２】 １つの実施態様において、本発明の方法は、ＮａＢＨ₄をデンプン溶液に添加
してこのデンプンを還元した後、この溶液を約１０時間スキャンさせる工程をさ
らに包含する。

【００２３】 １つの実施態様において、本発明のデンプンは、マルトデキストリンである。

【００２４】 １つの実施態様において、本発明の方法はマルトデキストリンを、α−１，４
結合によって優勢に連結され、そして以下の式

【００２５】

【化１０】 を有するＤ−グルシトールに還元する。

【００２６】 １つの実施態様において、本発明は腹膜透析溶液の安定化した浸透圧剤を調製
する方法を提供し、この方法は、水に溶解したデンプンの溶液を提供する工程、
ＮａＯＣｌの溶液を提供する工程、およびこのＮａＯＣｌ溶液をデンプン溶液に
添加して、このデンプンを酸化する工程を包含する。

【００２７】 １つの実施態様において、本発明の方法は、酸化したデンプン溶液を、ゲル浸
透クロマトグラフに通すことによって、酸化したデンプン溶液を精製する工程を
さらに包含する。

【００２８】 １つの実施態様において、デンプンを酸化する工程は室温で実施される。

【００２９】 １つの実施態様において、合わせた溶液を約２時間放置させる。

【００３０】 １つの実施態様において、デンプンはマルトデキストリンである。

【００３１】 １つの実施態様において、本発明の方法はマルトデキストリンを、α−１，４
結合によって優勢に連結され、そして以下の式

【００３２】

【化１１】 を有するグルコン酸に酸化する。

【００３３】 １つの実施態様において、マルトデキストリンは電気化学的に酸化され得る。

【００３４】 １つの実施態様において、本発明は腹膜透析溶液用の安定化した浸透圧剤を調
製する方法を提供し、この方法は酸、ならびにメタノール、ブタノール、グリセ
ロールおよび他のアルコールからなる群から選択されるアルコールにデンプンを
溶解させる工程を包含する。

【００３５】 １つの実施態様において、この方法はデンプン、アルコールおよび酸を２〜１
６時間攪拌する工程をさらに包含する。

【００３６】 １つの実施態様において、この方法はデンプン、アルコールおよび酸を約１０
０℃の温度で攪拌する工程をさらに包含する。

【００３７】 １つの実施態様において、デンプンはマルトデキストリンである。

【００３８】 １つの実施態様において、酸は塩酸、または硫酸のような他の酸である。

【００３９】 １つの実施態様において、本発明の方法はデンプンを、α−１，４結合によっ
て優勢に連結され、そして以下の式

【００４０】

【化１２】 を有するアルキルグリコシドに加水分解およびアルキル化し、ここで、ＲはＣＨ ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂および（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨからなる群から選択される。過ヨウ素
酸塩で前処理されたデンプンに加水分解が起こる場合、Ｒはグリコール−分裂（
ｓｐｌｉｔ）グルコース単位の残余である。

【００４１】 それゆえ、オートクレービングおよび蒸気滅菌条件下で安定である改良された
腹膜透析溶液を提供することは、本発明の利点である。

【００４２】 本発明の別の利点は、グルコースの代替として、改良された浸透圧剤を提供す
ることである。

【００４３】 本発明のさらに別の利点は、腹膜透析溶液を調製する改良された方法を提供す
ることである。

【００４４】 本発明のさらに別の利点は、オートクレービングまたは蒸気滅菌条件下で安定
である腹膜透析溶液用の改良された浸透圧剤を提供することである。

【００４５】 本発明のさらなる特徴および利点が本明細書中に記載され、これは本発明の好
ましい実施態様の詳細な説明および添付の図面を参照することで明らかとなる。

【００４６】 （本発明の好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明は、オートクレーブおよび蒸気滅菌の条件下で安定な、浸透圧剤を含有
する腹膜透析溶液を提供する。本発明の安定な浸透圧剤は、還元、酸化またはグ
リコシル化によって調製され得る。マルトデキストリンのような、還元性の末端
単位を有するイコデキストリンが用いられる場合、本発明の還元、酸化またはグ
リコシル化手順は、このイコデキストリンを、それぞれ対応するＤ−グルシトー
ル、グルコン酸およびアルキルグリコシドに変換する。

【００４７】 （実施例１） 還元型イコデキストリンは、２０ｍｌの水に溶解させた１５ｇのマルトデキス
トリンを用いて開始することによって調製した。この溶液に１ｇのＮａＢＨ₄を
、室温で添加し、この溶液を１０時間静置した。次いで、この溶液を陰イオン交
換樹脂を通して精製した。

【００４８】 ３つの異なるマルトデキストリン出発物質を利用した。１％グルコース、３７
％マルトース、２０％マルトテトラオース（ｍａｌｔｏｔｅｔｒａｏｓｅ）およ
び４２％高分子量オリゴ糖を含有する、３％の重合度（ＤＰ）を有する低分子量
（ＬＭＷ）を使用した。２番目に、１％グルコース、２％マルトース、４％マル
トテトラオースおよび９４％高分子量オリゴ糖を含有する、１４％の重合度を有
する高分子量マルトデキストリン（ＨＭＷ１）を利用した。３番目に、１％グル
コース、３％マルトース、７％マルトテトラオースおよび９０％高分子量オリゴ
糖を含有する、９％の重合度を有する第２の高分子量マルトデキストリン（ＬＭ
Ｗ２）を利用した。生成物および出発物質は、¹³Ｃ ＮＭＲ分光法を使用して分
析した。生成物のスペクトルには、出発物質の還元性末端単位に関係するシグナ
ルは完全に消失した。いくらかの解重合が観察された。

【００４９】 生成物を、中性のｐＨでの滅菌条件下で、安定性について試験した。滅菌後、
還元型化合物について、２８４ｎｍでの吸光度の変化の著しい減少（ΔＡｂｓ）
が観測される。実施例１からの還元型化合物は、表１中で、ＨＭＷ１ ｒｅｄ、
ＨＭＷ２ ｒｅｄおよびＬＭＷ ｒｅｄと記載する。

【００５０】 （実施例２） 実施例１に関して上に記載されたマルトデキストリンの３つの異なるサンプル
を利用して、マルトデキストリン（１５ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解し、デンプ
ン溶液を、４３℃の温度で、８±０．５のｐＨを有する、水酸化ナトリウムを含
有する溶液（７０ｍｌ）中の有効量のＮａＯＣｌと合わせて、各サンプルで酸化
反応を行った。合わせた溶液を約２時間静置し、そして生成溶液をゲル透過クロ
マトグラフィーによって精製した。また、生成物は¹³Ｃ ＮＭＲ分光法を使用し
て分析し、表１に示すような滅菌条件下で、安定性について試験した。酸化生成
物、ＨＭＷ１ ｏｘ、ＨＭＷ２ ｏｘおよびＬＭＷ ｏｘは、対照的な結果を示
すが、これは、完全に精製されていない高分子量酸化生成物が原因である。

【００５１】

【表１】 ＊グルコースおよびＤ（＋）−グルコノラクトン溶液は２．５％、ｐＨ７である
。 ΔＡｂｓ＝滅菌後と滅菌前の吸光度の差 （実施例３） 本発明に従って安定な浸透圧剤を調製する第３の方法において、イコデキスト
リンをグリコシル化した。出発物質としてデンプン、およびアルキル化剤として
アルコールを使用して、グリコシル化反応を行った。ブタノールおよびグリセロ
ールは、その生物的適合性のため選択した。反応生成物の分子量は、使用した温
度、時間および酸の濃度に依存する。

【００５２】 メタノールおよびブタノールによる加水分解は、約１００℃の温度にて、酸（
６０ｍｇ）を含有するアルコール（５４０ｍｇ）中のデンプン（２００ｍｇ）の
懸濁液を、約２時間撹拌することによって行った。それぞれメタノールおよびブ
タノールを用いて、この反応から得られた２つの生成物の¹³Ｃ ＮＭＲスペクト
ルを、図１および２に示す。表２は、重合度（ＤＰ）および置換されていない還
元性末端の割合を、反応条件の関数として提示する。このデータは、適切なＮＭ
Ｒシグナル間（ＤＰ値については¹Ｈ ＮＭＲ、および置換されていない還元性
末端の割合については¹³ＣＮＭＲ）の比から得た。

【００５３】

【表２】 （実施例４） グリセロールを用いるアルコーリシスの場合、乾燥していないデンプン（１ｇ
）（湿気９％）およびグリセロール（２．７ｇ）を使用し、異なる量の塩酸と共
に、異なる期間、この混合物を１００℃で撹拌して、反応を行った。過剰なグリ
セロールを、減圧下でエバポレートすることによって除去し、ゲル濾過によって
さらなる精製を行った。この結果を表３に示す。

【００５４】

【表３】 ＊ 反応条件： デンプン２００ｍｇ、グリセロール５４０ｍｇ ＊＊ 反応条件： デンプン６００ｍｇ、グリセロール１．６２ｇ ＊＊＊ 反応条件： 乾燥デンプン１ｇ、グリセロール２．７ｇ 完全に解重合した生成物、および４．７の重合度を有する生成物の¹³Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトルを、図２に示す。グリコシドのアノマーのシグナルα（１００．９
ｐｐｍ）およびβ（１０５．１ｐｐｍ）、両方置換されたＣＨ₂シグナル（α＝
７１．３ｐｐｍ、β＝７３ｐｐｍ）およびグリセロールの非置換１級ヒドロキシ
ル基（６５．３ｐｐｍ）、グリセロールの２級置換ヒドロキシル基のＣＨシグナ
ル（α＝８１．５ｐｐｍ、β＝８３ｐｐｍ）を観察し得る。

【００５５】 表３に示された１つの生成物の安定性を、滅菌条件下で安定性について試験し
、２８４ｎｍにおいて観測された変化をグルコースおよびメチルグリコシドの変
化と比較する。

【００５６】

【表４】 上記の浸透圧剤の透析効率を予測するインビトロ試験において、切り捨てて５
００ダルトンのＳｐｅｃｔｒａ Ｐｏｒｅ膜を有する小さな透析バッグ（直径１
５ｍｍ、高さ１５ｃｍ）を、異なる濃度（サンプルの２．５、５．０％ｗ／ｖ）
の水溶液（３ｍｌ）で満たした。余分な透析溶液を撹拌しながら、このバッグを
３７℃の蒸留水（２００ｍｌ）に浸した。所定の時間（０、１、２、３、４、５
、６時間）にて、透析バッグ内の容積の増加を重量により評価し、初めの容積と
比較した増加割合（ΔＷ％）として表した。その平均結果を、表５に示し、グル
コースおよびグルコース−１−ホスフェートについての結果と比較する。

【００５７】

【表５】 従って、本発明は、グルコースに適切な置換基を提供する多数の熱安定性浸透
圧剤、安定な浸透圧剤を含有する改善された腹膜透析溶液、ならびに改善された
腹膜透析溶液を生成する種々の方法を提供する。

【００５８】 本明細書中に記載された本発明の好ましい実施態様の、様々な変化および改変
は、当業者に明らかであることが理解されるべきである。このような変化および
改変は、本発明の精神および請求の範囲から逸脱することなく、そして、それに
伴う利点が減少することなく行われ得る。従って、このような変化および改変は
、添付の請求の範囲により網羅されることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明に従って、グリコシル化によって調製された浸透圧剤の¹³Ｃ
ＮＭＲスペクトルの図示である。

【図２】 図２は、本発明に従って、グリコシル化によって調製された浸透圧剤の¹³Ｃ
ＮＭＲスペクトルの図示である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペトレラ， エンリコ イタリア国 イ−41037 ミランドーラ， ４， ビア フォッチェリーニ (72)発明者 トリ， ジアンジアコモ イタリア国 イ−２ ミラノ， 81／エ イ， ビア ジー． コロンボ (72)発明者 カス， ベニート イタリア国 イ−２ ミラノ， 81／エ イ， ビア ジー． コロンボ Ｆターム(参考） 4C077 AA06 EE03 JJ18 KK30

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 滅菌した腹膜透析溶液であって、以下： 複数の結合によって連結され、そして以下の式 【化１】 を有するＤ−グルシトール、以下の式 【化２】 を有するグルコン酸、および以下の式 【化３】 を有するアルキルグリコシドからなる群から選択されるグルコースポリマーであ
   って、ここで、ＲはＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨ、ＣＨ₂（ＯＨ）Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＨ₂、および［ＣＨ₂（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂（ＯＨ）］ＣＨか
   らなる群から選択され、そして前記ポリマーを連結する前記複数の結合は、少な
   くとも８５％の、番号でα−１，４結合を含む、ポリマー、 を含む、デンプンを包含する、溶液。
2. 【請求項２】 前記溶液がホルムアルデヒドを含まない、請求項１に記載の
   腹膜透析溶液。
3. 【請求項３】 前記溶液がフルフラールを含まない、請求項１に記載の腹膜
   透析溶液。
4. 【請求項４】 前記部分的に加水分解されたデンプンが末端アルデヒド基を
   含まない、請求項１に記載の腹膜透析溶液。
5. 【請求項５】 腹膜透析溶液用の滅菌した浸透圧剤を調製する方法であって
   、前記方法は、以下の工程： 水に溶解したデンプンの溶液を提供する工程、 ＮａＢＨ₄を前記デンプン溶液に添加して、前記デンプンを還元する工程、 を包含する、方法。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法であって、前記方法は、以下の工程： 前記還元したデンプン溶液を、陰イオン交換樹脂に通すことによって、前記還
   元したデンプン溶液を精製する工程、 をさらに包含する、方法。
7. 【請求項７】 前記溶解する工程および添加する工程が室温で実施される、
   請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 請求項６に記載の方法であって、前記方法は、添加する工程
   の後であって、かつ精製する工程の前に、以下の工程： 前記溶液を約１０時間放置させる工程、 をさらに包含する、方法。
9. 【請求項９】 前記デンプンがマルトデキストリンである、請求項５に記載
   の方法。
10. 【請求項１０】 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記デンプンが
    、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式： 【化４】 を有するイコデキストリンに還元される、方法。
11. 【請求項１１】 腹膜透析溶液用の安定化した浸透圧剤を調製する方法であ
    って、以下の工程： 水に溶解したデンプンの溶液を提供する工程、 ＮａＯＣｌの溶液を提供する工程、 前記ＮａＯＣｌ溶液を前記デンプン溶液に添加して、前記デンプンを酸化する
    工程、 を包含する、方法。
12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の方法であって、前記方法は、以下の工
    程： 前記酸化したデンプン溶液を、ゲル浸透クロマトグラフに通すことによって、
    前記酸化したデンプン溶液を精製する工程、 をさらに包含する、方法。
13. 【請求項１３】 前記添加する工程が室温で実施される、請求項１１に記載
    の方法。
14. 【請求項１４】 請求項１２に記載の方法であって、前記方法は、添加する
    工程の後であって、かつ精製する工程の前に、以下の工程： 前記溶液を約２時間放置させる工程、 をさらに包含する、方法。
15. 【請求項１５】 前記デンプンがマルトデキストリンである、請求項１１に
    記載の方法。
16. 【請求項１６】 請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記デンプン
    が、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式： 【化５】 を有するイコデキストリンに酸化される、方法。
17. 【請求項１７】 腹膜透析溶液用の安定化した浸透圧剤を調製する方法であ
    って、以下の工程： 酸、およびメタノール、ブタノールおよびグリセロールからなる群から選択さ
    れるアルコールにデンプンを溶解する工程、 を包含する、方法。
18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法であって、前記方法は、以下の工
    程： 前記デンプン、アルコールおよび酸を約２時間攪拌する工程、 をさらに包含する、方法。
19. 【請求項１９】 前記攪拌する工程が約１００℃の温度で実施される、請求
    項１７に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記デンプンがマルトデキストリンである、請求項１７に
    記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記酸がＨＣｌである、請求項１７に記載の方法。
22. 【請求項２２】 請求項１７に記載の方法であって、ここで、前記デンプン
    が、α−１，４結合によって優勢に連結され、そして以下の式： 【化６】 を有するイコデキストリンにグリコシル化され、ここで、ＲがＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ ₂ 、および（ＣＨ₂ＯＨ）₂ＣＨからなる群から選択される、方法。