CN1290170A - 含有改进的icodextrins的腹膜透析溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有热稳定性的渗透剂的腹膜透析溶液,所述的渗透剂诸如分别通过还原、氧化或糖基化icodextrine产生的D－山梨醇类、葡糖酸类和烷基苷类。结果是提供了在高压灭菌或加热灭菌条件下保持稳定的渗透剂,这可减少灭菌腹膜透析溶液中没有生物兼容性的物质的量。本发明还公开了制备D－山梨醇类、葡糖酸类和烷基苷类的方法。

Description

含有改进的ICODEXTRINS的腹膜透析溶液
发明背景
本发明一般涉及腹膜透析和用于同样目的的溶液。更具体地说，本发明涉及将腹膜透析溶液中的改进的icodextrins用作渗透剂和作为替代将葡萄糖用作渗透剂的另一种选择。本发明还涉及在高压灭菌条件下保持稳定的腹膜透析溶液的制备方法。
透析为某些患者提供了补充或恢复肾功能的方法。一般来说，血液透析和腹膜透析是目前使用的两种方法。
在血液透析中，患者的血液流过人工肾脏透析仪。仪器中的膜起清洁血液的人工肾脏的作用。因为它是一种需要特殊仪器的体外治疗方法，所以血液透析伴随有某些内在的缺陷诸如透析仪的可用性和感染与污染的可能性。
为了克服与血液透析相关的缺陷，开发了腹膜透析。腹膜透析使用患者自身的腹膜作为半透膜。腹膜是身体腹骨盆壁的膜性衬层。腹膜能够起天然半透膜的作用，这是因为其中存在大量血管和毛细管的原因。
在操作中，使用一种导管将腹膜透析溶液引入腹腔。在一段足够的时间期限后，进行透析液与血液之间的交换。通过提供一种从透析液到血液的合适的渗透梯度而实现液体的流动以便使水从血液中流出。这使得在血液中实现合适的酸-碱、电解质和流体平衡成为可能。在一段延续期限后，透析溶液或透析液通过导管从身体中流出。
常规的腹膜透析溶液含有葡萄糖作为渗透剂以便维持高于生理渗透压(约285mOsmol／kg)的所述溶液的渗透压。葡萄糖是一种优选的渗透剂，因为它可提供快速的超滤速度。然而，某些缺陷已经开始变得与葡萄糖的应用有关。
例如，公知葡萄糖在高压灭菌或蒸气灭菌过程中在水溶液中可分解成5-羟甲基糖醛(5-MHF)。Smith等《美国医院药物杂志》(AM．J．Hosp．Pharm．)，34：205-206(1977)。因为将5-MHF看作是对腹膜有害的(Henderson等《现有纯化》(Blood Purif．)，7：86-94(1989))，所以理想的情况是在高压灭菌或蒸气灭菌过程中使腹膜透析溶液含有与葡萄糖同样有效的渗透剂而不会产生5-MHF或其它有害的分解产物。简言之，需要替代葡萄糖的渗透剂。
能够在腹膜透析溶液中用作渗透剂的一类化合物是icodextrins、包括麦芽糖糊精。然而，尽管这些化合物适合用作渗透剂，但是还公知它们在加热灭菌过程中会降解成醛糖糖酸类和甲醛。因为在腹膜透析溶液中存在的甲醛因其生物相容性极差而不适用，所以将icodextrins、包括麦芽糖糊精用作替代葡萄糖的渗透剂是不能令人满意的。
因此，存在一种对改进的腹膜透析溶液的需求，该溶液使用不是葡萄糖的渗透剂并且在高压灭菌或蒸气灭菌条件下保持稳定。
发明概括
本发明通过提供一种含有主要由α-1，4键连接的葡萄糖聚合物的灭菌腹膜透析溶液而提供了满足上述需求的溶液。使用术语“主要”是因为预计在聚合物分子内同样也存在其它键诸如α-1，6键，但是数量较少。因此，本文所用的术语“主要”指的是至少为85％。由此，主要由α-1，4键连接的葡萄糖聚合物包括总计至少85％的α-1，4键。
在一个实施方案中，主要由α-1，4键连接的葡萄糖聚合物选自下列物质组成的组：
具有下列通式的D-山梨醇(D-glucitol)：
Figure 99802684000716
具有下列通式的葡糖酸：
Figure 99802684000817
和具有下列通式的烷基苷：
其中R选自CH3、CH3CH2和(CH2OH)2CH、CH2(OH)CH(OH)CH2、和(CH2OH)(CHOHCH2OH)CH组成的组。
在一个实施方案中，腹膜透析溶液中主要由α-1，4键连接的葡萄糖聚合物可以包括达10％的其它键包括但不限于α-1，6键。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液基本上不含甲醛。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液基本上不含糖醛。
在一个实施方案中，用作渗透剂的淀粉基本上不含末端醛基。
在一个实施方案中，本发明提供了制备腹膜透析溶液的稳定的渗透剂的方法，该方法包括下列步骤：提供一种溶于水的淀粉溶液并向所述的部分水解的淀粉溶液中添加NaBH4以还原所述淀粉。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括通过使所述还原的淀粉溶液通过阴离子交换树脂而纯化所述的还原的淀粉溶液的步骤。
在一个实施方案中，本发明方法的溶解和添加步骤在室温下进行。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括下列步骤：在将NaBH4添加到所述淀粉溶液以还原淀粉后使所述溶液观察约10分钟。
在一个实施方案中，本发明的淀粉是麦芽糖糊精。
在一个实施方案中，本发明的方法将麦芽糖糊精还原成主要由α-1，4键连接的D-山梨醇并具有下列通式：
Figure 99802684000919
在一个实施方案中，本发明提供了制备腹膜透析溶液的稳定的渗透剂的方法，该方法包括下列步骤：提供溶于水的淀粉溶液；提供NaOCl溶液；并将NaOCl溶液添加到淀粉溶液中以氧化所述的淀粉。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括通过使所述氧化的淀粉溶液通过凝胶渗透层析而纯化所述氧化的淀粉溶液的步骤。
在一个实施方案中，所述淀粉的氧化在室温下进行。
在一个实施方案中，使混合的溶液稳定约2小时。
在一个实施方案中，所述的淀粉是麦芽糖糊精。
在一个实施方案中，本发明的方法将麦芽糖糊精氧化成主要由α-1，4键连接的葡糖酸并具有下列通式：
Figure 99802684000920
在一个实施方案中，可以以电化学方式氧化麦芽糖糊精。
在一个实施方案中，本发明提供了制备用于腹膜透析溶液的稳定的渗透剂的方法，该方法包括在酸和醇中溶解淀粉的步骤，所述的醇选自甲醇、丁醇、丙三醇或其它醇类组成的组。
在一个实施方案中，本方法进一步包括将所述的淀粉、醇和酸搅拌2-16小时的步骤。
在一个实施方案中，本方法进一步包括在约100℃的温度下搅拌所述的淀粉、醇和酸的步骤。
在一个实施方案中，所述的淀粉是麦芽糖糊精。
在一个实施方案中，所述的酸是盐酸或其它酸类诸如硫酸。
在一个实施方案中，本发明的方法将所述的淀粉水解并烷基化成主要由α-1，4键连接的烷基苷并具有下列通式：
Figure 9980268400101
且其中R选自CH3、CH3CH2和(CH2OH)2CH组成的组。当对用高碘酸预处理的淀粉进行水解时，R是乙二醇裂解的葡萄糖单位的残基。
因此本发明的优点在于提供了一种改进的在高压灭菌和蒸气灭菌条件下能够保持稳定的腹膜透析溶液。
本发明的另一个优点在于提供了一种改进的渗透剂作为葡萄糖的替代物。
本发明的另一个优点在于提供了腹膜透析溶液的改进的制备方法。
本发明的另一个优点在于提供了在高压灭菌和蒸气灭菌条件下保持稳定的用于腹膜透析溶液的改进的渗透剂。
本文描述了本发明的其它特征和优点且从对目前优选的实施方案的具体描述并参照附图中可以看出这些优点和特征是显而易见的。
附图的简要说明
附图1是通过按照本发明的糖基化制备的渗透剂的13C NMR光谱的图解说明；且
附图2是通过按照本发明的糖基化制备的渗透剂的13C NMR光谱的图解说明。
当前优选实施方案的具体描述
本发明提供了含有在高压灭菌和蒸气灭菌条件下保持稳定的渗透剂的腹膜透析溶液。本发明的稳定的渗透剂可以通过还原、氧化或糖基化来制备。当使用带有还原端单位的icodextrin诸如麦芽糖糊精时，本发明的还原、氧化或糖基化将icodextrin分别转化成相应的D-山梨醇类、葡糖酸类和烷基苷类。
实施例1
通过从将15克麦芽糖糊精溶于20ml水开始制备还原的icodextrin。在室温下将1克的NaBH4加入所述溶液并使所述溶液稳定10小时。然后通过使之通过阴离子交换树脂来纯化所述溶液。
使用三种不同的麦芽糖糊精原料。使用具有3％聚合度(DP)的低分子量(LMW)的麦芽糖糊精，它包括1％的葡萄糖、37％的麦芽糖，20％的麦芽四糖和42％的高分子量寡糖类。第二，使用具有14％聚合度的高分子量麦芽糖糊(HMW1)并包括1％的葡萄糖、2％的麦芽糖、4％的麦芽四糖和94％的高分子量寡糖类。第三，使用具有9％聚合度的第二种高分子量的麦芽糖糊精(HMW2)，它含有1％的葡萄糖、3％的麦芽糖、7％的麦芽四糖和90％的高分子量寡糖类。使用13C NMR光谱分析产物和原料。与所述原料的还原端单位相关的信号在产物的光谱中完全消失。观察到了某些解聚作用。
在中性pH的灭菌条件下检测产物的稳定性。对所述还原的化合物观察灭菌后在284nm(ΔAbs)处的显著减少的吸收度的变化。将来自实施例1中的还原的化合物列为表1中的HMW1 red、HMW2 red和LMW red。
实施例2
在43℃的温度下，使用相应于实施例1的上述三种不同的麦芽糖糊精样品，通过将15克麦芽糖糊精溶于30ml水并将所述淀粉溶液与有效量的NaOCl溶于70ml含有氢氧化钠并具有pH为8±0．5的所得溶液合并而对各样品进行氧化反应。使合并的溶液稳定约2小时并通过凝胶渗透层析纯化产物溶液。此外，使用13C NMR光谱分析产物并在如表1中所说明的灭菌条件下检测产物的稳定性。尽管氧化产物HMW1ox、HMW2 ox和LMW ox表现出相反的结果，但是认为是由高分子量的未完全纯化的氧化产物所造成的。
表1～5％Icodextrin和改进的Icodextrin溶液灭菌(121℃，45分钟)后的吸收度(284nm)变化
Figure 99802684001223
*葡萄糖和D(+)-葡糖酸内酯溶液在pH为7时是2．5％
ΔAbs=灭菌后和灭菌前之间吸收度的差异
实施例3
在按照本发明制备稳定的渗透剂的第三种方法中，使icodextrin糖基化。使用淀粉作为原料和醇作为烷基化剂进行糖基化反应。选择丁醇和丙三醇，因为它们具有生物相容性。反应产物的分子量取决于温度、时间和所用的酸的浓度。
通过将200mg淀粉溶于含有60mg酸的540mg醇所得到的悬浮液在约100℃下搅拌约2小时来进行使用甲醇和丁醇的水解。从分别使用甲醇和丁醇的该反应中获得的两种产物的13C NMR光谱如附图1和2中所示。表2表示了作为反应条件函数的聚合度(DP)和未取代还原端的百分比。从合适的NMR信号(DP值的1H NMR与未取代还原端的百分比的13C NMR)间的比例获得这一数据。
表2-使用MeOH和ButOH的糖基化反应
样品号 醇 酸 M/l D.P. 未取代葡萄糖的%
1 MeOH H2SO4 4.1 8.7
2 MeOH HCl 5.2 11.2
3 ButOH H2SO4 1.3 41.6
4 ButOH HCl 1.4 13.0
实施例4
就使用丙三醇醇解的情况而言，使用1克未干燥的淀粉(湿度9％)和2．7克的丙三醇并在100℃下与不同量的盐酸搅拌不同的时间期限来进行该反应。通过在减压条件下蒸发来去除过量的丙三醇并通过凝胶过滤进一步进行纯化。结果如表3中所示。
表3-使用丙三醇的糖基化反应(标准反应条件：未干燥的淀粉1g，丙三醇2．7g)
Figure 99802684001425
*反应条件：淀粉200mg，丙三醇540mg
**反应条件：淀粉600mg，丙三醇1．62g
***反应条件：干淀粉1g，丙三醇2．7g
完全解聚的产物和具有4．7聚合度的产物的13C NMR光谱如附图2中所示。能够观察到糖苷异头信号α(100．9ppm)和β(105．1ppm)、丙三醇的两种取代的(α=71．3ppm，β=73ppm)和未取代的(65．3ppm)伯羟基的CH2信号、丙三醇的仲取代的羟基的CH信号(α=81．5ppm，β=83ppm)。
将表3中所示的一种产物的稳定性用来检测在灭菌条件下的稳定性并将在284nm处观察到的变化与葡萄糖和甲基苷的变化进行比较。
表4-丙三醇衍生物和甲基苷灭菌(121℃，45分钟)后吸收度(284nm)的变化
样品 ％(w／v) 实验次数 ΔAbs中性(pH6.5-7.5) ΔAbs酸(pH5.5)
6号 5 4 0.46±0.32 0.35±0.15
葡萄糖 5 3 2.43±0.9 未测出
甲基苷 2.5 1 0.01 未测出
葡萄糖 2.5 1 0.07 未测出
在预测上述渗透剂的透析有效性的体外试验中，使带有以500道尔顿截断值的光谱孔膜的小型透析袋(直径15mm，15cm高)充满3ml的不同浓度的水溶液(2．5，5．0％w／v的样品)。将该袋浸入200ml的蒸馏水并在37℃时搅拌过量的透析溶液。在给定的时间(0、1、2、3、4、5、6小时)时，通过重量评估透析袋内的体积增加量并将其表示为与起始体积之比的百分比(Δw％)。将平均结果表示在表5中并与葡萄糖和葡萄糖-1-磷酸的结果进行比较。
表5-改进的icodextrins的体外透析试验的体积增加量
因此，本发明提供了大量热稳定性的作为葡萄糖的合适替代物的渗透剂、含有稳定的渗透剂的改进的腹膜透析溶液以及产生改进的腹膜透析溶液的各种方法。
可以理解对目前本文所述的优选实施方案进行各种改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。可以进行这类改变和修改而不会脱离本发明的实质和范围且不会减少其附带的优点。因此这类改变和修改属于所附权利要求的范围。

Claims (22)

1．一种灭菌的腹膜透析溶液，包括：
含有通过键连接并选自具有下列通式的D-山梨醇：
具有下列通式的葡糖酸：
和具有下列通式的烷基苷组成的组的葡萄糖聚合物的淀粉：
Figure 99802684000211
其中R选自CH3、CH3CH2、(CH2OH)2CH、CH2(OH)CH(OH)CH2和[CH2(OH)CH(OH)CH2(OH)]CH组成的组且其中所述的连接聚合物的键包括按数量计总计至少85％的α-1，4键。
2．权利要求1的腹膜透析溶液，其中所述的溶液不含甲醛。
3．权利要求1的腹膜透析溶液，其中所述的溶液不含糖醛类。
4．权利要求1的腹膜透析溶液，其中部分水解的淀粉不含末端醛基。
5．一种制备用于腹膜透析溶液的稳定渗透剂的方法，包括下列步骤：
提供一种溶于水的淀粉溶液；
向所述的淀粉溶液中添加NaBH4以还原淀粉。
6．权利要求5的方法，进一步包括下列步骤：
通过使所述还原的淀粉溶液通过阴离子交换树脂而纯化所述的还原的淀粉溶液。
7．权利要求5的方法，其中所述的溶解和添加步骤在室温下进行。
8．权利要求6的方法，在添加步骤后和纯化步骤前进一步包括下列步骤：
使所述溶液稳定约10小时。
9．权利要求5的方法，其中所述的淀粉是麦芽糖糊精。
10．权利要求5的方法，其中将所述的淀粉还原成主要由α-1，4键连接的icodextrin并具有下列通式：
11．一种制备用于腹膜透析溶液的稳定渗透剂的方法，包括下列步骤：
提供溶于水的淀粉溶液；
提供NaOCl溶液；
将NaOCl溶液添加到淀粉溶液中以氧化所述的淀粉。
12．权利要求11的方法，进一步包括下列步骤：
通过使所述氧化的淀粉溶液通过凝胶渗透层析而纯化所述的氧化的淀粉溶液。
13．权利要求11的方法，其中所述的添加步骤在室温下进行。
14．权利要求12的方法，在添加步骤后和纯化步骤前进一步包括下列步骤：
使所述溶液稳定约2小时。
15．权利要求11的方法，其中所述的淀粉是麦芽糖糊精。
16．权利要求11的方法，其中将所述的淀粉氧化成主要由α-1，4键连接的icodextrin并具有下列通式：
Figure 99802684000413
17．一种制备用于腹膜透析溶液的稳定渗透剂的方法，包括下列步骤：
在酸和醇中溶解淀粉，所述的醇选自甲醇、丁醇和丙三醇组成的组。
18．权利要求17的方法，进一步包括下列步骤：
将所述的淀粉、醇和酸搅拌约2小时。
19．权利要求17的方法，其中所述的搅拌步骤在约100℃的温度下进行。
20．权利要求17的方法，其中所述的淀粉是麦芽糖糊精。
21．权利要求17的方法，其中所述的酸是HCl。
22．权利要求17的方法，其中将所述的淀粉糖基化成主要由α-1，4键连接的icodextrin并具有下列通式：
其中R选自CH3、CH3CH2和(CH2OH)2CH组成的组。
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