CN115746408A - 用于腹膜透析的新颖的葡萄糖聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种对于通过肠外途径给予是特别有用的新颖的葡萄糖聚合物，以及其生产方法。本发明还涉及包含此类葡萄糖聚合物的组合物，以及其生产方法。本发明进一步涉及其作为药物、例如作为用于腹膜透析的渗透剂的用途。

Description

用于腹膜透析的新颖的葡萄糖聚合物
本申请是申请日为2017年9月14日、申请号为201780056120.5、发明名称为“用于腹膜透析的新颖的葡萄糖聚合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种新颖的葡萄糖聚合物，其对肠外给予是特别有用的，并且还涉及其生产方法。本发明还涉及包含此类葡萄糖聚合物的组合物，并且还涉及用于生产所述组合物的方法。最后，本发明涉及其作为药物、例如用于腹膜透析的渗透剂的用途。
背景技术
透析是一种旨在补充或替代某些患者肾功能的过程。为此，目前主要使用的方法是血液透析和腹膜透析。
在血液透析中，患者的血液通过肾透析机，该肾透析机包括充当人工肾的膜，以过滤和净化血液。因为这是需要专用设备的体外处理，所以血液透析不可避免地遇到某些缺点，如透析机的可用性以及感染和污染的可能性。
腹膜透析不需要此类设备，因为它有利地使用患者的腹膜作为过滤膜。腹膜是体壁的腹骨盆的膜状包衣，由于其大量的血管和毛细血管，其能够充当天然半透膜。该处理包括通过导管将腹膜透析液引入腹膜腔。在预定的暴露时间期间，在溶液和血液之间发生流体和固体的交换，直至达到平衡。然后将透析液(dialysis solution)或透析液(dialysate)通过导管从体内排出。
腹膜透析液是无菌的并且常规地包含水、电解质(Na+、Cl-、Ca2+、Mg2+)、缓冲剂(乳酸盐和/或碳酸盐)和渗透剂。
渗透剂的作用是使透析液略微高渗。因此，通过梯度效应，从血液到透析液发生流体和溶质运动。
常规溶液使用葡萄糖作为渗透剂，葡萄糖是廉价的化合物，其具有产生高程度超滤的优点。
然而，主要缺点是这些溶液不是生物相容的。造成这些生物不相容性问题的主要因素在于高葡萄糖含量和葡萄糖降解产物(GDP)的存在，并且还在于这些溶液的低pH。
GDP是低分子量分子，其中主要是5-羟甲糠醛(5-HMF)，并且还有例如糠醛和3,4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯(3,4-DGE)。GDP导致腹痛、灌注期间的不适感、并且具有细胞毒性。它们抑制细胞增殖并且对炎症细胞的功能有害。例如，3,4-DGE对于通常在腹膜透析液中所发现浓度下的白细胞和间皮细胞是致命的。GDP还促进晚期糖化终产物(AGE)的产生，这导致蛋白质和细胞功能障碍。
此外，透析液的酸度引起腹膜壁的刺激，这导致许多患者在几年后拒绝腹膜透析。
GDP的存在和这些溶液的低pH是密切相关的问题，并且这一联系解释了为什么难以调和低GDP含量与生理pH(从7.35至7.45)。现在充分确定了GDP是在葡萄糖溶液的热灭菌的基本步骤期间产生。事实上，产生的量主要取决于经受灭菌的溶液的pH。灭菌pH越低，产生的GDP将越少。因此，已经确定了使GDP产生最小化的最佳灭菌pH是从2.0至3.1。然而，显然不能给予病人像这样酸性的溶液。相反，灭菌pH越高，产生的GDP将越多。除此之外，还有一个事实，即产生的GDP会降低溶液的pH。
因此，本发明的溶液是pH与GDP含量之间的折衷中最不差的。因此，常规溶液常规地具有大约5.5的pH以及相对高的GDP浓度。
为了使这些缺陷最小化，已经开发了两种方法。
第一方法基于使用两种单独溶液的方法，该溶液常规地包含在两隔室或三隔室袋中。第一溶液包含葡萄糖，其在非常酸性条件下分开灭菌，以使GDP形成最小化。第二溶液包含高pH的缓冲剂。然后将这两种溶液混合，以获得具有减少量的GDP和接近生理学pH的pH的溶液。这种方法的主要缺点是此混合步骤除了使方法复杂之外还增加了污染的风险。
第二种方法基于新渗透剂的开发，该新渗透剂在更大程度上可以被认为是生物相容的。在这方面，可以提及当前市场上可获得的仅两种葡萄糖替代品：氨基酸和艾考糊精，该艾考糊精是通过淀粉水解获得的属于麦芽糖糊精家族的葡萄糖聚合物。
使用葡萄糖聚合物如艾考糊精是葡萄糖的有吸引力的替代方案。除了限制对葡萄糖和GDP的暴露外，这些化合物允许更持久并且线性的超滤。此外，它们的有效性独立于小溶质的腹膜通透性，这意味着可以在腹膜炎期间保持超滤。
然而，由于艾考糊精的糖苷性质，其不能严格地被认为是生物相容的。即使在较小程度上，艾考糊精的热灭菌也会导致有毒GDP的产生，并且含有它的透析液的pH仍然低(5-6)。
为了减少艾考糊精中此量的GDP，最近在专利US 6 770 148 B1(BAXTER)中提出使用已通过还原、氧化和糖基化反应改性的艾考糊精。
此技术已经使得可能减少产生的GDP的量，但没有消除它们。此外，通过此技术没有解决透析液的低pH的问题。
本发明的目的是提供渗透剂，其使得可能克服与现有技术的葡萄糖或葡萄糖聚合物的使用相关的上述缺点。本发明的意图特别是提供葡萄糖聚合物，其允许制备具有极低GDP含量的肠外给予溶液。本发明的目的是还提供葡萄糖聚合物，其允许制备在接近生理学pH的pH下的溶液，这不依靠两隔室或三隔室袋的使用。本发明的目的是通过提供还具有良好药代动力学特性的渗透剂来解决这些问题。
发明详述
值得称道的是，本申请人已经借助于开发新颖的葡萄糖聚合物成功地解决了上述问题。
由申请人提出的新颖的葡萄糖聚合物是改性葡萄糖聚合物，特别是由淀粉得到的，其特征在于该改性葡萄糖聚合物是通过具有至少10％的直链淀粉含量的支化和还原获得的，所述聚合物具有小于20％的α-1,6-键含量。
不想受任何理论束缚，本申请人认为这导致产品具有特定的三维结构，非常适用于本发明所针对的应用。
特别是用具有至少10％、特别是至少12％、但绝对小于20％的α-1,6-键含量(或“支化含量”)的淀粉获得了最好的结果。
还用具有大于25％、特别是至少30％的直链淀粉含量的淀粉获得了最好的结果。用具有大于40％、或甚至大于50％的直链淀粉含量的淀粉的结果甚至更好。
以上提及的专利US 6 770 148 B1没有描述支化淀粉，并且因此没有使得可能解决本发明的问题，这在阅读下面的实例时是显而易见的。
本发明的新颖的葡萄糖聚合物允许生产溶液，其中在灭菌后，尽管溶液的pH高也没有检测到GDP，这使得可能设想生产具有接近生理学pH的pH的溶液，且无需依靠使用两室或三室袋的方法。
此外，本发明的葡萄糖聚合物具有良好的药代动力学特性，特别是优于用低直链淀粉的淀粉和/或用具有过高支化含量的淀粉获得的那些。
发明内容
因此，本发明的第一目的是一种葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物是通过具有至少10％的直链淀粉含量的淀粉的支化和还原获得的，并且在于所述葡萄糖聚合物具有小于20％的α-1,6-键含量。
本发明的目的还是一种用于生产此种葡萄糖聚合物的方法。
本发明的目的还是一种包含此种葡萄糖聚合物的组合物，特别是药用组合物，例如像腹膜透析液。
本发明的目的还是用于生产此种组合物的方法。
本发明的目的还是此种葡萄糖聚合物或此种组合物作为药物和/或在腹膜透析中、和/或在腹膜营养中、和/或在血浆填充中、和/或作为渗透剂、和/或作为血浆扩容剂、和/或在疫苗学中、和/或作为佐剂、和/或作为蛋白质稳定剂、和/或作为蛋白质载体的用途。
具体实施方式
本发明的第一目的是葡萄糖聚合物，其特征在于，它是通过具有至少10％的直链淀粉含量的淀粉的支化和还原获得的，并且在于它具有小于20％的α-1,6-键含量。
因此，本发明的葡萄糖聚合物，其特征首先在于，它源自具有至少10％的直链淀粉含量的淀粉，此百分比通过相对于淀粉的总干重的直链淀粉的干重来表示。
术语“淀粉”常规地旨在意指从任何合适的来源，例如从选自谷类、块茎类植物和豆科植物的植物分离的淀粉。这种淀粉优选是豌豆淀粉或玉米淀粉。
淀粉的直链淀粉含量可以由本领域技术人员常规地通过电位测定直链淀粉吸收的碘(以形成络合物)来确定。
优选地，此直链淀粉含量是至少20％、优选至少30％、优选至少35％、优选至少40％、优选至少45％、优选至少50％、优选至少55％、优选至少60％。它总体上至多等于85％或80％。此直链淀粉含量是例如从20％至85％、优选从30％至80％、优选从50％至75％的范围内选择。
本发明的葡萄糖聚合物特征还在于它是通过淀粉的获得的。此还原典型地导致羰基转化为羟基。
因此，可替代地或例外地，本发明的葡萄糖聚合物可以由以下事实来确定：它包含转换成羟基的羰基。
本发明的葡萄糖聚合物特征还在于它是通过淀粉的支化获得的，并且在于它具有小于20％的α-1,6-键含量。
术语“支化”常规地旨在意指以下事实：淀粉经受形成α-1,6-键的分支酶，例如选自糖原分支酶、淀粉分支酶或其混合物。
这些分支使得可能获得在天然淀粉上不可能获得的α-1,6-键含量。特别地，此含量常规地大于7％。
另一方面，在本发明的上下文中，此支化含量不超过20％。
此α-1,6-糖苷键含量可以常规地由本领域技术人员通过质子NMR测定。例如，可以参考以下B项中实例中描述的方法。
优选地，此α-1,6-糖苷键含量是至少8％、优选至少9％、优选至少10％、优选至少11％、优选至少12％。此α-1,6-糖苷键含量是例如从从8％至19％、从9％至19％、从10％至19％、从10％至18％、从10％至17％、从10％至16％或从11％至16％、优选从12％至16％、优选从13％至15％的范围内选择。
优选地，根据本发明的葡萄糖聚合物具有从20 000至200 000道尔顿(Da)的范围内选择的特别是用于腹膜透析的重均分子量(MW)；此MW是通过液相色谱法测定以及差示折射法检测来测定的，优选使用普鲁兰多糖进行校准。
优选地，此特别是用于腹膜透析的MW是小于100 000Da、更优选小于50 000Da。它优选大于25 000Da。它例如在从25 000至50 000Da、优选从30 000至40 000Da的范围内选择。
可替代地或另外地，本发明的葡萄糖聚合物可以通过其如通过液相色谱-光散射检测法测定的MW来确定。
根据此方法，根据本发明的葡萄糖聚合物优先地具有至少30 000Da的特别是用于腹膜透析的MW。此MW是优选至少40 000Da、优选至少50 000Da、优选至少60 000Da、优选至少70 000Da、优选至少80 000Da、优选少90 000Da、优选至少100 000Da。它总体上不超过1500 000Da、或甚至1 000 000Da、或甚至800 000Da、或甚至700 000Da、或甚至600 000Da、或甚至500 000Da、或甚至400 000Da、或甚至300 000Da。优选地，此特别是用于腹膜透析的MW是从30 000至600 000Da、优选从40 000至500 000Da、优选从50 000至400 000Da、优选从60 000至300 000Da的范围内选择，例如从100 000至200 000Da。
优选地，根据本发明的葡萄糖聚合物的多分散性指数(polyD)是小于3.0、优选小于2.5、更优选小于2.0。它总体上大于0.5，例如在1.0与3.0之间、优选在1.5与2.5之间。
此polyD对应于葡萄糖聚合物的重均分子量MW与数均分子量MN之间的比率。
在本发明中，这些MW和MN可以通过如上定义的两种方法测定。例如，可以参考以下B项中实例中描述的方法1和方法2。
在一个实施例中，聚合物是麦芽糖糊精，特别是艾考糊精。
此外，根据本发明的葡萄糖聚合物还可以通过其在121℃下灭菌持续45分钟后的pH来确定，该pH在从6至8的范围内、优先地在从7至8的范围内；所述pH是基于所述葡萄糖聚合物的5％水性溶液测量的。
优先地，本发明的葡萄糖聚合物，特别是在加热灭菌(特别是在121℃下持续15分钟)后，具有：
-小于135ppb、优选小于100ppb、优选小于50ppb、优选小于30ppb、优选小于20ppb、优选小于10ppb、优选小于8ppb、优选小于6ppb、优选小于4ppb、优选小于2ppb的5-羟甲基糠醛(5-HMF)含量；和/或
-小于65ppb、优选小于8ppb、优选小于6ppb、优选小于4ppb、优选小于2ppb的糠醛含量；和/或
-小于20ppm、优选小于10ppm、优选小于5ppm、优选小于2ppm、优选小于1ppm、优选等于0ppm的3,4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯(3,4-DGE)含量，
这些含量通过相对于在去离子水中制备的本发明的所述葡萄糖聚合物的4％溶液的重量的重量来表示。
5-HMF和糠醛含量可以由本领域技术人员通过液相色谱法以及UV分光光度计法检测(在280nm处)来测定。3,4-DGE含量可以由本领域技术人员通过液相色谱法(优选使用吡嗪甲酰胺用于校准)以及UV分光光度计法检测(在230nm处)检测来测定。例如，可以参考以下C.2.项中实例中描述的方法。
通常，根据本发明的葡萄糖聚合物具有在200与300mOsm/kg之间的摩尔渗透浓度；所述摩尔渗透浓度是基于所述葡萄糖聚合物的0.4％溶液测定的。此摩尔渗透浓度是例如在230与280mOsm/kg之间，或甚至在230与250mOsm/kg之间。
此摩尔渗透浓度可以常规地由本领域技术人员通过渗压计来测定。例如，可以参考以下B项中实例中描述的方法。
优选地，根据本发明的葡萄糖聚合物具有小于3.5％的还原糖含量，此百分比通过相对于葡萄糖聚合物的总干重的还原糖的干重来表示。此含量是优选小于2.5％、优选小于1.0％、优选小于0.5％、优选小于0.1％、更优选小于0.05％。它总体上大于0.001％、或甚至大于0.005％。
此还原糖含量可以常规地由本领域技术人员通过伯特兰(Bertrand)方法来测定。例如，可以参考以下B项中实例中描述的方法。
一般地并且有利地，根据本发明的葡萄糖聚合物在环境温度(25℃)下在水中是可溶的至极易溶解的。术语“在水中是可溶的至极易溶解的”常规地旨在意指需要30ml的最大水体积来溶解一克干的所述化合物(参见例如参考欧洲药典“1.4.专著，07/2014:10000”)。
本发明的葡萄糖聚合物可以包含其他改性，只要其不违反本发明所寻求的特性，特别是在功效和无害性方面。这些改性可以是物理和/或化学类型。葡萄糖聚合物可以例如被取代。然而，一般地并且有利地，本发明的葡萄糖聚合物不是被取代的，换言之特别是它没有被酯化和/或醚化。
本发明的目的还是一种方法，其特别适用于生产根据本发明的葡萄糖聚合物，其包括使具有至少10％的直链淀粉含量的淀粉经受：
(a)支化步骤；以及
(b)还原步骤。
支化步骤可以通过分支酶，例如糖原分支酶、淀粉分支酶或其混合物进行。
此类酶是商业可获得的。例如，可以提及
Figure BDA0003955611630000091
产品(Novozyme)。
还原可以通过本领域技术人员已知的任何技术进行，例如通过使用四氢硼酸钠或二氢，任选地在催化剂如拉尼镍的存在下进行。
优选地，支化步骤在还原步骤之前进行。因此，用于还原的操作条件使得它们允许将还原官能团转化为羟基而不损害葡萄糖聚合物的超支化结构。特别地，在还原步骤期间调节pH，以确保不损坏产物的超支化结构，换言之以便不会使产物氧化或水解。
例如，对于用四氢硼酸钠的还原，该反应可以在大约40℃的温度下进行，持续一定的反应时间，该时间使得可能获得最低可能的还原糖含量同时保持淀粉的超支化结构，例如大约20小时。
在具有氢化/拉尼Ni的情况下，反应可以例如在大约120℃下进行大约2-4小时。
优选地，该方法还包括水解步骤，优选通过酶处理、优选通过β-淀粉酶和/或淀粉葡萄糖苷酶。
优选地，此水解步骤在支化步骤之后。它优选在还原步骤之前。
优选地，本发明的方法包括溶解淀粉的预先步骤，优选通过加热(通常也称为“蒸煮淀粉”)。
此外，该方法可以包括另外的色谱步骤，特别是以便减少待获得的葡萄糖聚合物的polyD。
然后可以通过本领域技术人员已知的任何技术纯化和/或干燥淀粉。
用于(全部或部分)纯化本发明的葡萄糖聚合物的处理实例是过滤、超滤、用活性炭处理，这些处理有可能组合在一起。
对于干燥，可以使用例如喷雾干燥。
本发明的目的还是包含本发明的葡萄糖聚合物、特别是药用组合物的组合物。因此，组合物可以包含药学上可接受的载体或赋形剂。
它可以是准备给予(特别是肠外给予)的溶液，例如优先地水性和无菌溶液。它还可以用于生产旨在给予的溶液的组合物。在后一种情况下，例如，它可以是即用型粉状组合物，其可以在灭菌和/或给予之前通过简单地添加水来重构。
优选地，待给予的溶液选自腹膜透析液、肠外营养液和血浆填充溶液。最优先地是腹膜透析液。
总体上，在本发明的待给予溶液中，本发明的葡萄糖聚合物的浓度从1％至20％、优选从1％至15％、优选从1％至10％的范围内选择。此浓度优选至少2％、优选至少3％、优选至少4％。它是例如在从4％至10％、优选从5％至9％、优选从6％至9％的范围内选择，例如从7％至8％。
优选地，当此组合物是腹膜透析液时，其是高渗的。因此，它优选具有大于280mOsm/kg、优选大于320mOsm/kg的摩尔渗透浓度。
优选地，当此组合物是用于肠外营养、或用于血浆填充的溶液时，其是等渗的。因此，它优选具有从260至340mOsm/kg范围、理想地在从280mOsm/kg至320mOsm/kg的范围内选择的摩尔渗透浓度。
优选地，根据本发明的组合物具有从6.00至9.00、优选从7.00至8.00、特别是从7.30至7.50的范围内选择的pH，例如从7.35至7.45。
优先地，本发明的组合物，特别是旨在给予、特别是在热灭菌之后的溶液，具有：
-小于135ppb、优选小于100ppb、优选小于50ppb、优选小于30ppb、优选小于20ppb、优选小于10ppb、优选小于8ppb、优选小于6ppb、优选小于4ppb、优选小于2ppb的5-羟甲基糠醛(5-HMF)含量；和/或
-小于65ppb、优选小于8ppb、优选小于6ppb、优选小于4ppb、优选小于2ppb的糠醛含量；和/或
-小于20ppm、优选小于10ppm、优选小于5ppm、优选小于2ppm、优选小于1ppm、优选等于0ppm的3,4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯(3,4-DGE)含量；
当其为所述本发明的葡萄糖聚合物的4％溶液的形式时，这些含量通过相对于所述组合物重量的重量来表示。
总体上，本发明的组合物包含其他物质，条件是这不违反本发明所寻求的特性，特别是在无害性和功效方面。这些其他物质典型地选自：
-活化剂，例如(i)除了本发明的葡萄糖聚合物之外的渗透剂、和/或血浆扩容剂和/或肠外营养剂，例如艾考糊精、葡萄糖、葡聚糖、羟乙基淀粉，(ii)治疗性蛋白质，例如疫苗、抗体；
-缓冲剂，例如乳酸盐或柠檬酸盐缓冲剂；
-电解质。
然而，优选地，本发明的物质表示按干重计至少50％、优选至少60％、优选至少70％、优选至少80％、优选至少90％的组合物的渗透剂、和/或血浆扩容剂和/或肠外营养剂。非常优先地，本发明的物质是本发明组合物的唯一的渗透剂和/或血浆扩容剂和/或肠外营养剂。
本发明还涉及根据本发明的葡萄糖聚合物用于生产腹膜透析组合物、和/或肠外营养组合物、和/或血浆填充组合物，和/或作为渗透剂、和/或作为血浆扩容剂，和/或用于生产疫苗，特别是作为佐剂、和/或用于使蛋白质稳定化、和/或作为蛋白质载体的用途。
本发明的目的还是用于生产根据本发明的组合物、特别是腹膜透析液的方法，该方法包括将本发明的聚合物与至少一种其他物质、特别是如以上对于本发明的组合物所定义的，和/或与溶剂、优先地水混合。
优选地，此方法包括将所述组合物灭菌、优选热灭菌的步骤。
本发明还涉及根据本发明的葡萄糖聚合物或组合物作为药物的用途。本发明还涉及处理方法，该方法包括向有需要的患者给予根据本发明的葡萄糖聚合物或组合物。
优选地，本发明的葡萄糖聚合物或组合物是用于肠外用途。
葡萄糖聚合物特别适用于腹膜透析、特别是作为渗透剂。因此，本发明涉及根据本发明的葡萄糖聚合物、特别是以用腹膜透析液的形式、特别是作为渗透剂用于腹膜透析。还涉及根据本发明的葡萄糖聚合物用于生产腹膜透析液、特别是旨在用于治疗慢性肾衰竭的用途。本发明还涉及在受试者中通过腹膜透析治疗慢性肾衰竭的方法，该方法包括向所述受试者给予包含根据本发明的葡萄糖聚合物的透析液，特别是通过注射到腹膜腔中。
通常在持续不卧床腹膜透析(CAPD)或自动腹膜透析(APD)的背景下，它可以用作葡萄糖溶液的补充剂或代替葡萄糖溶液。
本发明的葡萄糖聚合物还可用于其中需要肠外给予的其他应用中，例如用于肠外营养中、血浆填充中，特别是作为血浆扩容剂或用于疫苗学中，特别是作为佐剂、或作为蛋白质稳定剂、或作为蛋白质载体。
对于在腹膜透析中的应用，本发明的药物典型地旨在用于患有肾衰竭的患者。换言之，例如继糖尿病或感染后，肾功能全部或部分丧失。因此，本发明涉及根据本发明的葡萄糖聚合物，其用于腹膜透析液中。还涉及根据本发明的葡萄糖聚合物用于生产腹膜透析液、特别是旨在用于治疗肾衰竭的用途。本发明还涉及治疗肾衰竭的方法，该方法包括向所述受试者给予包含根据本发明的葡萄糖聚合物的腹膜透析液。
对于在血浆填充中的应用，本发明的药物典型地旨在用于患有血容量不足的患者，该血容量不足典型地由血管隔室的连续性破裂引起，例如在创伤、外科手术或烧伤之后。因此，本发明涉及根据本发明的葡萄糖聚合物，其用于血浆填充溶液中。本发明还涉及根据本发明的葡萄糖聚合物用于生产血浆填充溶液、特别是旨在用于治疗血容量不足的用途。本发明还涉及用于治疗受试者的血容量不足的方法，该方法包括向所述受试者给予包含根据本发明的葡萄糖聚合物的血浆填充溶液。
对于在肠外营养中的应用，本发明的药物典型地旨在用于无法进行肠内或口服营养的患者，例如患有肠衰竭或患有伴有呕吐的食物不耐性的患者。因此，本发明涉及根据本发明的葡萄糖聚合物用于肠外营养液中。还涉及根据本发明的葡萄糖聚合物用于生产肠外营养液、特别是旨在用于治疗肠衰竭或伴有呕吐的食物不耐性的用途。本发明还涉及受试者的肠外营养的方法，包括向所述受试者给予包含根据本发明的葡萄糖聚合物的肠外营养液，所述受试者可能患有肠衰竭或患有伴随呕吐的食物不耐性。
应当注意的是，在本发明中，应理解X与Y之间的表述涵盖除引用的极限值之外的一系列值，而表述“在从X至Y的范围内选择”涵盖了包括引用的极限值的一系列值。
此外，在本发明中，应当理解的是，当提及以物质在溶液中的百分比表示的浓度时，该浓度确实表示每100ml所述溶液中所述物质的克数。以克计的此重量实际上是干重，换言之它特别排除了溶解前可能存在于以其粉状形式的物质中的水的重量。
本发明将通过以下实例更清楚地被理解，这些实例意为说明性的和非限制性的。
附图说明
图1：灭菌对使用各种葡萄糖聚合物或葡萄糖(阳性对照)的溶液的pH的影响，该pH在121℃下灭菌持续15或45分钟后测量。
图2：灭菌对使用各种葡萄糖聚合物或葡萄糖(阳性对照)的溶液的GDP，即5-羟甲基糠醛(5-HMF)、糠醛和3,4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯(3,4-DGE)的产生的影响。
图3：灭菌对使用各种葡萄糖聚合物或葡萄糖(阳性对照)的溶液相对于蛋白质的反应性(通过测量284nm处的吸光度)的影响。
实例
A.测试的物质
1.根据本发明的葡萄糖聚合物([HSB-红])
所用的淀粉具有65％的直链淀粉含量(
Figure BDA0003955611630000131
7，罗盖特公司(Roquette))。将含有10％固体且pH为7.5的淀粉淀粉乳(悬浮液)在160℃下蒸煮。将获得的糊状物冷却至75℃，并将pH调节至7.0。
然后通过分支酶(
Figure BDA0003955611630000141
诺维信公司(Novozymes))使淀粉在65℃和pH 7.0下经受支化步骤持续22小时，该分支酶以625至1000U/g干淀粉物质的比例使用。然后将反应介质冷却至48℃，并将pH调节至5.5。
通过β-淀粉酶(
Figure BDA0003955611630000142
BBA，杰能科国际有限公司(GenencorInternational))使因此获得的分支淀粉在48℃和pH 5.5下经受水解步骤持续2小时，该β-淀粉酶以从1至4U/g干淀粉物质的比例使用。然后通过在85℃下加热1小时使酶失活。将反应混合物冷却至50℃并将pH调节至3.5。
将反应产物以5000rpm离心，并且收集上清液。
制备含有30％的因此获得的支化淀粉的溶液。通过在90℃下加热促进溶解，然后将温度降至40℃。用氢氧化钠(3％NaOH)将pH调节至10.5。
通过相对于还原官能团为200mol％的NaBH4，使溶液中的淀粉经受还原步骤。在反应结束时，将pH调节至6.5。向反应产物中加入18％ H2SO4。
将溶液在1000Da膜上透析过夜。将因此获得的产物在旋转蒸发器中干燥，并用刀磨机研磨。
2.对比葡萄糖聚合物([ICO-红]、[ICO]、[HBS])
[ICO]产物对应于未改性的艾考糊精，换言之非还原的艾考糊精。
为了生产[ICO-红]产物，通过还原艾考糊精制备了根据专利US 6 770 148的现有技术的还原的艾考糊精。对于还原，该过程如以上第1项所述的进行。
[HBS]产物对应于通过淀粉的支化获得的产物，但其未经还原。对于支化，并且如以上第1项所述，通过分支酶使葡萄糖聚合物支化，并通过β-淀粉酶使其经受水解步骤。
3.葡萄糖(参考)
所用的葡萄糖是无水葡萄糖(罗盖特公司)。
B.所用的葡萄糖聚合物的表征
根据本发明的[HBS-红]葡萄糖聚合物和对比[ICO-红]、[ICO]、[HBS]葡萄糖聚合物的表征根据以下方法测定。
1.α-1,6-键含量的测定。通过质子NMR测定α-1,6-键含量。当已经对由所述葡萄糖聚合物的残基的所有C1携带的葡糖苷质子的所有信号给出了值100时，以百分比表示的α-1,6-糖苷键含量对应于通过α-1,6-键键合另一个葡糖苷单元的葡糖苷单元的C1携带的质子的信号量。
2.摩尔渗透浓度的测定。摩尔渗透浓度是基于在含有0.4％葡萄糖聚合物的去离子水中制备的水性溶液测定的。根据制造商的指示，使用渗压计(
Figure BDA0003955611630000151
ASSOCIATES公司，MARK 3)进行此溶液的摩尔渗透浓度的测量。
3.重均(MW)和数均(MN)分子量的测定以及多分散性指数(polyD)的计算。根据两种方法测定平均分子量MW和MN。
方法1：液相色谱法(使用具有不同MW的普鲁兰多糖用于校准)以及差示折射法检测。
使用由以下柱构成的一组柱(Shodex OH pak SB-800QH)：
-粒径为8μm、孔径为
Figure BDA0003955611630000152
内径为8.0mm、以及长度为300mm的色谱柱(OH pak SB-802HQ-Waters ref.JWE 034256)
-粒径为6μm、孔径为
Figure BDA0003955611630000153
内径为8.0mm、以及长度为300mm的色谱柱(OH pakSB-803HQ-Waters ref.JWE 034257)
-粒径为13μm、孔径为
Figure BDA0003955611630000154
内径为8.0mm、以及长度为300mm的色谱柱(OH pakSB-805HQ-Waters ref.JWE 034259)。
所用的普鲁兰多糖标准品(Waters试剂盒-Ref.JWE034207)具有以下MW(Da)：78000、40 400；211 000；112 000；47 300；22 800；11 800；5 900。
洗脱溶剂是在0.02μm过滤器上过滤的含有0.02％叠氮化钠的0.2M硝酸钠水溶液。用于色谱法的流动相的流速为0.5ml/min。
方法2：液相色谱法-光散射检测法(RI检测器和光散射检测器，DAWN-HELEOS II)。
使用由以下柱构成的一组柱：
-粒径为10μm、孔径为
Figure BDA0003955611630000162
内径为8.0mm、以及长度为300mm的色谱柱(PSSSUPREMA 100-Ref.SUA0830101E2)；
-粒径为10μm、孔径为
Figure BDA0003955611630000163
内径为8.0mm、以及长度为300mm的色谱柱(PSSSUPREMA 1000-Ref.SUA0830101E3)。
洗脱溶剂是在0.02μm过滤器上过滤的含有0.02％叠氮化钠的0.1M硝酸钠水溶液，并且稀释溶剂是含有0.1M硝酸钠的二甲亚砜(DMSO)。用于色谱法的流动相的流速为0.5ml/min。使用普鲁兰多糖(Pullulan P50，日本昭和公司(Shodex))进行校准。
4.还原糖含量的测定。通过伯特兰方法测定还原糖含量。更确切地，将以下项引入250ml锥形瓶中：20ml待滴定的溶液，每毫升含有0.5至5.0mg当量的葡萄糖；20ml二价铜溶液(4％五水合硫酸铜)；20ml酒石酸钠溶液(20％双酒石酸钾钠和15％氢氧化钠)；一些玻璃珠。将整个混合物加热至中度沸腾持续3分钟，并且然后静置析出持续2分钟。除去上清液，并且将Cu2O沉淀溶于20ml三价铁液体(5％硫酸铁和20％硫酸)中。将获得的溶液用0.1N的高锰酸钾溶液滴定，并使用伯特兰表。
结果呈现于表1中。
表1
Figure BDA0003955611630000161
C.葡萄糖聚合物测试
1.灭菌对pH的影响
在此实例中，诸位发明人研究了灭菌对使用各种葡萄糖聚合物或葡萄糖(阳性对照)的溶液的pH的影响。
在去离子水中制备20ml含有按干重计5％的每种待测物质的溶液。在121℃下对搅拌的溶液灭菌持续15或45分钟后测量pH。
结果呈现于图1中。
根据本发明的葡萄糖聚合物[HBS-红]是在灭菌后表现出与生理学pH最接近的pH的葡萄糖聚合物。对比聚合物[ICO-红]、[ICO]和[HBS]并非如此，这些对比聚合物在灭菌后表现出酸性pH，低于6.5、或甚至6.0；换言之，与生理学pH相比，差异超过1个pH单位。
此外，诸位发明人注意到当[ICO-红]葡萄糖聚合物被灭菌时出现了不想要的棕色着色。
2.灭菌对GDP产生的影响
在此实例中，诸位发明人研究了灭菌对使用各种葡萄糖聚合物或葡萄糖的溶液的GDP，即5-羟甲基糠醛(5-HMF)、糠醛和3,4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯(3,4-DGE)的产生的影响。
在去离子水中制备20ml含有4％的每种待测物质的溶液。在121℃下灭菌持续15分钟后测量GDP含量。
通过液相色谱法以及UV分光光度法检测(在280nm处)来测定5-HMF和糠醛含量(分别使用5-HMF标准品(Merck-Ref.8.206.78.001)或用于校准的糠醛标准品)。对于液相色谱法，使用粒径为9μm、交联度为8％、内径为7.8mm，以及长度为300mm的柱(HPX 87H柱-Biorad-Ref.125.0140)。条件如下：洗脱液5mN H2SO4(1N硫酸)，流速0.8ml/min。
通过液相色谱法(使用吡嗪甲酰胺(西格玛公司(Sigma)-Ref.P7136)进行校准)以及UV分光光度法检测(在230nm处)来测定3,4-DGE含量。对于色谱法，使用粒径为5μm、孔径为
Figure BDA0003955611630000181
内径为4.6mm、以及长度为15cm的色谱柱(Supelcosil LC-18-Supelco-Ref.58230)。条件如下：洗脱溶剂H2O/MeOH，流速1.0ml/min。
结果呈现于图2中。
如所预期的，葡萄糖产生了远高于葡萄糖聚合物的GDP含量。[ICO]和[HBS]对比葡萄糖聚合物表现出较低但仍然高的含量。
专利US 6 770 148的[ICO-红]葡萄糖聚合物表现出可检测的5-HMF含量。
根据本发明的葡萄糖聚合物[HBS-红]是唯一一种在灭菌后未检测到GDP的葡萄糖聚合物。
这些观察结果更加令人惊奇，因为根据本发明的葡萄糖聚合物[HBS-红]的灭菌pH特别高。这违背了现有技术的传授内容，该传授内容建议在酸性pH下对溶液进行灭菌，以精确地避免形成GDP。
3.灭菌对相对于蛋白质的反应性的影响
在此实例中，诸位发明人研究了灭菌对使用各种葡萄糖聚合物或葡萄糖的溶液相对于蛋白质的反应性的影响。
在不存在或存在0.5％ L-赖氨酸的情况下，制备在磷酸盐缓冲剂(pH 7，200mM)中含有0.5％的每种待测物质的溶液。
在121℃下灭菌45分钟之前和之后测量溶液在284nm处的吸光度。
用于制备溶液的磷酸盐缓冲剂用作阴性对照。
用最好的两种物质，换言之根据本发明的[HBS-红]和对比[ICO-红]获得的结果示于图3中。
在灭菌之前和之后单独测试的物质之间观察到的吸光度差异(虚线直方图)可归因于降解产物的产生。结果证实了以下事实：本发明的葡萄糖聚合物[HBS-红]是在灭菌期间表现出最大抗降解性的物质。
在灭菌后存在和不存在赖氨酸的情况下待测物质之间观察到的吸光度差异(灰色直方图)可归因于待测物质与赖氨酸之间发生的反应，从而反映这些物质相对于蛋白质的反应性(美拉德反应)。吸光度差异越大，可判断物质相对于蛋白质的反应性越强。结果表明，根据本发明的葡萄糖聚合物[HBS-红]是相对于蛋白质具有最低反应性的物质。这种非常弱的反应性表明本发明的葡萄糖聚合物具有优异的耐受性。

Claims (16)

1.一种葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物是通过具有至少10％的直链淀粉含量的淀粉的支化和还原获得的，并且在于所述葡萄糖聚合物具有小于20％的α-1,6-键含量。
2.如权利要求1所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，所述葡萄糖聚合物具有大于7％的α-1,6-键含量。
3.如权利要求1和2之一所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，所述淀粉具有至少20％的直链淀粉含量。
4.如权利要求1至3中任一项所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物具有在从20 000至200 000道尔顿(Da)的范围内选择的重均分子量(MW)；此MW是通过液相色谱法以及差示折射法检测来测定的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物具有小于3.0的多分散性指数(polyD)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物在121℃下灭菌持续45分钟后具有在从6至8范围内的pH，所述pH是基于所述葡萄糖聚合物的5％水性溶液测量的。
7.如权利要求1至6中任一项所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物具有在200与300mOsm/kg之间的摩尔渗透浓度；所述摩尔渗透浓度是基于所述葡萄糖聚合物的0.4％溶液测定的。
8.如权利要求1至7中任一项所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物具有小于3.5％的还原糖含量，此百分比通过相对于该葡萄糖聚合物的总干重的还原糖的干重来表示。
9.如权利要求1至8中任一项所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物在环境温度下在水中是可溶的至极易溶解的。
10.如权利要求1至9中任一项所述的葡萄糖聚合物，其特征在于，该葡萄糖聚合物是未取代的。
11.一种包含如权利要求1至10中任一项所述的聚合物的组合物。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，该组合物是溶液。
13.如权利要求1至10中任一项所述的葡萄糖聚合物或如权利要求11和12之一所述的组合物，其作为药物的用途。
14.如权利要求1至10中任一项所述的葡萄糖聚合物或如权利要求11和12之一所述的组合物，其在腹膜透析中、和/或肠外营养、和/或血浆填充、和/或作为渗透剂、和/或作为血浆扩容剂、和/或在疫苗学中、和/或作为佐剂、和/或作为蛋白质稳定剂、和/或作为蛋白质载体的用途。
15.一种用于生产如权利要求11和12之一所述的组合物的方法，该方法包括将如权利要求1至10中任一项所述的聚合物与至少一种其他物质和/或溶剂混合。
16.一种用于生产如权利要求1至10中任一项所述的葡萄糖聚合物的方法，该方法包括使具有至少10％的直链淀粉含量的淀粉经受：
(a)支化步骤；以及(b)还原步骤。
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