DE3586844T2

DE3586844T2 - Elektrolytlösungen und deren (in vivo) verwendung.

Info

Publication number: DE3586844T2
Application number: DE85903545T
Authority: DE
Inventors: Richard L Veech
Original assignee: Individual
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-24
Publication date: 1994-03-17
Anticipated expiration: 2005-06-25
Also published as: EP0185759B2; ATE82500T1; DE3586844D1; EP0185759A1; EP0185759B1; AU4634685A; JPS61502943A; AU4771690A; CA1264442A; EP0185759A4; US4663166A; AU7746694A; US4663289A; WO1986000227A1

Description

Elektrolytlösungen und ihre Benutzung in vivo

Diese Erfindung gehört in den Bereich der technischen Verfahren und der Zusammensetzung von Ersatz-, Elektrolyt- und Nahrlösungen zur Regulierung von Stoffwechselprozessen im Säugetier.

Der Stand der Technik

Die lebenswichtigen Funktionen der höheren Lebensformen hängen ab vom internen wässerigen Medium und von der strengsten Konstanthaltung ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften.
Es ist wohlbekannt, daß alle tierischen intra- und extrazellulären Flüssigkeiten anorganische Elektrolyten enthalten und daß diese an verschiedenen Lebensprozessen teilnehmen und sie tief beeinflussen. Versuche, künstliche Elektrolytlösungen zu bereiten, zur Umspülung von Geweben, oder zur Infusion ins menschliche Blut gehen etwa auf das Jahr 1880 zurück. Obwohl moderne analytische Hilfsmittel und Verfahren die Zusammensetzung der Blutelektrolyten aufgeklärt haben, so ist doch der Gebrauch von verschiedenen wässerigen Elektrolytlösungen zur Anwendung in der menschlichen Medizin in vivo und in verwandten Gebieten seit etwa 100 Jahren bekannt.
Anorganische Elektrolyte, die in normalem menschlichem Blutserum in Konzentrationen über etwa 1 Millimol/l auftreten, sind in Tabelle I aufgeführt. Zum Vergleich enthält Tabelle I auch die Zusammensetzung verschiedener Elektrolytlösungen die vormals zur in vivo Behandlung benutzt wurden. Die Philosophie, die gewöhnlich der Formulierung von wässerigen Elektrolytlösungen zur in vivo Anwendung zugrunde lag, war die, daß sie dem chemischen Elektrolytbestand im Blut und Plasma gleichkommen oder ihn eng nachahmen sollte. Ein Elektrolyt ist eine Substanz (gewöhnlich ein Salz, eine Säure oder Base), die in Lösung ganz oder teilweise in elektrisch geladene Teilchen, Ionen genannt, dissoziiert (der Ausdruck ist manchmal gebraucht um die Lösung selbst, welche eine höhere elektrische Leitfähigkeit hat als das Lösungsmittel, z. B. Wasser, zu beschreiben). Ionen mit positiver Ladung heißen Kationen, solche mit negativer Ladung Anionen. Wir unterscheiden starke und schwache Elektrolyten. Die Dissoziierung der Elektrolyten hängt merklich von der Konzentration ab: sie nimmt mit zunehmender Lösungsverdünnung zu. Ionen können als Moleküle in Elektrolytlösungen aufgefaßt werden. Mit Rücksicht auf den Dissoziationsgrad wird hier der Ausdruck "Sigma") oder der griechische Buchstabe für Sigma ("Σ") manchmal angewendet als ein Präfix, um die Totalmenge eines anwesenden Materials, wie etwa eines Elektrolyten, zu bezeichnen, ob nun das ganze Material in ionisierter Form, oder als Komplex mit einem Schwermetall vorliegt, oder ohne Rücksicht auf die Ladung des Materials in der Lösung. Ein Klammerpaar ([ ]) bezeichnet die freie Konzentration der Substanz im Gegensatz zu der Konzentration der an Gewebesubstanzen gebundenen, z. B. Eiweiße. Tabelle 1. Stand der Technik Lösungen der Klasse 1a mit einem oder zwei Kationen, ohne Nährstoff und ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Normale Salzlösung Isotomische Na-Lactat-Salzlösung Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetoacetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
Anwendung
1.a.1. Meist gebrauchte U.S. i.v. Elektrolytlösung, Merck, Handbuch. Verursacht hyperchlorämische Azidose bei Na/Cl von 1.
1.a.2. Angewandt als "Normal"-Salzlösung in U.K. (Großbritannien) und Kanada. Geigy-Handbuch
1.a.3. Darrow et al. J. Am. Med. Ass. 143: 365, 432, 1942. Normales Na/Cl-Verhältnis, aber verursacht Abnormalitäten. Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Lösungen der Klasse 1b. Lösungen mit 1 oder 2 Kationen, HCO&sub3;&supmin;, keine Nährstoffe Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Isotomische NaHCO&sub3;&supmin;-Salzlösung Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
Anwendung
1.b.1 Darrow et al. J. Am. Med. Ass. 143: 365, 432, 1944.
Anwendung von Bikarbonat allein zur Korrektur des Na/Cl-Verhältnisses ergibt eine Lösung mit abnormalem pH und in der außerdem zugesetztes Ca²&spplus; oder Mg²&spplus; als Karbonate ausfallen; ist die gewöhnliche Alternative zu Na-Lactat, Salz; 1.a.3. Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Lösungen der Klasse 1c. Lösungen mit 1 oder 2 Kationen, mit nichtionisierten Nährstoffen. Typischerweise 2,5%, 5%, 10%, 20% Glucose oder Fructose in U.S.A. und 2,6%, 5,25%, 10,5%, 20% Glucose oder Fructose in U.K. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Dextrose in H&sub2;O Isotomische Glucose + NaCl Glucose + Na-lactat + NaCl Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
Anwendung
Fußnote zu Tabelle 1.
1.c.1. Häufigst gebrauchte I.V.-Lösung in U.S. (Merck-Handbuch, 1966, S. 1867). Sie wird mit NaCl in verschiedenen Proportionen gemischt, so lange die Osmolarität nicht mehr 270 mOsm ist.
1.c.2. Dieselbe Lösung im U.K. wo "isotonisch" verschieden ist. Geigy Handbook 1970, S. 334.
1.c.3. Geigy Handbook 1970, S. 334, hat Na/Cl 1.60
1.c.4. Geigy Handbook, 1970, S. 334, hat ein vernünftiges Na/Cl Verhältnis, verursacht aber einen abnormalen Redox-Stand. Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Lösungen der Klasse 1c (Forts.). Lösungen mit 1 oder 2 Kationen, mit nichtionisierten Nährstoffen. Typischerweise 2,5%, 5%, 10%, 20% Glucose oder Fructose in U.S.A. und 2,6%, 5,25% 10,5%, 20% Glucose oder Fructose in U.K. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Glucose Fructose in Electrolyt Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
Anwendung
Fußnoten zu Tabelle 1.
1.c.10 bis 1.c.12. Siehe "Facts and Comparisons", S. 51, Oct. 81, Lippincott.
1.c.13. "Facts and Comparisons", S. 52b Aug. 83. Lippincott. Angewandt zur parenteralen Ernährung. Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Lösungen der Klasse 1d. Lösungen mit 1 oder 2 Kationen, Nährstoffen, und HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Keine im Stand der Technik Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
Anwendung Tabelle 1 (Forts.) Stand der Technik Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a mit 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen. Enthaltend kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; und keine Glucose. (e.g. S. J. Ringer, J. Physiol 4: 29-43, 1883) Einheiten mmol/Liter Normal-Plasma Ringer's Injection Lactat-Ringer's Acetat-Ringer's Lact/Acetat-Ringer's Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose oder andere CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
Anwendung
2.a.1. Facts and Comparisons S. 50, Oct '81, Lippincott
2.a.2. Hartmann A. F. J. Am. Med. Ass. 103: 1349, 1934
2.a.3. Facts and Comparisons S. 50, Oct' 81, Lippincott
2.a.4. Facts and Comparisons S. 50, Oct' 81, Lippincott
2.a.5. Fox et al. J. Am. Med. Ass. 148: 827, 1952. Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a mit 3 oder 4 Kationen, (Forts.) geeignet zum Kontakt mit Zellen. Enthaltend kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; und keine Glucose. (e. g. S. J. Ringer, J. Physiol 4: 29-43, 1883) Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Ionosol (Abbott) Plasmalyte (Travenol) IsolyteS (McGaw) Polyionic (Cutter) Delbecco's Phosphat-Saline Kreb's Ringer-Phosphat Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose oder andere CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Elektrolyttherapie Gewebskultur, manchmal Herzchirurgie Biochemische Versuche
Fußnoten zu Tabelle 1.
2.a.10. Facts and Comparisons S. 50, Oct '81, Lippincott
2.a.11. Facts and Comparisons S. 50, Oct '81, Lippincott
2.a.12. Facts and Comparisons S. 50, Oct '81, Lippincott
2.a.13. Facts and Comparisons S. 50, Oct '81, Lippincott
2.a.14. Delbecco, R. Vogt, M. J. J. Exp. Med. 99: 167-182, 1954
2.a.15. Krebs, H. A. Hoppe S. Z. Physiol. Chem. 217: 193, 1933 Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2b mit 3 oder 4 Kationen, HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Keine Glucose oder andere nichtionisierte Nährstoffe Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Krebs Henseleit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose oder andere CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Verschiedene biochemische Anwendungen
Fußnoten zu Tabelle 1.
2.b.1. Krebs H. A., Henseleit K., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1932; 210: 33-66. Dies ist der zweite große Fortschritt in Flüssigkeiten seit S. J. Ringer, Physiol. Chem., 1883, 4, 29: 223. Diese Flüssigkeit wurde die Grundlage für die meisten Gewebskultur- "balanzierte Salzgemische"; wurde in Dialyse benutzt. Man weiß, daß sie doppelt so viel Ca und Mg enthält. Sie hat auch ein abnormales Na/Cl-Verhältnis, das Krebs selbst erfolglos im Jahr 1950 zu korrigieren versuchte. (Krebs H. A. B. B. A. 4: 249-269, 1950 oder Tab. 1, Klasse 2d). Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2c mit 3 oder 4 Kationen und mit Zusatz von nichtionisierten Nährstoffen. Kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Einheiten mmol/Liter Normal-Plasma Lactat Ringers Glucose 1/2 Konzentration Lact-Ringers Acetat-Ringers Ionosol B (Abbott) Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung I.V.-Lösung Ernährung und Elektrolyte für Dehydrierung wie in 2.c.1. Parenterale Ernährung
Fußnoten zu Tabelle 1.
2.c.1. Facts and Comparisons S. 52, Oct '81.
2.c.2. Facts and Comparisons S. 52, Oct '81.
2.c.3. Facts and Comparisons S. 52, Oct '81.
2.c.4. (Abbott) Facts and Comparisons S. 52b, Aug. '83. Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2c (Forts.) mit 3 oder 4 Kationen und mit Zusatz von nichtionisierten Nährstoffen. Kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Dianeal Glucose Peritoneal-Dialyse Dianeal (Travenol) Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Peritonealdialyse
Fußnoten zu Tabelle 1.
2.c.5. (Travenol) Facts and Comparions S. 704, Oct '82.
2.c.6. (American McGaw) Facts and Comparisons S. 704, Oct '82.
2.c.7. (Travenol) Facts and Comparisons S. 704, Oct '82. Tabelle 1 (Forts.). Stand der Technik. Lösungen der Klasse 2d mit 3 oder 4 Kationen. Zusatz von nichtionisierten Nährstoffen und HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Krebs Serum-Substitut Tyrode's (Schimassek) Lösung 1 Locke's Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Andere (Glutamat) (Fumarat) Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Künstliches Serum für Gewebeschnitte Normales Na/Cl Leber-Perfusion
Fußnoten zu Tabelle 1.
2.d.1. Krebs, H. A., B. B. A. 4: 249-269, 1950, In vivo nicht angewandt aber erwähnt zum Vergleich der Zusammensetzung.
2.d.2. Tyrode-Lösung modifiziert für Leberperfusion von Schimassek H, Biochem Z. 336: 460, 1963. In vivo nicht angewandt, aber erwähnt, um den Stand der Technik der Zusammensetzung zu zeigen. Genauso für 2.d.3, Tyrode's und 2.d.4 Locke's.
2.d.3. Tyrode, M. V. Arch Int. Pharmacodyn Ther. 20: 205-223, 1910.
2.d.4. Locke, F. S. Zentbl. Physiol. 14: 670-672, 1900
Gegenwärtig werden zahlreiche verschiedene Elektrolytlösungen hergestellt, verkauft und verwendet als in vivo-Flüssigkeit zum Ersatz von Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlust, zur parenteralen Ernährung und für Hämo- oder Peritonealdialyse.
Eine sogar oberflächliche Prüfung von Tabelle I wird die ärztliche Regel bestätigen, daß "Plasma nicht herstellbar ist". Die in Tabelle I aufgezählten Lösungen illustrieren diesen Satz: das wesentliche Problem ist, daß außer den wichtigeren anorganischen Elektrolyten, Plasma Spuren von selteneren Elektrolyten enthält, plus verschiedene Metaboliten, einschließlich der Plasma Proteine. Es war praktisch unmöglich, ein synthetisches Ebenbild von Plasma herzustellen, wegen seiner Kompliziertheit. Blut, extrazelluläre Flüssigkeiten und sogar Plasma müssen als Gewebe betrachtet werden.
In den meisten älteren Elektrolytlösungen ist die Konzentration der Chloridanionen (Cl&supmin;) höher als im menschlichen Plasma oder Serum. Die Krebs-Henseleit-Lösung (s. Tabelle I), z. B., enthält eine Cl&supmin;-Konzentration, die um etwa 20% höher ist als im menschlichen Serum. Diese "Anionenlücke", nämlich der Unterschied zwischen den positiven Kationen und den negativen Anionen kommt, wie man jetzt weiß, hauptsächlich von den anionischen Metaboliten im normalen Plasma, sowie vom Beitrag der Säuregruppen der Aminosäuren in den Plasmaproteinen her. Wie Tabelle I zeigt, betragen die positiven Kationen im Plasma insgesamt 142-154 meq/l, während die Anionen nur etwa 128-137 meq/l ausmachen, so daß damit ein Defizit von etwa 14-17 meq/l an Anionen besteht. Die Anionenlücke im menschlichen Plasma kann vorteilhaft als das Verhältnis von Natriumkationen meq/l zu Chloridanionen meq/l ausgedrückt werden.
Aus Tabelle I geht hervor, daß das Krebs-Serumsubstitut (Krebs H. A., Biochem. Biophys. Acta 4, 249-269, 1950) der Elektrolytzusammensetzung des menschlichen Plasmas am nächsten kommt. In dieser Lösung versuchte Krebs den Überschuß am Cl&supmin;-Gehalt in der Krebs-Henseleit-Lösung (Hoppe-S. Z. Physiol. Chem. 210, 33-66, 1932) zu korrigieren mit Hilfe von Stoffwechselversuchen an Gewebsschnitten. Auf Grund des Gesetzes der elektrischen Neutralität kann man Na&spplus; einer Lösung nicht zusetzen ohne gleichzeitig ein Anion wie Cl&supmin; zuzugeben; die Summe von Kationen und Anionen in der Lösung muß gleich bleiben. In seinem Versuch von 1950 wählte Krebs Pyruvat&supmin;, L-Glutamat&supmin; und Fumarat²&supmin; als Anionenzusatz.
Ein Alternativ zu Krebs' Anionenwahl stellte sich zur gleichen Zeit ein. Im Jahr 1949 wurde der Gebrauch von hohen Acetatkonzentrationen als umsetzbares organisches Anion vorgeschlagen (Mudge C. H., Mannining J. A., Gilman A., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 71, 136-138, 1949). Diese Idee führte im Jahr 1964 zum Vorschlag der Anwendung von 35-45 mM (millimolarem) Acetat in kommerziellen Hämodialyseflüssigkeiten (Mion C. M., Hegstrom R. M., Boen S. T., Scribner, B. H., Trans. Am. Soc. Artif. Internal Organs 10, 110-113, 1964).
Zusätzlich zu den obigen organischen Anionen nennt das neue Nachschlagewerk "Facts and Comparisons" manche kommerzielle Elektrolytlösungen, die das Lactatanion enthalten.
Alle früheren Elektrolytlösungen (mit oder ohne Nährstoffe), erwähnt in Tabelle I, sind nun verdächtig als Ursache von unerwünschten und pathologischen Konsequenzen, besonders bei verlängertem Gebrauch. Bezüglich Acetat, kürzlich erschienene Leitartikel im British Medical Journal 287, 308-309, 1983, bezeugen, daß Acetat zu Ermüdung, Übelkeit, Unwohlsein, plötzlicher Hypotension, zunehmender Atherosklerose, Hypoventilation und Hypoxie führen kann. Der Urheber der Acetatdialyse empfiehlt nun ihre Anwendung lediglich in "gesunden" Patienten (Pagel M. D., Ahmed S., Vizzo J. E., & Scribner B. H.; Kidney Int. 21, 513-518, 1982).
Krebs' Wahl von Glutamat&supmin; und Fumarat²&supmin; ist nicht korrekt, denn diese Anionen durchdringen die Zellmembran nicht in vorsehbarer Weise, sondern weisen scharfe Gradienten zwischen Plasma und Zell-H&sub2;O von 6fach oder mehr auf. Die alternative Anwendung von d,l-Lactat&supmin; (Hartmann A. F., J. Am. Med. Assoc. 103, 1349-1354, 1934) führt, wie jetzt bekannt ist, zu ernsten Abnormalitäten, besonders Coma, in Konzentrationen weit geringer als die von 28-35 mM, wie sie in diesen Lösungen enthalten sind (Oh M. S. et al., N. Eng. J. Med. 301, 249-251, 1979; Stolberg L. et al. N. Eng., J. Med. 306, 1344-1348, 1982; Ballabriga A., et al., Helv. Paediat. Acta 25, 25-34, 1970). Die Anwendung von l-Lactat allein führt ebenfalls zu schweren Abnormalitäten in Redox- und Phosphorilierungsständen. Die Anwendung von Gluconat führt zu Störungen im Hexosemonophosphat-Abbau. In der Tat, alle organischen Ionen im früheren Gebrauch verletzen entweder die "sicheren Eintrittspunkte oder das normale Na/Cl-Verhältnis, wie hier definiert.
Abgesehen von der Anwendung von d,l-Lactat, Gluconat, Fumarat, Glutamat, Pyruvat und Citrat-Anionen in gegenwärtig im Handel erhältlichen Elektrolytlösungen und abgesehen von ihrer Anwendung in Konzentrationen größer als die im Plasma oder Serum gesunder Menschen enthaltenen, so enthalten auch viele dieser früheren Handelslösungen nichtionisierte Metaboliten, wie Fructose und Glyzerin, welche zu anderen Abnormalitäten in Redox-Stand und Phosphorylierungspotential führen, mit schneller Zerstörung von Leber-Purinnucleotiden. Diese werden ins Blut erlassen und können manchmal zum Betriebsschluß der Nieren führen, infolge von Harnsäureablagerung in den Nieren (s. Woods H. F., Eggleston L. H. & Krebs H. A.; Biochem. J. 119, 501-510, 1970). Fructose über 0,2 mM im Plasma muß als Verletzung des "sicheren Eintrittspunktes" betrachtet werden. Die Anwendung von intravenösem Glyzerin in Konzentrationen oberhalb von 5 mmol/l, wie gegenwärtig üblich, kann ebenfalls in Geweben, die Glyzerinkinase enthalten, wie in Niere und Leber, zur Anhäufung von 10 mM Glyzerinphosphat (mehr als 100fach normal) führen (s. Bruch H. B. et al.; J. Biol. Chem. 257, 3676-3679, 1982).
Nicht nur war es unmöglich, das Anionenlückenproblem zu lösen (oder ein normales Milliäquivalenzverhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen herzustellen) ohne tiefe und schädliche physiologische Effekte zu verursachen (einschließlich der Störung des normalen Redox-Standes und des normalen Phosphorylierungspotentials), sondern die vormals in vivo benutzten wässerigen Elektrolytlösungen versagten auch in der Erreichung eines pH, das dem pH tierischer intra- und extrazellulärer Flüssigkeiten, besonders Plasma und Serum, nahe kam.
Tierische Systeme funktionieren normal bei Temperaturen zwischen 37 und 38ºC, wo, gemäß der allgemeinen thermodynamischen Konvention, das neutrale pH bei 7 liegt. Es ist klar, daß Änderungen im pH (der negative log 10 der [H&spplus;]-Konzentration) notwendigerweise die grundlegenden energetischen Beziehungen in lebenden Zellen beeinflussen. Enzyme haben auch scharf definierte Bereiche der [H&spplus;]-Konzentration, worin sie ihre katalytischen Funktionen normal ausüben. Abweichungen des tierischen Plasma pH unterhalb 6,9 oder oberhalb 7,7 vom normalen Bereich von 7,35 zu 7,45 ist daher tödlich für die meisten tierischen Organismen. Massive Änderungen des zellulären Redox- und Phosphorylierungsstandes stören ebenfalls die zelluläre Homeostase.
Das pH des menschlichen Plasmas wird normalerweise vom Körper im Bereich von etwa 7,35 zu 7,45 gehalten, während das pH des menschlichen Zellplasmas bei etwa 7,2 liegt (s. Veech et al., J. Biol. Chem. 254, 6538-6547, 1979). Wenn das Blut pH im Menschen auf 6,8 sinkt, so erfolgt der Tod durch Herzstillstand; wenn das Blut pH über 7,7 ansteigt, erfolgt der Tod durch Konvulsionen.
Das chemische System, das hauptsächlich das Körper pH im engen Normalbereich hält, ist das [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;]-Puffersystem, Blut [CO&sub2;] w ird von Minute zu Minute durch einen Teil des tierischen Gehirns, das Atmungszentrum, konstant gehalten; diese Zellen sind pH-empfindlich und regulieren Tiefe und Tempo der Atmung dergestalt, daß sich das pH durch Ansteigen oder Abfallen von [CO&sub2;] gemäß der berühmten Henderson-Hasselbalch-Gleichung ändert (Henderson L. T., Silimore Lectures, Yale J. Press, New Haven, 1928).
Obgleich daher das pH als ein kritischer Faktor im tierischen Blut erscheint, so haben doch viele kommerzielle Elektrolytlösungen pH-Werte, die wesentlich vom Normalwert abweichen. Andere haben einen Überschuß von Cl&supmin; im Verhältnis zu Na&spplus;, was zu hyperchlorämischer Azidose führt (Black D. A. K.; Lancet T., 305-312, 1953), oder sie enthalten organische Anionen, die meßbare Abweichungen vom normalen Zellstoffwechsel veranlassen. Außerdem enthalten viele im Handel erhältliche Elektrolytlösungen kein Kohlendioxyd, was zu einem Verlust des respiratorischen Antriebs und somit zur Hypoxie in Patienten führen kann.
Die Zusammensetzungen und die Methoden der vorliegenden Erfindung überkommen die oben angeführten Probleme der früheren Technik. Diese Zusammensetzungen und Methoden benutzen bestimmte Verhältnisse von [Bikarbonat&supmin;]/[Kohlendioxyd], [l-Lactat&supmin;]/[Pyruvat&supmin;] und [α-β-Oxybutyrat&supmin;]/[Acetoacetat&supmin;]. Jede dieser Mischungen stellt ein gleichgewichtsnahes Paar dar, das normalerweise im tierischen Plasma vorkommt. Während jedes Paar dieser Bestandteile schon früher wenigstens im Laboratorium in Lösungen für Tierexperimente benutzt wurde, so wurden doch diese Mischungspaare nicht in Elektrolytlösungen angewendet, um ein normales Na/Cl-Milliäquivalenzverhältnis zu erreichen oder um das Anionenlückenproblem zu lösen.
Alle vormaligen Elektrolyt- und Plasmaersatzlösungen führen zu schweren, meßbaren pathologischen Abnormalitäten und keine der vormaligen Elektrolyt- und Plasmaersatzlösungen hat wenigstens eines der drei Gemischpaare dieser Erfindung benutzt und gleichzeitig ein normales Na/Cl-Verhältnis erzielt, wie hier gelehrt. So enthält z. B. die Krebs-Henseleit-Lösung das [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;]-Puffer-System, aber es enthält auch einen Überschuß von Chlorid-Ionen. Schimassek (Biochem. Z. 336, 460, 1963) fügte etwa normale Blutkonzentrationen von Lactat und Pyruvat zu was im wesentlichen Tyrodelösung ist (s. Tyrode M. T., Arch. Int. Pharmacodyn, 20, 205, 1910) enthaltend 2,5% Albumin, mit der Absicht, eine physiologische Perfusionslösung zu entwickeln. Man sollte beachten, daß Schimassek 1,33 mmol/l dl-Lactat zugab, was bestimmt abnormal ist (s. die normalen Blut-Lactatkonzentrationen in Tabelle I). Ferner kommen die 151 mmol/ld Na&spplus; und 147,5 mmol/l Cl&supmin; in Schimasseks modifizierter Tyrodelösung der Konzentration von 155 mmol/l Na und 155 mmol/l Cl in der sogenannten normalen (0,9%) Salzlösung, der meist angewandten Elektrolyt-Infusionslösung, nahe, während gleichzeitig das erhaltene Na/Cl-Milliäquivalenzverhältnis von 1,24-1,45 (Mittelwert 1,38) gröblich abnormal ist. Infusionen von Elektrolytlösungen mit einem Na-Cl-Milliäquivalenzverhältnis von weniger als etwa 1,38 bewirken, wie seit langem bekannt, hyperchlorämische Azidose im behandelten Organismus (s. Levinsky N. C. in Harrison's Textbook of Medicine, pp. 230-236, McGraw-Hill, N.Y., 1983). Es ist der Versuch, dieses Problem zu vermeiden, der zum weiten Gebrauch solcher Lösungen als Ringers Lactat- und Acetat-Dialyseflüssigkeiten führte, um das Na/Cl-Verhältnisproblem zu überwinden; dafür entstanden aber grobe Abnormalitäten anderer Art. Es ist die Erschaffung eines normalen Na/Cl-Milliäquivalenzverhältnisses auf eine Weise, die die pathologischen Folgen aller gegenwärtig bekannter oder verwandter Methoden vermeidet, welche einen großen Teil der hier beschriebenen Erfindung darstellt.
Die Herstellung einer Krebs-Henseleit-Elektrolytlösung (oder anderer überholter Elektrolytlösungen) und die Einverleibung einer Mischung von l-Lactat- und Pyruvatanionen darin, oder einer Mischung von α-β-Oxybutyrat- und Acetoacetatanionen, führte nicht zur Herstellung einer Elektrolytlösung, worin das Problem der Anionenlücke überwunden wurde (oder worin das Milliäquivalenzverhältnis von Natriumkationen und Chloridanionen normalisiert war) und konnte dies auch nicht tun, im Einklang mit den Erkenntnissen dieser Erfindung, denn jede Lösung die daraus entstünde, würde immer noch einen Überschuß von Chloridanionen enthalten und würde somit unvermeidlich eine Hyperchlorämie verursachen bei Anwendung zur menschlichen oder Säugetiertherapie.
In allgemeiner Zusammenfassung, die überholte Technik verwendet eine Reihe von Elektrolytlösungen, typischerweise von etwa 270-320 Milliosmol oder höher, entstehend aus: (a) 1-4 metallischen Kationen (Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium) in Mengen von mehr als 0.5 mmol/l, (b) 1-5 anorganische Anionen (Chlorid, HPO&sub4;²&supmin;), (c) 0 zu mehreren organischen Carboxylat- oder Bicarbonat-Anionen, (d) 0-5 nichtionisierter Substanzen in Konzentrationen von mehr als etwa 0.5 mmol/l aus der Gruppe CO&sub2;Gas, Glucose, Harnstoff, Glutamin, etc. und (e) eine oder mehrere hochmolekulare Substanzen, wie Albumin, Hämocel usw. Keine dieser Lösungen, aus bereits erklärten Gründen, normalisiert das Na/Cl Milliäquivalenzverhältnis in irgendeiner Weise und keine normalisiert dieses Verhältnis ohne schlimme adverse physiologische Folgen. In der vorliegenden Erfindung werden Vorgänge und Kompositionen von komplexer Natur zur in vivo Behandlung zur Verfügung gestellt, wobei alle Probleme der überholten Technik im großen Ganzen beseitigt werden. Obwohl die Bestandteile dieser neuen Lösungen bekannte Lösungskomponenten sind, so hat doch bisher niemand die Lösungen der vorliegenden Erfindung formuliert, welche die Tendenz haben, nicht nur das Milliäquivalenzverhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen im Plasma, sondern auch das Plasma pH und den Redox-Stand und das Phosphorylierungspotential in der Zelle zu normalisieren. Diese neuen Lösungen gestatten außerdem die Vermeidung der früher benutzten Carboxylatanionen, wie Acetat oder Lactat allein, welche nachteilige Wirkungen haben.
U.S. Patent 3993751 (Zinke) und andere frühere Veröffentlichungen, für die U.S. Patent 3993751 typisch ist, beschreiben eine physiologisch zuträgliche wässerige Salzlösung für Säugetiergebrauch, welche Bicarbonatanionen, aber keine Nährstoffe enthält und worin CO&sub2; sich nur in der Atmosphäre über der Lösung befindet.
U.S. Patent 3676553 (Reynolds) beschreibt eine injizierbare wässerige Lösung welche Bicarbonatanionen, aber kein gelöstes CO&sub2; enthält.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung verschafft Salzlösungen und Dialyseflüssigkeiten, wie in den Ansprüchen dieser Spezifikation definiert; diese sollten nachgelesen werden.
Somit verschafft diese Erfindung Elektrolyte zur Anwendung in der Elektrolyt- und Wassertherapie während gleichzeitiger Normalisierung der Blutbestandteile im Säugetier (einschließlich Mensch) durch die Einführung von physiologisch wirksamen Mengen auf irgendwelche Weise, sei es parenteral, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, intervasculär und dgl. durch Dialyse oder oral. In dieser wässerigen Lösung soll:
(a) das Verhältnis von meq/l Natriumkation/Chloridanion so gewählt werden, daß die im normalen Säugetier-Blutplasma bestehende Spanne annähernd erzeugt wird,
(b) eine physiologisch wirksame Menge vorhanden sein von wenigstens einem nahezu equilibrierten Paar aus der folgenden Gruppe:
(1) Bicarbonat&supmin; und Kohlendioxyd
(2) Lactat&supmin; und Pyruvat&supmin;, und
(3) α-β-Hydroxybutyrat&supmin; und Acetoacetat&supmin;
(c) das pH im Bereich von 5 zu 9 liegen.
Diese Erfindung verschafft Elektrolyte aus der erwählten Klasse, worin physiologisch normale Konzentrationen der divalenten Kationen Mg²&spplus; und Ca²&spplus; ohne Niederschlag eingeschlossen werden können. Niemand hat zuvor Lösungen bereitet zur Anwendung in vivo, die das richtige Na&spplus;/Cl&supmin;-Verhältnis und außerdem physiologisch normale Mengen von Mg²&spplus; und Ca²&spplus; enthalten.
Bei Anwendung zur Säugetierbehandlung hat eine solche Lösung die Tendenz:
(a) das Milliäquivalenzverhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen im Plasma im Normalbereich zu halten,
(b) Plasma pH im Normalbereich zu halten und
(c) den Redox-Stand und das Phosphorylierungspotential im Normalbereich zu halten.
Eine erste Klasse derartiger Lösungen ist dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer anorganischen Klasse von Chlorid- und Bicarbonatanionen besteht. Diese Lösungen haben ein physiologisches pH im Bereich von 5-9, vorzugsweise im Bereich von 6,9-8,6, besser noch von 7,35-7,45 und am besten bei 7,4 (zur Anwendung beim Menschen). Diese Lösungen enthalten auch Kohlendioxyd in Lösung. Im Gebrauch halten diese Lösungen nicht nur das Blut- und Plasmaverhältnis von Natrium zu Chlorid annähernd im Normalbereich, sondern stellen auch das Blut- (Plasma-) pH des behandelten Tieres auf den Normalwert ein. Schließlich wird auch der Redox-Stand und das Phosphorylierungspotential des behandelten Tieres angenähert normalisiert.
Eine zweite und vorzuziehende Klasse solcher Lösungen enthält typisch Chloridanionen und ein Gemisch von Carboxylat-Anionpaaren bestehend aus
(a) einer Mischung von l-Lactat&supmin; und Pyruvat&supmin;
(b) einer Mischung von α-β-Oxybutyrat&supmin; und Acetoacetat&supmin;
(c) einer Mischung von beiden (a) und (b).
Diese Lösungen haben das physiologische pH wie oben definiert für die erste Lösungsklasse. Im Gebrauch tendieren diese Lösungen, den Redox-Stand und das Phosphorylierungspotential des behandelten Tieres ebenfalls im Normalbereich zu halten.
Eine dritte (und noch mehr empfohlene) Klasse solcher Lösungen benutzt typischerweise Chloridanionen mit einer Bicarbonat-Kohlendioxydmischung, wie in der ersten Lösungsklasse und überdies auch die Klasse von Carboxylatanionpaaren wie in der zweiten Lösungsklasse. Bei Anwendung erzielen diese Lösungen die gleichen oben erwähnten Wirkungen, wie sie bei Gebrauch der zweiten Lösungsklasse erzielt werden.
Das Milliäquivalenzverhältnis von Natrium zu Chlorid im normalen Säugetierblut ist gewöhnlich im Bereich von 1,24/1 zu 1,47/1. Im normalen erwachsenen Menschen liegt dieser Bereich, wie in der Literatur berichtet, zwischen 1,24/1 und 1,45/1, besser zwischen 1,33/1 und 1,42/1 und am besten zwischen 1,36/1 und 1,42/1., Diese Verhältnisse von Na&spplus;/Cl&supmin; sind typisch für die hier angewandten Lösungen. Verhältnisse oberhalb von 1,47/1, bis zu 1,6/1, dürfen verwendet werden, ohne den Sinn und Bezirk dieser Erfindung zu überschreiten, wenn es des Arztes bewußte Absicht ist, ein abnormales Na&spplus;/Cl&supmin;-Verhältnis zu erzeugen, wie z. B. zur Erzeugung von einem Überschuß der Alkalireserve; solch höhere Verhältnisse werden jedoch zur Zeit nicht für den allgemeinen Gebrauch empfohlen. Im Fall von Dialyseflüssigkeiten oder zur Erzeugung eines alkalotischen Zustandes in der Zelle oder um eine existierende Azidose zu korrigieren, kann das Na&spplus;/Cl&supmin;-Verhältnis von einem Normalwert (1,24/1-1,45/1) bis auf 1,6/1 ansteigen.
Der wesentliche Factor bei der Anwendung dieser Paare ist das Konzentrationsverhältnis [Produkt]/[Reactant] (s. Gleichungen 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 7 im folgenden). Die absolute Konzentration wird wichtig insofern als sie die chemische Aktivität des Wassers (z. B. den osmotischen Druck) beeinflußt.
Die Gesamtmenge oder Summe (Sigma, Σ) jeder dieser Paare (Bicarbonat/CO&sub2;, l-Lactat/Pyruvat und α-β-Oxybutyrat/Acetoacetat), die in einer Lösung dieser Erfindung vorliegt, kann von 0 zu 465 mmol/l der Lösung schwanken. In einer Routine-Situation liegt jedoch die Menge jedes Paares gewöhnlich zwischen 0 und 25-60 mmol/l.
Das Milliäquivalenzverhältnis von Bicarbonat zu löslichem Kohlendioxyd in einer Lösung dieser Erfindung schwankt von 0,1/1 zu 55/0,1, besser von 11/1 zu 24/1. Bei einer Gesamtmenge im Bereich von 10 zu 45 mmol/l liegt das Verhältnis im Bereich von 18/1 zu 26/1. Besser, bei einer Gesamtmenge von 23 zu 35 mmol/l liegt das Verhältnis im Bereich von 19/1 zu 21/1. Ein Verhältnis von 19,95 für [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;] gibt ein pH von 7,4; es ist gegenwärtig besonders bevorzugt.
Das Milliäquivalenzverhältnis von l-Lactat zu Pyruvatanionen in einer Lösung dieser Erfindung liegt vorzugsweise im Bereich von 20/1 zu 1/1. Die Gesamtmenge kann im Bereich von 0,5 zu 10 mmol/l liegen; in diesem Fall, sollte das Verhältnis zwischen 3/1 und 15/1 betragen. Vorzugsweise sollte die Gesamtmenge von 2 zu 8 mmol/l betragen und das Verhältnis zwischen 5/1 und 12/1 liegen.
Das Milliäquivalenzverhältnis von d-β-Oxybutyrat zu Acetoacetat-Anionen in einer Lösung dieser Erfindung soll im Bereich von 6/1 zu 0,5/1 liegen. Vorzugsweise soll die Gesamtmenge im Bereich von 1-10 mmol/l und das Verhältnis im Bereich von 4/1 zu 1/1 liegen. Am besten sollte die Gesamtmenge 2 zu 5 mmol/l und das Verhältnis 3/1 zu 1,5/1 betragen.
Wie hier angewandt, bezieht sich der Ausdruck "Milliäquivalenzverhältnis" auf das Verhältnis von Milliäquivalent pro Liter einer Substanz zu Milliäquivalent pro Liter einer anderen Substanz in wässeriger Lösung.
Eines der drei gleichgewichtsnahen Paare, die in der Ausübung dieser Erfindung angewendet werden (das Bicarbonat&supmin;/Kohlendioxyd-Paar) zielt darauf ab, die Wasserstoffionenkonzentration im Blut (Plasma) und den Zellen des behandelten Tieres zu regeln und jedes dieser Paare tendiert, den Redox-Stand aller drei Pyridin-Nucleotidpaare zu normalisieren. Das Phosphorylierungspotential sollte auch normalisiert werden. Bei dem hier beschriebenen Gebrauch stellt ferner jedes dieser gleichgewichtsnahen Paare auch einen sicheren Eintrittspunkt zum tierischen Stoffwechsel dar.
Mit dem Ausdruck "sicherer Eintrittspunkt", wie hier benützt, ist ein Metabolit bezeichnet, der, in lebendem Gewebe oder lebenden Zellen:
(1) keine massive Ansammlung von einem oder mehreren intermediären Zellmetaboliten verursacht,
(2) keinen schweren Umsturz des kontrollierenden Nucleotidverhältnisses in einer lebenden Zelle verursacht,
(3) in ein physiologisches System eines lebenden Tieres eingefügt werden kann in einer Konzentration, die größer als die normale ist in einem solchen System (wie Blutplasma eines fastenden Tieres), ohne eine wesentliche Stoffwechselstörung und pathologische Folgen zu veranlassen, und
(4) in normalen Varianten des physiologischen Zustandes auftritt, wie z. B. wenn die Gesamtmenge von α-β-Oxybutyrat plus Acetoacetat ein Niveau von etwa 8 zu 10 mmol/l erreicht nach einer dreitägigen Fast, oder wenn die Gesamtmenge von l-Lactat plus Pyruvat zu einem Niveau von etwa 5-6 mmol/l ansteigt in einem normalen Menschen nach einem Wettlauf.
Außerdem zeigt jedes dieser oben beschriebenen gleichgewichtsnahen Paare dieser Erfindung eine Verteilung oder eine Durchlässigkeit von intra- zu extrazellulärer Flüssigkeit, so daß das Konzentrationsverhältnis von intra- zu extrazellulärer Flüssigkeit sich zwischen 1,0/1 und 1,5/1 in den meisten tierischen Zellen bewegt.
Diese jeweiligen Paare permeabler Carboxylate (gleichgewichtsnahe Paare) haben eine Sonderstellung unter den Metaboliten insofern als sie osmotisch neutral sind mit Bezug auf Wasser im intra- und extrazellulären Raum. Verabreichung dieser drei Paare in der Form ihrer kationischen Salze (einzeln oder in Kombination miteinander wie hier beschrieben) sollte keine Änderung in der Wasserverteilung zwischen intra- und extrazellulären Räumen in den meisten Geweben veranlassen. Durch die Verordnung wechselnder Mengen dieser Paare kann jedoch der Arzt die Wasserverteilung kontrollieren, indem er den Redox-Stand und damit den Phosphorylierungsstand variiert, wie aus Gleichung 7 weiter unten hervorgeht. Osmotisch aktive Substanzen, einverleibt in die Lösungen dieser Erfindung, sollten vorteilhaft jede einen sicheren Eintrittspunkt darstellen. Zum Beispiel, Glucose über 13 mmol/l ist mehr konzentriert als unter normal-physiologischen Bedingungen im gesunden Menschen. Die Anwendung von Glucose über 13 mmol/l (wie in der vielgebrauchten 5% Glucoselösung) als Kalorienquelle wird hier, abgesehen von möglichen pathologischen Konsequenzen und abgesehen von der möglichen Gegenwart von Carboxylatpaaren, als annehmbar betrachtet. Die außerordentlich hohe Fähigkeit des Tierkörpers, den Glucosestoffwechsel zu regulieren, macht Glucose weit vorziehbar über andere nichtionisierte Substanzen, wie Fructose oder Glyzerin, die in das Stoffwechselsystem in unkontrollierbarer Weise eintreten und dabei phatologische Veränderungen verursachen, wie bereits ausgeführt, und die deshalb keinen sicheren Eintrittspunkt darstellen.
Eine typische Lösung zur Anwendung dieser Erfindung enthält 1-2400 mmol/l an Natriumkationen, in Routinesituationen aber gewöhnlich 120 zu 170 mmol/l, besser von 129 zu 163,5 mmol/l, und am besten von 136 zu 145 mmol/l.
Eine Lösung enthält überdies genügend Chloridanionen, um ein Milliäquivalenzverhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen im oben definierten Bereich zu erzeugen.
Wenn erwünscht, kann eine Lösung dieser Erfindung außer Natrium noch eines oder mehrere der folgenden metallischen Kationen, in den unten erwähnten Mengen enthalten. Tabelle II Kation Bestandteil Weit Bevorzugt Mengenbereich Bester Kalium Calcium Magnesium
Wenn erwünscht, kann eine Lösung dieser Erfindung weiterhin (gelöst) 0-2400 mmol/l von wenigstens einer osmotisch aktiven Substanz enthalten, vorzugsweise metabolisierbar und im wesentlichen nichtionisiert (einschließlich von Zwitterionen).
Eine in der Anwendung dieser Erfindung benutzte Substanz ist weiterhin dadurch charakterisiert, daß sie besitzt:
(1) eine genügende Menge gelöster Substanz, um eine Osmolarität von etwa 260 zu 5000 Milliosmol/l (mOs) zu erreichen, vorzugsweise von 265 zu 550 mOs, besser von 280 zu 320 mOs, am besten 311 mOs;
(2) eine Beziehung der gesamten gelösten ionisierten Substanzen derartig, daß das pH sich zwischen 5 und 9 hält, besser zwischen 6,9 und 8,6, am besten zwischen 7,35 und 7,55;
(3) die Ladung aller Kationen gleich der Ladung aller Anionen und
(4) die geringste Gesamtkonzentration aller anwesenden gleichgewichtsnahen Paare wenigstens 0,1 mmol/l, besser 0,5 mmol/l und am besten 2 mmol/l. Die höchste Konzentration ist vorzugsweise nicht höher als 465 mmol/l, besser nicht höher als 65 mmol/l und am besten nicht höher als 50 mmol/l.
Beispiele anwendbarer osmotisch aktiver und wesentlich nichtionisierter Substanzen sind Glucose, Glyzerin, Fructose, Sorbitol und dgl. Glucose wird gegenwärtig vorgezogen.
Wie hierunter erklärt, finden die Verfahren und die Lösungen der vorliegenden Erfindung Anwendung in einer großen Reihe von therapeutischen Verfahren, wie in Elektrolyt- und Flüssigkeitsersatz, parenteraler Ernährung und in der Dialyse.
Allerhand weitere Objekte, Ziele, Zwecke, Merkmale, Vorteile, Anwendungen, Variationen und dgl. werden den Fachleuten auf Grund dieser Beschreibung und den darin enthaltenen Ansprüchen klar sein.

Ausführliche Beschreibung

Diese Beschreibung beruht auf der besten verfüglichen Information (einschließlich der Theorie), die dem Erfinder bekannt ist. Sollte ein etwaiges Mißverständnis vorkommen, so sollte es kaum die grundsätzlich korrekte Grundlage und Evidenz für die vorliegende Erfindung beeinträchtigen.

A. Der Redox-Stand

Die meisten Reaktionen in biologischen Zellen sind katalysiert durch Enzyme, deren Anzahl in der durchschnittlichen Zelle eine Größenordnung von 10&sup4; beträgt. In einer Klassifizierung werden die Enzyme in nur sechs Funktionsgruppen eingeteilt.
(1) Dehydrogenasen, die H&spplus; und e&supmin; von einer Substanz auf eine andere übertragen mit Hilfe von Cofactoren wie NAD&spplus; (Nikotinamid-Adenin-Dinucleotid) oder prosthetischen Gruppen wie FAD (Flavin-Adenin-Dinucleotid) oder anderen;
(2) Kinasen oder Phosphotransferasen, die die Phosphatgruppe auf ein Substrat übertragen, gewöhnlich mit Hilfe eines Cofactors wie ATP oder ähnlichen phosphathaltigen Verbindungen;
(3) Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungs-Gruppentransferasen, die entweder Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen aufbrechen mit Hilfe von Cofactoren vom Coenzym A-Typus oder die an eine feste Substanz gebunden sind wie ein Glycogenpartikel oder die Oberfläche des Fettsäure-Synthase- Multienzymkomplexes;
(4) Isomerasen, die eine Umordnung innerhalb einer Verbindung veranlassen;
(5) Hydratasen, die Wasser einem Substrat anlagern oder entziehen und
(6) Peptidasen, die C-N-Bindungen aufbrechen oder solche Bindungen erzeugen. Auch sie sind gewöhnlich an eine feste Matrix gebunden, wie ein Ribosom.
Eine Spezialklasse von Substraten, die an biologischen von Enzymen katalysierten Reaktionen teilnehmen, werden Cofactoren oder Coenzyme genannt. Coenzyme, wie z. B. NAD, assoziieren mit und dissoziieren von einem Enzym während des katalytischen Zyklus, während prosthetische Gruppen, wie Flavinnucleotide oder Cytochrom, fest daran gebunden bleiben.
Da Coenzyme an vielfachen intrazellulären Reaktionen innerhalb einer bestimmten Zellabteilung teilnehmen, wird das chemische Potential des Coenzympaars von zentraler Bedeutung in der Energietransformation und den Oxydo-Reduktionen, die in der lebenden Masse vorgehen. Die thermodynamischen Merkmale einer bestimmten Gruppe von Oxydo-Reduktionsreaktionen hängen ab vom Verhältnis der freien Konzentrationen (streng gesprochen der Aktivitäten) des freien [NAD&spplus;] und des freien ]NADH]. Das Verhältnis [NAD(P)&spplus;]/ [NAD(P)H] bezeichnet und definiert daher den Redox-Stand eines bestimmten Pyridinnucleotid-Paares bei einem gewissen pH und dieses Verhältnis bestimmt:
(1) das Ausmaß und die Richtung reversibler Reaktionen im Nahgleichgewicht mit dem Coenzympaar;
(2) das Ausmaß, worin ein Coenzympaar als ein intrazelluläres Reduktionsmittel wirksam sein kann, z. B. bei der Reduktion von β-Oxyacyl Coenzym A zu β-Hydroxyacyl Coenzym A; und
(3) das Ausmaß der freien Energie-Änderungen von Oxydoreduktionen in der Elektronentransportkette, die für den größten Teil der ATP-Synthese verantwortlich sind.
Der Ausdruck "Redox-Stand", der hier gebraucht wird, kann als Hinweis auf den Oxydations-Reduktionsstand eines oder mehrerer der drei wichtigsten Pyridinnucleotid-Paare aufgefaßt werden. Jedes dieser Paare ist:
(A) Cytoplasmatische [NAD&spplus;]/[NADH] abhängige Dehydrogenasereaktionen: (1) Lactat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.27); (2) Malat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.37) und (3) Glyzerin-3-Phosphat Dehydrogenase (EC 1.1.1.8).
(B) mitochondriale [NAD&spplus;]/[NADH]-abhängige Dehydrogenase-Reaktionen: (1) β-Oxybutyrat Dehydrogenase (EC 1.1.1.30); und Glutamat Dehydrogenase (EC 1.4.1.3)
(C) cytoplasmatische [NADP&spplus;]/[NADPH] abhängige Dehydrogenase-Reaktionen: (1) Isozitrat Dehydrogenase (EC 1.1.1.42); (2) 6-Phosphogluronat Dehydrogenase (EC 1.1.1.44) und (3) Malat Enzym (EC 1.1.1.40)
Die drei Pyridinnucleotid-Paare bewirken jedes oder zusammen verschiedene Redox-Potentiale wegen der chemischen Energie der Substrate, mit denen sie verbunden sind durch die bezüglichen Enzyme, da das Standard Redox-Potential von [NAD&spplus;]/[NADH] etwa -0,32 V beträgt. Die gleichgewichtsnahen NAD-abhängigen Dehydrogenasen haben daher ein Keq von etwa 10&supmin;¹¹ M, die mitochondrialen NAD-abhängigen Dehydrogenasen haben ein Keq von etwa 10&supmin;&sup9; M und die cytoplasmatischen NADP-abhängigen Dehydrogenasen haben ein Keq von etwa 1 M. Die Unterschiede in den Pyridinnucleotid Redox-Ständen innerhalb der Zelle können aufgefaßt werden als verursacht durch die fundamentalen Eigenschaften der Materie. Im Lauf der Zeit haben sich Enzyme entwickelt, die diese fundamentalen Eigenschaften ausnützen, um die chemischen Reaktionen der Zelle zu den zusammenhängenden zweckvollen Sequenzen zu organisieren, die wir als Stoffwechsel kennen.
Die Oxydation der Lactatanionen zu Pyruvatanionen (d. h. der Verlust von 2 H&spplus; und 2 e&supmin; von Lactat) ist von der Reduktion von Pyridinnucleotid NAD&spplus; begleitet. NAD&spplus; gewinnt somit 2 Elektronen und ein H&spplus;; das andere H&spplus; wird in das wässerige Medium frei gesetzt, wo seine Aktivität vom HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Paar bestimmt und kontrolliert wird.
Im allgemeinen kann der Ausdruck "Redox-Stand" auch als das Verhältnis von oxydiertem zu reduziertem Substrat definiert werden. Das Mittelpotential Eh wird gewöhnlich als ein Potential in Volt gemessen relativ zu einem Wasserstoff-Elektrodenpotential, gemäß der Nernst Gleichung. Das Mittelpotential des NAD&spplus;-Systems, d. h. der Punkt, wo das Verhältnis von [NAD&spplus;]/[NADH] gleich 1 ist, bei einem pH von 7,0 und einer Temperatur von 25ºC, beträgt -0,32 V unter Standardbedingungen. Das Mittelpotential von [O&sub2;]/[H&sub2;O] beträgt +0,816 V. Das Pyridinnucleotid-System im Zellplasma empfängt H&spplus; und e&supmin; von den die tierischen Organismen versorgenden organischen Verbindungen und überträgt sie auf das Pyridinnucleotid-System in den Mitochondrien, wo 2H&spplus; und 2e&supmin; die Reduktion von ½ O&sub2; zu Wasser bewirken mit Hilfe des Electron-Transfer-Systems; dabei bleibt die Energie der Oxydation-Reduktion-Reaktion erhalten infolge der Bildung von ATP aus ADP und anorganischem P. Die Reaktion erzeugt Energie und Wärme. Der Redox-Stand des cytoplasmatischen [NAD&spplus;]/[NADH]-Paares ist etwa -0,19 V, das des mitochondrialen [NAD&spplus;]/[NADH]-Paares ist etwa -0,28 V; das des cytoplasmatischen [NADP&spplus;]/[NADPH]-Paares ist etwa -0,42 V. Das letztere Paar ist ein viel stärkeres Reduktionsmittel als die anderen und wird im Körper zur reduktiven Synthese benutzt, wie der Verwandlung von Kohlehydraten zu Fettsäuren (s. Krebs & Veech, 1969, in The Energy Levels and Metabolic Control in Mitochondria (Papa S., Tager I. R., Quagliarello E. & Slater F. G., Eds.) pp. 329-382, Adriatica Editrice, Bari).
In der lebenden Zelle verlaufen viele Oxydation-Reduktionsreaktionen nebeneinander. In gesunden Zellen erfolgen diese Reaktionen normalerweise gemäß einem festgesetzten Programm. Wie diese verschiedenen Redox-Stände reguliert werden, wurde soeben in thermodynamischer Sprache erklärt. Die normale gesunde Zelle hält den Redox-Stand ihres freien cytoplasmatischen [NAD&spplus;]/[NADH]-Redox-Paares in einem Verhältnis von etwa 500/1500, was einer Spannung von etwa -0,2 V entspricht. Die cytoplasmatischen Pyridinnucleotide können dadurch das H&spplus; und e&supmin; aus den Substraten oder der Nahrung, die der Zelle angeboten werden, aufnehmen, so daß sie diese in Energie verwandeln kann. Wenn die Zelle stark reduzierte Substrate, wie Fettsäuren, abbaut, beträgt das cytoplasmatische [NAD&spplus;]/[NADH] etwa 400-800. Wenn die Zelle Kohlehydrate oder Aminosäuren abbaut, so sind diese Substrate bereits teilweise oxydiert. Das freie cytoplasmatische [NAD&spplus;]/]NADH] reflektiert daher das Oxydationsniveau des Substrats und wird selbst stärker oxydiert im Bereich von etwa 800 zu 1500.
Der Redox-Stand des freien cytoplasmatischen (NAD&spplus;]/[NADH] Paares kann durch verschiedene Methoden gemessen werden, wie durch die Bestimmung des Verhältnisses von [Lactat&supmin;/[Pyruvat&supmin;] (a) in gefriergeklammertem Gewebe, (b) in dem dem entsprechenden Organ entfließenden venösen Blut oder (c) in dem das Gewebe umspülenden Medium. Als mögliche Alternative können auch die Verhältnisse [l-Malat&supmin;]/[Oxalacetat&supmin;] oder [Glyzerophosphat]/(Dioxyaceton-P] im Gewebe gemessen werden. Der cytoplasmatische [NAD&spplus;]/[NADH]-Wert kann daraus berechnet werden.
Im gesunden lebenden Säugetier beträgt das [l-Lactat&supmin;]/[Pyruvat&supmin;]-Verhältnis etwa 6, kann aber in besonderen Situationen, wie Hunger, auf 15-20 steigen. Ein [l-Lactat&supmin;]/[Pyruvat&supmin;]-Verhältnis von mehr als etwa 20, wie es nach Ethanol-Gebrauch vorkommt, infolge der Abhängigkeit des Äthanolstoffwechsels vom cytoplasmatischen [NAD&spplus;]/[NADH], ist pathologisch. Es wird angenommen, daß ein niedriges [NAD&spplus;]/[NADH]-Verhältnis in allen Zellen zum Auftreten demonstrierbarer pathologischer Folgezustände führt, wie Gewebeschwellungen, niedriges Phosphorylierungspotential, niedrige Plasmamembran-Spannung und abnormale Elektrolytverteilung zwischen intra- und extrazellulärem H&sub2;O.
In ähnlicher Weise kann der Redox-Stand des freien mitochondrialen [NAD&spplus;]/[NADH] durch verschiedene Methoden bestimmt werden mit Benutzung von Geweben, wie z. B. Niere oder Leber, indem man das [d-β-Oxybutyrat&supmin;]/[Acetoacetat&supmin;]-Verhältnis mißt (a) in gefrier-geklammertem (freeze-clamped) Gewebe, (b) im venösen Ausfluß solcher Gewebe oder (c) in Flüssigkeiten in denen solche Gewebe inkubiert wurden. Die Bestimmung des freien mitochondrialen [NAD&spplus;]/[NADH] in anderen Geweben, wie Gehirn oder Herzmuskel, ist mehr komplex, kann aber in manchen Fällen durch die Messung des ]α-Ketoglutarat&supmin;][NH&sub4;&spplus;]/[Glutamat&supmin;]-Verhältnisses im gefriergeklammerten Gewebe bestimmt werden (s. Miller A. L., Hawkins R. A. & Veech R. L., J. Neurochem. 20, 1393-1400, 1973).
Das normale mitochondriale [NAD&spplus;]/[NADH]-Verhältnis liegt zwischen 50 und 20 und das normale [d-β-Oxybutyrat&supmin;]/[Acetoacetat&supmin;]-Verhältnis etwa zwischen 1,3 und 4. Der Wert von mitochondrialem [NAD&spplus;]/[NADH] kann daraus berechnet werden.
Der Redox-Stand des freien cytoplasmatischen [NADP&spplus;]/[NADPH]-Paares wird natürlich vom [CO&sub2;] der umspülenden Flüssigkeit beeinflußt. Infolge des Mangels an Substraten, für die die Zellwand durchgängig ist, ohne bedeutende und variable Gradienten, kann dieser Redox-Stand gegenwärtig nicht direkt und ganz reguliert werden in anderer Weise als durch die intrazellulären Stoffwechselzusammenhänge mit cytoplasmatischem und mitochondrialem [NAD&spplus;]/[NADH] (s. Krebs H. A. & Veech R. L., 'Pyridinnucleotid-Interrelations", 1969 in The Energy Level and Metabolic Control in Mitochondria, Papa S., Tager J. M., Quagliariello, B. & Slater E. C., Eds., pp. 329-383, Adriatica Editrice, Bari). So z. B., da Pyruvat mit cytoplasmatischem [NAD&spplus;]/[NADH] sowohl als mit [NADP&spplus;]/[NADPH] reagiert, reguliert der Zusatz von [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;] und [l-Lactat&supmin;]/[Pyruvat&supmin;] innerhalb gewisser enger Grenzen diese
Pyruvat, l-Lactat und CO&sub2; können die Zellwand in einfacher Weise durchdringen, wie auch d-β-Oxybutyrat und Acetoacetat, während Malat²&supmin; und andere Dicarboxylate dies nicht vermögen.
Obgleich die Bedeutung des Redox-Standes für die Aufrechterhaltung und Normalisierung der intrazellulären Stoffwechselvorgänge und Energieprozesse seit langem bekannt ist, so wurde früher nie, soweit man weiß, ein Versuch gemacht, den Redox-Stand in Tieren (und besonders in menschlichen Patienten) während intravenöser Therapie, Dialyse oder parenteraler Ernährung zu regulieren oder zu normalisieren. Die vorliegende Erfindung stellt Mischungen und Methoden zur Regulierung und Normalisierung des Redox-Standes in Säugetieren, einschließlich des Menschen, zur Verfügung.
Existierende Electrolytlösungen machen keinen Versuch, Zell-Redox-Potentiale in irgendwelcher Weise konstant zu halten oder zu normalisieren. Die meisten existierenden Elektrolytlösungen verzerren statt dessen das Redox-Gleichgewicht der Zelle, mit dem Resultat von vielseitigen definierbaren Abnormalitäten. Solche Störungen betreffen z. B. das Ausmaß der Fettoxydierung, der Glucosebildung, der Harnsäureausscheidung, des Galactosestoffwechsels in Milch ernährten Säuglingen usw. Diese Abnormalitäten führen, resp., zu Verfettung von Geweben, z. B. der Leber, zur Erzeugung von Hyper- oder Hypoglykämie, zu Gichtanfällen, Katarakt und Nervenschäden.

B. Das Phosphorylierungspotential

Wie man das [NAD&spplus;]/[NADH]-Verhältnis als Redox-Stand bezeichnet, so ist es analogischerweise üblich, den Energiestand des Adeninnucleotid Coenzympaares als das "Phosphorylierungspotential" zu definieren. Da in der lebenden Zelle ATP, ADP und HPO&sub4;&spplus; in mehreren geladenen Formen, sowie in allerhand Komplexbildungen mit Mg²&spplus; vorkommen, ist es üblich, diese Formen als ΣATP, ΣADP und ΣPi zu bezeichnen. Das Phosphorylierungspotential wird daher durch das Verhältnis [ΣATP]/[ΣADP][ΣPi] definiert.
Die Reaktion der oxydativen Phosphorylierung umfaßt offensichtlich sowohl den Redox-Stand der Mitochondrien wie das Phosphorylierungspotential des Zellplasmas. Obwohl man das Phosphorylierungspotential nicht direkt durch Zugabe von ATP und ADP zu den Flüssigkeiten in Zellkontakt kontrollieren kann, weil diese Verbindungen die Zellwand nicht durchdringen, so besteht doch eine Reaktion, die in nahem Gleichgewicht mit dem cytoplasmatischen [ΣATP]/[ΣADP][ΣPi] steht (s. Veech et al. J. Biol. Chem. 254, 6538-6547, 1979). Die Reaktion beteiligt die zwei aktivsten Enzyme in der Glycolyse, wie sie in beinahe allen lebenden Zellen vorkommt. Sie wird durch die Enzyme Clyceraldehyd-3-Phosphat Dehydrogenase und 3-Phosphoglycerat Kinase katalysiert. Veech et al. (loc. cit.) entwickelten eine Gleichung, welche die Beziehung des freien cytoplasmatischen [NAD&spplus;][NADH] oder des Redox-Standes zum cytoplasmatischen Phosphorylierungsstand oder [ΣATP]/[ΣADP][ΣPi] definiert. Diese Beziehung ist jetzt akzeptiert bei der Fachwelt. Sie ist Gleichung 5:
Der Zellstoffwechsel kann als ein geordneter Prozeß aufgefaßt werden, der darin besteht, daß [H&spplus;] und Elektronen [e&supmin;] von Substraten entzogen und auf Coenzymempfänger, meist cytoplasmatisches NAD&spplus;, übertragen werden. Dieser Cofactor hat somit ein Potential in der Zelle für Oxydation bei etwa -0,19 V, höher als sein Standardpotential von etwa -0,32 V, so daß er diese Elektronen aufnehmen kann. H&spplus; und e&supmin; im Zellplasma oder sogar in den Mitochondrien gebildet, können nun auf Mitochondrien übertragen werden durch einen Pendelmechanismus. Mitochondriales NADH hat ein niedrigeres Potential von etwa -0,28 V in den meisten tierischen Zellen. Wenn e&supmin; und H&spplus; mit höherer Spannung gebildet werden, wie z. B. in der Oxydation von Succinat oder Fettsäuren, so bilden sie reduziertes FADH&sub2; aus FAD, welches ein mehr oxydiertes Potential und damit weniger Potentialenergie hat. H&spplus; und Elektronen, die aus NADH-abhängigen Substraten entstehen, bilden 3 ATP für jedes ½ O&sub2; verbraucht, während die aus Flavoprotein (FAD)-Akzeptoren entstehenden nur 2 bilden. Dieser Energieunterschied ist begründet durch den grundsätzlichen Unterschied der chemischen Reaktionen, die an der Bildung von H&spplus; und e&supmin; teilnehmen.
Der fundamentale Prozeß der Zellatmung, worin NADH oxydiert wird, um Wärme und Energie zu erzeugen, wird oxydative Phosphorylierung genannt. Er erfolgt in Zellorganellen, den Mitochondrien, in einer Reihe von Redox-Reaktionen, der sogenannten Elektronen-Transportkette. Das mitochondriale Elektronentransport-System entzieht zwei Elektronen [e²&supmin;] den Substraten und überträgt sie entlang der Kette, um ½ O&sub2; zu H&sub2;O zu reduzieren. Die aus diesem Vorgang stammende Energie wird in der Zelle konserviert in der chemischen Form einer Anhydridbindung in der Endphosphatgruppe von Adenosintriphosphat (ATP). Die Bildung der drei Pyrophosphatbindungen von ATP führt zur Bildung von H&sub2;O und verbraucht 3H&spplus; außer der Bildung von 1 H&sub2;O aus NADH + H&spplus; + 2e&supmin;, die von den von der Zelle oxydierten Substraten stammen. Die Reaktion der oxydativen Phosphorylierung erfolgt spontan (s. Veech et al., loc. cit.).
Das Phosphorylierungspotential lebender Zellen ist vom Gehalt gewisser Metabolite in der Zelle bestimmt und kann dadurch gemessen werden (s. Veech R. L., et al., J. Biol. Chem. 254, 6538-6547, 1979). In manchen Geweben, wie Gehirn, Herz- und Skelettmuskel, kann die Messung der Komponenten der Kreatinkinase- Reaktion (EC 2.7.3.2) benutzt werden, wie in der genannten Referenz beschrieben.
Da Veech et al. (loc. cit.) aus theoretischen Gründen zeigten, daß [Kreatin]/[Kreatinphosphat] in Nah-Gleichgewicht steht mit [ΣATP]/[ΣADP] im Zellplasma, so folgt, daß das Phosphorylierungspotential im Skelettmuskel oder Gehirn in lebenden menschlichen Patienten durch die Messung des [ΣCrP]/[ΣPi] Verhältnisses bestimmt werden kann, ohne die Notwendigkeit der Gefrier-Klammer- Technik von Geweben mit Anwendung von ³¹P-NMR (Nuklear-magnetische Resonanz), wie benutzt von Chance B. et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. J. S., 78, 6714-6718, 1981). Die Übereinstimmung der zerstörenden Methoden, die zuvor in Tieren von Veech benutzt wurden, und den etwas weniger exakten, aber schadlosen Methoden der ΣKreatin-P/ ΣPi-Messungen mit Hilfe von ³¹P-NMR beweist, daß der Normalwert des Phosphorylierungspotentials oder [ΣATP]/[ΣADP][ΣPi], wie von Veech bestimmt, im wesentlichen korrekt ist (wie oben gesagt). Außerdem ermöglicht die zunehmende Verfügbarkeit von ³¹P-NMR- Installationen in akademischen medizinischen Instituten, daß Messungen in lebenden menschlichen Patienten ohne Schaden vorgenommen werden können.
Da das cytoplasmatische [ΣATP]/[ΣADP][ΣPi] oder Phosphorylierungspotential mit dem cytoplasmatischen [NAD&spplus;]/[NADH] oder Redox-Stand im Verhältnis steht, vermittelt durch eine gleichgewichtsnahe Reaktion, katalysiert durch Glyceraldehyd-3-phosphat Dehydrogenase und 3-Phosphoglycerat-Kinase, ist es möglich, das Phosphorylierungspotential der lebenden Zelle durch ihren Redox-Stand zu ändern, zu regulieren und zu normalisieren (wie in der vorliegenden Erfindung vermutlich erzielt).
Sollte eine einfache und zuverlässige Methode bekannt oder gefunden werden, um den intrazellulären Redox-Stand chemisch zu ändern, so würde sie notwendigerweise auch andere Komponenten der Reaktion ändern, einschließlich des Phosphorylierungspotentials und sie würde offensichtlich von fundamentaler Bedeutung in der Medizin und vielen anderen verwandten Gebieten werden, wie Biochemie, Physiologie, Molekularbiologie, Gewebekultur, Veterinärmedizin und dgl. Eine solche einfache Methode steht in den Folgerungen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung.

C. Redox-aktive Metaboliten

Wie oben auseinandergesetzt, ist ein großer Anteil des Stoffwechsels der Energieerzeugnis gewidmet; dies bedeutet die Entziehung von H&spplus; und e&supmin; von Substraten im Zellplasma oder in Mitochondrien zwecks Übertragung auf das Mitochondrien-Elektronentransport-System zur Verwandlung von 2 H&spplus; und 2 e&supmin; und 1/2 O&sub2; zu H&sub2;O mit Freisetzung von etwa 1 V oder 54 kcal/mol Energie, die im [ΣATP]/[ΣADP][ΣPi] konserviert wird. In tierischen Zellen hat [ΣATP]/[ΣADP][ΣPi] ein ΔG (freie Energie in kcal/mol) zwischen -13.6 und 014.1 kcal/mol. Die Übertragung von H&spplus; und e&supmin; wird durch eine Reihe von Cofaktoren bewirkt, von denen der wichtigste NAD (Nikotinamid-Adenin-Nucleotid) und sein Phosphat, NADP, ist. Oxydierung ist als Elektronenentzug und Reduktion als Elektronengewinn definiert. Der Entzug oder Gewinn von H&spplus; + e&supmin; in Substraten wird durch Enzyme katalysiert, deren Hauptgruppe als Dehydrogenasen bezeichnet werden, wie oben beschrieben. Die Enzyme (Katalysatoren) kontrollieren den Grad, in dem die Reaktionen verlaufen, aber das Ausmaß und die Richtung einer Reaktion und die Energiemenge (ΔG), die in der Reaktion freigesetzt wird, werden durch die in den chemischen Bindungen befestigte Energie (ΔGº) und die Konzentration von Reaktionsteilnehmern und Produkten bedingt.
Die Bestimmung irgendeines Redox- oder Energiestands beruht immer auf einem Verhältnis von chemischen Verbindungen, [oxydiertes Produkt]/[reduzierter Reaktant] und [oxydierter Cofaktor]/ [reduzierter Cofaktor]. Die Gesamtreaktion besteht daher aus zwei individuellen Redox-Systemen, von denen eines oxydiert, das andere reduziert ist.
Diejenigen Enzyme innerhalb der Zelle, die eine genügend große Aktivität relativ zum Umsatz haben, um einen gleichgewichtsnahen Zustand zu erzeugen, sind dazu geeignet, den Redox-Stand zu kontrollieren. Eine Reaktion kann experimentell bestimmt werden als im Nahgleichgewicht befindlich durch die Messung der Gleichgewichtskonstante (Keq) unter Bedingungen, die den in der Zelle herrschenden nahekommen, d. h. wo die Ionenstrenge (I)=0,25, das pH=7-7,2, die Temperatur=38ºC und die freie [Mg²&spplus;]=0,5-1 mM ist, und wo außerdem I=1/2 Σ Molarität der Ionen·Ionenvalenz ist. Mit der Kenntnis des Wertes von Keq kann man die Konzentration der Reaktionsteilnehmer in einem gefrier-geklammerten Gewebe messen. Wenn der Wert von [Produkt]/[Reaktant], gemessen in mehreren Dehydrogenasereaktionen, das gleiche berechnete freie [NAD(P)&spplus;]/[NAD(P)H] Verhältnis ergibt, kann man annehmen, daß die Reaktion unter in vivo Bedingungen im "Nah-Gleichgewicht" ist. Im Fall von gleichgewichtsnahen Dehydrogenasereaktionen gestattet der Zusatz einer vorbestimmten Menge eines Produkt/ Reaktant-Verhältnisses das [NAD&spplus;/[NADH] Verhältnis in der Zelle auf ein bestimmtes Niveau zu setzen, vorausgesetzt daß die Substrate die Zellwand frei oder in konstantem Verhältnis untereinander durchdringen können. Der Redox-Stand oder das [NAD(P)&spplus;/[NAD(P)H] Verhältnis kann in der Zelle dadurch festgesetzt werden, daß man [CO&sub2;] und den Redox-Stand des freien [NAD&spplus;]/[NADH] im Zellplasma kontrolliert, wie oben beschrieben. Jedes der drei in dieser Erfindung benutzten Paare ist ein gleichgewichtsnahes Paar.
Verschiedene NAD-abhängige Dehydrogenasen im Zellplasma oder in Mitochondrien sind anscheinend fähig, das [NAD&spplus;]/[NADH]-Verhältnis zu setzen oder zu kontrollieren. Auf Grund der besonderen Durchlässigkeit des l-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; Paares für das Zellplasma und des d-β-Oxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin; Paares für die Mitochondrien sind diese beiden Paare besonders geeignet für Anwendung in dieser Erfindung. Dies ist so, weil: (1) beide monovalente Anionen im Paar verteilen sich gleichmäßig zwischen Blutplasma und Zellwasser; (2) Änderungen in der Verteilung von Anionen zwischen intra- und extrazellulärem H&sub2;O unter pathologischen Bedingungen in gleichem Maße beide Paarmitglieder beeinflussen und diese daher die Integrität des gegebenen Redox-Standes aufrechterhalten; (3) beide Paare mit Endpunkten reagieren, die von den Hauptbahnen des Stoffwechsels abzweigen; (4) die Konzentration dieser normalen Transportmetaboliten eine große Höhe im Plasma gesunder Säugetiere unter physiologischen Bedingungen erreichen kann und (5) die Mitglieder beider Paare jedes eine Ladung enthält, die benutzt werden kann, um das niedrige Milliäquivalenzverhältnis von Na&spplus;/Cl&supmin; charakteristisch für die meisten intravenösen Lösungen zu normalisieren.
Die gleichgewichtsnahen, Redox-aktiven Metabolit-Carboxylatpaare, die in der Ausübung der vorliegenden Erfindung angewandt werden, nämlich l-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; und d-β-Oxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin;, stellen sichere Eintrittspunkte dar und sind anscheinend ungewöhnlich in ihrer Fähigkeit, nicht nur den Redox-Stand im Zellplasma durch die Reaktion von l-Lactat und Pyruvat mit LDH zu normalisieren, sondern auch den Redox-Stand in den Mitochondrien durch die Reaktion von d-β-Oxybutyrat und Acetoacetat mit dem Enzym d-β-Oxybutyratdehydrogenase (EC 1.1.1.30), das in den meisten Geweben in genügend hoher Aktivität vorkommt, zu regulieren und damit gleichgewichtsnahe Bedingungen aufrechtzuerhalten.
Wie oben erwähnt (s. Tabelle I und bezüglichen Text), frühere Versuche, das Na&spplus;/Cl&supmin; Milliäquivalenzverhältnis von etwa 1.36 zu normalisieren, wurden gewöhnlich unternommen durch den Zusatz von entweder (d,l)-Lactat&supmin; oder Acetat&supmin; oder einer Kombination der beiden oder von anderen unangebracht gepaarten Carboxylat- Anionen, was unvermeidlich in allen bekannten Fällen zu schweren und meßbaren pathologischen Folgen führte.
In den Lösungen der vorliegenden Erfindung benutzt man wenigstens eines der oben angeführten drei verschiedenen gleichgewichtsnahen Paargemische. In jedem Paargemisch werden die beiden Mitglieder in einem bestimmten Milliäquivalenzverhältnis relativ zueinander angewandt. Solch ein Verhältnis ist nötig, um entweder das Plasma pH oder den Redox-Stand (und damit das Phosphorylierungspotential) oder beide zu kontrollieren.
Von den möglichen Paargemischen, die benutzt werden könnten, wurden diese drei Paare ausgewählt, weil für jedes Paar:
(1) in allen normalen und pathologischen Zuständen die Ionenverteilung zwischen intra- und extrazellulärer Flüssigkeit vorsehbar ist;
(2) die Möglichkeit besteht, einen vorbestimmten Redox- und Phosphorylierungsstand in den meisten lebenden Zellen zu erreichen und zu regulieren;
(3) wenigstens ein Mitglied eine anionische Ladung enthält;
(4) es in wässerige Lösung gegeben werden kann, so daß die gegebenen Gesamtmengen die unter normalen physiologischen Bedingungen im tierischen Blutplasma anwesenden Gesamtmengen nicht wesentlich überschreiten;
(5) beide Mitglieder einen sicheren Eintrittspunkt darstellen; beide treten in die Stoffwechselbahnen an sicheren Eintrittspunkten ein; diese liegen an Endpunkten der Stoffwechselbahnen und vermeiden so jede Möglichkeit einer pathologischen Metabolitanhäufung, die zu Störungen des Zellstoffwechsels führen würde;
(6) es keine Änderung der Wasserverteilung zwischen intra- und extrazellulärem Raum veranlaßt;
(7) es in den meisten Geweben osmotisch neutral sein kann;
(8) ihre Zufuhr die Kontrolle der Wasserverteilung gestattet infolge des sich ändernden Redox- und des damit verbundenen Phosphorylierungsstandes und infolge des Ausmaßes der extrazellulären Na&spplus;-Donnan Kräfte, erzeugt dadurch.
Wenn das Blutniveau von, jeweils, l-Lactat/Pyruvat, d-β-Oxybutyrat/Acetoacetat und Bicarbonat/CO&sub2; innerhalb der normalen Grenzen gehalten wird, neigt der Redox-Stand, das Phosphorylierungspotential und das Plasma pH dazu, normalisiert zu werden, was erreicht wird als Folge der Zuführung einer Lösung dieser Erfindung.
Die intrazelluläre Konzentration jedes Paarmitglieds ist bestimmt durch die extrazelluläre Flüssigkeit, da jedes der gewählten monovalenten Anionen, nämlich l-Lactat und Pyruvat, d-β-Oxybutyrat und Acetoacetat, und schließlich Bicarbonat, sich zwischen Blutplasma-Wasser und extra- und intrazellulärem Wasser in Konzentrationsverhältnissen oder Gradienten verteilt, welche das Umgekehrte der Wasserstoffionenkonzentration sind; somit wird ein Gradient oder ein Verhältnis von 1,35 zwischen extra- und intrazellulärer Flüssigkeit erzielt. Das nichtionisierte gelöste CO&sub2; verteilt sich im wesentlichen gleichmäßig zwischen extra- und intrazellulärer Flüssigkeit.
Fachleute wissen, daß ein Redox-Stand bei einem bestimmten pH, d. h. einer bestimmten [H&spplus;]-Konzentration, definiert werden muß. Das gleichgewichtsnahe Paar [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;] definiert die [H&spplus;]- Konzentration. Dieses gleichgewichtsnahe Paar ist daher ein integraler Teil des Redox-Standes. Das Niveau von [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;] kann unter physiologischen Bedingungen von 10 mmol/l zu 40 mmol/l schwanken, liegt aber gewöhnlich, wenn anwesend, im Bereich von 25 zu 35 mmol/l. Das Milliäquivalenzverhältnis von [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;] ist natürlich dadurch definiert, daß es eine [H&spplus;]-Konzentration im physiologischen Bereich ergibt, wie oben definiert.
Die Redox- und Phosphorylierungsstände in verschiedenen Rattengeweben wurden von Veech et al. (J. Biol. Chem. 254, 6538- 6547, 1979) angegeben; für den Redox-Stand siehe auch Veech, Eggleston & Krebs, Biochem. J. 115, 609-619, 1969. Wie man annimmt, gelten die gleichen allgemeinen Grundsätze auch für den Menschen; dies kann jedoch nicht direkt bewiesen werden, da das Gefrieren der Gewebe nicht möglich ist. Durch MNR erhaltene Messungen des Phosphorylierungspotentials in Gehirn und Muskel im lebenden Menschen stehen jedoch in gutem Einklang mit den durch Gefrier- Klammerung erhaltenen Ergebnissen.
Mit dem Ausdruck "Plasma" oder Blutplasma, wie hier gebraucht, werden die flüssigen Blutbestandteile bezeichnet zum Unterschied von den Blutkörperchen, wie allgemein üblich. Plasma wird in verschiedener Weise bereitet. Wie den Fachleuten bekannt, wird Zentrifugalkraft benutzt, um eine überstehende Schicht (Plasma) abzutrennen, wenn nicht-geronnenes Blut zentrifugiert wird.
Mit dem Ausdruck "extrazelluläre Flüssigkeit", wie hier verwendet, werden alle Körperflüssigkeiten in extrazellulären Räumen außerhalb des Zirkulationssystems (z. B. Blut) und außerhalb der intrazellulären Flüssigkeit im Säugetier bezeichnet (gewöhnlich etwa 15% des Körpergewichts ausmachend).
Mit dem Ausdruck "intrazelluläre Flüssigkeit", wie hier gebraucht, wird die Flüssigkeit innerhalb der Zellen bezeichnet, die etwa 57% des gesamten tierischen Körpergewichts beträgt.
Es ist wohlbekannt, daß Infusionen von großen Mengen einer Lösung von Na&spplus; und Cl&supmin; im Milliäquivalenzverhältnis von 1/1 unfehlbar zu hyperchlorämischer Azidose führt (Black D. A. K., Lancet I, 305-312, 1953). Diese Erkenntnis führte zur Entwicklung solch wohlbekannter Lösungen als Milchsäure-Ringer und auch zur Formulierung der meisten üblichen Dialyselösungen, worin meistens das Na&spplus;/Cl&supmin; Milliäquivalenzverhältnis, im Vergleich mit den normalen Plasmawerten, durch den Zusatz verschiedener organischer Anionen normalisiert wird, wie oben beschrieben. Diese organischen Anionen, die in der früheren Technik verwendet wurden, sind die oben beschriebenen. In keiner der ehemaligen Methoden wurden jedoch irgend welche Lösungen mit einem normalisierten Na&spplus;/Cl&supmin; Milliäquivalenzverhältnis hergestellt, ohne daß organische Ionen benutzt wurden, die zu schweren meßbaren Stoffwechselstörungen und zu pathologischen Folgen führten. Gemische von Redox-Paaren oder von HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; kamen im allgemeinen nicht zur Anwendung, noch waren die Gründe bekannt, weshalb die Wahl von gleichgewichtsnahen Paaren vorzuziehen war. Eine Korrektion des Na&spplus;/Cl&supmin; Verhältnisses durch die Paargemische, wie in der vorliegenden Erfindung vorgeschrieben, beseitigt die pathologischen Konsequenzen aller ehemaligen Elektrolytlösungen. Außerdem haben die Lösungszusammensetzungen dieser Erfindung das Bestreben, die Mischung der anorganischen Elektrolyte im Plasma zu normalisieren und die Anionenlücke zu schließen, was in vielen Fällen mit den Elektrolytlösungen der vormaligen Technik nicht möglich war.
Zusammenfassend haben somit die Zusammensetzungen der in dieser Erfindung beschriebenen Lösungen die Tendenz zur Normalisierung von (a) dem Plasma pH, (b) der Zusammensetzung der wichtigeren anorganischen Plasmaelektrolyte (einschließlich des Na&spplus;/Cl&supmin; Milliäquivalenzverhältnisses und der Anionenlücke), (c) dem Redox-Stand und (d) dem Phosphorylierungspotential. Diese Normalisierungen werden erzielt ohne die abnormalen pathologischen Konsequenzen, die allen Lösungen der ehemaligen Technik anhaften. Gegenwärtig sind keine anderen künstlichen Lösungen bekannt, die diese Kombination von Resultaten erzielen.

D. Andere mögliche Vorteile (Theoretisch)

Man kann spekulieren, und wir haben nicht vor, hier lange auf die Theorie einzugehen, daß die Lösungen dieser Erfindung, außer den schon beschriebenen Eigenschaften, auch die Tendenz haben, wenigstens eine der folgenden Zustände zu normalisieren:
(1) die Wasserverteilung zwischen extra- und intrazellulären Räumen,
(2) die Verteilung der wichtigeren anorganischen Elektrolyte zwischen extra- und intrazellulärer Flüssigkeit,
(3) das Transmembranpotential der Zelle,
(4) den Organisationsgrad in der lebenden Zelle (die "Entropie")
Das Verhältnis der chemischen Aktivität des freien Wassers auf beiden Seiten einer typischen normalen tierischen Zellmembran ist immer Eins. Der Wasserfluß durch eine solche Zellmembran wird von der Wanderung osmotisch aktiver Substanzen bewirkt. Eine Änderung des Phosphorylierungspotentials der Zelle beeinflußt die Wasserverteilung.
Das Transmembranpotential der Zelle kann mit konventionellen, bekannten Methoden gemessen werden, wie durch Elektroden, Sonden oder dgl. Die Errechnung der Zellspannung ist ermöglicht durch die Bestimmung der Chloridionenverteilung zwischen extra- und intrazellulärer Flüssigkeit gemäß dem Gesetz von Nernst.
Eine quantitative Beziehung besteht theoretisch zwischen Redox-Stand, Phosphorylierungspotential und den oben erwähnten drei Zuständen. Diese Beziehung ist in der folgenden Gleichung ausgedrückt:
(7.)
Die Werte der verschiedenen Glieder in vorstehender Gleichung sind wie folgt gegeben (für Muskel und Gehirn):
ΔG = 0 - -7,73 kcal/mol + 0 = (-6,3 kcal/mol) + 8,4 kcal/mol + 5.6 kcal/mol
In vorstehender Gleichung steht das Phosphorylierungspotential im Nahgleichgewicht mit den Substraten der Na-K-ATPase. Da das Chloridion zellwandpermeabel ist, verteilt es sich im Einklang mit dem Transmembranpotential der Zelle. Der Abgang von drei Natriumionen aus der Zelle und der Eintritt von zwei Kaliumionen in die Zelle quer durch die Zellmembran muß, gemäß dem Gesetz der elektrischen Neutralität, notwendigerweise zur Verschiebung eines Chloridions von innerhalb nach außerhalb der Zelle durch die Zellmembran führen. Dies macht im Effekt die Na-K-ATPase zu einer Osmo-Pumpe, mit dem Resultat, daß zwei Milliosmole exportiert werden pro mmol hydrolysiertes ATP. Diese Pumpe ist elektroneutral.
Der Ausdruck TΔS, etwa 5,6 kcal/mol hydrolisiertes ATP, ist ein Entropie-Term. Er bezeichnet daher den Grad der Unordnung (randomness) in der Zelle. Die positive Natur dieses Entropie-Terms bedeutet, daß ein hoher Grad von Ordnung dem intrazellulären Milieu auferlegt wird. In der Ausdrucksweise der Quantum- und statistischen Mechanik wird die Anzahl der Möglichkeiten, einen gewissen Energiezustand zu erreichen, ihre Entartung (Degeneracy) genannt (Q). Die Boltzmann Gleichung definiert S (Entropie) als S=KBlnQ wo Boltzmanns Konstante (welche die Gaskonstante mit Avogadro's Zahl verbindet) ist: KB=1,38·10&supmin;²³ J=/K.
Aus obenstehender Gleichung 7 geht hervor, daß die Verteilung von Calcium innerhalb der Zelle eine Funktion der dritten Potenz der betreffenden Natriumkonzentrationen innerhalb (Subscript i) und außerhalb (Subsript o) der Zelle ist, infolge der Wirkung des hochaktiven Natrium-Calcium-Austauschenzyms. Die folgende Gleichung zeigt die Beziehung:
wo
[ ]i intracelluläre Konzentration in cytoplasmatischem Wasser
[ ]o Konzentration in extrazellulärem Wasser
Im Gegensatz zur einfachen Na-K-ATPase, die 2 mOsmole und damit auch Wasser aus der Zelle entfernt, ist die Folge der Entfernung von Ca²&spplus; aus der Zelle durch den Na-Ca-Austauscher die Einführung von 3 mOsmolen in die Zelle und damit die Erhöhung ihres Wassergehaltes. Die Na-K-ATPase muß dann wieder zur Aktion kommen, um den Natrium-Überschuß abzuführen im Austausch mit Kalium; dadurch wird das osmotische Gleichgewicht zwischen Wasser im extrazellulären Raum und in der Zelle wiederhergestellt.
Das Netto-Ergebnis der obigen Gleichung (7) ist, daß der Wassergehalt in intra- und extrazellulärer Flüssigkeit eine Funktion der Na-K-ATPase ist (EC 3.6.1.3) und außerdem eine Funktion des Phosphorylierungspotentials.
Es ist empirisch ersichtlich, daß die Zell-Membranspannung in umgekehrtem Verhältnis zur Chloridverteilung und zum Phosphorylierungspotential steht.
Die Beziehung von Phosphorylierungspotential, intrazellulärem Chlorid und Zell-Transmembranpotential für verschiedene tierische Gewebe ist in Tabelle II illustriert: Tabelle IIa Beziehung von Phosphorylierungspotential, intrazellulärem Chlorid und Zell-Transmembranpotential Erythrocyten Leber Gehirn und Muskel
Aus Tabelle II geht hervor, daß ein niedriges Phosphorylierungspotential mit einem hohen intrazellulären Chlorid und ein niedriges Zell-Transmembranpotential mit der Einstellung des Potentials als einer Funktion des Donnan-aktiven Materials in der Zelle einhergeht, wobei das Phosphorylierungspotential lediglich die Donnankräfte überwältigt, so daß zwei Milliosmole abgeführt werden, wie in Gleichung 7 beschrieben.
Infolge der spannungsabhängigen Durchdringungsweise des Chloridions in den meisten nicht-epithelialen Geweben (Ho M. K. & Guidotti G., J. Biol. Chem. 250, 675-683, 1975) muß die Einführung von hohem extrazellulärem Chlorid, wie es z. B. in der gegenwärtigen Elektrolyttherapie der Fall ist, tiefe pathologische Folgen für den Zellstoffwechsel haben, obwohl es der Zweck solcher intravenösen und Dialysetherapie ist, Wasser- und Elektrolytkonzentrationen in den verschiedenen Zellabteilungen des Tierkörpers zu normalisieren.
Dies ist so, weil das Verhältnis
und der Ausdruck TΔS die Zellphosphorylierung und den Zell-Redox- Stand mit intra- und extrazellulärem Wasser und den Elektrolytkonzentrationen von Na&spplus;, K&spplus;, Cl&supmin; und auch Ca²&spplus; verknüpft.

E. Bereitung von Elektrolytlösungen

Die Elektrolytlösungen der vorliegenden Erfindung können durch irgendein geeignetes oder konventionelles Verfahren bereitet werden.
Für die Sache der Genauigkeit können die Zusammensetzungen dieser Erfindung als Ionengehalt in Millimol/Liter oder in Milliäquivalente/Liter ausgedrückt werden. In der Beschreibung einer gegebenen Lösung ist es üblich, Anionen von Kationen und nichtionisiertes von ionisiertem Material zu trennen. Diese Praxis wird hier in der Hauptsache befolgt. Wie Fachleute ohne weiteres verstehen, ist die Umwandlung von Millimol oder Milliäquivalent eines Salzes in Gramm Routine und ist in jedem Standardhandbuch angegeben, z. B. in "Data for Biochemical Research" 1969 (Dawson R. M. C., Elliott W. H. & Jones K. M., Eds.; Clarendon Press, Oxford, pp. 507-508). Diese Zitierung enthält nicht nur das Salz-Ausgangsmaterial, sondern auch die Reihenfolge der Zugabe für die Darstellung gewisser vormals benutzter Elektrolytlösungen, die dort beschrieben sind. Die Lösungen dieser Erfindung können ohne weiteres durch derartige Verfahren bereitet werden. Die für eine gegebene Lösung benutzte Salzkombination kann sich von Zeit zu Zeit ändern, besonders in Handelspräparaten. Der wesentliche Punkt ist, daß die Endkonzentrationen des jeweiligen Bestandteiles in jeder gegebenen Lösung wie vorgeschrieben oder wie erwünscht verbleiben. Im Hinblick auf den hochentwickelten Stand dieser Technik erübrigt sich eine ins einzelne gehende Beschreibung des Verfahrens zur Darstellung der Elektrolytlösungen.
Die Lösungen dieser Erfindung und ihrer Bestandteile sind im allgemeinen so formuliert, daß sie eine Kombination des erwünschten physiologischen Na&spplus;/Cl&supmin; Milliäquivalenzverhältnisses bei Normalität, eine oder mehrere der drei gleichgewichtsnahen Paare und andere Bestandteile enthalten.
Allerhand anfänglich pathologische Zustände können daher durch die Anwendung der Verfahren und der Gemische dieser Erfindung verbessert werden, abhängig von der besonderen angewandten Lösung und den besonderen Umständen. Bei Anwendung dieser Erfindung kann man daher, in physiologisch annehmbarer Weise, die Entfernung von Stoffwechselprodukten aus Zellwasser, den Ersatz von Körperflüssigkeiten und Elektrolyten, die Verabreichnung von Nährstoffen, je nach Wunsch, bewirken. Die Lösungen können auf beliebige Weise verabreicht werden, vorausgesetzt daß sie mit lebendem Gewebe in Kontakt kommen, so wie auf intravenösem, intraarteriellem, perkutanem, intrahekalem oder oralem Weg (letzteres besonders wenn die Lösung organische Paare enthält) oder auch durch Dialyse durch eine semipermeable Membran.
In der Abwesenheit von Bicarbonatanionen kann man die Gesamt- (oder Σ)Menge von l-Lactat/Pyruvat und/oder d-β-Oxybutyrat/Acetoacetat in einer Lösung dieser Erfindung dermaßen erhöhen, daß das erwünschte Milliäquivalenzverhältnis von Natrium zu Chlorid errreicht wird. Die Konzentration von Σ-l-Lactat/Pyruvat und/oder d-β-Oxybutyrat/Acetoacetat kann sich daher bis auf die volle Maximalmenge (innerhalb der hier vorgeschriebenen Grenzen) erstrecken. Es wird gegenwärtig empfohlen, besonders in Abwesenheit von Bicarbonat, ein Gemisch der l-Lactat/Pyruvat und d-β- Oxybutyrat/Acetoacetat-Paare zu verwenden.
Man braucht den Fachleuten nicht zu sagen, daß es möglich ist, in einer gegebenen Lösung dieser Erfindung, einen Überschuß von einem oder mehreren Komponenten des einen oder anderen Paares zu erzeugen, so daß (a) das Verhältnis eines Mitglieds zum andern in einem gegebenen Paar oder (b) die Gesamtmenge beider Gemische oder Mitglieder außerhalb des hier beschriebenen Bereichs liegt, ohne vom Sinn oder Bezirk der Erfindung abzuweichen. Ein Überschuß eines einzelnen Komponenten wird in der Anwendung der Erfindung nicht empfohlen. Wenn jedoch ein derartiger Überschuß eines einzelnen Mitglieds vorkommen sollte, so kann man das Ausmaß des Überschusses berechnen, indem man das Maximalverhältnis eines Paarmitglieds zum andern, das gemäß der obigen Diskussion zulässig ist, bestimmt; dann muß die Menge desjenigen Paarmitglieds, das außerhalb des Bereichs des Verhältnisses liegt, als Überschuß betrachtet werden. Der Effekt eines solchen Überschusses besteht offensichtlich in der Einengung, jedoch nicht der Auslöschung der Wirksamkeit, die man mit einer Lösung erhalten könnte, in der die Molverhältnisse und die Gesamtmenge der Gemischpaare den vorgeschriebenen Grenzen entsprechen.
Zur Bereitung der Lösungen dieser Erfindung wird empfohlen, die optisch-aktiven l-Lactatsalze oder l-Milchsäure (woraus die erwünschten l-Lactatanionen in Lösung entstehen) und, in ähnlicher Weise, d-β-Oxybuttersäure oder d-β-Oxybutyratsalze zu verwenden. Die Wahl von Salz, Säure oder einem Gemisch von beiden hängt in jedem besonderen Fall von verschiedenen Factoren ab, wie von den anderen anorganischen Salzen, die der Experimentator anzuwenden wünscht, auf Grund von Verfügbarkeit, Kost und anderen Umständen. Razemische (dl)-Gemische könnten benutzt werden, aber ihre Anwendung soll, wenn möglich, vermieden werden, da die unnatürlichen Isomeren bekanntlich von spezifischen toxischen Effekten begleitet sind. Razemate können im Stoffwechsel abgebaut werden. Wenn sie benutzt werden, so sollten die Verhältnisse eines Mitgliedes zum andern in den jeweiligen gleichgewichtsnahen Paaren auf der Menge der gewissen optisch-aktiven Form beruhen (z. B. l-Lactat&supmin; oder d-β-Oxybutyrat&supmin;).
In den angegebenen pH Bereichen liegen, in den Lösungen dieser Erfindung, nicht alle Paarmitglieder in ionisierter Form vor; ein gewisser Anteil des Stoffes befindet sich in nicht-ionisierter (undissoziierter) Form. Typischerweise beträgt die Menge des undissoziierten Materials (wie l-Milchsäure, Brenztraubensäure, d-β-Oxybuttersäure, Acetessigsäure, Natriumbicarbonat, Kohlensäure etc.) nicht mehr als etwa 0,1% der Gesamtmenge einer spezifischen Substanz. Zum Zweck der Berechnung des Milliäquivalenzverhältnisses, der molaren Konzentration oder dgl., wird empfohlen, die Berechnungen auf der Gesamtmenge einer spezifischen Substanz zu basieren, die in einer Lösung vorliegt.
Kohlendioxyd, wenn verwendet, kann entweder gasförmig eingeleitet werden, wobei vorteilhaft ein konventioneller Belüftungsapparat benutzt wird, um die Lösung mit gelöstem Kohlendioxyd zu sättigen, oder es kann in situ aus einem gelösten Bicarbonatsalz (wie Natrium (bevorzugt), Kalium, Calcium oder Magnesium) durch Zugabe einer gelösten Säure (Milch-, Brenztrauben-, β-Oxybutter- oder Acetessigsäure) erzeugt werden in solchen Anteilen der jeweiligen Substanz, daß die Gesamtmenge des gelösten Kohlendioxyds, das so entsteht, im Bereich liegt, der hier für die Verwendung einer Lösung dieser Erfindung beschrieben ist.
Wie hier anderswo angezeigt ist, kann eine Lösung dieser Erfindung auch, wenn erwünscht, verschiedene Zusätze enthalten, in Konzentrationen wie in dieser Technik erfordert. Es wird jedoch zur Zeit empfohlen, Anionen und nichtionisierte Substanzen, die keine sicheren Eintrittspunkte darstellen, zu vermeiden.
Im allgemeinen soll eine Lösung dieser Erfindung als Minimum einen Gesamtbetrag von Σ(Lactat/Pyruvat) und/oder Σ(d-β-Oxybutyrat/Acetoacetat) und/oder Σ(Bicarbonat/Kohlendioxyd) von 0,5 mmol/l enthalten. Unterhalb dieses Niveaus sind Vorteile zur Normalisierung des Stoffwechsels anscheinend noch erreichbar, wie oben erwähnt, aber diese Vorteile werden zunehmend schwierig zu demonstrieren und mit geläufigen Messungsmethoden zu beweisen. Wenn möglich ziehe man vor, homöopathische Experimente zu vermeiden.
Wenn Bicarbonat zugegen ist, kann gewöhnlich die Gesamtmenge von Σ[Lactat/Pyruvat] und/oder Σ-[β-Oxybutyrat/Acetoacetat] reduziert werden, was jetzt als vorteilhaft angesehen wird. In der Anwesenheit von Bicarbonat beträgt daher das gesamte Σ]l-Lactat/Pyruvat] und/oder [β-Oxybutyrat/Acetoacetat] vorzugsweise etwa 2 zu 17 mmol/l.
Wenn eine Lösung dieser Erfindung wenigstens eine osmotisch- aktive Substanz enthält (vorzugsweise metabolisierbar und nicht- ionisiert), so wird sie zugefügt, um Ernährungs- oder osmotische Bedürfnisse zu befriedigen. Da sie ohne Ladung ist, trägt sie nicht zur Normalisierung des Na&spplus;/Cl&supmin; Verhältnisses oder zur Korrektion der Anionenlücke bei.

F. Klassifizierung und Gebrauch von Elektrolytlösungen

Mit Bezug auf ihre Zusammensetzung fallen alle Formulierungen dieser Erfindung in die eine oder andere zweier distinkter Klassen.
Klasse I besteht aus Lösungen, die wenigstens eines, aber nicht mehr als zwei metallische Kationen (Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium) enthalten,
Klasse II besteht aus Lösungen, die wenigstens drei oder alle vier metallische Kationen dieser Gruppe enthalten.
Klasse I Lösungen werden gewöhnlich in Dosen verabreicht, die etwa 1 Liter pro Patienten pro Tag nicht übersteigen; die typische Dosis beträgt 500 ml in 24 Stunden.
Klasse II Lösungen werden gewöhnlich verabreicht in vom Arzt bestimmten Dosen, im Bereich von 0 zu mehr als 100 Liter pro Tag, gemäß den Umständen.
Jedes der anorganischen Elektrolyte in einer Lösung dieser Erfindung liegt gewöhnlich in einer Konzentration von wenigstens 0,5 mmol/l vor; sie sind daher als eigentliche Elektrolyte eher denn Spurenmetalle aufzufassen. Dieser Begriff ist mit dem Niveau von Eisen, Mangan, Zink und dgl. in normalem Plasma assoziiert und bedeutet Konzentrationen unterhalb von 0,4 mmol/l. Wenn gewünscht, kann man natürlich solche Spuren zu Lösungen dieser Erfindung zugeben.
Jedes der Kationen Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und jeder der Anionen Bicarbonat, Chlorid und Phosphat ist ein normaler Bestandteil von Plasma und Geweben in Säugetieren in Konzentrationen größer als oder gleich 1 mmol/l Körperflüssigkeit (s. Tabelle I). Im allgemeinen enthalten die Lösungen dieser Erfindung anorganische Elektrolytkonzentrationen entsprechend den Konzentrationen der betreffenden Elektrolyte im Plasma (insofern als einer dieser Elektrolyte in einer Lösung dieser Erfindung zugegen ist).
Die Lösungen der Klasse I sind nützlich zur intravenösen Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie, besonders wenn nicht mehr als etwa 10% des gesamten Blutvolumens (etwa 500 ml im Erwachsenen) in 24 Stunden zu verabreichen ist. Lösungen dieser Art werden zur Behandlung von hämorrhagischem Schock angewendet, wo 2400 mosmolare NaCl-Lösungen empfohlen wurden (s. Velosco I. T., Pontieri V., Rocha M., Silva E. & Lopez O. U.; Am. J. Physiol. 239: H 664-673, 1980).
Lösungen der Klasse II finden intravenöse Anwendung, wenn mehr als 10% des Gesamtblutvolumens (etwa 500 ml im Erwachsenen) benötigt wird in 24 Stunden. Die Behandlung kann z. B. in einem Patienten mit einer Verwundung, wie Verlust eines Gliedes, oder in einem Fall von eingeschränkter Nierenfunktion angebracht sein. Klasse II Lösungen können wie Lactat-Ringerlösung, aber als eine verbesserte Form, angewandt werden.
Klasse II Lösungen sind auch nützlich in Peritoneal-, ambulatorischer Peritoneal- oder Hämodialyse, wo vielleicht 120-160 Liter pro Tag und Patienten erforderlich sind. Sie werden an Stelle von Acetat- oder Lactat-haltigen Lösungen verwendet. Die Anwendung von Acetat ist in der Praxis dieser Erfindung nicht angebracht.
Mit der Einführung dieser Lösungen wird der Arzt nunmehr normale oder hypertonische Salzlösungen nur anwenden, um einen Zustand von Stoffwechselalkalose zu korrigieren, denn die Behandlung mit Na&spplus;/Cl&supmin; im Milliäquivalenzverhältnis von 1 : 1 verursacht Azidose und andere damit verbundene Störungen. Die hier beschriebenen Lösungen stellen eine Verbesserung der normalen Salzlösung dar.
Lösungen der Klasse II können als solche angewandt werden oder sie können zur Verdünnung von Plasma-Streckern oder von rekonstruiertem gefrorenem Blut benutzt werden. Dehydriertes Plasma, z. B., kann in einer Lösung der Klasse II gelöst oder suspendiert werden, so daß eine injizierbare Lösung entsteht, wie das die Fachleute schätzen werden.
Man kann jede der Lösungen in Klasse I und II betrachten als bestehend aus vier Untergruppen. Kurzgefaßt sind diese wie folgt:
A. Lösungen, die nur anorganische Ionen sowie das eine oder andere unserer gleichgewichtsnahen Paare organischer Anionen enthalten, einschl. Chloridanionen,
B. Lösungen, die außer diesen anorganischen Ionen und organischen Ionenpaaren noch ein Gemisch von Bicarbonat und Kohlendioxyd enthalten,
C. Lösungen, die diese anorganischen Ionen und organische Ionenpaare enthalten und außerdem noch nichtionisiertes Material,
D. Lösungen, die außer den anorganischen Ionen sowohl ein Gemisch von Bicarbonat-Kohlendioxyd (wie in B oben) als auch nichtionisiertes Material (wie in C oben) enthalten.
Wie oben diskutiert, sollten Substanzen, die keine sicheren Eintrittspunkte darstellen, in den Lösungen dieser Erfindung vermieden werden. Nichtionisierte, osmotisch aktive Substanzen, wie Fructose oder Glyzerin, werden nicht zur Verwendung im Rahmen dieser Erfindung empfohlen. Außerdem wird die Anwendung der in der früheren Technik gebrauchten organischen Anionen, die keine sicheren Eintrittspunkte darstellen, wie Lactat allein, Acetat allein, Lactat zusammen mit Acetat, Gluconat, Citrat und dgl., nicht empfohlen und sollte vermieden werden.
Die jetzt im Handel erhältlichen, nunmehr überholten Dialyseflüssigkeiten haben offensichtlich das Bestreben, der Zusammensetzung von Blutplasma nahe zu kommen, abgesehen davon daß die Anionenlücke gewöhnlich durch abnormale Mengen von Acetat oder Lactat korrigiert wird. Man hat ferner vorgeschlagen, daß die Zusammensetzung von Dialyseflüssigkeiten diejenige der interstitiellen (extrazellulären) Flüssigkeit nachahmen sollte. Da es jetzt scheint, daß solche Approximationen im wesentlichen inkorrekt sind, besonders wenn es sich um die Darstellung von Dialyseflüssigkeiten höchster Zuverlässigkeit, höchstem Nutzen und höchstem Patientenprofit handelt, wird unterstellt, daß die Herstellung von Dialyselösungen im Einklang mit den Lehren der vorliegenden Erfindung (für Hämo- und Peritonealdialyse) eine wesentliche Verbesserung bedeutet.
Die Zusammensetzung von Lösungen der Klasse I und II wurde im vorhergehenden allgemein charakterisiert. Tabelle III faßt die in dieser Erfindung empfohlenen Lösungen zusammen mit Hinsicht auf Zusammensetzung während der Behandlung (d. h. Wasser, das die gezeigten Bestandteile in den jeweiligen Mengen gelöst enthält).
Hinsichtlich des Ausdrucks "nichtionisiert" in einer Lösung oder einem Verfahren dieser Erfindung wird es den Fachleuten klar sein, daß damit Stoffe gemeint sind ohne netto Ladung bei dem betreffenden Lösungs-pH.
Lösungen dieser Erfindung können in konzentrierter Form bereitet werden; in 0,8 oder höher molaren Lösungen ist das Bakterienwachstum gehemmt. Solche Konzentrate können vor Gebrauch mit Wasser verdünnt werden. Somit können Lösungen von genügender Haltbarkeit bereitet werden, um die Verpackung in verschlossenen Behältern vor Gebrauch zu ermöglichen.
Je nach Wahl, können die Lösungen dieser Erfindung weiterhin noch enthalten: Tabelle III. Allgemeine Zusammensetzung von Lösungen der Klasse I und II. Zusammensetzung bei Anwendung (Mengenbereich) (mmol/Liter) Bestandteil Weit Bevorzugt Gesamt-Kationen (mEq/L) (1) Natrium&spplus; (2) Kalium&spplus; (3) Calcium²&spplus; (4) Magnesium²&spplus; Gesamt-Anionen (mEq/L) (5) Chlorid&supmin; (6) Bicarbonat&supmin; (7) Σ L-Lactat + Pyruvat&supmin; (8) Σ D-β-Hydroxybutyrat&supmin; + Acetoacetat&supmin; (9) Σ (6+7+8) Gesamte Nicht-Ionen (10) Kohlendioxid (11) Osmotisch aktive Substanzen*
In den Lösungen der Tabelle III stehen die Bestandteile im folgenden Verhältnis Weit Bevorzugt (12) mEq Verhältnis von Bicarbonat&supmin;/CO&sub2; (13) mEq Verhältnis von L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; (14) mEq Verhältnis von d-β-Hydroxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin; (15) mEq Verhältnis von Na/Cl (16) Osmolarität der Lösung (17) pH der Lösungen * Glucose bevorzugt
(a) von 0 zu 25 mmol/l Σ anorganisches Phosphat (z. B. das gesamte anorganische Phosphat, einschl. mono-, di- und trivalente Phosphationen) und
(b) von 0 zu 2 mmol/l Σ anorganisches Sulfat (z. B. das gesamte anorganische Sulfat, einschl. nichtionisierte gelöste Salze).
Die Elektrolytlösungen der Tabelle III sind nützlich zur Anwendung als intravenöse Behandlung, zum Elektrolyt- und Flüssigkeitsersatz, zur parenteralen Ernährung, zur Dialyse und dgl. Für ein besonderes Gebiet von Anwendungen kann die Formulierung einer gegebenen Lösung den Erfordernissen der Situation angepaßt werden. Im allgemeinen stellt daher die vorliegende Erfindung ein in vivo-Verfahren zur Verfügung, das die Tendenz hat:
(a) ein normales Milliäquivalenzverhältnis von Natrium- Kationen zu Chlorid-Anionen aufrechtzuhalten,
(b) ein normales Plasma- und Zell-pH aufrechtzuhalten,
(c) normale Cofaktorverhältnisse (d. h. einen normalen Redox-Stand und ein normales Phosphorylierungspotential) in der Zelle aufrecht- zuhalten.
Bei Anwendung des Verfahrens wird eine physiologisch wirksame Menge einer wässerigen Lösung einem lebenden Säugetier einverleibt. Die Einverleibung erfolgt durch eine der bekannten Prozeduren, die physiologisch wirksamen Mengen sind wie hier angegeben.
Lösungen der Klasse I, die für Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie besonders geeignet sind, sind in Tabelle IV charakterisiert. Lösungen der Tabelle IV bestehen aus Wasser, das die genannten Bestandteile jeweils in den genannten Mengen gelöst enthält. In Tabelle IV kann die "bevorzugte" Klasse von Einverleibungen entweder als solche angewendet werden oder in der Form eines Konzentrates, das weiter verdünnt werden kann, vorausgesetzt nichtionisiertes Material ist eingeschlossen, um die Endosmolarität oberhalb etwa 260 mOsmol/l zu halten. Im letzteren Fall sollten die verdünnten Lösungen einen Zusatz von nicht ionisiertem Material (vorzugsweise Glucose) enthalten, wobei dafür gesorgt werden muß, daß die verschiedenen Verhältnisse, die Osmolarität und das pH sich bei der Verdünnung nicht ändert, sondern so bleibt wie in Tabelle IV angegeben.
Die Lösungen der Klasse I können in einem Verfahren in vivo angewendet werden zur Ausführung von Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie im Säugetier. Das Verfahren hat die Tendenz:
(a) ein normales Plasma-Milliäquivalenzverhältnis von Na&spplus;/Cl&supmin; aufrechtzuhalten,
(b) ein normales Plasma- und Zell-pH aufrechtzuhalten,
(c) normale Cofaktorenverhältnisse in der Zelle aufrechtzu- halten.
Das Verfahren besteht darin, daß dem Säugetier eine solche Lösung in einer Menge, die nicht mehr als etwa 1 Liter/70 kg Körpergewicht/24 Stunden ist, in physiologisch wirksamer Rate zugeführt wird.
Lösungen der Klasse II, die zur Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie besonders geeignet sind, sind in Tabelle V charakterisiert. Wie zuvor, enthält jede Lösung der Tabelle V Wasser und darin Tabelle IV. Lösungen der Klasse I, besonders geeignet zur Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie. Zusammensetzung bei Behandlung (mmol/Liter) Bestandteil Weit Bevorzugt Gesamt-Kationen (mEq/L) (1) Natrium&spplus; (2) Kalium&spplus; (3) Calcium²&spplus; (4) Magnesium²&spplus; Gesamt-Anionen (mEq/L) (5) Chlorid&supmin; (6) Bicarbonat&supmin; (7) Σ L-Lactat + Pyruvat&supmin; (8) Σ D-β-Hydroxybutyrat&supmin; + Acetoacetat&supmin; (9) Σ (6+7+8) Gesamte Nicht-Ionen (10) Kohlendioxid (11) Osmotisch wirksame Substanzen*
In Lösungen der Tabelle IV sind die Komponentenverhältnisse immer so, daß: Weit Bevorzugt (12) mEq Verhältnis von Bicarbonat&supmin;/CO&sub2; (13) mEq Verhältnis von L-Lactat /Pyruvat&supmin; (14) mEq Verhältnis von d-β-Hydroxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin; (15) mEq Verhältnis von Na/Cl (16) Milliosmolarität der Lösung (17) pH der Lösungen *Glucose bevorzugt
gelöst die angegebenen Bestandteile in der jeweilig angegebenen Menge. In Tabelle V kann die "bevorzugte" Klasse von Einverleibungen (so gekennzeichnet) als repräsentativ für Zusammensetzungen betrachtet werden, die jetzt als geeignet zum Gebrauch in Krankenhäusern und dgl. gelten. Bei der Bereitung und Benutzung aller dieser Lösungen sollte man darauf achten, daß die verschiedenen Verhältnisse, die Osmolarität und die pH-Werte unverändert bleiben, so wie in Tabelle V gezeigt.
Lösungen der Klasse II können in einem Verfahren in vivo benutzt werden zur Anwendung in der Elektrolyt- und Flüssigkeitsbehandlung im Säugetier. Parenterale Ernährung kann, wenn gewünscht, gleichzeitig ausgeführt werden (abhängig vom Gehalt an Nährstoffen, d. h. nichtionisierten osmotisch aktiven Substanzen, wie Glucose oder andere konventionelle Zusätze, einschl. Aminosäuren).
Wie im Verfahren mit Lösungen der Klasse I, hat dieses Verfahren die Tendenz:
(a) das Milliäquivalenzverhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen im Plasma konstant zu halten,
(b) Plasma- und Zell-pH normal zu halten,
(c) Cofaktorenverhältnisse normal zu halten.
Das Verfahren besteht in der intravaskulären Zufuhr einer physiologisch wirksamen Menge einer solchen Lösung ins tierische Blut. Die pro Patienten und 24 Stunden gegebene Menge kann schwanken, je nach den Umständen, dem Zustand des Patienten, der Absicht des Arztes und dgl. Keine bestimmte obere oder untere Grenze Tabelle V. Allgemeine Zusammensetzung von Lösungen der Klasse II zur Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie. Zusammensetzung bei Behandlung, Mengenbereich (mmol/Liter) Bestandteil Weit Bevorzugt Gesamt-Kationen (mEq/L) (1) Natrium&spplus; (2) Kalium&spplus; (3) Calcium²&spplus; (4) Magnesium²&spplus; Gesamt-Anionen (mEq/L) (5) Chlorid&supmin; (6) Bicarbonat&supmin; (7) Σ Lactat + Pyruvat&supmin; (8) Σ D-β-Hydroxybutyrat&supmin; + Acetoacetat&supmin; (9) Σ (6+7+8) Gesamte Nicht-Ionen (10) Kohlendioxid (11) Osmotisch wirksame Substanzen*
In Lösungen der Tab. V sind die Komponentenverhältnisse immer so, daß: Weit Bevorzugt (12) mEq Verhältnis von Bicarbonat&supmin;/CO&sub2; (13) mEq Verhältnis von L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; (14) mEq Verhältnis von d-β-Hydroxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin; (15) mEq Verhältnis von Na/Cl (16) Milliosmolarität der Lösung (17) pH der Lösung * Glucose bevorzugt
für den Gebrauch einer Risiko-freien Menge ist zur Zeit bekannt und man weiß nicht, ob sie existiert.
Lösungen der Klasse II, die besonders geeignet sind zum Gebrauch in der Hämo- oder Peritonealdialyse sind klassenmäßig charakterisiert in Tabelle VI.
Lösungen der Klasse II, die im Rahmen der Tabelle VI liegen und besonders für Hämodialyse geeignet sind, sind klassenmäßig charakterisiert in Tabelle VII. Wie zuvor enthält jede Lösung in Tabelle VII Wasser und darin gelöst die genannten Bestandteile in der jeweils genannten Menge.
Die Lösungen der Klasse II in Tabelle VII sind geeignet zur Anwendung in der Hämodialyse in der allgemein bekannten und konventionellen Form, worin die tierische Nierenfunktion ganz oder teilweise durch Dialyse ersetzt wird. In Hämodialyse werden Blutportionen eines Tieres kontinuierlich über eine Seite einer Dialysemembran geleitet (diese ist vorzugsweise einverleibt in einer patronenartigen Struktur mit großer Oberfläche). Gleichzeitig wird die andere Seite dieser Membran mit Dialyseflüssigkeit bespült. Dadurch wird die chemische Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten geändert, wenn das so dialysierte Blut in das tierische Gefäßsystem zurückgeleitet wird. Die Dauer einer konventionellen Dialyse kann je nach Apparatur, Bedingungen, Zustand des Patienten schwanken, doch nimmt sie gewöhnlich etwa 3 bis 5 Stunden in Anspruch. Wenn gewünscht (und es ist zu empfehlen), soll die Dialysemembran, die in dem zur Verfügung stehenden Apparat benutzt wird, unter Druck stehen während der Blutpassage Tabelle VI. Lösungen der Klasse II, besonders geeignet zur Hämo- und Peritonealdialyse. Zusammensetzung bei Behandlung, Mengenbereich (mmol/Liter) Bestandteil Weit Bevorzugt Gesamt-Kationen (mEq/L) (1) Natrium&spplus; (2) Kalium&spplus; (3) Calcium²&spplus; (4) Magnesium²&spplus; Gesamt-Anionen (mEq/L) (5) Chlorid&supmin; (6) Bicarbonat&supmin; (7) Σ L-Lactat + Pyruvat&supmin; (8) Σ D-β-Hydroxybutyrat&supmin; + Acetoacetat&supmin; (9) Σ (6+7+8) Gesamte Nicht-Ionen (10) Kohlendioxid (11) Osmotisch wirksame Substanzen*
In Lösungen der Tabelle VI sind die Komponentenverhältnisse immer so, daß: Weit Bevorzugt (12) mEq Verhältnis von Bicarbonat&supmin;/CO&sub2; (13) mEq Verhältnis von L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; (14) mEq Verhältnis von d-βHydroxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin; (15) mEq Verhältnis von Na/Cl (16) Milliosmolarität der Lösung (17) pH der Lösungen * Glucose bevorzugt
(im typischen und konventionellen Verfahren etwa 300 g/ml); dadurch wird erzeugt, was in der Dialysetechnik als "Ultrafiltrierung" bekannt ist. Im konventionellen Hämodialyseverfahren ist die Dialyseflüssigkeit eine wässerige Lösung, welche die wichtigsten anorganischen Elektrolyte in den jeweiligen Konzentrationen enthält, die denen im Plasma nahekommen.
In Hämodialyse ersetzt man die konventionelle Dialyseflüssigkeit durch eine Lösung dieser Erfindung, wie in Tabelle VII charakterisiert. Konventionelle Apparatur kann benutzt werden, jedoch sollte kein Entlüfter dabei sein, da er das gelöste Kohlendioxyd aus der Dialyselösung entfernen würde. Während Anwendung in Peritonealdialyse hat eine Lösung dieser Erfindung die Tendenz:
(a) ein normales Äquivalenzverhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen aufrecht zu halten,
(b) ein normales Zell- und Plasma-pH aufrecht zu halten und
(c) normale Cofaktorenverhältnisse aufrecht zu halten.
Die Gesamtmenge einer Lösung dieser Erfindung, zur Anwendung in Hämodialyse, ist mit den in der vormaligen Technik unter denselben Bedingungen angewandten Mengen vergleichbar: typisch etwa 35 zu 160 Liter pro Hämodialyse eines Patienten.
Lösungen der Klasse II im Rahmen der Tabelle VI, die für Peritonealdialyse besonders geeignet sind, sind klassenmäßig in Tabelle VIII charakterisiert.
Die Lösungen der Klasse II in Tabelle VIII sind geeignet zum Gebrauch in Peritonealdialyse der konventionellen und allgemein bekannten Art, sobald die Nierenfunktion eines lebenden Säugetieres Tabelle VII. Lösungen der Klasse II, besonders geeignet zur Hämodialyse. Zusammensetzung bei Behandlung, Mengenbereich (mmol/Liter) Bestandteil Weit Bevorzugt Gesamt-Kationen (mEq/L) (1) Natrium&spplus; (2) Kalium&spplus; (3) Calcium²&spplus; (4) Magnesium²&spplus; Gesamt-Anionen (mEq/L) (5) Chlorid&supmin; (6) Bicarbonat&supmin; (7) Σ L-Lactat + Pyruvat&supmin; (8) Σ D-β-Hydroxybutyrat&supmin; + Acetoacetat&supmin; (9) Σ (6+7+8) Gesamte Nicht-Ionen (10) Kohlendioxid (11) Osmotisch wirksame Substanzen**
In Lösungen der Tabelle VII sind die Komponentenverhältnisse immer so, daß: Weit Bevorzugt (12) mEq Verhältnis von Bicarbonat&supmin;/CO&sub2; (13) mEq Verhältnis von L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; (14) mEq Verhältnis von d-β-Hydroxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin; (15) mEq Verhältnis von Na/Cl (16) Milliosmolarität der Lösung (17) pH der Lösungen Fußnote zu Tabelle VII: * Dies ist die obere Grenze, wenn die Lösung in einer Kolff-Niere vom alten Typ verwendet wird, worin kein Druck auf die Dialyse-membran ausgeübt werden kann. In einem unter Druck stehenden System ist der Bereich für Glucose 0-11 mmol/l; wenn andere nichtionisierte Substanzen angewandt werden, so wäre die bevorzugte Grenze unter 20 mmol/l. ** Glucose bevorzugt.
ganz oder teilweise durch Dialyse ersetzt wird. In Peritonealdialyse wird eine Dialyseflüssigkeitsmenge in den Peritonealraum eines Tieres eingeflößt für eine ausreichende Zeit, um einen Austausch in der chemischen Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten zu erzielen, wonach das Dialysat abgelassen oder anderswie aus dem Peritonealraum entleert wird. Typische Zeiträume für die Belassung der Flüssigkeit in der Peritonealhöhle betragen 1/2 zu 1 Stunde, obwohl längere oder kürzere Zeiten benutzt werden können. Eine typische Peritonealdialyse-Sitzung dauert 4 1/2 Stunden, aber kontinuierliche ambulante Behandlung wurde neuerdings empfohlen. Des Patienten eigenes Peritoneum dient als Dialysemembran. Im konventionellen Peritonealdialyse-Verfahren ist die Dialyseflüssigkeit, wie die Hämodialyseflüssigkeit, eine wässerige Lösung, die die gleichen anorganischen Elektrolyte gelöst und in den jeweiligen Konzentrationen enthält, wie Plasma. Im Fall der Peritonealdialyseflüssigkeiten wird jedoch eine höhere Konzentration nichtionisierter Substanzen, wie Glucose, verwendet, um eine Osmolarität zu erzeugen, die größer ist als die im Plasma und um damit den Transfer von Ionen und Wasser durch das Bauchfell zu beschleunigen. Chronische, sogenannte ambulante Peritonealdialyse kann ebenfalls von diesen Lösungen profitieren.
In der vorliegenden Erfindung ersetzt man die konventionelle Dialyseflüssigkeit durch eine der in Tabelle VIII beschriebenen Lösungen. Bei Gebrauch in Peritonealdialyse hat eine Lösung dieser Erfindung die Tendenz
(a) ein normales Äquivalenzverhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen aufrecht zu halten,
(b) Plasma- und Zell-pH normal zu halten,
(c) Cofaktorenverhältnisse normal zu halten. Tabelle VIII. Lösungen der Klasse II besonders geeignet zur Peritonealdialyse. Zusammensetzung bei Behandlung, Mengenbereich (mmol/Liter) Bestandteil Weit Bevorzugt Gesamt-Kationen (mEq/L) (1) Natrium&spplus; (2) Kalium&spplus; (3) Calcium²&spplus; (4) Magnesium²&spplus; Gesamt-Anionen (mEq/L) (5) Chlorid&supmin; (6) Bicarbonat&supmin; (7) Σ L-Lactat + Pyruvat&supmin; (8) Σ D-β-Hydroxybutyrat&supmin; + Acetoacetat&supmin; (9) Σ (6+7+8) Gesamte Nicht-Ionen (10) Kohlendioxid (11) Osmotisch wirksame Substanzen**
In Lösungen der Tabelle VIII sind die Komponentenverhältnisse so, daß: Weit Bevorzugt (12) mEq Verhältnis von Bicarbonat&supmin;/CO&sub2; (13) mEq Verhältnis von L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; (14) mEq Verhältnis von d-β-Hydroxybutyrat&supmin;/Acetoacetat&supmin; (15) mEq Verhältnis von Na/Cl (16) Milliosmolarität der Lösung (17) pH der Lösungen ** Glucose bevorzugt.
Die Menge der benutzten Lösung ist mit der in der konventionellen Technik verwendeten vergleichbar, wie auch die Zeit des Verbleibens in der Peritonealhöhle.

Ausführungsformen

Die folgenden Beispiele erläutern lediglich die vorliegende Erfindung und sollten nicht als eine Limitierung ihres Anwendungsbereiches aufgefaßt werden.

Beispiel 1 zu 27

Die folgenden Zusammensetzungen dieser Erfindung betreffen Elektrolytlösungen der Klasse I geeignet für intravenöse Behandlung zum Ersatz von Elektrolyten und Flüssigkeiten im Erwachsenen, bei einer Dosierung von, z. B., 500 ml/Patient/24 Stunden. Jede Lösung besteht aus Wasser und gelöst darin den jeweiligen spezifischen Bestandteilen in der in Tabelle IX angegebenen Konzentration.
Die entsprechende Lösung wird bereitet, indem man das gewählte, im wesentlichen reine Salz und das nichtionisierte Material gemäß der Vorschrift in "Data for Biochemical Research", 1969, 507-508, löst. Jede Lösung kann von einer Reihe von Ausgangsstoffen bereitet werden, je nach Verfügbarkeit des Fabrikats, Sterilisierbarkeit, Kost und dgl. Das einzige Erfordernis ist, daß der Endionengehalt jeder Lösung der beschriebenen entspricht.
Die Fußnote der Tabelle IX charakterisiert die Zusammensetzung für jedes Beispiel und liefert einen Vorschlag zur Anwendung,
Tabelle IX enthält auch Beispiele ehemalig benutzter Lösungen. Alle Lösungen sind als Typ 1a, b, c und d bezeichnet, im Einklang Tabelle IX. Lösungen der Klasse Ia, enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, ohne Nährstoffe (Glucose) und ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Lösungen der Klasse 1a mit einem oder zwei Kationen, ohne Nährstoff und ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung
1.a.1. In USA die gebräuchlichste Elektrolytlösung. Neigt zur Verursachung von hyperchlorämischer Azidose infolge von abnormalem Na/Cl-Verhältnis. Siehe Black, D. A. K, Lancet 1,353, 1952.
1.a.2. Benutzt im U. K. und Kanada.
1.a.3. Darrow et al, J. Am. Med. Ass. 143: 365, 432, 1944. Verursacht Redox-Gleichgewichtsverlust. Tabelle IX. (Forts.) Lösungen der Klasse Ia, enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, ohne Nährstoffe (Glucose) und ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Lösungen der Klasse 1a (Forts.) mit einem oder zwei Kationen, ohne Nährstoff und ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung
1.a.1. In USA die gebräuchlichste Elektrolytlösung. Neigt zur Verursachung von hyperchlorämischer Azidose infolge von abnormalem Na/Cl-Verhältnis. Siehe Black, D. A. K, Lancet 1,353, 1952.
1.a.2. Benutzt im U. K. und Kanada.
1.a.3. Darrow et al, J. Am. Med. Ass. 143: 365, 432, 1944. Verursacht Redox-Gleichgewichtsverlust.
1.a.4.-1.a.6. Lösungen sind neu in diesem Bericht. Tabelle IX (Forts.). Lösungen der Klasse Ib, enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, mit HCO&sub3;&supmin; oder HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;, aber ohne Nährstoffe. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB-AcAc Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung
1.b.3. Darrow et al, J. Am. Med. Ass. 143: 365, 432, 1944, abnormaler pH. Nicht zu benutzen in Gegenwart von Mg²&spplus; oder Ca²&spplus;.
* Lösungen sind neu in diesem Bericht. Tabelle IX (Forts.). Lösungen der Klasse Ib, enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, mit HCO&sub3;&supmin; oder HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;, aber ohne Nährstoffe. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung
* Lösungen sind neu in diesem Bericht. Tabelle IX (Forts.). Lösungen der Klasse Ic, enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, mit nichtionisierten Nährstoffen**. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung
* Gebräuchliche, nicht-ionisierte Nährstoffe sind 5%, 2,5%, 10% Glucose. Zusätzlich sind ähnliche Fructose- und Glycerinlösungen in Konzentrationen von mehr als 20 mM von der FDA (USA Food and Drug Administration) genehmigt, werden aber hier nicht empfohlen s. "Sichere Eingangspunkte").
1.c.1. Meist gebrauchte i.v.-Lösung. Merck Handbook 1966, 1867. Wird kombiniert mit isotonischer NaCl-Lösung in vielen Proportionen.
1.c.2. Angewandt im U. K. und in Kanada, wo "isotonisch" verschieden ist von USA Geigy Handbook, 1970, 334.
1.c.3 2 Teile isotonische Glucose plus 1 Teil isotonisches NaCl. Geigy Handbook, 1970, 334.
1.c.4. Verhindert Hyperchlorämie, aber verursacht Redox-Gleichgewichtsstörung. Geigy Handbook, 1970, 334. Tabelle IX (Forts.). Lösungen der Klasse Ic, enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, mit nichtionisierten Nährstoffen**. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung
* Lösungen sind neu in diesem Bericht. Tabelle IX (Forts.). Lösungen der Klasse Ic enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, mit nichtionisierten Nährstoffen. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung
* Lösungen sind neu in diesem Bericht.
1.c.8. Bei normalem Na/Cl-Verhältnis und Redox-Gleichgewicht verbessert es die meist gebrauchte i.v. Verordnung in USA.
1.c.9. Ersetzt 12,5 mEq von den 40 mEq K&spplus;/Tag, die bei der üblichen Rate von 2,5 L/Tag verloren werden.
1.c.10. Facts and Comparisons Oct '81, S. 51, Lippincott, St. Louis.
1.c.11. Facts and Comparisons Oct '81, S. 51, Lippincott, St. Louis. Tab. IX (Forts.) Lösungen der Klasse Ic, enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, oder Ca²&spplus;, mit nichtionisierten Nährstoffen Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Glucose Salzlösung Gleichgewicht Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mosmol/L Anwendung Verbessert *Lösungen sind neu in diesem Bericht 1.c.12 Facts and Comparisons Oct '81, S. 51, Lippincott, St. Louis Tabelle IX (Forts.) Lösungen der Klasse 1. d. enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, Ca²&spplus;, mit nichtionisierten Nährstoffen und mit HCO&sub3;-/CO&sub2; Einheiten mmol/L Flüssigkeit Normal-Plasma Salzlösung Na K Ca Freies [Ca²&spplus;] Mg Freies [Mg²&spplus;] Σ mEq Kationen Cl HCO&sub3;&submin; Σ Pi SO&sub4; L-Lactat Pyruvat&spplus; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat β-HB/AcAc Acetat Andere Σm Eq Anionen Na/Cl Glucose od. and. (gegebenenfalls) CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung verbessert Normal-Na/Cl hinterläßt alkolose Patienten ersetzt K-Verlust Mg²&spplus; fällt nicht aus Ca²&spplus; fällt nicht aus so wie mit HCO&sub3;&submin; allein Tabelle IX (Forts.) Lösungen der Klasse 1. d. enthaltend 1 oder 2 Kationen aus Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, Ca²&spplus;, mit nichtionisierten Nährstoffen und mit HCO&sub3;&submin;/CO&sub2; Einheiten mmol/L Flüssigkeit Normal-Plasma Salzlösung Redoxbalanzierte HCO&sub3;-Salzlösung + 5% Glucose Na K Ca Freies [Ca²&spplus;] Mg Freies [Mg²&spplus;] Σ mEq Kationen Cl HCO&sub3;&submin; Σ Pi SO&sub4;L-Lactat Pyruvat Lact/pyr D-β-HObutyrat Acetoacetat β-HB/AcAc Acetat Andere Σ mEq Anionen Na/Cl Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsm/L Anwendung Tabelle IX (Forts.) Lösungen der Klasse 1. d. enthaltend 1 oder 2 Kationen, denen HCO&sub3;&submin;/CO&sub2; und nichtionisierte Nährstoffe zugeführt sind Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Redox-balanzierte Salzlösung mit K u. 2,5% Glucose CO&sub2; nicht zugefügt wie 1. d. 11 aber β-HB-Säure zusetzen, um CO&sub2; in situ zu bilden Na K Ca Freies [Ca²&spplus;] Mg Freies [Mg²&spplus;] Σ mEq Kationen Cl HCO&sub3;&submin; Σ Pi SO&sub4; L-Lactat Pyruvat Lact/pyr D-β-OHbutyrat Acetoacetat β-HB/AcAc Acetat Andere Σ mEq Anionen Na/Cl Glucose od. and. Anwendung CO&sub2; pH ΣmOsmol/L Anwendung ersetzt 21D5W u. 0,51 normale Salzlösung K-Verlust
1.d.11: * L-Milchsäure wird anstatt von CO&sub2; zugeführt, um CO&sub2; in situ zu bilden.
1.d.12: * D-β-Hydroxybutyrat wird zugefügt, um CO&sub2; in situ zu bilden.
mit der hier gebrauchten Klassifizierung.

Beispiele 28 zu 41

Die folgenden Zusammensetzungen dieser Erfindung betreffen Elektrolytlösungen der Klasse II geeignet zu (a) intravenöser Anwendung zum Ersatz von Elektrolyten und Flüssigkeit, (b) parenteraler Ernährung im Erwachsenen, (c) Peritonealdialyse und (d) Hämodialyse. Dosierung kann schwanken. Jede Lösung besteht aus Wasser und gelöst darin die jeweils genannte Komponente in der vorgeschriebenen Konzentration (s. Tabelle X). Die Lösungen werden durch konventionelle Verfahren bereitet (s. Beispiele 1-27).
Die Fußnote für jedes Beispiel charakterisiert die Zusammensetzung und liefert einen Vorschlag zur Anwendung.
Diese Zusammensetzungen, ebenso wie die in den Tabellen V zu VIII, zeigen, daß kein wesentlicher Unterschied in der Zusammensetzung der verschiedenen Lösungen besteht.
Tabelle XI enthält auch Lösungen zur ehemaligen Hämodialyse zu Vergleichszwecken, als angewandt im Erwachsenen, z. B. mit Hilfe der Apparatur beschrieben von Miller J. H., Schinaberger J. H., Kraut J. A. und Gardner P. S.: Trans. Am.Soc. Artif. Intern. Organs 25, 404-408, 1979.
Für diese Lösungen, die gelöstes Kohlendioxyd enthalten, darf kein Entlüfter in der Dialyseapparatur benutzt werden.

Beispiel 42

Das folgende Beispiel illustriert den Gebrauch von Lösungen der Klasse I für Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie. Die heute häufigst benutzte Elektrolytlösung ist die Tabelle X Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a, enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, aber kein HCO&sub3;&submin;/CO² und keine Glucose; Ringer S. J. J.Physiol. 4:29, 1883, und 7:291, 1886 Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.a.1.Ringer's Injection 2.a.2. Lactat-Ringer's 2.a.3. Lactat-Ringer's (Commercial) 2.a.4. Acetat-Ringer's Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO² pH Σ mOsmol/L Anwendung i.v. Lösung
2.a.1. Facts and Comparisons, S. 50, Oct '81, Lippincott
2.a.2. Hartmann, A. F. J. Am. Med. Ass. 103: 1349, 1934
2.a.3. Facts and Comparisons, S. 50, Oct'81, Lippincott. Verbreitet gebraucht zur Zufuhr von Blutprodukten und in der Chirurgie.
2.a.4. Facts and Comparisons, S. 50, Oct. '81, Lippincott. Tab. X Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a (Forts.), enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, aber kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; und keine Glucose; s. Ringer S. J. J. Physiol. 4:29, 1883, und 7: 291, 1886 Einheiten mmol/Liter Normal-Plasma 2.a.5. Lact/Acat-Ringer's 2.a.6. Lact/Pyr-Ringer's 2.a.7. Dβ-HB/AcAc Ringer's 2.a.8. Redoxbalanzierte Ringer's Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO² pH Σ mOsmol/L Anwendung i.v. Lösung verbessert *Lösungen sind neu in diesem Bericht.
2.a.5. Fox et al J. Am.Med. Ass. 148: 827, 1952. Korrigiert abnormales Na/Cl Verhältnis, aber mit Hilfe von pathogenen organischen Anionen. Tabelle X Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a, enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, aber kein HCO&sub3;&submin;/CO&sub2; und keine Glucose; s. Ringer S. J. J. Physiol. 4:29, 1883, und 7:291, 1886 Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal - Plasma 2.a.1. Ringer's Injection 2.a.2. Lactat-Ringer's 2.a.3. Lactat-Ringer's (Commercial) 2.a.4. Acetat-Ringer's Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung i.v. Lösung
2.a.1. Facts and Comparisons, S. 50, Oct '81, Lippincott
2.a.2. Hartmann, A. F. J. Am. Med. Ass. 103: 1349, 1934
2.a.3. Facts and Comparisons, S. 50, Oct '81, Lippincott. Verbreitet gebraucht zur Zufuhr von Blutprodukten und in der Chirurgie.
2.a.4. Facts and Comparisons, S. 50, Oct '81, Lippincott. Tabelle X Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a (Forts.), enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, aber kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; und keine Glucose; s. Ringer S. J. J. Physiol. 4:29, 1883, und 7:291, 1886 Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.a.5. Lact/Acet-Ringer's 2.a.6. Lact/Pyr-Ringer's 2.a.7. Dβ-HB/AcAc Ringer's 2.a.8. Redoxbalanzierte Ringer's Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung i.v. Lösung verbessert *Lösungen sind neu in diesem Bericht.
2.a.5. Fox et al. J.Am. Med. Ass. 148: 827, 1952. Korrigiert abnormales Na/Cl Verhältnis, aber mit Hilfe von pathogenen organischen Anionen. Tabelle X Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a (Forts.), enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, aber kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; und keine Glucose; s. Ringer S. J: J. Physiol. 4:29, 1883, und 7: 291, 1886. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.a.9. Redoxbalanzierte Ringer's & Hohes K 2.a.10. Ionosol-D-CM (Abbott) 2.a.11. Plasmalyte (Travenol) 2.a.12. Isolyte S (McGaw) Polyionic R148 Polyionic 148 (Cutter) Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung verbessert 2.a.5, erniedrigt Ca £ Mg auf normal i.v. Electrolyttherapie wie 2.a.10. nicht im Redox-Gleichgewicht wie 2.a.10. PPi-Anhäufung *Lösungen sind neu in diesem Bericht.
2.a.10. Facts and Comparisons, Oct '81, S. 50.
2.a.11. Facts and Comparisons, Oct '81, S. 50.
2.a.12. Facts and Comparisons, Oct '81, S. 50. Tabelle X Elektrolytflüssigkeiten der Klasse 2a (Forts.), enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, aber kein HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; und keine Glucose; s. Ringer S. J. J. Physiol. 4:29, 1883, und 7: 291, 1886. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.a.13. Isolyte E (McGraw) 2.a.14. Delbecco's Pi gepufferte Kochsalzlösung 2.a.15. Krebs'Ringer-Phosphat Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung wie 2.a.10. Ungleichgewicht von NADP/NADPH Gewebskultur-Salzmischung Biochemische Versuche
2.a.13. Facts and Comparisons, Oct '81, S. 50.
2.a.14. Delbecco, R. Vogt, M. J. Exptl. Med. 99: 167-182, 1954.
2.a.12. Krebs, H. A. Hoppe-Seyle's Z. Physiol. Chem. 217: 193, 1933. Tabelle X Elektrolytlösungen der Klasse 2b, enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, ohne Glucose, aber mit Zusatz HCO&sub3;&supmin;/ CO&sub2;; s. Krebs, H. A. & Henseleit, K. A. Hoppe-Seyler's Z Physiol. Chem. 210: 33-66, 1932. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.b.1. Krebs-Henseleit 2.b.2. Redoxbalanzierte Ringer's & HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; & 2.b.3. Redoxbalanzierte Ringer's & HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; & Mg 2.b.4. Hohes HCO&sub3;&submin; Ringer's sine Redox-Gleichgewicht Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Gewebsinkubation Organperfusion Ersetzt alle bisherigen Lactat-Ringer-Lösungen Zum Blut-Ersatz Für Rx bei Acidose *Lösungen sind neu in diesem Bericht
2.b.2. zu 2.b.6. Bei Zusatz von Glucose würden alle diese Lösungen sich zur Peritonealdialyse eignen, d. h. wie Klasse 2.c. Ohne diese würden diese Lösungen die vorliegende Hämodialyse verbessern. Tabelle X Elektrolytlösungen der Klasse 2b (Forts.), enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, ohne Glucose, aber mit Zusatz HCO&sub3;&supmin;/ CO&sub2;; s. Krebs, H. A. & Henseleit, K. A. Hoppe-Seyler's Z Physiol. Chem. 210: 33-66, 1932. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.b.5. L/P Ringer's-Lactat HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; 2.b.6 Ringer's-Ketone HCO&sub3;&spplus;/CO&sub2; Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Altern. für 2.b.2. * Lösungen sind neu in diesem Bericht
2.b.2. zu 2.b.6. Bei Zusatz von Glucose würden alle diese Lösungen sich zur Peritonealdialyse eignen, d. h. wie Klasse 2.c. Ohne diese würden diese Lösungen die vorliegende Hämodialyse verbessern. Tabelle X Elektrolytlösungen der Klasse 2c, enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;; aber mit Zusatz von nichtionisierten Nährstoffen, wie Glucose, Fructose, Glyzerin. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.c.1. Lactat-Ringer's+5% Glucose 2.c.2. 1/2 Konz. Lactat Ringer's+2,5% Glucose 2.c.3. Acetat Ringer's + 5% Glucose 2.c.4. Ionosol B+5% Glucose (Abbott) Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung i.v. Therapie bei Dehydrierung i.v. Therapie wie 2.c.1 Parenterale Ernährung * Lösungen sind neu in diesem Bericht
2.c.1. Facts and Comparisons Oct'81, S. 52. Die hier zitierte Osmolarität erscheint inkorrekt (524 mOsm).
Der korrekte Wert ist wohl 550.5 mOsm.
2.c.2.-2.c.4. Facts and Comparisons. Oct '81, S. 52, Lippincott, St. Louis Tabelle X Elektrolytlösungen der Klasse 2c (Forts.), enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;, aber mit Zusatz von nichtionisierten Nährstoffen, wie Glucose, Fructose, Glyzerin. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.c.5. Dianel & 1,5% Glucose (Travenol) 2.c.6. Peritoneal-Dialyse, 4,25% Glucose (Am. McGaw) 2.c.7. Dianeal K-141&4,25% Glucose (Travenol) Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Peritonealdialyse * Lösungen sind neu in diesem Bericht
2.c.5.-2.c.7. Facts and Comparisons Oct '82, S. 704, Lippincott, St. Louis Tabelle X Elektrolytlösungen der Klasse 2c (Forts.), enthaltend 3 oder 4 Kationen, geeignet zum Kontakt mit Zellen, ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;, aber mit Zusatz von nichtionisierten Nährstoffen, wie Glucose, Fructose, Glyzerin. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.c.8. L/P, DβHb/AcAc Ringers & 5% Glucose 2.c.9. Na/Cl, L/P Balanzierte Ringer's und 5% Glucose Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Verbessert 2.c.1. betr. Redox-Gleichgew. & normales Na/Cl 2.a.6. mit Gluc., normales βHB/AcAc & normales Na/Cl-Verhältnis * Lösungen sind neu in diesem Bericht Tabelle X Elektrolytlösungen der Klasse 2d, zum Kontakt mit lebenden Zellen, enthaltend 3 oder 4 Kationen plus nichtionisierte Nährstoffe plus HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.d.1. Krebs-Serum-Substitut 2.d.2. Tyrode's Lösung 2.d.3. Veech's Redoxbalanzierte Salzlösung 2.d.4. Veech's R. B. Salz sine Pi cum 5% Glucose Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere (Glutamat) (Fumarat) Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Medien für Gewebsschnitte Für Leber-Perfusion Für i.v. oder allgemeinen Gebrauch als Ersatz von 2.b.1 & 2.d.1. * Lösungen sind neu in diesem Bericht
2.d.1. Krebs, H. A. Biochim. Biophys. Acta 4: 249-269, 1950
2.d.2. Tyrode, M. J. Arch. int. Pharmacodyn 20: 205, 1910. # Zur Anwendung der Leberperfusion mit Albumin, cf. Schmissek H. Biochem. Z. 336: 460, 1963.
2.d.3. ## Die offensichtl. Ladung am Gesamt-Pi in Gegenwart dieser Kationen ist etwa 1.46, nicht 1.8, wahrscheinlich infolge von Kationenbindung. Tabelle X Elektrolytlösungen der Klasse 2d (Forts.), zum Kontakt mit lebenden Zellen, enthaltend 3 oder 4 Kationen plus nichtionisierte Nährtoffe plus HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.d.5. Veech's R. B. Salz sine Pi Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L Anwendung Für i.v. & Peritonealdialyse * Lösungen sind neu in diesem Bericht Tabelle XI Hämodialyseflüssigkeiten des Standes der Technik. Für jüngste Diskussion s. Parsons F. W., Stewart W. K., Composition of Dialysis Fluids, in: Replacement of Renal Function by Dialysis; Drucker, M., Parsons, F. W. Maher, J. P. Eds., Martinus N&ijlig;hoff, Hingham; pp 148-170, 1983. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.d.6.Kolff 1947 2.d.7. Brigham 1952 2.a.16. Scribner's Acetat 1964 2.a.17. kommerzielles Acetat 1981 Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
2.d.6. Kolff, W. J. New Ways of Treating Uremia, J&A Churchill, London 1947.
2.d.7. Murphy, W. P., Swan, R. C., Walter, C., Weller, J. M., Merrill, J. P. J. Lab Clin Med. 40: 436, 1952. Im wesentlichen wie Krebs-Henseleit, aber niedrigeres Mg und Ca.
2.a.16. Mion, C. M., Hegstrom, R. M., Boen, S. I., Scribner, B. H. Trans. Soc. Artif. Intern. Organs 10: 110-113, 1964.
2.a.17. Hergestellt in Konzentraten von zahlreichen Formen. Die Durchschnittskonzentrationen sind unter 2.a.17. angegeben, cf. Parsons, F. M. & Stewart, M. K., oben als Titel zitiert. Tabelle XI Hämodialyseflüssigkeiten des Standes der Technik. Für jüngste Diskussion s. Parsons F. W., Stewart W. K., Composition of Dialysis Fluids, in: Replacement of Renal Function by Dialysis; Drucker, M., Parsons, F. W. Maher, J. P. Eds., Martinus N&ijlig;hoff, Hingham; pp 148-170, 1983. Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 2.d.18. Bjaelder,"niedriges" Acetat 1981 2.a.19. Bjaelder, "Hohes" Acetat 1981 2.b.2. Kraut HCO&sub3;&supmin; Essigsäure 1981 2.b.3. Cobe HCO&sub3;&supmin; Essigsäure Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L
2.a.18. Bjaelder et al. Nephron 27: 142-145, 1981. "Niedriges" Acetat macht den Patienten azidotisch, "hohes" Acetat beläßt ihn normal. Bjaelders Erklärung der Gründe für die Azidose sind inkorrekt.
2.b.2. Kraut, J. et al. Clin. Neph. 15: 181, 1981. Benutzte HCO&sub3;&supmin; und Essigsäure.
2.b.3. Kommerzielle Herkunft. Cobe Laboratories, 1201 Oak Street, Lakewood Colorado.
sogenannte "physiologische" oder "normale" Kochsalzlösung, enthaltend 0,9% NaCl in H&sub2;O in U.S.A. oder 0,95% in H&sub2;O in Großbritannien (s. Lösungen in Tabelle IX, 1a1 und 1a2, resp.). Diese Lösungen, worin das Milliäquivalenzverhältnis von Na/Cl 1 ist, sind deutlich verschieden von normalem, menschlichem Plasma, worin das Na/Cl-Verhältnis von 1.28-1.45 schwankt (N. Engl. J. Med. 283, 1285, 1970). Die Infusion solcher Lösungen wird seit langem als unerwünscht betrachtet, da sie zu dem pathologischen Zustand von "hyperchlorämischer Azidose" führt (Black D. A. et al. Lancet I, 353, 1953, und Harrison's Textbook of Medicine, 230-236, 1983). Das Ausmaß der Pathologie, durch Lösungen erzeugt mit einem Verhältnis von Na/Cl unter 1.28-1.45, hängt ab von:
(1) der Menge der Infusionslösung relativ zum Volumen und dem Elektrolytgehalt des intra- und extrazellulären H&sub2;O des bespülten Gewebes;
(2) der Infusionsrate der Lösungen;
(3) dem Ausmaß der existierenden Pathologie im Organismus, der mit der Flüssigkeit in Kontakt kommt;
(4) der Leistungsfähigkeit der Niere zur Ausscheidung des überschüssigen eingeführten Na&spplus; und Cl&supmin;.
In diesem Beispiel dient der Ersatz von Wasser- und Salzgehalt im Plasma der Ratte als Modell, das die Situation wiederspiegelt, die in einem Patienten vorliegt, wenn schwere Verbrennungen von über 50% der Körperoberfläche zum Verlust von Plasma H&sub2;O und Elektrolyten in Transsudaten und Blasen führen.
Drei Lösungen werden in der Behandlung angewandt: Standard 0,9% wässerige NaCl (1.a.1. in Tabelle IX) Standard-Lactat-Ringer's US (2.a.3. in Tab. X) und eine modifizierte, Redoxbalanzierte Ringer-Lactatlösung, enthaltend, in gleichgewichtsnahen Paaren gemäß der vorliegenden Erfindung [L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin;], [D-β-Hydroxybutyrat&supmin;]/[Acetoacetat&supmin;] und [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;] (2.b.2. in Tabelle X. Die Zusammensetzung der drei Flüssigkeiten ist in Tabelle XIII gegeben: Tabelle XIII Zusammensetzung der Flüssigkeiten Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 1.a.1. Isotonische NaCl 2.a.3. Lactat-Ringer's 2.b.2. R-B Lactat-Ringer's HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO² pH Σ mOsmol/L

METHODEN

250 gefütterte männliche Ratten werden anästhesiert und systematisch mit Benzin verbrannt, über ungefähr die untere Hälfte der Körperoberfläche. Eine Blutprobe wird jeder Ratte vor der Verbrennung und zwei Stunden nachher durch eine in die Rosenvene eingeführte Kanüle entnommen. Jedes Tier wird in ein Einschränkungskäfig gesetzt.
In die Rosenvene der anderen Seite wird eine Kanüle zur Messung des Plasmaelektrolytgehalts eingeführt. Fünf Minuten nach der Infusion der Elektrolytlösung wird Blut zur Elektrolytanalyse entnommen. Die Leber jeder Ratte wird entfernt, gefriergeklammert und die Redox- und Phosphorylierungsstände mit den oben beschriebenen Methoden gemessen (Veech et al., T. Biol. Chem. 254, 6538-6547, 1979).

ERGEBNISSE UND DISKUSSION

Man beobachtet, daß sich ½ Stunde nach der Benzinverbrennung eine Reihe wässernder Blasen über die untere Hälfte des Rattenkörpers entwickeln. Das Volumen der Transsudate in diesen Blasen enthält schätzungsweise (durch Messung der Oberfläche und Dicke) 4 ml Transsudat oder 250·0,07=17,5 ml Blutvolumen oder etwa 40% des durchschnittlichen Plasmavolumens der Ratte. Diese Schlußfolgerung wird bestätigt durch Messung des Hämatokrits, der 55% beträgt; Na&spplus; beträgt 155 mmol/l und Cl&supmin; 110 mmol/l Plasma infolge von Flüssigkeitsverlust. In der Kontrollratte ist der Hämatokrit 44%. Der Blutdruck sinkt in den behandelten Tieren, die Schlagzahl des Herzens steigt und die Harnproduktion hört auf.
Man zieht den Schluß, daß das behandelte Tier sich in hypovolämischem Schock befindet; 6 ml der 3 verschiedenen Lösungen werden nun infundiert durch die venöse Kanüle während der nächsten 10 Minuten, in drei verschiedenen Tiergruppen. Fünf Minuten nach Beendigung der Infusion werden Elektrolyte durch die Kanüle entzogen, die Tiere geopfert und die Leber gefroren. Die durchschnittliche Blut-Elektrolytkonzentration jeder der drei infundierten Tiergruppen ist in Tabelle XIV gezeigt.
Nachdem die Erfindung nun vollständig beschrieben wurde, wird es denen, die mit der Technik vertraut sind, klar sein, daß viele Änderungen und Modifikationen gemacht werden können ohne vom Sinn oder Rahmen der Erfindung abzuweichen.
Man findet, daß alle Tiere, die 0,9% Salzlösung (Lösung 1a1) bekamen, hyperchlorämische Azidose haben, mit einem Na&spplus;/Cl&supmin; Verhältnis von 1,22 und einem Plasma pH von 7,30. Tiere mit Ringer-Lactat (Lösung 2a3) behandelt haben alle Lactatazidose mit einem Plasma pH von 7,3 und erhöhtem [Lactat/Pyruvat] Verhältnis. Beide Tiergruppen haben ein niedriges Serum [HCO&sub3;&supmin;] und eine kompensierte Stoffwechselazidose, die sie zwingt, ihr CO&sub2; durch Hyperventilation zu beseitigen. Im Gegensatz dazu haben alle Tiere, die mit Lösung 2b2 (Redox-balanziertes Ringer- Lactat mit HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;) ein normales [Lactat/Pyruvat]-Verhältnis, ein normales [HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;]-Verhältnis und ein normales Plasma pH. Was noch wichtiger ist, erzielen alle diese Tiere den Ersatz von Wasser und Elektrolyten, der für das weitere Leben erforderlich ist, ohne daß dabei ein abnormales Na&spplus;/Cl&supmin; Verhältnis, ein Tabelle XIV Zusammensetzung des Plasmas nach Infusion Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma 1.a.1. Isotonische NaCl 2.a.3. Lactat-Ringer's 2.b.2. R-B Lactat-Ringer's HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO² pH Σ mOsmol/L
abnormaler Redox-Stand oder ein abnormales Phosphorylierungspotential entsteht. Man beobachtet keine Änderung des Atmungsrhythmus während der schweren lebensbedrohenden Situation. Lösung 2b2 stellt daher einen Fortschritt im Stand der Technik dar.
Tabelle 3 gibt die Ergebnisse der Leber-Gefrierklammerung wieder, um die Wirkung dieser Lösungen auf die Nucleotidverhältnisse in Leberzellen zu illustrieren. Demgemäß nähern sich diese Verhältnisse den Normalwerten nur in den Leberzellen der mit der Redox-balanzierten Ringer-Lactatlösung (Tabelle X, 2b2) behandelten Tiere. Man sieht, daß die Verabreichung von Na/Cl im Verhältnis von 1 : 1 zu keiner Änderung im cytoplasmatischen [NAD]/[NADH] führt, aber eine Erhöhung im cytoplasmatischen [ATP]/[ADP][Pi] verursacht. Ohne theoriegebunden sein zu wollen, so würde man doch die Erhöhung von [ATP]/[ADP][Pi] erwarten, gemäß der Gleichung 7, wie anderswo angegeben. Die konventionelle Ringer- Lactatlösung (2a3) führt zu einem tiefen und pathologischen Abfall des cytoplasmatischen [NAD&spplus;]/[NADH] zu Schwellen, wie sie mit alkoholischer Fettleber verbunden sind. Der Abfall des [ATP]/[ADP][Pi] ist natürlich vorherzusehen, denn der Redox-Stand des cytoplasmatischen NAD-Paares ist direkt und umgekehrt zum cytoplasmatischen [ATP]/[ADP][Pi] gekoppelt, wie Gleichung 5 zeigt.
Im Gegensatz hierzu bewirkt die neue Redox-balanzierte Ringer- Lactatlösung der vorliegenden Erfindung keine Abweichung vom Normalbereich des cytoplasmatischen [NAD&spplus;]/[NADH] und keine Änderung im [ATP]/[ADP][Pi] Verhältnis. Ersatz des nötigen Wassers und Elektrolytgehalts wurde erzielt ohne Azidose oder andere pathologische Wirkungen hervorzurufen, die durch die Anwendung von Na&spplus;/Cl&supmin; im Verhältnis von 1 : 1 oder von Standard-Ringer-Lactat beobachtet werden in dieser Reproduktion einer gewöhnlichen klinischen Situation.

Beispiel 43

Lösungsverwendungen zur parenteralen Ernährung

Das Verfahren ist identisch mit dem von Woods, Eggleston & Krebs angewandten (Biochem. J. 119, 501-510, 1970).

Tiere und Diäten

Weibliche Wistar Ratten, im Gewicht von 170-215 g, werden mit der Standard-Kleintierdiät ernährt.

Reagenzien

D-Glyzeroaldehyd, 1-α-Glyzerophosphat (Dicyclohexyl- Ammonium Salz) in 96% Reinheit der berechneten L-Form, und andere Substanzen, Nucleotide, Coenzyme und krystallisierte Enzyme.

Leberdurchströmung

Die Methode der Leberdurchströmung ist die von Hems, Ross, Berry & Krebs (1966) beschriebene. Das Perfusionsmedium ist die physiologische Salzlösung von Krebs und Henseleit (1932), enthaltend gewaschene, gealterte menschliche Erythrocyten. Rinder- Serumalbumin wird dialysiert in 10% Lösung bei 4ºC gegen dreimal gewechselte physiologische Salzlösung (Krebs-Henseleit) und begast mit CO&sub2;+O&sub2; (5 : 95).
Das Durchströmungsmedium von Hems et al. (1966) wird benutzt; es enthält anfänglich etwa 1 mM l-Lactat (0,87±0,05 umol/ml), 14; (Konzentration ± Standard Error of Mean, S.E.M.), geliefert von den Erythrocyten. Um die anfängliche Lactatkonzentration zu erniedrigen, werden die Erythrocyten 5mal mit 10· ihr Beispiel 42 Fall 1 Tabelle XV. Metabolitgehalt gefrier-geklammerter Leber in Ratten nach Infusionen von normaler Salzlösung, Ringer-Lactat und Redox-balanziertem Ringer-Lactat mit HCO&sub3;&supmin;/ CO&sub2; Were sind in umol/g Feuchtgewicht Normale Ratte 0,9% NaCl Infusion Ringer's Lactat Neues R-B-Ringers Lactat mit HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Glucose Glucose 6-P Dihydroxy-aceton-P 3-Phosphoglycerat L-Lactat Pyruvat Lactat/Pyruvat 3-PG/DHAP Beispiel 42 Fall 1 Tabelle XVI. Cofactorverhältnisse gefrier-geklammerter Leber nach Infusionen von 0,9% Salzlösung, Ringer-Lactat und Redox-balanziertem (R-B) Ringer-Lactat mit HCO&sub3;&spplus;/CO&sub2; Normale Ratte 0,9% NaCl-Infundierte Ratte Ringer' Lactat-Infundierte Ratte Neues R-B-Ringers Lactat mit HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; Freies Cytoplasmisches [NAD&spplus;]/[NADH] Freies Cyptoplasmisches [ΣATP]/[ΣADP] [ΣPi] M&supmin;¹ * bezeichnet signifikante Änderung bei P> 0,05
Volumen physiologischer Salzlösung gewaschen. Dadurch fällt die ursprüngliche Lactatkonzentration im Perfusionsmedium auf 0,23 umol/ ml ±0,02 (S.E.M.) ab. Das Medium wird mit CO&sub2;+O&sub2; während der Perfusion begast.
Zu 150 ml der Perfusionsflüssigkeit wird eine zureichende Menge von zwei parenteralen Nährlösungen gegeben, die eine enthaltend 10 mM D-Fructose aus einer Handelsquelle (5% Fructose in Electrolyte #75, Travenol, Facts and Comparison, August '83, 52b), die andere mit Glucose anstelle von Fructose, einem normalen Na/Cl-Verhältnis, mit Redox-balanziertem Lactat/Pyruvat und einem Überschuß von K&spplus; wie in Elektrolyt #75. Glucose tritt in die Stoffwechselsequenz an einem "sicheren Eintrittspunkt" ein, wie hier definiert. Die Zusammensetzung der verschiedenen Lösungen ist in Tabelle XVII gegeben.

Entnahme von Leberproben

Für die Analyse der Leber werden Proben rasch gefroren, in vivo oder während der Durchströmung, mit Anwendung der tiefgekühlten Klammern von Wollenberger, Ristau & Schoffa (1960). Die resultierende Scheibe von Lebergewebe wird in einem gekühlten Mörser zu einem feinen Pulver gemahlen unter häufiger Zugabe von flüssigem N&sub2;. Das Leberpulver wird in ein tariertes Zentrifugenglas, gekühlt in flüssigem N&sub2;, verbracht und 4 ml von eisgekühltem HClO&sub4; (6% w/v) pro Gramm Leberpulver werden zugefügt, unter ständigem Rühren. Man läßt das entstandene Gemisch auftauen; es wird dann homogenisiert im Zentrifugenglas mit einem Glaskolben bei langsamer Drehzahl. Das Homogenat wird für 30 Min. in Eis belassen, zentrifugiert und die entstehende klare Oberschicht wird mit 20% (w/v) KOH auf pH 6-7 gebracht, um den Überschuß an HClO&sub4; in der Form von KClO&sub4; niederzuschlagen. Die Analysen werden an der klaren Oberschicht ausgeführt.

Darstellung von Leberaldolase

Die Leber von großen Ratten (300-450 g) werden in situ durch Durchströmung mit kaltem isoosmolaren KCl entblutet und mit 4 Vol. KCl homogenisiert. Nach Homogenisierung bei 30,000·g Tabelle XVII Zusammensetzung der Flüssigkeiten Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose Fructose CO² pH Σ mOsmol/L Fußnoten zur Tabelle: (1) bedeutet: Normales menschl. Plasma (s. N. Engl.J. Med. 283, 1285, 1970). (2) bedeutet: 5 Gew.-% Fructose in Electrolyte #75 (käuflich bei Travenol s. Facts and Comparisons, Aug. '83, S. 52b). (3) bedeutet: 5% Glucose in Electrolytlösung zur parenteralen Ernährung, mit normalisiertem Na/Cl-Verhältnis und Redox-Stand. Eine solche Lösung ist eine Verbesserung im Vergleich mit Lösung 2 in dieser Tabelle.
für 20 Min. wird die Oberschicht mit (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4; fraktioniert, wie von Leuthardt und Wolfe (1955) beschrieben. Der Niederschlag wird in einem kleinen Volumen Wasser (0,3 ml/g Leber) aufgenommen und gegen 200 Vol. Wasser bei 0ºC dialysiert für 4 Std., mit stündlichem Wechsel. Die trübe Mischung wird zentrifugiert und 0,1 ml of 0,1 M EDTA wird zugegeben pro ml der klaren Oberschicht. Inkubation bei 25ºC für 1 Std. inaktivierte die Sorbitoldehydrogenase (EX 1.1.1.14) vollständig (Hers, 1956); andernfalls würde sie mit Fructose reagieren. Das Endpräparat, mit 35-45 mg Protein, wird bei -18ºC aufbewahrt und verliert nur etwa 30% seiner Aktivität in einem Jahr. Außer der Aldolaseaktivität enthält es auch Glycerin-1-Phosphat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.8) und Triosephosphat-Isomerase (EC 5.3.1.1).

Andere Aldolasepräparate

Gekühlte frische Ratten- und Kaninchengewebe werden in 14 Vol. 1 mM-EDTA homogenisiert und für 20 Min. bei 30,000·g zentrifugiert. Die Oberschicht wird ohne weitere Reinigung analysiert. Ein krystallisiertes Aldolasepräparat aus Kaninchenmuskel ist von Boehringer Corp. (London) erhältlich.

Analytische Methoden

ATP wird durch die Methode von Lamprecht & Trautschold (1963) bestimmt; ADP und AMP werden in der kombinierten Methode von Adam (1963) bestimmt. Pi wurde bestimmt mit der Methode von Berenblum & Chain (1938), wie von Martin & Doty (1949) modifiziert. Fructose-1-Phosphat wird mit der Methode von Eggleston (1970) bestimmt. Fructose-1,6-diphosphat, zusammen mit Gesamttriosephosphaten, wird gemessen mit der kombinierten Methode von Bücher & Hohorst (1963); Pyruvat, Phosphoenolpyruvat, 2- und 3- Phosphoglycerat werden der Reihe nach bestimmt (Czok & Eckert, 1963); die Nachweise für andere analytische Methoden sind wie folgt: α-Glycerophosphat (Hohorst, 1963 c); Glucose-6-Phosphat und Fructose-6-Phosphat (Hohorst, 1963 c); Glucose-1-Phosphat (Bergmeyer & Klotzsch, 1963); Glucose und Fructose (Klotzsch & Bergmeyer, 1963); die Summe von D-Glyceraldehyd und Glyzerin (Pinter, Hayaishi & Watson, 1967). Zur fluorimetrischen Bestimmung Tabelle XVIII Metaboligehalt in Leber (Nach 10minütiger Durchströmung) Werte in umol/g Feuchtgewicht D-Glucose D-Fructose Glucose 6-P Fructose 1-P Dihydroxyaceton-P 3 Phosphoglycerat Lactat Pyruvat * Fußnoten zur Tabelle (1) betrifft Leber vor Durchströmung (2) betrifft Durchströmung mit Lösung kommerziellen Ursprungs (3) betrifft Durchströmung mit Lösung 2 von diesem Patienten
sehr kleiner Konzentration von Glyceraldehyd-3-Phosphat und Dihydroxyaceton-Phosphat mit der Methode von Veech, Ra&ijlig;man, Dalziel & Krebs (1969) wird ein Teil der neutralisierten Oberschicht 1 Min. lang mit Florisil (100-200 U.S. Masche) geschüttelt, um Flavine zu entfernen, und ist rezentrifugiert vor Gebrauch. In Fructose-durchströmten Lebern, wo die Konzentration von Dihydroxyacetonphosphat erhöht ist, wird es mit der spectrophotometrischen Methode von Bücher & Hohorst (1963) bestimmt. IMP wird durch eine Kombination von papierchromatographischer Trennung (Krebs & Hems, 1953) und spectrophotometrischer Messung bestimmt. Eine Portion des enteiweißten Leberextrakts (0,1 oder 0,2 ml) wird auf einem 1 cm² Areal von Whatman No. 1 Chromatographiepapier unter Heißluft getrocknet. Duplikate, mit oder ohne Zusatz von IMP Standardlösung (10 ul, 2 mM Lösung) im gleichen Flecken, werden in absteigender Chromatographie mit Isobuttersäure-Ammoniak Lösungsgemissich entwickelt für 45-48 Std. bei Zimmertemperatur, wie von Krebs & Hems (1953) beschrieben. Nach Trocknung in einem Luftstrom werden die Papiere unter u.v. Licht von einer Chromatolite- Lampe (Hanovia Ltd., Slough, Bucks, UK.) examiniert und absorbierende Gebiete werden mit Bleistift umringt. Mitteldistanzen von der Startlinie sind: IMP 23 cm, ATP 27 cm, ADP 32 cm und AMP und Inosin 37 cm. IMP-Flecken und ein Kontrollareal von ähnlicher Größe oberhalb der Startlinie werden ausgeschnitten und in 4 ml 10 mM Kaliumphosphatpuffer von pH 7,0 geworfen. Nach gelindem, wiederholtem Mischen wird, nach 1 Std., eine 3 ml Probe entzogen und die Absorption bei 248 nm in 1 cm weiten Silicazellen im Zeiss-Spektrophotometer gemessen. Bei dieser Wellenlänge ist Emax·10³ für IMP=12,3 (Deutsch, 1952). Ausbeute mit Standardlösung beträgt 93-104% für das ganze Verfahren.

ERGEBNISSE

Die Metabolitwerte in gefriergeklammerter Leber sind in Tabelle XVIII angegeben. Infusion einer Fructoselösung in zureichendem Maß, um das Blut-Fructose-Niveau auf 10 mM zu erhöhen, erniedrigt Leber- und damit Blutglucoseschwellen zu 2,29 mM und erhöht Fructose-1-P mehr als 35fach, zu 8,7 umol/g. Benutzung von Glucoselösung zur Erhöhung der Blutzuckerschwelle zu 10 mM hat, im Gegensatz, keinen nennenswerten Effekt, abgesehen von einer kleinen Erhöhung von Glucose-6-phosphat.
In Tabelle XIX sehen wir, daß die Erhöhung von Blutfructose einen dreifachen Abfall an ATP und eine siebenfache Erhöhung von IMP bewirkt. Das Phosphat wird einfach von den Nucleotiden abgestreift, um Fructose-1-P zu bilden. Außerdem sinkt das anorganische Pi in der Leber von 4,2 auf 1,7 umol/g Gewicht ab. Im großen Ganzen ist es ein Bild tiefer Störung des intrazellulären Energiestoffwechsels; es kann vermieden werden durch die Benutzung der alternativen NaCl-Redox-balanzierten Lösung, die Nährstoffe mit "sicheren Eintrittspunkten" enthält.
In Tabelle XX sehen wir, daß das [NAD&spplus;]/[NADH] Verhältnis, berechnet aus dem [l-Lactat]/[Pyruvat] oder dem [Malat]/[Oxaloacetat] Verhältnis, mit Fructose aufs Doppelte ansteigt. Wie in der Gleichung der KGAP.DH+3 PGK vorhergesagt, ist dies von einem unglaublichen Anstieg des freien [ΣATP]/[ΣADP] [ΣPi] begleitet, zu 150,000 M&supmin;¹, den höchsten je verzeichneten Werten. Ob Gleichgewichtsnähe in einer solchen abnormalen Situation erreicht wird, steht hier nicht zur Frage. Vielmehr ist es klar, daß Fructose nicht nur die Gesamtmengen von Adeninnucleotiden erniedrigt (Tabelle XIX), sondern auch die thermodynamischen Beziehungen schwer verzerrt; damit stört es sehr den normalen Stoffwechsel der Leber. Lösung 2, dagegen, hat keinen Effekt, erstens weil sie das Prinzip des "sicheren Eintrittspunkts" nicht verletzt, und sodann, weil sie ein Gleichgewicht von pH, Redox-Stand und Na/Cl hat.
Das Beispiel illustriert auch den hier diskutierten Begriff der "sicheren Eintrittspunkte". Verbindungen in Lösungen, die in direkten Kontakt mit lebenden Zellen kommen ohne vorher durch die Darmwand zu passieren, um umgebaut zu werden, werden hier als solche bezeichnet, die sichere Eintrittspunkte haben. Mitglieder der Gruppe mit sicheren Eintrittspunkten, die in Flüssigkeiten in direktem Kontakt mit Zellen enthalten sind und die in Konzentrationen von mehr als 3 mmol/l benutzt werden können, sind: l-Lactat/Pyruvat, d-β-Oxybutyrat/Acetoacetat und D-Glucose. Tabelle XIX Gehalt von Nucleotiden und Pi in der Leber Werte in umol/g Feuchtgewicht Kontrolle Fructose-Lösung Glucose-Lösung metabolisch aktives Pi Tabelle XX Anwendung von Lösungen der Klasse II zur parenteralen Ernährung: Leber-Nucleotidverhältnisse Beispiel 2: Kontroll-Leber Leber durchströmt mit parenteralem Nährstoff (1) Freies Cytoplasmisches [NAD&spplus;]/[NADH] Freies Cytoplasmisches [ΣATP]/[ΣADP] [ΣPi] M&supmin;¹ * Das freie cytoplasmische [ΣATP]/[ΣADP] [ΣPi] wird nach Gleichung 5 berechnet in diesem Bericht, cf. Veech, R. L. et al, J. Biol. Chem. 254, 6538-6547, 1979.
Die obere Konzentrationsgrenze, in der diese Substanzen angewandt werden können, hängt ab von der Stoffwechsel- und klinischen Situation und keine obere Grenze kann ohne eine solche Kenntnis gesetzt werden. Indessen liegt die Summe von Lactat und Pyruvat gewöhnlich auf einem Niveau von 10-12 mmol/l im gesunden Erwachsenen während Körperübungen und die Summe von β-Oxybutyrat und Acetoacetat, nach einer dreitägigen Fast, ist im gesunden Individuum im Bereich von 5-7 mmol/l Plasma (s. Cahill G. F. & Aoki T. T. in Cerebral Metabolism and Neural Function (1980), Passoneau J.V., Hawkins R. A., Lust W. D. und Welsh F. A. Eds. pp 234-242, Williams & Wilkins, Baltimore). Man kann daher diese Konzentrationen als im "Normalbereich" betrachten und sie können in den meisten Fällen ruhig angewandt werden, vielleicht nur mit Ausnahme von Ketonuria in Graviden, wo die Entscheidung des Arztes vom klinischen Notstand bedingt ist (s. Rudolf M. C. J. & Sherwin R. S.,Clinics in Endocr. & Metab. 12, pp 413-428, 1983).
Die Toxizität von Blutglucose oberhalb von 13 mmol/l ist in den Arbeiten der "University Diabetes Group" gut dokumentiert und muß im Urteil des Arztes gegen den Kalorienbedarf des Patienten abgewogen werden. Wie hier gezeigt, ist jedoch Glucose viel weniger toxisch als Fructose.
Verbindungen, die nicht als "sichere Eintrittspunkte" zur Stoffwechselbahn parenteral benutzt werden dürfen, die aber in der heutigen Praxis so benutzt werden, sind: Acetat, Glyzerin, Lactat (ohne Pyruvat), Pyruvat (ohne Lactat) und Fructose.
Die Methoden, die für dieses Beispiel angewendet wurden, sind in folgendem Nachweis zu finden: Woods H. F., Eggleston L. V. & Krebs H. A., The cause of the accumulation of fructose 1-P in fructose loading. Biochem. J. 119: 501-510, 1970.

Beispiel 44

Anwendung von Lösungen der Klasse II zur Peritonealdialyse

Das hier benutzte Verfahren gleicht dem von Klein & Williamson angewandten (Biochem. 24, 459-464, 1982).

Tiermaterial

66 männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 213 ±35 g zur Zeit des Todes werden verwendet. Es bestehen keine signifikanten Unterschiede im Durchschnittskörpergewicht der Versuchsgruppen. Sie werden mit einer Standard Kleintierdiät und Wasser ad libitum ernährt, in einem Tierhaus mit Licht-an von 8.00 bis 20.00 Uhr. Chronische Urämie wird durch die Technik der &sup5;/&sub6; bilateralen Nephrektomie erzeugt (Morrison, 1966). Man erlaubt den urämischen Ratten etwa 14 Tage zur Erholung von der letzten Operation vor Verwendung.

Peritonealdialyse-Lösungen

Eine kommerzielle Peritonealdialyse-Lösung wird verwendet, enthaltend 45 mmol/l Acetat, und 1,5% Glucose, zum Vergleich mit einer neuen Dialyse-Lösung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 3). Die Zusammensetzung der beiden Lösungen wird in Tabelle XXI verglichen. Kontrollratten erhalten lediglich Glucose, um ihre Blutzuckerschwellen auf die Höhe der dialysierten Tiere zu bringen.
Die Methoden zur Messung der Lebermetaboliten sind die von Veech. Sie sind ausführlich in der Literatur beschrieben (Veech et al., J. Biol. Chem. 254, 6538-6547, 1979; Veech, Eggleston & Krebs, Biochem. J. 115, 609-619, 1969 und Veech et al. FEBS Letters 117, K 65-72, 1980).
Die Metabolitenwerte in Rattenleber nach einer 70minütigen Peritonealdialyse sind in Tabelle XXII angegeben.
In Tabelle XXIII sind die Änderungen im Gehalt der Leber an divalenten Kationen, Pi, PPi und gesamt-metabolisierbaren Phosphatverbindungen nach obiger Behandlung angegeben.
Man sollte nicht vergessen, daß normale Hämodialyse mit 35 mmol/l Acetat eine abnormale Erhöhung von PPi ab zu 100mal normal verursacht, mit Vervierfachung von Leber-Ca auf Kosten der Calciumlager im Knochen. Es ist somit auf jede Weise übertrieben. Lösungen mit einem Gehalt von 35 mmol/l Acetat machen etwa 80% der gegenwärtig zur Hämodialyse in USA benutzten aus. Der erhöhte Pi-Gehalt während der Acetatdialyse, hier demonstriert, bleibt in der Leber verborgen und wird nach der Dialyse ins Blut entleert. Damit erklärt sich, weshalb solche Patienten noch lange hyperphosphatämisch bleiben, was zu mancher Pathologie führt, die man gegenwärtig in chronischen Dialysepatienten findet. Tabelle XXI Zusammensetzung von Dialyseflüssigkeiten Einheiten mmol/Liter Normal-Plasma Handelsflüssigkeit Neue Flüssigkeit Na K Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg Σ mEq Kationen Cl HCO&sub3; ΣPi SO&sub4;&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat Lact/pyr D-β-HObutyrat Acetoacetat β-HB/AcAc Acetat Andere Σ mEq Anionen Na/Cl Glucose CO&sub2; pH Σ mOsM * Fußnoten zur Tabelle (1) bedeutet: Normalplasma (N. Engl.J. Med. 283, 1285, 1970) (2) bedeutet: Handels-Peritonealdialyse-Flüssigkeit mit 1,5% Glucose. American McGaw, Facts and Comparisons, Oct. 1982, S.704. (3) bedeutet: die neue verbesserte Peritonealdialyseflüssigkeit, formuliert in dieser These, soll der idealen Handelsflüssigkeit nahe kommen. Diese neue Flüssigkeit soll nicht als ideal betrachtet werden, sondern soll nur illustrieren, weshalb Acetat nicht gebraucht werden soll. Eine bessere Flüssigkeit würde auch HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;, Lactat/Pyruvat und β-HB&supmin;/AcAc enthalten, würde aber ein erhöhtes Na/Cl-Verhältnis von 1,38-1,41 haben und würde so die Alkalireserve in chronisch-azidotischen Patienten vermehren. Cl&supmin; wäre 100 mmol/l, HCO&supmin; 34, [CO&sub2;] 1,7 mmol/l, als Beispiel einer gemäß den hier skizzierten Prinzipien konstruierten Flüssigkeit. Solche Flüssigkeiten haben (1) Redox-Gleichgewicht und damit normales Phosphorylierungspotential, erzielt durch (2) zwei gleichgewichtsnahe Paare, um ein normales NaCl Verhältnis von normaler Molarität zu erzeugen und (3) weniger pathologische Konsequenzen zu bewirken als es der Fall mit der gegenwärtigen Technik ist. Tabelle XXII Kontrolle Acetat-Peritonealdialyse Redox-balanzierte Dialyse-Flüssigkeit Werte in mmol/l Leberfeuchtgewicht Anzahl (N) Dihydroxyaceton P 3-Phosphoglycerat l-Lactat Pyruvat d-Beta Hydroxybutyrat Acetoacetat Acetat Tabelle XXIII Änderungen im Mg-, Ca-, u. PPi-Gehalt der Rattenleber während Dialyse Werte in umol/g Leberfeuchtgewicht Kontrolle Acetat Dialyse Änderung durch Acetatdialyse Neue Dialyse Änderung durch neue Dialyse Ca Mg Anorganisches Pyrophosphat (PPi) ΣAdenin - Nucleotide ΣGuanin - NucleotideΣ Glycolitisches Pi Σ Metabolisches Pi von allen gemessenen Metaboliten
Die in Tabelle XXIII vorgestellten Daten zeigen deutlich, daß Peritonealdialyse mit acetathaltigen Flüssigkeiten zu groben Steigerungen von anorganischem Pyrophosphat (PPi) und Calcium in der Leber führt. Obwohl nicht allgemein anerkannt, anorganisches Pyrophosphat ist ein wichtiger Kontrollfactor im Zellstoffwechsel (s. Lawson J. W. R. et al. in Gluconeogenesis 1976, Hanson, R. W. & Mehlman M. A., Eds., pp 481-511, John Wiley & Sons, New York). Änderungen von PPi sind deshalb vermutlich von großer Bedeutung. Der 70% Anstieg in Lebercalcium ist offensichtlich groß und von potentieller Bedeutung wegen der wichtigen Rolle, die Calcium als Aktivator vieler intrazellulärer Proteinkinasen spielt.
Schließlich zeigt Tabelle XXIII, daß Acetat einen raschen Anstieg von 4,2 umol/g Feuchtgewicht der schnell metabolisierenden Leberphosphatverbindungen veranlaßt. Der Überschuß von ΣPi kommt aus dem Blut und anderen Phosphatreserven. Wenn Acetat ganz metabolisiert ist, kehrt dieses Phosphat ins Blut zurück, wo Pi 1-1,45 mmol/l beträgt. Da Leber und Blut im Erwachsenen ungefähr gleiches Gewicht haben, muß diese Bewegung des ΣPi aus der Leber unvermeidlich zur Hyperphosphatämie führen, eine der hauptsächlichen und beharrlichsten pathologischen Folgen von Urämiebehandlung mit Dialyse in der vorherrschenden Technik. Diese beharrliche Erhöhung des Blut-Pi führt zu chronischem Hyperparathyroidismus, Hypocalcämie, beschleunigter Knochenerkrankung, ectopischer Gewebeverkalkung und vielen anderen Ursachen von Morbidität und sogar Mortalität in chronischen Nierenleiden. Da Phosphat sich in der Leber anhäuft während der Acetatdialyse, ist es wirksam dem wohltätigen Einfluß entzogen, welchen die Dialyse zu erzielen versucht, nämlich die Entfernung von überschüssigem aus der Nahrung stammendem ΣPi, die vom Patienten während der Interdialyseperiode eingenommen wird.
Offensichtlich verursacht die Anwendung von Acetat in der Peritonealdialyse-Flüssigkeit einen signifikanten Abfall im freien cytoplasmatischen [NAD&spplus;]/[NADH] und eine sogar tiefere Abnahme des cytoplasmatischen [ΣATP]/[ΣADP] [ΣPi] Verhältnisses. Das ist so, weil das freie [NAD&spplus;]/[NADH] Verhältnis im Zellplasma direkt mit dem freien cytoplasmatischen [ΣATP]/[ΣADP] [ΣPi] durch Gleichung 5 verbunden ist (s. Veech et al., J. Biol. Chem. 254, 6538-6547, 1979). Auf Seite 704 in Facts and Comparisons, Oktober 1982, findet man eine Liste von 16 Peritonealdialyse- Flüssigkeiten, enthaltend 35-45 mmol/l (d,l)-Lactat in Peritonealdialyse-Lösungen, hergestellt von 4 verschiedenen Firmen. Diese Lösungen, außer den 7 acetathaltigen Peritonealdialyselösungen im Handel, stellen den derzeitigen Stand der Technik dar. Keine dieser Lösungen ist imstande, ein normales Na/Cl Verhältnis herzustellen, wie das hier als erstrebenswert beschrieben ist.
Man braucht kein Beispiel für die Wirkung der Anwendung von 35-45 mmol/l l-Lactat allein. Aus den hier vorgestellten Thesen geht klar hervor, daß solche Lösungen ganz und gar ohne Redox-Gleichgewicht sind und im Gegenteil tiefe Lactatazidose erzeugen, mit pathologischer Abnahme von freiem cytoplasmatischem [NAD&spplus;]/[NADH] und von freiem cytoplasmatischem [ATP]/[ADP] [Pi], mit dem es nach Gleichung 5 verbunden ist. Es ist weiterhin klar, daß Redox-balanzierte Lösungen, nach den hier beschriebenen Prinzipien dargestellt, einen Fortschritt in der jetzigen Technik bedeuten.
Tabelle XXIV zeigt die Resultate für die Redox- und Phosphorylierungsstände, nach Berechnung gemäß Gleichungen 4 und 5. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± S.E.M.

Beispiel 45

Hämodialyse

Mit der gegenwärtig hauptsächlich benutzten Apparatur (s. Keshaviah et al., CRC Critical Reviews in Biomedical Engineering 9, 201-244, 1983) und mit der meist benutzten Dialyseflüssigkeit im jetzigen Stand der Technik, worin 35-45 mmol/l Na Acetat verwendet wird, um die Anionenlücke zu korrigieren (s. Parsons F. M. & Stewart W. K., The Composition of Dialysis Fluid in Replacement of Renal Function by Dialysis, 2nd ed. 1983, Drukker W., Parsons F. M. & Maher J. F. Eds., pp 148-170, Martinus, N&ijlig;hoff, Hingham) kann man offensichtlich die Effekte einer solchen Behandlung auf Körperorgane, wie die Leber, voraussehen. Tabelle XXIV Kontrolle Acetat-Dialyse Neue Dialyse Cytoplasmisch, freies [NAD&spplus;]/[NADH] Mitochondriales freies [NAD&spplus;]/[NADH] Cytoplasmisches [ΣATP]/[ΣADP] [ΣPi] M&supmin;¹ * bedeutet signifikante Abweichung bei P> 0,05

Methoden

Ratten werden urämisch gemacht, wie im vorausgehenden Beispiel beschrieben. Nach 5 Tagen werden sie gefastet, an einen Miniatur-Dialyseapparat angeschlossen, heparinisiert und mit zwei verschiedenen Lösungen dialysiert, von denen die eine den gewöhnlichsten Typ gegenwärtig benutzter Hämodialyselösungen repräsentiert und die andere, wo die Anionenlücke geschlossen wird ohne die Anwendung von HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Statt dessen werden l-Lactat/Pyruvat und d-β-Oxybutyrat/Acetoacetat hierzu benutzt, entsprechend den Lösungen der Klasse 2a in diesem Bericht, z. B. Lösung 2.a.8. Selbstverständlich ist es nicht meine Schlußfolgerung, daß eine Lösung wie 2.a.8. die beste Lösung für den Zweck ist, aber ich werde zeigen, daß sie der vorherrschenden Technik überlegen ist und daß sie in den meisten existierenden Apparaten, die Entlüfter enthalten und acetathaltige Hämodialyseflüssigkeiten benützen, angewendet werden kann (Keshaviah et al. CRC Critical Reviews in Biomedical Engineering 9, 201-244, 1983). Einige wenige Maschinen, etwa 1 von 10, in den Dialyse-Zentern, die ich besuchte, sind vom Typ beschrieben von Miller J. H. et al., Trans. Am. Soc. Artif. Internal Organs 25, 404-408, 1979. Diese Maschinen können HCO&sub3;&supmin;-haltige Lösungen verwenden. HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;-Lösungen sind vorzuziehen.
Die Zusammensetzungen der Lösungen in den zwei Beispielen sind in Tabelle XXV angegeben. Tabelle XXV Hämodialyseflüssigkeiten für urämische Ratten Einheiten mmol/Liter Flüssigkeit Normal-Plasma Übliche Hemodialyse-Lösung Redox-balanzierte Hemodialyse-Lösung Na&spplus; K&spplus; Ca Freies Ca²&spplus; Mg Freies Mg²&spplus; Σ mEq Kationen Cl&supmin; HCO&sub3;&supmin; ΣPi SO&sub4;²&supmin; L-Lactat&supmin; Pyruvat&supmin; Lact/pyr D-β-HObutyrat&supmin; Acetoacetat&supmin; β-HB/AcAc Acetat&supmin; Andere Σ mEq Anionen Na&spplus;/Cl&supmin; Glucose od. and. CO&sub2; pH Σ mOsmol/L * Fußnoten zur Tabelle (1) Die Zusammensetzung der gewöhnlichen Hämodialyselösung ist von Parson & Stewart 1983 (loc. cit.) entnommen. (2) Die Zusammensetzung der Lösung 2.a.8. ist diesem Bericht entnommen, abgesehen davon, daß das Lactat/Pyruvat Verhältnis auf 17 vermindert wurde, um sie der Abwesenheit von Glucose anzupassen, da die meisten der heute benutzten Hämodialyseflüssigkeiten Acetat ohne Glucose enthalten. Diese Zusammensetzung wurde gewählt zum Vergleich mit der heutigen Acetat-Hämodialyse-Technik. Diese Lösung sollte nicht als ideal oder sogar empfohlen betrachtet werden, sondern vielmehr als eine Illustrierung.
Die Ratten werden 4 Stunden lang mit den Lösungen 1 und 2 (Tabelle XXV dialysiert. Sie werden dann getötet und die Leber wird gefriergeklammert. Eine Gruppe normaler Ratten, gefastet für 48 Stunden, wird ebenfalls getötet und die Leber gefriergeklammert, um als Kontrolle zu dienen. Die Metaboliten werden bestimmt, wie beschrieben.
Wir sehen in Tabelle XXVI, daß sowohl die Acetat-, wie die neue Redox-balanzierte Dialyseflüssigkeit, den Zucker und die erste Stufe der Gluconeogenese in der Leber erhöhen. In Acetatdialyse geschehen Veränderungen entlang der ganzen gluconeogenetischen Bahn; auch ändert sich das Verhältnis eines Metaboliten zum andern.

Tabelle XXVI hier

In Tabelle XXVII sind die Veränderungen der kontrollierenden Cofactorenverhältnisse nach den zwei Dialysebehandlungen wiedergegeben. Tabelle XXVII Freie Nucleotidverhältnisse in gefriergeklammerter Rattenleber nach Acetat- und Redox-balanzierter Hämodialyse. Mittelwerte ±S.E.M. Ein * zeigt eine signifikante Differenz von Kontrollwerten an (P< 0,02). (n) Fastende Kontrolle (13) Acetat-Dialyse (10) Redox-balanzierte Dialyse Tabelle XXVI Leber-Metaboliten von Ratten, dialysiert mit Acetat-Dialyseflüssigkeit, im Vergleich mit der neuen Redox-balanzierten Dialyseflüssigkeit ohne HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2;. Die Resultate sind Mittelwerte ±S.E.M. in nmol/g Feuchtgewicht. Ein * bezeichnet eine signifikante Differenz von Normalratten (P< 0,05, Student's T-Test). Unbehandelte fastende Ratten Kommerzielle Acetat-Dialyse Neue Redox-balanzierte Dialyse
In Tabelle XXVII sehen wir, daß Acetatdialyse die Oxydation des mitochondrialen [NAD&spplus;/[NADH] Verhältnisses und eine Abnahme des freien cytoplasmatischen [NADP&spplus;]/[NADPH] Verhältnisses verursacht, während die Redox-balanzierte Dialyse keine Veränderung bedingt, wie aus dem Isocitrat/α-Ketoglutarat-Verhältnis hervorgeht.
Die Ergebnisse der Messung von dem Ca-, Mg-, Phosphat- und Pyrophosphatgehalt der Rattenleber nach Acetatdialyse im Vergleich mit der Redox-balanzierten Hämodialyse sind in Tabelle XXVIII angegeben. Tabelle XXVIII Änderungen von Mg, Ca und Phosphatverbindungen in Rattenleber nach Acetat versus Redox-balanzierter Hämodialyse Kontrolle Acetat-Dialyse Redox-balanzierte Dialyse
Aus Tabelle XXVIII geht hervor, daß Acetatdialyse das anorganische Pyrophosphat 200fach erhöht, während es sich nach Redox-balanzierter Dialyse nicht ändert. Acetat-Hämodialyse erhöht das Lebercalcium aufs dreifache; Redox-balanzierte Dialyse macht keinen Unterschied. Acetat-Hämodialyse erhöht das gesamte metabolisierbare Leberphosphat um 8,8 mmol/g, während Redox-balanzierte Dialyse es nur um 0,5 mmol/g erhöht (oder 16mal weniger). Das "verborgene" Phosphat, das nach Acetat-Hämodialyse Dialyse-unzugänglich ist, ist das größte je gesehene. Die Stoffwechselpathologie ist daher noch ernstlicher als im Beispiel 44.

Beispiel 45

Lösungen der vorliegenden Erfindung regulieren nicht nur den Redox-Stand und die Phosphorylierung, sondern tendieren auch dazu, die folgenden Zustände zu normalisieren:
(1) die Verteilung von Wasser zwischen intra- und extrazellulärer Flüssigkeit,
(2) die Verteilung von anorganischen Elektrolyten (Na&spplus;, K&spplus;, Cl&supmin; und Ca²&spplus;) zwischen intra- und extrazellulärer Flüssigkeit und
(3) das Transmembranpotential, ΔE.
Die folgenden Gleichungen drücken die unterliegenden wissenschaftlichen Gesetze aus:
Gleichung 0 - Das zweite thermodynamische Gesetz J. Willard Gibbs, On the Equilibrium of Heterogeneous Substances, J. Conn. Acad. Sci. 1876: 111, 323.
0-1 Definierung der Gibbs-freien Energie und anderer Eigenschaften des Zustands: G=H-TS
wo G=Gibbs freie Energie
H=Enthalpie oder Wärmegehalt
T=absolute Temperatur
S=Entropie oder Zustand der Zufälligkeit oder Unordnung
0-1a Entropie ist schärfer definiert, statistisch und in Quantummechanik, in der Boltzmann Gleichung:
S=kB lnΩ
wo S=Entropie
kB=Boltzmann Konstante=R (Gaskonstante)/Avogadro's Zahl (1,38·10&supmin;²³ J/ºK)
Ω=Entartung
0-2 ΔG=ΔH-TΔS
0-3 Standard freie Energie ΔG&sup0;
ΔG=ΔG&sup0;+RT ln [Produkte]/[Reaktanten]
wo R=Gaskonstante=1,987 Calorien/ºK mol und ºK273+ºC
T=ºK
ln=2,303 log&sub1;&sub0;
0-3a ΔG&sup0;=-RT ln K eq
wo Keq=[Produkte]/[Reaktanten]
0-4 Bei Gleichgewicht ΔG=0, so in A+B C+D
ΔG=-RT ln Keq+RT ln [C] [D]/[A] [B]
wo [ ]=Aktivität oder Konzentration
I Gleichung 1 - Die Henderson-Hasselbalch Gleichung
Der hauptsächliche Puffer und Kontroller des intra- und extrazellulären pH. Henderson L.J., Blood, A Study in General Physiology, Silliman Lectures, Yale Univ. Press, 1928.
1.a pH=pKa'+log [HCO&sub3;&supmin;]/[CO&sub2;]
wo pKa'=6,10 at 38ºC und Serumkonzentrationen von Elektrolyten
1.b Die CO&sub2;-Löslichkeit in Flüssigkeit, d. h. CO&sub2;-Gas+H&sub2;CO&sub3; in Lösung, aus
CO&sub2;+H&sub2;O H&sub2;CO&sub3;
[CO&sub2;] in mmol/l=pCO&sub2; in mm Hg/760 mm Hg · α·ml CO&sub2;/ml H&sub2;O/-22,26 l/mol · 1000 mmol/mol
αCO&sub2;=0,553/ml Serum H&sub2;O bei 38º, nach Van Slyke D. D., J. Biol. Chem. 73, 765-799, 1928.
1.c Das pH einer bikarbonathaltigen Lösung mit Zusatz einer Karboxylsäure, wie Essigsäure, Milchsäure oder Acetessigsäure, mit einem pK' im Bereich von 3-4, wo aber die HCO&sub3;&supmin;-Konzentration viel größer ist als die Karboxylsäurekonzentration, beträgt:
Zusatz von 1,8 mmol/l Milchsäure+0,2 mmol/l Brenztraubensäure zu 25 mmol/l NaHCO&sub3; führt zu folgendem pH:
II Donnan Gleichgewichtsgleichung
Donnan F. G. Z. Electrochem. 17: 572, 1911
Donnan F. G. Chem. Rev. 1: 73-90, 1924 [ ]=Aktivität=Konzentration
A=nicht-diffusibles Polyanion
z=Valenz des Polyanions
1. Nach Gibbs (Eqn 0)
oder:
Damit:
und für Polyvalente:
2. Nach dem Gesetz der elektrischen Neutralität:
[Na&spplus;]&sub2;=[Cl&supmin;]&sub2;
[Na&spplus;]&sub1;=[Cl&supmin;]&sub1;+Z [A²&supmin;]&sub1;
3. Quadratische Gleichung
Beispiel: Angenommen, Albumin gegen 100% CO&sub2;/3,13 mM NaHCO&sub3;&supmin;-Puffer dialysiert. Albumin in 1,17 mM, d. h. 8%iger Lösung. Hypothetisch, halte die Albuminladung bei -20/mol
Gleichung 2: Multikomponent-Donnan-Gleichgewichtssystem für Lösungen wie Hämodialyse von Blutplasmaelektrolyten, wo Δp=0 und alle Bestandteile mit Ausnahme von Albumin permeabel sind. Subskript o in Dialyseflüssigkeit, Subskript i in Patientenplasma, Δp=Druckdifferenz.
2.a
Angabe der elektrischen Neutralität auf beiden Seiten einer ladungsfreien Membran.
2.b.1.
[Na&spplus;]o+[K&spplus;]o+2[Ca²&spplus;]o+2[Mg²&spplus;]o=[Cl&supmin;]o+[HCO&sub3;&supmin;]o+1,8[Pi&supmin;1,8]o+[lac&supmin;]o+[pyr&supmin;]o+[acac&supmin;]o+[βHB&supmin;]o+[acet&supmin;]o
2.b.2.
[Na&spplus;]i+[K&spplus;]i+2[Ca²&spplus;]i+2[Mg²&spplus;]i=[Cl&supmin;]i+[HCO&sub3;&supmin;]i+1,8[Pi&supmin;1,8]i+[lac&supmin;]i+[pyr&supmin;]i+[acac&supmin;]i+[βHB&supmin;]i+[acet&supmin;]i+z[protz&supmin;]i
Verteilung von Kationen auf beiden Seiten der Membran
2.c.
[K&spplus;]i=[K&spplus;]o{[Na&spplus;]i/[Na&spplus;]o}; [Ca²&spplus;]i{[Na&spplus;]i/[Na&spplus;]o}²; [Mg²&spplus;]o=[Mg²&spplus;]{[Na&spplus;]i/[Na&spplus;]o}²
Verteilung von Anionen
2.d.
[Cl&supmin;]i={[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}[Cl&supmin;]o; [HCO&sub3;&supmin;]i={[Na&spplus;]i}[HCO&sub3;&supmin;]o;
[acet&supmin;]i={[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}[acet&supmin;]o; [Pi]i={[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}/[Na&spplus;]i}1,8[Pi]o;
[lac&supmin;]i={[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}[lac&supmin;]o; [pyr&supmin;]i={[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}/[Na&spplus;]i}[pyr&supmin;]o;
[acac&supmin;]i={[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}[acac&supmin;]o; [βHB&supmin;]i={[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}/[Na&spplus;]i}[βHB&supmin;]o
Lösung der Gleichung für eine Dialyseflüssigkeit bekannter Zusammensetzung für [Na&spplus;]i/[Na&spplus;]o
2.e.
{[Na&spplus;]i/[Na&spplus;]o}{[Na&spplus;]o+[K&spplus;]o}+2{[Na&spplus;]i/[Na&spplus;]o}{[Ca²&spplus;]o+[Mg²&spplus;]o} = {[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}{[Cl&supmin;]o+[HCO&sub3;&supmin;]o+[acet&supmin;]o+[lact&supmin;]o+[pyr&supmin;]o+[acac&supmin;]o+[βHB&supmin;]o} + 1,8{[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}0,8[Pi]o+z{[Na&spplus;]o/[Na&spplus;]i}[protz&supmin;]
und
2.f.
{([Na&spplus;]o+[K&spplus;]i)/[Na&spplus;]o²}[Na&spplus;]i²+{2([Ca²&spplus;]o+[Mg²&spplus;]o)/[Na&spplus;]o³}[Na&spplus;]i³ - z{[protz&supmin;]/[Na&spplus;]o}[Na&spplus;]i-{1,8[Pi]o[Na&spplus;]o0,8}[Na&spplus;]i-0,8 = [Cl&supmin;]o+[HCO&sub3;&supmin;]o+[acet&supmin;]o+[lact&supmin;]o+[pyr&supmin;]o+[acac&supmin;]o+[βHB&supmin;]o
Plasma-[Konzentration]=0,935·Plasma-H&sub2;O-[Konzentration]
III Eqn 3. Nernst-Gleichung -ΔE Nernst W. Theoretical Chemistry, 4th Edition, 1904, McMillan, London und Silliman Lecture, 1906, Yale U. Press, New Haven.
3.
oder
wobei
bei 38ºC=T311ºK
R=die Gaskonstante=8,314 Joule/Grad/Mol
n=Anzahl der Equivalente
F=das Faraday=96,494 Coulomb
ΔE=Potential in Volt
Zur Umwandlung von ln zu log&sub1;&sub0;, multipliziere mit 2,303. Cf. Cornell, N. Anal. Biochem. 102: 326-331, 1980, Hetr. isolierte Hepatocyten von fastenden Ratten in Krebs-Henseleit Lsg.
ΔE=-0,0305 V oder -30,5 mV
and für Katzenhirn cf. Eccles J. C. The Physiology of Nerve Cell, Johns Hopkins U Press, Baltimore, 1957.
ΔE=-0,0705 V oder -70,5 mV.
3.b. Redox-Potential von Halbreaktionen
wobei
R=8,31431 J/ºK/mole
T=ºK
n=Elektronenzahl
F=96,494 Coulombs
ln=2,303 log&sub1;&sub0; IV. Glg. 4 Redox-Stand-Gleichungen [NAD&spplus;]/[NADH] oder [NADP&spplus;]/[NADPH] Gleichgewichtsnahe Reaktionen erhalten eine Nummer je nach Lage. Das E&sup0; des [NAD&spplus;]/[NADH]-Paares bei pH 7 beträgt -0,32 V. Das des [NADP&spplus;]/[NADPH]-Paares -0,335 V. Abkürzung Definition von Keq Wert von Keq bei pH 0 Wert von Keq bei pH 7 E&sup0; bei pH 7,0 oxidiert/reduziert v E&sup0; bei pH 7,0, CO&sub2;=1,5 mM oder 0,5 mM NH&sub4; oder 1 mM Pi Cytoplasmische NAD-gekoppelte Dehydrogenasen IV. Glg. 4 (Forts.) Mitochondriale NAD-gekoppelte Dehydrogenasen Cytoplasmische NADP-gekoppelte Dehydrogenasen IV. Gl. 4 (Forts.) Verknüpfende Isomerasen
Nachweise von Werten von gleichgewichtsnahen Reaktionen in Gleichung 4.
Gleichung Abkürzung Nachweis
4.C.1 KLDH Williamson, D. H., Lund. P. Krebs, H. A. Biochem. J. 103: 514-527, 1967
4.C.2. KMDH Guynn, R., Gelberg, H., Veech, R. L. J. Biol. Chem. 248: 6957-6965, 1973
4.C.3. KGPDH Rüssman, W. Thesis, Munich, 1969
4.C.4. KGAPDH Cornell, N. Leadbetter, M. Veech, R. L. J. Biol. Chem. 254: 6522-6527, 1979
4.M.1. KHBDH Williamson, D. H., Lund, P. Krebs, H. A. Biochem. J. 103: 514-527, 1967
4.M.2. KGLDH Engel, P., Dalziel, K. Biochem. J. 105: 691-695, 1967
Nachweise von Werten von gleichgewichtsnahen Reaktionen in Gleichung 4. (Forts.)
Gleichung Abkürzung Nachweis
4.T.1. KIcDH Londesborough, J., Dalziel, K. Biochem. J. 116: 217-222, 1968
4.T.2 KM.F. Veech, R. L., Eggleston, L. V., Krebs, H. A. Biochem. J. 115: 609-619, 1967
4.T.3. K6PGDH Villet, R., Dalziel, K. Biochem. J. 115: 633-638, 1969
4.L.1. KGOT Krebs, H. A. Adv. Enz. Reg. 13: 449-472, 1975
4.L.2. KGPT Krebs, H. A. Adv. Enz. Reg. 13: 449-472, 1975
4.L.3. KTPI Veech, R. L., Ra&ijlig;man, L., Dalziel, K., Krebs, H. A. Biochem. J. 115: 837-842, 1969
# Das Enzym Aldose-Reductase EC 1.1.1.21. kann Redox-aktiv sein während Fructose-Infusion in gewissen Geweben. Die Reaktion ist:
Für Beschreibung cf. Hayean, S., Kinoshita. J. H. J. Biol. Chem. 240: 877, 1965.

V. Gleichung 5

Phosphorylierungsstand-Gleichungen-[ΣATP]/[ΣADP][ΣPi], Veech, R. L., Lawson, J. R., Cornell, N., Krebs, H. A. J. Biol. Chem. 254: 6538-6547, 1979.
5.a. Die Gleichgewichtskonstante der Glyceraldehyd 3-Phosphat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.29) und 3-Phosphoglycerat-Kinase-Reaktionen (EC 2.7.2.31) bei 38ºC, I=0,25 und freies [Mg²&spplus;]=1 mM ist:
5.b. Vereinigung der obigen Reaktion mit KLDH und Substitution von [DHAP]/22=[GAP] ergibt:
5.c. Oder:
5.d. Als Alternative, aus der Creatinphosphokinase-Reaktion (EC 2.7.3.2)
Für den Pyrophosphorylierungsstand oder [ΣPPi]/[ΣPi]:
Lawson JWR, Guynn RW, Cornell NW, Veech RL. In Gluconeogenisis. (Hanson RW, Mehlman MA, eds) pp. 481-511, John Wiley, New York, 1976.
5.e. Von der UDPG Pyrophosphorylase-Reaktion (EC 2.7.2.9):
wobei KUDPGPPiase=4,55
5.f. Für Leber- und Blutglucose:
5.g.

VI Gleichung 6

Bestimmung des osmotischen Drucks-Π

Van't Hoff, J. H. Arch. Neerl. Sci: 20: 239-303, 1886.
Π=Σ[C]RT
wobei
Π=osmotischer Druck in Atmosphären (relativ zu reinem H&sub2;O)
Σ[C]=[Konzentrationen] von gelösten Stoffen in Mol/l
R=Gaskonstante=0,082 Liter Atmosphären/mol/Grad K
T=273+ºC

VII Gleichung 7

Die Gleichung des Zellzustandes zeigt die Beziehung von E beiderseits der Zellmembran, die Verteilung von [Na&spplus;], [K&spplus;], [Cl&supmin;] und [Ca²&spplus;] zwischen extra- und intrazellulärem H&sub2;O und damit Zellvolumen zu cytoplasmatischem [ATP]/[ADP][Pi] an.
Wenn ΔG=0, dann gilt:
0=-7,73 kcal/mol+0+[-6,3 kcal/mol]+8,5 kcal/mol+5,5 kcal/mol
Da 1 kcal/mol = 0,082 Liter Atmosphären/mol/ºK/1,98·10&supmin;³ kcal/mol/ºK · 1/22,4 l/mol = 1,85 Atmosphären
ist der Ausdruck T S=5,5·1,85=10,2 Atmosphären.
Und weiter nach Van't Hoff (Gleichung 6)
Σ[C]innen-Σ[C]außen=π/RT
Σ[C]innen-Σ[C]außen=0,40 mol/l
Gleichung 7 besagt, daß, da πH&sub2;O außen=πH&sub2;Oinnen, die Zellen nicht anschwellen können. Dies beruht auf der Aktivität der Na&spplus;/K&spplus; ATPase, welche elektroneutral 2 mOsmol pro hydrolysiertes ATP aus der Zelle befördert. ΔE auf beiden Seiten der Zellmembran wird in der Verteilung von [Cl&supmin;]außen/[Cl&supmin;]innen reflektiert, die in Einklang mit der Nernst-Gleichung (Gleichung 3) steht.
TΔS oder die verringerte Entropie in der lebenden Zelle reflektiert die erhöhte "Ordnung" charakteristisch für die lebende Zelle (s. Gleichung 0).
7.6 Im Einklang mit den Geboten der Nernst-Gleichung (Gl. 3) und mit der hohen Aktivität des Na&spplus;/Ca²&spplus; Austauschers reflektiert die folgende Reaktion die freie Permeabilität von Cl&supmin;:
3 Na&spplus;o+Ca²&spplus;i+Cl&supmin;o 3 Na&spplus;i+Ca²+o+Cl&supmin;i
Die netto osmolare Bewegung von Gleichung 7a ist 2 Osmole → nach außen. Andererseits ist die netto Bewegung von Gleichung 7b 3 Osmole → nach innen, was erfordert, daß die Na&spplus;-K&spplus;-ATPase 3mal zykliert für je zwei Operationen des Na&spplus;/Ca²&spplus; Austauschmechanismus, um so das osmotische Gleichgewicht zu erhalten.
Der Gradient [Ca²&spplus;]i/[Ca²&spplus;]o ist somit eine direkte Funktion von [Na&spplus;]o³/[Na&spplus;]i³, ([Cl&supmin;]o/[Cl&supmin;]i) und eine Funktion des Phosphorylierungs- und Entropiestandes der Zelle.
Es wird Fachleuten klar sein, daß Gleichung 7 die Darstellung der Reaktion ist, die die Umgebung der Zelle mit der Stoffwechselmaschinerie im Zellinnern verbindet. Die extrazelluläre Flüssigkeit ist somit das Erzeugnis der Stoffwechselvorgänge in der Zelle. Änderung des externen [Na&spplus;], [K&spplus;], [Cl&supmin;] oder [Ca²&spplus;], oder [H&sub2;O] muß unfehlbar die gleichen Parameter innerhalb der Zelle beeinflussen.
Außerdem, Redox- und Phosphorylierungsstände, ΔE und TΔS der Zelle stehen alle in enger Beziehung und sind daher durch die beschriebenen Beziehungen manipulierbar.
Um diese Parameter zu kontrollieren, benötigt man die Anwendung der hier vorgesehenen Lösungen, welche definierte Konzentrationen von Na&spplus;, K&spplus;, Cl&supmin; und Ca²&spplus;, sowie die entsprechenden HCO&sub3;&supmin;, H&spplus; und Mg²&spplus; Konzentrationen enthalten und einen definierten osmotischen Druck besitzen.
Somit bereitet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung
(1) der Verteilung von Wasser zwischen intra- und extrazellulärer Flüssigkeit
(2) der Verteilung der anorganischen Elektrolyte Na, K, Cl und Ca zwischen intra- und extrazellulärer Flüssigkeit
(3) des Zellmembranpotentials
Das Verfahren wird praktiziert, indem man Zellen mit wässerigen gleichgewichtsnahen Paaren in Kontakt bringt, wie vom Erfinder betont, oder indem man die externe Konzentration von Na&spplus;, K&spplus;, Cl&supmin; oder Ca²&spplus; variiert. Zum Beispiel, eine Lösung mit niedrigem Na/Cl Verhältnis erhöht das Phosphorylierungspotential (s. Tabelle III). Unter anderen Umständen kann die Erhöhung von Na/Cl außerhalb das [Ca²&spplus;] innerhalb der Zelle erhöhen, wie z. B. in Rattenleber.
Nachdem die Erfindung nunmehr vollauf beschrieben wurde, wird es dem Fachmann klar sein, daß manche Änderungen und Modifikationen möglich sind ohne vom Sinn und Rahmen der hier dargelegten Erfindung abzuweichen.

Claims

1. Physiologisch verträgliche wäßrige Salzlösung zur Anwendung bei Säugern, die (a) ein normales plasmatisches milliäquivalentes Verhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen im normalen Bereich und (b) einen normalen plasmatischen und zellulären pH und ein normales zelluläres Co-Faktorverhältnis aufrechterhält, wobei die Lösung Wasser umfaßt, in dem gelöst ist

(A) wenigstens eines der folgenden miteinander nahezu im Gleichgewicht stehenden Paare in den entsprechend angegebenen Mengen:

(1) einen organischen nicht-ionischen Nährstoff in einer Konzentration bis zu 2400 mMol pro l und 0,1 bis 55 mMol pro l eines ersten Gemischpaares, bestehend aus Bicarbonatanionen und gelöstem Kohlendioxid, wobei das milliäquivalente Verhältnis der Bicarbonatanionen zum Kohlendioxid in einem Bereich von 0,1 : 1 bis 55 : 0,1 liegt,

(2) 0 bis 465 mMol pro l eines zweiten Gemischpaares, bestehend aus L-Lactatanionen und Pyruvatanionen, wobei das milliäquivalente Verhältnis der L-Lactatanionen zu den Pyruvatanionen in einem Bereich von 20 : 1 bis 1 : 1 liegt,

(3) 0 bis 465 mMol pro l eines dritten Gemischpaares, bestehend aus d-β-Hydroxybutyratanionen und Acetacetatanionen, wobei das milliäquivalente Verhältnis des d-β-Hydroxybutyrats zum Acetacetat in einem Bereich von 6 : 1 bis 0,5 : 1 liegt,

(B) 1 bis 2400 mMol pro l Natriumkationen,

(C) ausreichend mMol pro l Chloridanionen, um ein milliäquivalentes Verhältnis von Natriumanionen zu Chloridanionen in einem Bereich von 1,24 bis 1,6 herzustellen,

(D) gegebenenfalls 0 bis 2400 mMol pro l wenigstens einer osmotisch aktiven Substanz,

(E) gegebenenfalls wenigstens eines der folgenden zusätzlichen Kationen in den entsprechend angegebenen Mengen:

Menge

Kation (in mMol/l)

Kalium&spplus; bis zu 90

Calcium&spplus;&spplus; bis zu 60

Magnesium&spplus;&spplus; bis zu 15

(F) gegebenenfalls bis zu 25 mMol pro l sigma-anorganischen Phosphats,

(G) gegebenenfalls bis zu 2 mMol pro l sigma-anorganischen Sulfats,

wobei das Verhältnis zwischen Wasser und allen im Wasser gelösten Bestandteilen derartig ist, daß die Lösung aufweist:

(1) eine Osmolarität in einem Bereich von 260 bis 5000 Milliosmol;

(2) einen pH im Bereich von 5 bis 9;

(3) Gleichgewicht der Ladung aller Kationen zur Ladung aller Anionen; und

(4) eine minimale totale Konzentration aller in dieser Lösung vorhandenen Paare, die nahezu im Gleichgewicht zueinander stehen, von wenigstens 0,1 mMol pro l.

2. Eine Lösung nach Anspruch 1, zusätzlich enthaltend sigma-anorganisches Phosphat

(a) sigma-anorganisches Phosphat in einer Menge bis zu 25 mMol pro l, und/oder

(b) sigma-anorganisches Sulfat in einer Menge bis zu 2 mMol pro l.

3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, wobei aus dem ersten, zweiten und dritten Gemischpaar eine Kombination aus dem ersten Gemischpaar und wenigstens einem des zweiten oder dritten Gemischpaares verwendet wird und wobei Normalisierung der zellulären Co-Faktorverhältnisse und Normalisierung des pH von Plasma und intrazellulärer Flüssigkeit erreicht wird.

4. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge der nicht-ionischen Substanz in einem Bereich bis zu 15 mMol/l wenigstens einer gelösten metabolisierbaren nicht-ionischen osmotisch aktiven Substanz liegt und wobei die Lösung in der Lage ist, eine Milliosmolarität im Bereich von 280 bis 320 herzustellen.

5. Lösung nach Anspruch 4, wobei die nicht-ionische Substanz Glucose umfaßt.

6. Eine Lösung nach Anspruch 4, wobei die nicht-ionische Substanz ausgewählt wird aus Glucose, Fructose, Glycerin und Sorbit.

7. Lösung nach Anspruch 1, wobei wenigstens eines des zweiten und dritten Gemischpaares verwendet wird.

8. Lösung nach Anspruch 7, wobei nur das zweite Gemischpaar verwendet wird.

9. Lösung nach Anspruch 7, wobei nur das dritte Gemischpaar verwendet wird.

10. Lösung nach Anspruch 7, wobei das erste Gemischpaar zusätzlich vorhanden ist.

11. Lösung nach Anspruch 1, wobei das erste, zweite und dritte Gemischpaar verwendet wird.

12. Kombination einer Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, und zur Zugabe dazu, um Kohlendioxid in situ herzustellen, ein gelöstes Gemisch aus

(A) wenigstens einem Element der Gruppe der physiologisch verträglichen Bicarbonatsalze und

(B) wenigstens einer Carbonsäure, ausgewählt aus der Gruppe L-Milchsäure, Brenztraubensäure, d-β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure, vorausgesetzt daß:

(a) die gesamte molare Menge der Carbonsäure und die gesamte molare Menge der Bicarbonatsalze so ist, daß in der Lösung eine Menge an gelöstem Kohlendioxid hergestellt wird, die ausreichend ist, um das genannte Mol-Verhältnis der Bicarbonatanionen zum Kohlendioxid im genannten Bereich einzustellen, und

(b) die gesamte Menge aller Bicarbonatanionen innerhalb eines Wertes bleibt, so daß das Mol-Verhältnis der Bicarbonatanionen in der Lösung zum Kohlendioxid im genannten Bereich liegt, und

(c) die einzelnen gesamten Mengen der entsprechenden Carbonsäuren so sind, daß das Mol-Verhältnis von L-Lactat zu Pyruvat und das Mol-Verhältnis d-β-Hydroxybutyrat zu Acetacetat innerhalb der entsprechenden Bereiche bleibt.

13. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Mol-Verhältnis des Bicarbonatanions zu Kohlendioxid in einem Bereich von 0,1 : 1 bis 55 : 0,1 liegt.

14. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das einzige vorhandene Kation Natrium ist.

15. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, enthaltend nicht mehr als zwei Kationen, wobei eines der Kationen Natrium ist und das andere ausgewählt wird aus Kalium, Magnesium und Calcium.

16. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, enthaltend drei Kationen, wobei eines Natrium ist und die anderen ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Kalium, Magnesium und Calcium.

17. Lösung nach Anspruch 16, wobei die drei Kationen Natrium, Kalium und Calcium sind.

18. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, enthaltend die vier Kationen Kalium, Natrium, Magnesium und Calcium.

19. Physiologisch verträgliche wäßrige Salzlösung zur Anwendung bei Säugern, um Elektrolyt- und Flüssigkeitstherapie durchzuführen, die (a) ein normales plasmatisches milliäquivalentes Verhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen, (b) einen normalen plasmatischen und zellulären pH und (c) normale zelluläre Co-Faktorverhältnisse aufrechterhält, wobei die Lösung Wasser umfaßt, in dem jede der nachstehenden Bestandteile in den entsprechend angegebenen Mengen gelöst ist:

Mengenbereich

Bestandteil (mMol pro l)

Gesamt-Kation (mEq/L) 1 bis 2400

(1) Natrium&spplus; 1 bis 2400

(2) Kalium&spplus; 0 bis 90

(3) Calcium&spplus;&spplus; 0 bis 60

(4) Magnesium&spplus;&spplus; 0 bis 15

Gesamtanionen (mEq/L) 1 bis 2400

(5) Chlorid&supmin; 0,6 bis 1940

(6) Bicarbonat&supmin; 0 bis 465

(7) L-Lactat&supmin; und Pyruvat&supmin; 0 bis 465

(8) d-β-Hydroxybutyrat&supmin; und Acetacetat&supmin; 0 bis 465

(9) Summe (6, 7 und 8) 0,4 bis 465

Gesamt-nichtionische Bestandteile 0 bis 2400

(10) Kohlendioxid 0 bis 25

(11) osmotisch aktive Substanzen 0 bis 2400

wobei das Verhältnis zwischen Wasser und den Bestandteilen folgendermaßen ist:

(12) das milliäquivalente Verhältnis von HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; liegt in einem Bereich von 0,1/1 bis 55/0,1;

(13) das milliäquivalente Verhältnis von L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; liegt in einem Bereich von 20/1 bis 1/1;

(14) das milliäquivalente Verhältnis von d-β-Hydroxybutyrat&supmin;/Acetacetat&supmin; liegt in einem Bereich von 6/1 bis 0,5/1;

(15) das milliäquivalente Verhältnis von Na : Cl liegt in einem Bereich von 1,24 bis 1,6;

(16) die Milliosmolarität liegt in einem Bereich von 260 bis 5000; und

(17) der pH der Lösung liegt in einem Bereich von 5 bis 9.

20. Physiologisch verträgliche wäßrige Salzlösung zur Anwendung bei Säugern, um Elektrolyt-, Flüssigkeits- und Wiederbelebungstherapie durchzuführen, die (a) ein normales plasmatisches milliäquivalentes Verhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen im normalen Bereich, (b) einen normalen plasmatischen und zellulären pH und (c) normale zelluläre Co-Faktorverhältnisse aufrechterhält, wobei die Lösung Wasser umfaßt, in dem jede der nachstehenden Bestandteile in den entsprechend angegebenen Mengen gelöst ist:

Mengenbereich

Bestandteil (mMol pro l)

Gesamt-Kation (mEq/L) 1 bis 170

(1) Natrium&spplus; 1 bis 170

(2) Kalium&spplus; 0 bis 10

(3) Calcium&spplus;&spplus; 0 bis 5

(4) Magnesium&spplus;&spplus; 0 bis 5

Gesamtanionen (mEq/L) 1 bis 170

(5) Chlorid&supmin; 0,6 bis 137

(6) Bicarbonat&supmin; 0 bis 64

(7) L-Lactat&supmin; und Pyruvat&supmin; 0 bis 64

(8) d-β-Hydroxybutyrat&supmin; und Acetacetat&supmin; 0 bis 64

(9) Summe (6, 7 und 8) 0,4 bis 64

Gesamt-nichtionische Bestandteile 0 bis 625

(10) Kohlendioxid 0 bis 25

(11) osmotisch aktive Substanzen 0 bis 600

(16) die Milliosmolarität liegt in einem Bereich von 240 bis 950; und

(17) der pH der Lösung liegt in einem Bereich von 5 bis 9.

21. Dialyseflüssigkeit zur Anwendung bei Säugern, die (a) ein normales plasmatisches milliäquivalentes Verhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen, (b) einen normalen plasmatischen und zellulären pH und (c) normale zelluläre Co-Faktorverhältnisse aufrechterhält, wobei die Lösung Wasser umfaßt, in dem jede der nachstehenden Bestandteile in den entsprechend angegebenen Mengen gelöst ist:

Mengenbereich

Bestandteil (mMol pro l)

Gesamt-Kation (mEq/L) 130 bis 170

(1) Natrium&spplus; 130 bis 155

(2) Kalium&spplus; 0 bis 6

(3) Calcium&spplus;&spplus; 0 bis 3

(4) Magnesium&spplus;&spplus; 0 bis 2

Gesamtanionen (mEq/L) 130 bis 170

(5) Chlorid&supmin; 81 bis 125

(6) Bicarbonat&supmin; 0 bis 60

(7) L-Lactat&supmin; und Pyruvat&supmin; 0 bis 60

(8) d-β-Hydroxybutyrat&supmin; und Acetacetat&supmin; 0 bis 60

(9) Summe (6, 7 und 8) 0,4 bis 60

Gesamt-nichtionische Bestandteile 0 bis 525

(10) Kohlendioxid 0 bis 25

(11) osmotisch aktive Substanzen 0 bis 500

(16) die Milliosmolarität liegt in einem Bereich von 260 bis 850; und

(17) der pH der Lösung liegt in einem Bereich von 5 bis 9.

22. Blut-Dialyseflüssigkeit zur Anwendung bei Säugern, die (a) ein normales plasmatisches milliäquivalentes Verhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen, (b) einen normalen plasmatischen und zellulären pH und (c) normale zelluläre Co-Faktorverhältnisse aufrechterhält, wobei die Lösung Wasser umfaßt, in dem jede der nachstehenden Bestandteile in den entsprechend angegebenen Mengen gelöst ist:

Mengenbereich

Bestandteil (mMol pro l)

Gesamt-Kation (mEq/L) 130 bis 170

(1) Natrium&spplus; 130 bis 155

(2) Kalium&spplus; 0 bis 5

(3) Calcium&spplus;&spplus; 0 bis 3

(4) Magnesium&spplus;&spplus; 0 bis 2

Gesamtanionen (mEq/L) 130 bis 170

(5) Chlorid&supmin; 84 bis 125

(6) Bicarbonat&supmin; 0 bis 55

(7) L-Lactat&supmin; und Pyruvat&supmin; 0 bis 55

(8) d-β-Hydroxybutyrat&supmin; und Acetacetat&supmin; 0 bis 55

(9) Summe (6, 7 und 8) 25 bis 55

Gesamt-nichtionische Bestandteile 0 bis 525

(10) Kohlendioxid 0 bis 25

(11) osmotisch aktive Substanzen 0 bis 500

(12) das mEq.-Verhältnis von HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; liegt in einem Bereich von 0,1/1 bis 55/0,1;

(13) das mEq.-Verhältnis von L-Lactat&supmin;/Pyruvat&supmin; liegt in einem Bereich von 20/1 bis 1/1;

(14) das mEq.-Verhältnis von d-β-Hydroxybutyrat&supmin;/Acetacetat&supmin; liegt in einem Bereich von 6/1 bis 0,5/1;

(15) das mEq.-Verhältnis von Na : Cl liegt in einem Bereich von 1,24 bis 1,6;

(16) die Milliosmolarität liegt in einem Bereich von 260 bis 800; und

(17) der pH der Lösung liegt in einem Bereich von 5 bis 9.

23. Peritoneale Dialyseflüssigkeit zur Anwendung bei Säugern, die (a) ein normales plasmatisches milliäquivalentes Verhältnis von Natriumkationen zu Chloridanionen, (b) einen normalen plasmatischen und zellulären pH und (c) normale zelluläre Co-Faktorverhältnisse aufrechterhält, wobei die Lösung Wasser umfaßt, in dem jede der nachstehenden Bestandteile in den entsprechend angegebenen Mengen gelöst ist:

Mengenbereich

Bestandteil (mMol pro l)

Gesamt-Kation (mEq/L) 130 bis 170

(1) Natrium&spplus; 130 bis 165

(2) Kalium&spplus; 0 bis 5

(3) Calcium&spplus;&spplus; 0 bis 2

(4) Magnesium&spplus;&spplus; 0 bis 1,5

Gesamtanionen (mEq/L) 130 bis 170

(5) Chlorid&supmin; 81 bis 130

(6) Bicarbonat&supmin; 0 bis 55

(7) L-Lactat&supmin; und Pyruvat&supmin; 0 bis 55

(8) d-β-Hydroxybutyrat&supmin; und Acetacetat&supmin; 0 bis 55

(9) Summe (6, 7 und 8) 26 bis 55

Gesamt-nichtionische Bestandteile 40 bis 252

(10) Kohlendioxid 0 bis 25

(11) osmotisch aktive Substanzen 40 bis 250

(12) das milliäquivalente Verhältnis von HCO&sub3;&supmin;/CO&sub2; liegt in einem Bereich von 0,1/1 bis 160/1;

(16) die Milliosmolarität liegt in einem Bereich von 311 bis 615; und

(17) der pH der Lösung liegt in einem Bereich von 5 bis 8.