DE3689863T2 - In kontinuierlicher Peritonealdialyse verwendete Polymere. - Google Patents

In kontinuierlicher Peritonealdialyse verwendete Polymere.

Info

Publication number
DE3689863T2
DE3689863T2 DE3689863T DE3689863T DE3689863T2 DE 3689863 T2 DE3689863 T2 DE 3689863T2 DE 3689863 T DE3689863 T DE 3689863T DE 3689863 T DE3689863 T DE 3689863T DE 3689863 T2 DE3689863 T2 DE 3689863T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
molecular weight
polymers
glucose
mixture
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3689863T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3689863D1 (de
Inventor
Ranulph Michael Alsop
Raymond Brian Forrester
David John Manning
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innovata Ltd
Original Assignee
ML Laboratories PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26289407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3689863(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858515842A external-priority patent/GB8515842D0/en
Priority claimed from GB868610841A external-priority patent/GB8610841D0/en
Application filed by ML Laboratories PLC filed Critical ML Laboratories PLC
Application granted granted Critical
Publication of DE3689863D1 publication Critical patent/DE3689863D1/de
Publication of DE3689863T2 publication Critical patent/DE3689863T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A61M1/287—Dialysates therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
    • C08B30/12—Degraded, destructured or non-chemically modified starch, e.g. mechanically, enzymatically or by irradiation; Bleaching of starch
    • C08B30/18—Dextrin, e.g. yellow canari, white dextrin, amylodextrin or maltodextrin; Methods of depolymerisation, e.g. by irradiation or mechanically
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C13—SUGAR INDUSTRY
    • C13K—SACCHARIDES OBTAINED FROM NATURAL SOURCES OR BY HYDROLYSIS OF NATURALLY OCCURRING DISACCHARIDES, OLIGOSACCHARIDES OR POLYSACCHARIDES
    • C13K1/00—Glucose; Glucose-containing syrups
    • C13K1/06—Glucose; Glucose-containing syrups obtained by saccharification of starch or raw materials containing starch

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue Art eines Polymers, eine Methode für seine Erzeugung und Zusammensetzungen, die diesen enthalten.
  • Maltodextrine (Glukosepolymere) werden durch die Hydrolyse reiner Stärke erzeugt, die von verschiedenen natürlichen Produkten, wie zum Beispiel von Weizen, Reis und Tapioka isoliert wurde. In einem typischen Verfahren wird reine isolierte Stärke durch einen Mehrstufen-Trennungsprozeß erzeugt, in dem Protein, Öl, Fasern und Glutene entfernt werden, bevor hydrolysiert wird.
  • Da keine einzige Zahl das Molekulargewicht eines Polymers, wie Maltodextrin, angemessen charakterisieren kann, werden verschiedene Durchschnitte benutzt. Am häufigsten wird das Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts (Mw) und die Durchschnittszahl des Molekulargewichts (Mn) benutzt:
  • wobei ni die Anzahl der Moleküle des Molekulargewichts Mi ist. Mw ist besonders empfindlich gegenüber Veränderungen des hohen Molekulargewichtsinhalts des Maltodextrinpolymers, während Mn im wesentlichen durch Veränderungen des niedrigen Molekulargewichts der Probe beeinflußt wird.
  • Wir haben nun gefunden, daß es möglich ist, die Hydrolyse der Stärke zu überwachen und im besonderen die hydrolytische Aktion zu stoppen, wenn das Hydrolysat die maximale Menge von Molekülen im gewünschten Molekulargewichtsbereich enthält. Die Überwachung kann mit Hilfe einer Technik, die als Größenausschlußchromatographie bekannt ist, durchgeführt werden. Außerdem kann die Fraktionierung des Hydrolysats der Stärke mit Größenausschlußchromatographie überwacht werden, und ein Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts, eine Durchschnittszahl des Molekulargewichts und eine Verteilung des Molekulargewichts des Produktes kann mit chromatographischen Säulen bestimmt werden, die mit Dextran Standards geeicht worden sind (Alsop et al., Process Biochem 2, 10-15 (1977) und Alsop et al., J. Chromatography 246, 227-240, (1982)).
  • Wir haben auch eine Methode zur Optimierung der Ausbeute eines Glukosepolymers, welches einen vorbestimmten Molekulargewichtsbereich hat, gefunden.
  • Glukosepolymere werden oft durch den Ausdruck "Polymerisationsgrad" (DP) charakterisiert. Mit dieser Terminologie kann ein Produkt beschrieben werden als eines, welches zu 20% seines Gewichts aus Molekülen mit einem DP größer als 10 besteht, d. h. 20% besitzen ein Molekulargewicht, das größer als 1656 (ein Polymer, welches 10 Glukoseeinheiten enthält) ist.
  • Die britische Patentanmeldung 2132914A beschreibt den Gebrauch einer Mischung aus Glukosepolymeren, die mindestens 15 Gewichts-% an Glukosepolymeren mit einem DP größer als 12 besitzt, in kontinuierlicher, ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). PCT/US Anmeldung 82/00774 beschreibt eine CAPD Lösung, die Glukosepolymere mit einem DP von mindestens 4 enthält.
  • Die Europäische Patentanmeldung 0076355 A2 offenbart Mischungen von Glukosepolymeren zum Gebrauch in CAPD, die zu mindestens 99% aus Glukosepolymere eines DP von weniger als 12 bestehen.
  • Die Europäische Patentschrift No. 153, 164 (Milner) beschreibt auch Glukosepolymermischungen zum Gebrauch in Peritonealdialyse, wobei die Mischungen mehr als 50 Gewichts-% an Glukosepolymeren eines D.P. größer als 12 (in den Ansprüchen) und so wenig wie 15% an Polymeren eines DP größer als 12 (in den Beispiele) enthalten. Milner erwähnt die Werte der Durchschnittszahlen des Molekulargewichts für diese Mischungen nicht, und die Mischungen, die offenbart werden, erstrecken sich über einen extrem weiten Bereich möglicher Mn-Werte.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein geringer Unterbereich des weiten Bereiches der Polymermischungen, die von Milner offenbart werden, besonders wirksam zum Gebrauch in der Peritonealdialyse ist. Dieser Unterbereich wird durch Referenz auf die Mn Werte der Mischungen definiert, wobei gefunden wurde, daß diese Werte kritisch für die Vorhersagbarkeit der Wirksamkeit der Mischungen, vor allem in CAPD, sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung für die Peritonealdialyse zur Verfügung gestellt, die ein osmotisches Mittel enthält, welches eine Mischung von Glukosepolymeren ist, wobei mindestens 50 Gewichts-% der Mischung Polymere mit Molekulargewichten im Bereich von 5000 bis 30000 enthält, und wobei die Mischung ein Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts von 5000 bis 50000 und eine Durchschnittszahl des Molekulargewichts von 2900 bis 8000 besitzt, wobei sowohl das Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts und die Durchschnittszahl des Molekulargewichts mit chromatographischen Säulen bestimmt wird, die mit Dextran Standards geeicht worden sind.
  • Die Mischung der Glukosepolymere vorzugsweise beinhaltet weniger als 5 Gewichts-% Polymere mit einem Molekulargewicht größer als 100000. Noch bevorzugter enthält sie nicht mehr als 20 Gewichts-% Polymere mit Molekulargewichten von 800 bis 10000.
  • Die Zusammensetzung kann zusätzlich ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger enthalten.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß gewisse polydisperse Glukosepolymermischungen mit hohem molekularem Gewicht nützlich in der Medizin, zum Beispiel in CAPD, und zur Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen sind.
  • Die Glukosepolymermischung der vorliegenden Erfindung besitzt mindestens 50 Gewichts-% an Polymeren mit einem Molekulargewicht im Bereich von 5000 bis 30000.
  • Wir bevorzugen besonders eine Glukosepolymermischung, in der mindestens 80 Gewichts-% der Polymere ein Molekulargewicht im Bereich von 5000 bis 50000 besitzen.
  • Vorzugsweise hat die Glukosepolymermischung ein Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts im Bereich von 5000 bis 100000, bevorzugt von 5000 bis 50000, bevorzugter von 12000 bis 25000 und am meisten bevorzugt von 14000 bis 20000.
  • Wir bevorzugen, daß der Inhalt der mono-, di- und trisacchariden Verbindungen, die in der Glukosepolymermischung vorhanden sind, weniger als 5 Gewichts-% beträgt, bevorzugter weniger als 2 Gewichts-% und am meisten bevorzugt 0 Gewichts-% beträgt. Unter 0% verstehen wir eine Menge, die mit herkömmlichen Methoden nicht entdeckt werden kann.
  • Wir bevorzugen außerdem, daß der Inhalt der Glukosepolymere in der Glukosepolymermischung mit einem Molekulargewicht größer als 100000 weniger als 5 Gewichts-%, vorzugsweise weniger als 3 und am meisten bevorzugt weniger als 1 Gewichts-% beträgt.
  • Wir bevorzugen, daß die Glukosepolymere im wesentlichen frei von Endotoxinen und stickstoffhaltigen Kontaminaten sind, die von der Originalstärke stammen oder von den Enzym-Präparationen, die für ihre Hydrolyse verwendet wurden.
  • Wir bevorzugen besonders, daß das Endotoxinniveau weniger als 0,25 Endotoxin-Einheiten/ml, bevorzugter weniger als 0,12 Endotoxin-Einheiten/ml und meisten bevorzugt weniger als 0.06 Endotoxin-Einheiten/ml beträgt, wenn es mit Hilfe des Limilus Lysat Tests bestimmt wird (US Pharmakopöe).
  • Wir bevorzugen, daß der Stickstoffgehalt der Glukosepolymere weniger als 0.01% Gewicht/Gewicht (w/w), bevorzugter weniger als 0,001% w/w und am meisten bevorzugt null beträgt, wenn er mit der Kieldahl Methode bestimmt wird (Britische Pharmakopöe).
  • Wir bevorzugen auch, daß die Glukosepolymere im wesentlichen frei von unerwünschten Metallen, z. B. Aluminium, sind. Demgemäß bevorzugen wir, daß der Aluminiumgehalt weniger als 500 Teile auf eine Milliarde (ppb) beträgt, bevorzugter weniger als 200 ppb und am meisten bevorzugt weniger als 100 ppb beträgt.
  • Wir bevorzugen auch, daß eine wäßrige Lösung, die 10% w/Volumen (v) der Glukosepolymere enthält, im wesentlichen klar und farblos ist. Demgemäß bevorzugen wir, daß solch eine Lösung einen Trübungswert von weniger als 30 EEL Einheiten besitzt (US Pharmakopöe), bevorzugter von weniger als 20 EEL Einheiten und am meisten bevorzugt von weniger als 10 EEL Einheiten besitzt. Wir bevorzugen auch, daß solch eine Lösung keine im wesentlichen sichtbare Farbe hat. Wir bevorzugen besonders, daß die Lösung eine sichtbare Farbe von weniger als 10 APHA Hazen Einheiten und bevorzugter von weniger als 5 APHA Einheiten besitzt. Der Inhalt an Farbvorläufern, wie zum Beispiel 5-Hydroxymethylfurfural, kann durch die Absorption von ultraviolettem Licht einer Wellenlänge von 275 oder 284 nm gemessen werden. Wir bevorzugen, daß die Extinktion weniger als 0,5, noch bevorzugter weniger als 0,25 und am meisten bevorzugt weniger als 0,15 beträgt. Die Übertragung von ultraviolettem Licht, welches bei einer Wellenlänge von 430 nm gemessen wird, ist vorzugsweise größer als 90% und noch bevorzugter größer als 95%.
  • Wir offenbaren auch ein Glukosepolymer (I), das bis zu 20 Gewichts-% aus Glukosepolymeren mit einem Molekulargewicht von 800 bis 10000, vorzugsweise von 1500 bis 4000 besteht. Wir bevorzugen besonders ein Glukosepolymer (I), welches bis zu 20 Gewichts-%, bevorzugterweise bis zu 10 und am bevorzugsten bis zu 7 Gewichts-% aus Glukosepolymeren besteht, die ein Molekulargewicht von 1500 bis 2500 haben.
  • Wir offenbaren auch eine Methode zur Herstellung eines Glukosepolymers (I), die beinhaltet
  • (a) eine fraktionelle Fällung einer wäßrigen Lösung eines Glukosepolymers, die Polymer (I) enthält, mit einem wassermischbaren Lösungsmittel, und/oder
  • (b) die Filtration einer wäßrigen Lösung eines Glukosepolymers, die Polymer (I) enthält, durch Membranen, die einen geeigneten Molekulargewicht-Rückhaltevermögensbereich besitzen. Der Bereich des Molekulargewicht-Rückhaltevermögen kann empirisch bestimmt werden.
  • Im Verfahren a) sind die benutzten Verfahrensparameter gegenseitig voneinander abhängig, und jeder Parameter kann sich je nach der gewünschten Qualität des Produktes, dem gewünschten Molekulargewichtsbereich usw. ändern. Das wassermischbare Lösungsmittel kann ein Alkohol, wie z. B. ein Alkanol wie Ethanol sein. Das Lösungsmittel kann in einer wäßrigen Lösung vorhanden sein, die mit dem wäßrigen Glukosepolymer gemischt ist. Die Konzentration des Lösungsmittel in der wäßrigen Lösung vor dem Mischen kann 60 bis 100% v/v, vorzugsweise 75-90% v/v und am meisten bevorzugt ungefähr 85% v/v betragen.
  • Die Konzentration der wäßrigen Glukosepolymerlösung vor dem Mischen kann von 0 bis 80% w/v, vorzugsweise von 15 bis 65% w/v und meist bevorzugt von 30 bis 40% w/v reichen.
  • Die Fraktionierung kann bei einer Temperatur von 10 bis 40ºC, und bevorzugter von 20ºC bis 30ºC durchgeführt werden.
  • Im Verfahren b) kann die Art des Membranmaterials, die benutzt wird, wegen der besonderen Verteilung des Molekulargewichts, was erwünscht ist, variieren. Ein chemisch inertes Plastikmaterial, z. B. Zelluloseazetat oder Polytetrafluorethylen, kann als Membran benutzt werden. Wir bevorzugen besonders, ein Material zu benutzen, was bei hohen Temperaturen und Druck mechanisch stabil ist, z. B. ein Polysulfon.
  • Eine Reihe von Membranen kann hintereinander verwendet werden, so daß sowohl eine Fraktionierung für ein hohes Molekulargewicht als auch eine für ein niedriges Molekulargewicht durchgeführt werden kann. Die Membranfraktionierung kann bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, die ausreichen, um bakterielle Kontamination zu vermeiden. Wir bevorzugen, daß die Fraktionierung bei Temperaturen vom 0 bis 90ºC, vorzugsweise von 20 bis 80ºC und am meisten bevorzugt von 65 bis 75ºC durchgeführt wird.
  • Die Einspeiselösung kann eine Konzentration von 1,0 bis 30,0% w/v, vorzugsweise von 5 bis 15% w/v und am bevorzugsten von ungefähr 10% w/v haben.
  • Das Ausgangsmaterial des Glukosepolymers wird vorzugsweise mit einer Methode hergestellt, z. B. Hydrolyse, die darauf angelegt ist, den Anteil an Polymer (I) zu optimieren, und der Fortschritt dieser Methode wird vorzugsweise durch Größenausschluß-Chromatographie überwacht. Jegliche Art von Stärke kann für die Hydrolyse benutzt werden, aber wir bevorzugen Maisstärke.
  • Die Molekulargewichtsverteilung der Fraktionen kann mit Hilfe der chromatographischen Techniken, die von Alsop et al., J. Chromatography 246, 227-240 (1982) beschrieben sind, bestimmt werden. Die optische Rotation der verschiedenen Lösungen, die hergestellt werden, kann auch dazu benutzt werden, um die Konzentrationen des Polymers, die die Lösungen enthalten, zu bestimmen.
  • Die hochmolekularen Abfallprodukte der Fraktionierungen können weiter hydrolysiert werden, um weitere Mengen an Produkten mit niedrigem Molekulargewicht zu erzeugen, die fraktioniert werden können. Die Abfallprodukte mit niedrigem Molekulargewicht können nützlich in der Erzeugung von Glukosesirups sein.
  • Vor, während und/ oder nach der Fraktionierung der Verfahren a) oder b) kann das Polymer gereinigt werden. Die Reinigung kann dazu dasein, um unerwünschte Farbe zu entfernen oder um Kontaminanten zu entfernen, zum Beispiel Proteine, Bakterien, bakterielle Toxine, Fasern oder Spurenmetalle, z. B. Aluminium. Jegliche herkömmliche Reinigungsmethode kann angewendet werden, zum Beispiel Filtration und/oder Absorption/Adsorption, und Techniken wie Ionenaustausch oder die Behandlung mit künstlicher Kohle.
  • Das Produkt der Fraktionierung des Verfahrens a) oder b) kann verpackt werden und als Sirup oder Lösung, zum Beispiel als wäßrige Lösung, transportiert werden. Jedoch ziehen wir es vor, daß das Produkt in einer festen Form vorliegt, vorzugsweise als Pulver und am meisten bevorzugt als sprühgetrocknete Körner.
  • Das Glukosepolymer (I) ist für eine Vielzahl von medizinischen Indikationen, z. B. in der Peritonealdialyse, als Ernährungsmittel oder zur Verhinderung von postoperativen Adhäsionen usw. nützlich.
  • Gemäß der Erfindung stellen wir auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die aus einer Mischung von Glukosepolymeren besteht, wobei mindestens 50% der Mischung Polymere mit einem Molekulargewicht im Bereich von 5000 bis 30000 enthält und wobei die Mischung ein Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts von 5000 bis 50000 und eine Durchschnittszahl des Molekulargewichts von 2890 bis 8000 besitzt, in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Jede Zusammensetzung, die für CAPD benutzt wird, vorzugsweise beinhaltet physiologisch annehmbare Elektrolyten, z. B. Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium, um den Transfer von erwünschten Elektrolyten vom Serum zum Peritoneum zu verhindern. Die Mengen können je nach Bedarf jeglicher individueller Patienten variieren und sind im allgemeinen ausreichend, um eine Osmolarität vom ungefähr 240 bis 275 mOsm/Liter zur Verfügung zu stellen (siehe Beispiel A).
  • Gemäß der Erfindung stellen wir auch einen physiologisch annehmbaren Polysaccharid (II) zur Verfügung, der eine Osmolarität von weniger als 160 mOsm/Liter, vorzugsweise weniger als 110 mOsm/ Liter, noch bevorzugter weniger als 90 mOsm/Liter und am bevorzugsten weniger als 20 mOsm/Liter besitzt und der in Lösung zur Dialyse von normalem humanem Serum benutzt werden kann. Unter normalem humanem Serum verstehen wir Serum mit einer Osmolarität zwischen 280 und 290 mOsm/Liter bei 37ºC. Polysaccharid (II) vorzugsweise hat das Molekulargewicht und die anderen Parameter, die vorstehend mit Hinweis auf Polymer (I) beschrieben wurden. Jeglicher geeigneter Polysaccharid kann verwendet werden, aber wir ziehen es vor, daß der Polysaccharid ein Glukosepolymer (I) ist.
  • Polysaccharid (II) kann durch ein jegliches der vorstehend beschriebenen Verfahren oder mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, die per se bekannt sind.
  • Wir stellen auch eine Zusammensetzung zur Verfügung, die fähig ist, normales menschliches Serum zu dialysieren, die einen Polysaccharid (II) beinhaltet und die eine Osmolarität besitzt, die etwas höher als die von normalem Serum ist. Die Osmolarität der Zusammensetzung ist vorzugsweise weniger als 400 mOsm/Liter, noch bevorzugter weniger als 350 mOsm/Liter und am bevorzugsten weniger als 330 mOsm/Liter bei 37ºC. Wir bevorzugen besonders eine Zusammensetzung mit einer Osmolarität von weniger als 300 mOsm/Liter bei 37ºC.
  • Die Zusammensetzung kann entweder in fester Form, z. B. geeignet für die extemporierte Produktion einer Lösung, oder in flüssiger Form sein, z. B. in der Form einer wäßrigen Lösung. Die Zusammensetzung beinhaltet vorzugsweise pharmakologisch annehmbare Elektrolyten. Solche Elektrolyten können geeignete Ionen, z. B. von Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Chloride; Puffer, z. B. Laktat, Azetat oder Bisulfit; oder andere Zusätze wie Aminosäuren, Polyole oder Insulin miteinschließen.
  • Polymer (I) und die Polysaccharide (II) haben Vorteile verglichen mit dem Stand der Technik. Die Langzeitbenutzung von Glukoselösungen mit hoher Osmolarität in der Peritonealdialyse kann irreversible Veränderungen der peritonealen Membran zur Folge haben, die von den ständigen hohen Druckdifferentialen über dem Peritoneum stammen. Wenn eine Glukoselösung mit einer niedrigen Osmolarität für länger als vier Stunden in CAPD benutzt wird, kann Glukose vom Peritoneum ins Serum verloren gehen. Dies ist vor allem für Patienten mit Diabetes nicht wünschenswert. Die gegenwärtige Erfindung stellt eine Methode zur Verfügung, in der für länger als vier Stunden osmotischer Druck über das Peritoneum angewendet werden kann, ohne daß dem Peritoneum Schaden zugefügt wird, und in der gleichzeitig ein nennenswerter Verlust von Polysacchariden aus dem Peritoneum in das Serum verhindert und der Wasserfluß vom Serum zum Peritoneum beibehalten wird.
  • Die Erfindung wird nun beispielhaft beschrieben unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen, in welchen zeigt:
  • Fig. 2 ein Fließbild des Verfahrens, das in Beispiel 2 beschrieben ist;
  • Fig. 3 ein Fließbild des Verfahrens, das in Beispiel 3 beschrieben ist,
  • Fig. 4 ein Fließbild des Verfahrens, das in Beispiel 4 beschrieben ist; und
  • Fig. 5 ein Fließbild des Verfahrens, das in Beispiel 5 beschrieben ist.
  • OR in den Beispielen bedeutet optische Rotation.
  • Die Molekulargewichtsverteilung des Stärkehydrolysats- Ausgangsmaterials, das in Beispielen 1 und 2 verwendet wurde, ist in Tabelle 1 gezeigt. Es wurde gefunden, daß das Ausgangsmaterial einen Mw von 6309 und einen Mn von 401 besitzt.
    • Beispiel 1 Ethanolfraktionierung
  • Das Fraktionierungsverfahren, was dazu benutzt wurde, um die nötige Molekulargewichtsverteilung von Maltodextrinsirup zu isolieren, ist in Fig. 1 gezeigt. Die genaue Technik, die benutzt werden wird, wird natürlich variieren, wobei die Qualität und die Molekulargewichtsverteilung des Maltodextrins, welches als Ausgangsmaterial verwendet wurde, mit in Rechenschaft gezogen wird.
  • Wäßriges Ethanol (331 von 85% v/v) wurde unter Rühren zu 371 eines Maltodextrinsirups hinzugefügt (bei 116ºOR=23 kg, gelöste Maltodextrine). Nach Absetzen wurde der Sirup I (51 bei 92ºOR), der entstanden war, von dem Bodenauslass des Fraktionators abgezogen.
  • Wäßriges Ethanol (40 l von 85% v/v) wurde unter Rühren zu dem Überstand I gegeben. Nach Absetzung wurde der Überstand II (84 1 bei 13,5ºOR) dekantiert.
  • Wäßriges Ethanol (75 l von 85% v/v) und pyrogenfreies Wasser (25 l) wurden unter Rühren zu Sirup II (46 l bei 50,25ºOR) gegeben. Nach Absetzen wurde Überstand III (1031 bei 3,5ºOR) dekantiert.
  • Wäßriges Ethanol (54 l von 85% v/v) und pyrogenfreies Wasser (14 l) wurden unter Rühren zu dem entstandenen Sirup III (13 l bei 104ºOR) gegeben. Nach Absetzen wurde der Überstand IV (691 bei 3,4º OR) dekantiert.
  • Wäßriges Ethanol (48 l von 85% v/v) und pyrogenfreies Wasser (12 l) wurden unter Rühren zu dem entstandenen Sirup IV (12 l bei 98ºOR) gegeben. Nach Absetzen wurde die benötigte Maltodextrin Fraktion, Sirup V, (10,51 bei 102,4ºOR - 5.5 kg gelöste Maltodextrine) abgezogen. Dies repräsentiert eine Ausbeute der Maltodextrine, die im Ausgangssirup vorhanden waren, von 23,9%. 3.8 kg des Sirups V wurden in pyrogenfreiem Wasser (251) gelöst, und unter Rühren in der Anwesenheit von 0.4 kg von Aktivkohle (Norit UK, GSX Grad) refluxiert. Die Kohle wurde durch Filtration entfernt, und der entstandene Sirup wurde benutzt, um die peritonealen Dialyselösungen herzustellen.
  • Der Mw des Maltodextrin-Produkts nach der Kohlebehandlung war 18949 und der Mn war 6316. Die Molekulargewichtsverteilung ist in Tabelle 2 gezeigt, 61% des Produktes liegen im Bereich von 5000 bis 30000.
    • Beispiel 2 Ethanolfraktionierung
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit den Mengen, die in Fig. 2 angegeben sind, wiederholt. Jedoch wurde die Kohlebehandlung durch Zugabe der Aktivkohle (Norit UK, Grad GSX 5 kg) zum alkoholischem Sirup V durchgeführt. Der Alkohol wurde durch Dampfdestillation entfernt und die Kohle durch Tiefenfiltration (Carlson Ford Grad NA 90). Der entstandene Sirup wurde dann sprühgetrocknet.
  • Der Mw des Maltodextrin-Produkts war 12027 und der Mn war 3447. Die Molekulargewichtsverteilung ist in Tabelle 3 gezeigt, 60% des Produkts liegen im Bereich von 5000 bis 30000.
  • Der Mw des Maltodextrin-Produkts nach der Kohlebehandlung war 12027 und der Mn war 3447. Die Molekulargewichtsverteilung ist in Tabelle 3 gezeigt, 60% des Produkts liegen im Bereich von 5000 bis 30000.
    • Beispiel 3 Ethanolfraktionierung
  • Die Molekulargewichtsverteilung des Ausgangsmaterials ist in Tabelle 4 gezeigt. Das Ausgangsmaterial hat einen Mw von 11534 und einen Mn von 586.
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit den Mengen, die in Fig. 3 angegeben sind, wiederholt. Jedoch wurde die Kohlebehandlung durch Zugabe der Aktivkohle (Norit UK, Grad GSX 60 kg) zu dem alkoholischen Sirup IV durchgeführt. Die Aktivkohle wurde durch Tiefenfiltration entfernt (Carlson Ford Grad "0" Kissen). Eine weitere Kohlebehandlung wurde mit Sirup VI (15 kg Norit UK Grad GSX, entfernt durch Filtration mit Carlson Ford Grad NA 90 Kissen) während der Dampfdestillation zur Ethanolentfernung durchgeführt. Der Ethanol-freie Sirup wurde sprühgetrocknet.
  • Der Mw des Maltodextrin-Produkts war 21838 und der Mn war 7105. Die Molekulargewichtsverteilung ist in Tabelle 5 gezeigt, 58% des Produkts liegen im Bereich von 5000 bis 30000.
    • Beispiel 4 Ethanolfraktionierung
  • Die molekulare Gewichtsverteilung des Ausgangsmaterial ist in Tabelle 6 gezeigt. Das Ausgangsmaterial hatte einen Mw von 12636 und einen Mn von 639.
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit den Mengen, die in Fig. 5 angegeben sind. Die Kohlebehandlung wurde durch Zugabe von Aktivkohle (Norit UK, Grad GSX, 20 kg) zu dem alkoholischen Sirup IV durchgeführt. Die Kohle wurde durch Tiefenfiltration (Carlson Ford Grad "0" Kissen) filtriert. Ethanol wurde von dem Endsirup (Sirup V) durch Dampfdestillation entfernt, und das wäßrige Produkt wurde mit einem Ionenaustauscher behandelt (gemischtes Bettsystem) und sprühgetrocknet. Das Harz des gemischten Bettes war Duolite A1725 in hydroxyler Form und C225H in Chloridform (Duolite ist ein Handelsname).
  • Der Mw des Produkts Maltodextrin war 22020. Der Mn war 7767. Die Molekulargewichtsverteilung ist in Tabelle 7 angegeben; 60% des Produktes liegen im Bereich von 5000 bis 30000.
    • Beispiel 5 a) Membranfraktionierung
  • Eine Hochmolekulargewichts-Fraktionierung wurde durchgeführt, indem 2,0 kg des Stärkehydrolysates (Molekulargewichtsverteilung, siehe Tabelle 8) als eine 10% w/v Lösung (20 Liter) durch eine Reihe von Membranen gelassen wurde. Polysulfon-Membranen mit einem ungefähren Molekulargewicht-Rückhaltevermögen von 25000 und einer Fläche von 0,144 m² wurden benutzt. Die Flußrate der Einspeiselösung war 6,6 Liter/Min. bei einer Temperatur von 70ºC. Das totale Niveau an Feststoffen der zurückgehaltenen Flüssigkeit wurde bei 10% w/v gehalten und die Spezies mit niedrigem Molekulargewicht wurde durch die Membran gewaschen. Nach 5,5 Stunden konnte die Karbohydratkonzentration in dem Produktstrom, der passierte und das Ultrafiltrationsmodul verließ, nicht mehr entdeckt werden (siehe Tabelle 9), und das Verfahren wurde beendet. Die Reste mit hohem Molekulargewicht wurden von der Membran zurückgewonnen (0,384 kg, 19,2%) und das durchgelaufene Niedrig-Molekulargewichtsprodukt wurde vom dem Durchlaufisoliert (1,61 kg, 80,6%).
  • Die Molekulargewichtsverteilung des Durchlaufes ist in Tabelle 10 gezeigt. Der Mw war 4906 und der Mn wurde als 744 bestimmt.
    • b) Ethanolfraktionierung
  • 1,7 kg des Maltodextrins von Beispiel 5a) in 53 Liter pyrogenfreiem Wasser wurden mit 132,5 Liter wäßrigem Ethanol (85% v/v) gemischt.
  • Der Sirup von der Fraktionierung hatte einen Mw von 19712 und einen Mn von 4798. Die Molekulargewichtsverteilung ist in Tabelle 11 gezeigt; 55% des Produkts liegen innerhalb des Bereiches von 5000 bis 30000.
    • Beispiel A
  • Zwei Beispiele von peritonealen Dialyselösungen sind nachstehend gezeigt. Die ionischen Elektrolyten verhalten sich ideal und daher ist 1 mOsm/l äquivalent zu 1 mmol/l. 1 2 Natrium (mOsm/l) Kalium (mOsm/l) Kalzium (mOsm/l) Magnesium (mOsm/l) Chlorid (mOsm/l) Laktat (mOsm/l) Azetat (mOsm/l) Bisulphit (mOsm/l) Gesamtelektrolyte Osmolarität (mOsm/l) Glukosepolymer (I) (mOsm/l) Gesamt Osmolarität
    • Tabelle 1 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 2 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 3 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 4 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 5 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 6 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 7 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 8 Molekulargewichtsverteilung des Stärkehydrolysats
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG Tabelle 9 Zeit Druck Temperatur Durchlaufflußrate Einspeiselösungskonzentration Durchlaufkonzentration rein raus ºC Bar l/min
    • Tabelle 10 Durchlauf (Beispiel 5a Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG
    • Tabelle 11 Molekulargewichtsverteilung
  • MOLEKULAR-GEWICHTE INTEGRALE VERTEILUNG

Claims (4)

1. Eine Peritonealdialyse-Zusammensetzung, die ein osmotisches Mittel enthält, welches eine Mischung von Glukosepolymeren ist, wobei mindestens 50 Gewichts-% der Mischung Polymere mit Molekulargewichten im Bereich von 5000 bis 30000 enthält und wobei die Mischung ein Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts von 5000 bis 50000 und eine Durchschnittszahl des Molekulargewichts von 2900 bis 8000 besitzt, wobei sowohl das Durchschnittsgewicht des Molekulargewichts und die Durchschnittszahl des Molekulargewichts mit chromatographischen Säulen bestimmt wird, die mit Dextran Standards geeicht worden sind (Alsop et al, Process Biochem. [2], 10-15 (1977) und Alsop et al., J. Chromatography, [246], 227-240 (1982)).
2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Mischung der Glukosepolymere weniger als 5 Gewichts-% an Polymeren mit einem Molekulargewicht größer als 100000 enthält.
3. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der die Mischung der Glukosepolymere nicht mehr als 20 Gewichts-% an Polymeren mit Molekulargewichten von 800 bis 10000 enthält.
4. Eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, die zusätzlich ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält.
DE3689863T 1985-06-22 1986-06-16 In kontinuierlicher Peritonealdialyse verwendete Polymere. Expired - Lifetime DE3689863T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858515842A GB8515842D0 (en) 1985-06-22 1985-06-22 Polymer
GB868610841A GB8610841D0 (en) 1986-05-02 1986-05-02 Polymer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3689863D1 DE3689863D1 (de) 1994-07-07
DE3689863T2 true DE3689863T2 (de) 1995-01-05

Family

ID=26289407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3689863T Expired - Lifetime DE3689863T2 (de) 1985-06-22 1986-06-16 In kontinuierlicher Peritonealdialyse verwendete Polymere.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0207676B1 (de)
JP (1) JPH0816121B2 (de)
AT (1) ATE106410T1 (de)
AU (1) AU594060B2 (de)
DE (1) DE3689863T2 (de)
DK (1) DK288586A (de)
FI (1) FI86141C (de)
NO (1) NO168945C (de)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07120753B2 (ja) * 1986-09-18 1995-12-20 キヤノン株式会社 半導体メモリ装置及びその製造方法
DE3903381A1 (de) * 1989-02-04 1990-08-09 Frankenthal Ag Albert Vorrichtung zum abstoppen von falzprodukten
US5079920A (en) * 1989-12-11 1992-01-14 Whitehead Charles A Hydraulic shape memory material stress to hydraulic pressure transducer
US5359310A (en) * 1992-04-15 1994-10-25 Houston Advanced Research Center Ultrashort cylindrical shielded electromagnet for magnetic resonance imaging
US5382904A (en) * 1992-04-15 1995-01-17 Houston Advanced Research Center Structured coil electromagnets for magnetic resonance imaging and method for fabricating the same
US6306836B1 (en) * 1994-01-21 2001-10-23 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solutions containing maltodextrins and amino acids
FR2716199B1 (fr) * 1994-02-15 1996-04-26 Roquette Freres Procédé de fabrication d'un hydrolysat d'amidon à faible indice de polymolécularité, nouvel hydrolysat d'amidon ainsi obtenu et son utilisation en dialyse péritonéale.
FR2723690B1 (fr) * 1994-08-17 1996-09-27 Seb Sa Appareil de chauffe pour aliments, en particulier pour la realisation de fritures, comportant une contre-cuve
GB9810127D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Ml Lab Plc Prevention of surgical adhesions
DK1085920T3 (da) * 1998-05-13 2002-04-15 Ml Lab Plc Dextrinholdigt præparat til forebyggelse af kirurgiske adhæsioner
EP0980685B1 (de) * 1998-06-17 2006-01-25 Nipro Corporation Verwendung einer Flüssigkeit zur Herstellung einer Dialyselösung für die kontinuierliche rezirkulierende Peritonealdialyse
US6770148B1 (en) * 1998-12-04 2004-08-03 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins
FR2840612B1 (fr) 2002-06-06 2005-05-06 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose hautement branches et leur procede d'obtention
US7053059B2 (en) 2003-07-25 2006-05-30 Baxter International Inc. Dialysis solutions with reduced levels of glucose degradation products
US7118857B2 (en) 2004-02-27 2006-10-10 Baxter International Inc. Methods and compositions for detection of microbial contaminants in peritoneal dialysis solutions
JP4625657B2 (ja) * 2004-06-29 2011-02-02 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 腹膜透析液調製用溶液セット
JP4933041B2 (ja) * 2004-12-06 2012-05-16 佐々木商事有限会社 効率の改善された分枝デキストリンの製造法
US7674897B2 (en) * 2005-09-09 2010-03-09 Tate & Lyle Ingredients Americas, Inc. Production of crystalline short chain amylose
DK2129370T3 (da) 2007-03-02 2013-02-11 Zytoprotec Gmbh Kulhydratbaseret peritonealdialysevæske indeholdende glutaminrest
EP2273995B2 (de) * 2008-03-20 2023-11-15 Baxter International Inc. Zerstörung von mikrobiellen produkten durch enzymatischen aufschluss
FR2955861B1 (fr) 2010-02-02 2013-03-22 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose branches pour la dialyse peritoneale
DE102010012183A1 (de) 2010-03-19 2011-09-22 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Veresterte Polysaccharid-Osmotika
WO2012129017A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solutions comprising glucose polymers
US9494576B2 (en) 2011-04-08 2016-11-15 Roquette Freres Methods for detecting contaminants in solutions containing glucose polymers
RU2623472C2 (ru) * 2011-11-18 2017-06-26 Рокетт Фрер Частично растворимые высокомолекулярные декстрины
CN104364648B (zh) 2012-05-29 2017-04-26 罗盖特兄弟公司 用于生产葡萄糖聚合物和葡萄糖聚合物的水解产物的净化回路的方法
ES2941274T3 (es) 2014-03-21 2023-05-19 Roquette Freres Procedimiento optimizado de descontaminación de producción de polímeros de glucosa y de hidrolizados de polímeros de glucosa
FR3037063B1 (fr) 2015-06-04 2017-05-19 Roquette Freres Procede optimise de decontamination de l'amidon utilise comme matiere premiere pour l'obtention de polymeres de glucose destines a la dialyse peritoneale
EP3381484A1 (de) * 2017-03-31 2018-10-03 Opterion Health AG Kohlenhydratzusammensetzung zur dialyse

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5188645A (ja) * 1975-01-31 1976-08-03 Bunshidekisutorinnoseizoho
WO1982003329A1 (en) * 1981-03-31 1982-10-14 David B A Silk Glucose polymers and method of producing same
GB8404299D0 (en) * 1984-02-18 1984-03-21 Milner Research Ireland Ltd Peritoneal dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6248701A (ja) 1987-03-03
DK288586D0 (da) 1986-06-19
AU594060B2 (en) 1990-03-01
NO862449L (no) 1986-12-23
EP0207676B1 (de) 1994-06-01
NO168945B (no) 1992-01-13
EP0207676A2 (de) 1987-01-07
AU5881186A (en) 1986-12-24
ATE106410T1 (de) 1994-06-15
NO168945C (no) 1992-04-22
DE3689863D1 (de) 1994-07-07
DK288586A (da) 1986-12-23
FI86141C (fi) 1992-07-27
FI86141B (fi) 1992-04-15
JPH0816121B2 (ja) 1996-02-21
FI862563A (fi) 1986-12-23
NO862449D0 (no) 1986-06-19
EP0207676A3 (en) 1988-04-20
FI862563A0 (fi) 1986-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3689863T2 (de) In kontinuierlicher Peritonealdialyse verwendete Polymere.
US6248726B1 (en) Method of peritoneal dialysis using glucose polymer solutions
EP0049847B1 (de) Alpha-Amylaseinaktivator, Verfahren zu seiner Herstellung, Mittel auf Basis dieses Inaktivators sowie dieser Inaktivator zur Regulierung des Blutzuckerspiegels
DE69525176T2 (de) Filtrationsverfahren zur entfehrnung von viren aus virus-kontaminierten wasserigen lösungen
EP0627490B1 (de) Verfahren zur Herstellung von langkettigem Inulin
DE69503157T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Stärkehydrolysats mit niedrigem Polymolekularitätindex; so hergestelltes Stärkehydrolysat und seine Anwendung in der Peritonealdialyse
DE69012154T2 (de) Heparinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE69322478T2 (de) Verfahren zur Herstellung von hypokalorischem, löslichen Polymerisat von Glukose
DE60307366T3 (de) Lösliche hochverzweigte Glukose-Polymere und Verfahren zu deren Herstellung
DE69617088T2 (de) Verfahren zur Herstellung von kristallisiertem Maltit und diesen enthaltenden Kristallinen.
DE2850247A1 (de) Loesungen von glucosepolymergemischen mit niedrigem molekulargewicht und hohem kaloriengehalt, geeignet zur intravenoesen verabreichung
DE3689493T2 (de) Verfahren zur Herstellung von reinem natürlichen Heparansulfat und Dermatansulfat und ihre pharmazeutische Verwendung.
DE3402647C2 (de) Verfahren zur Gewinnung von koloniestimulierendem Faktor und Kallikrein aus menschlichem Urin
DE69902737T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Polyolen aus Arabinoxylan-enthaltendem Material
DE2944792C3 (de) Mucopolysaccharidfraktion, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE69018132T2 (de) Verfahren zur Herstellung einer das Wachstum von Bifidobakterien fördernden Substanz.
DE1813571B2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Plasmastreckmittels
DE69216147T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrodextrin-Hydrolysat durch enzymatische Hydrolyse
DE69724923T2 (de) Niedermolekulare Fukane mit blutgerinnungshemmender, antithrombinischer und antithrombotischer Wirkung
DE2441454C3 (de) Antileukämische proteinhaltige Fraktion und ihre Herstellung
US3234209A (en) Process for making iron hydrogenated dextran
DE2837067A1 (de) Verfahren zur herstellung von hydroxyaethylstaerke
EP0113040A2 (de) Verfahren zur Reinigung und Fraktionierung von Heparin
DE69209224T2 (de) Verfahren zum Klären einer wässrigen Flüssigkeit mittels eines Klärungsmittels bestehend aus Aktivkohlenstoffpulver unter einer Beschichtung und Polyvinylalkohol sowie entsprechendes Klärungsmittel
DE69414020T2 (de) Verfahren zur Gewinnung von Cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: N M ROTHSCHILD & SONS LIMITED, LONDON, GB

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: M.L. LABORATORIES PLC., LONDON, GB