DE2850247A1 - Loesungen von glucosepolymergemischen mit niedrigem molekulargewicht und hohem kaloriengehalt, geeignet zur intravenoesen verabreichung - Google Patents
Loesungen von glucosepolymergemischen mit niedrigem molekulargewicht und hohem kaloriengehalt, geeignet zur intravenoesen verabreichungInfo
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ Mrt"A" 20* Movember
DR. DIETER F. MORF £
DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
, Telefon 98 32 22
Telex: CO) 523992
Case 3452
Abbott Laboratories, North Chicago, 111«, V.St.A.
Lösungen von Glucosepolymergemisehen mit
niedrigem Molekulargewicht und hohem Kaloriengehalt, geeignet zur intravenösen Verabreichung
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft Lösungen mit hohem Kalorien- bzw. Joule-Gehalt zur intravenösen Verabreichung an menschliche
-Patienten -sowie Verfahren zur Verabreichung derartiger Lösungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung Lösungen aus Glucosepolymergemischen mit niedrigem Molekulargewicht, die menschlichen
Patienten infundiert und von diesen verwertet werden können, mit relativ hohen Konzentrationen, ohne dass eine zentrale
Vene angewendet werden muss. Die Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung der Lösungen mit hohem
Kalorien- bzw. Joule-Gehalt sowie deren bevorzugte Infusionsgeschwindigkeiten. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die
Anwendung der Lösungen bei diabetischen menschlichen Patienten.
Bei vielen menschlichen Patienten, die aus verschiedenen Gründen oral keine entsprechende Kalorienzufuhr erhalten können,
ergeben sich große Ernährungsprobleme. Die Probleme sind besonders akut bei bewusstlosen Patienten, Patienten mit chirurgischen
Eingriffen, die präoperativ einen großen Gewichtsverlust erlitten haben, sowie bei Patienten mit in die Länge
gezogener Rekonvaleszenz bei Erkrankungen, wie Verstopfung oder Behinderung von Eingeweiden, Peritonitis oder intestinal
en Fisteln.
Da der Patient Energie zur Erhaltung des Lebens benötigt und
ständig Proteingewebe synthetisieren muss, ist es wichtig,
dass die Aufnahme des Patienten an Kalorien bzw. Joule und Protein mindestens in minimalen Mengen erhalten bleibt. Ohne
jegliche äussere Ernähungsquelle erhält der Patient die benötigten
Energien durch Katabolismus von endogenen Fettlagern sowie Proteingewebe. Dies kann zum Hungertod, zur mangelnden
Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, zum Versagen der Respirationsmuskulatur
oder zum Herzmuskelversagen führen. Da-
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her kann die intravenöse.Verabreichung von Nährstoffen an
den Patienten lebensrettend sein.
Üblicherweise wurden wässrige Lösungen von Glucose oder Fructose durch intravenöse Infusion an Patienten verabreicht,
um von aussen Energie zuzuführen. Auf Grund der osmotischen
Beziehung zwischen menschlichem Plasma und Blutkörperchen liegt ein wesentlicher Gesichtspunkt bei jeglicher parenteral
an einen Patienten verabreichter Lösung in der möglichen Schädigung der Blutkörperchen des Patienten, falls sie nicht
im wesentlichen isoton im Vergleich mit menschlichem Blut ist. Wird das Plasma des Patienten stark hyperton, so schrumpfen
die Blutkörperchen. Wird es stark hypoton, so quellen die Blutkörperchen und können platzen. Dementsprechend sind wässrige
Lösungen von Glucose oder Fructose,die häufig intravenös infundiert werden, isotone 5 % Gew./Vol. Lösungen.
1 1 5 % Gew./Vol. Glucoselösung fährt 50 g Glucose pro 1000 ml
Lösung zu. Jedes g Glucose liefert 14,28 Joule (3,4 Kalorien), und daher ergibt 1 1 einer 5 % Gew./Vol. Glucoselösung
714 Joule (170 Kalorien) pro 1000 ml Lösung. Allgemein benötigen erwachsene Patienten insgesamt 2000 bis 5000 Kalorien
pro Tag. Um dieses Bedürfnis zu befriedigen, müsste ein Patient 12 bis 35 1 einer 5 % Gew./Vol. Glucoselösung pro Tag
erhalten. Es ist klar, dass eine Infusion von 12 000 bis 35 000 ml Wasser den Patienten stark überhydratisieren würde.
/+bzw· 8 400 bis 21 000 Joule
Alternativ können und wurden hypertone Glucose- oder Fructose—
lösungen von 10 bis 20 % Gew./Vol. intravenös injiziert, um dem Patienten grössere Energiemengen zuzuführen. Jedoch ist
ihre Infusion während längerer Zeiträume durch die Unfähigkeit der peripheren Venen des Patienten begrenzt, derartige
hypertone Lösungen aufzunehmen, ohne dass eine ernstliche venöse Thrombose oder Thrombophlebitis resultiert.
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Es ist bekannt, dass 25 bis 50 % Gew./Vol. Lösungen von Glucose
oder Invertzucker intravenös an Patienten über eine in die Vena cava eingeführte Kanüle verabreicht wurden. Zv/ar
bildet diese Technik eine Möglichkeit, durch die der Patient intravenös Lösungen mit hohem Kaloriengehalt aufnehmen kann,
jedoch ist sie nicht zufriedenstellend, da die Einführung der Kanüle ein chirurgischer Eingriff ist, der allgemein nicht
von einer Krankenschwester oder vielen Ärzten durchgeführt werden kann, sowie auf Grund der gefährlichen Möglichkeit
einer Septikämie oder gefährlichen Thrombose in der Vena cava, sowie der möglichen Schädigung des Herzens und grösserer Gefässe
durch die Katheterspitze.
Die US-PS 3 067 098 vom 4. Dezember 1972 mit der Bezeichnung "Intravenöse Ernähung von Patienten" beschreibt eine Lösung
mit hohem Energiegehalt, die durch eine periphere Vene mittels einer geringen Menge eines entzündungshemmenden Steroidhormons,
wie Hydrocortison, Cortison, Prednisolon oder Prednison,
die in der Lösung vorhanden sind, verabreicht v/erden kann. Diese
Technik wurde jedoch nicht weit verbreitet angewendet wegen der ungünstigen Steroidmengen, die bei längerer Anwendung verabreicht
würden.. ·
Die US-PS 3 793 461 vom 19. Februar 1974 mit der Bezeichnung "Intravenöse Verabreichung von Maltose an Diabetiker" lehrt,
dass Glucosepolymere mit einem Polym,erisationsgrad (D.P.) von
(Maltose) intravenös über eine periphere Vene an einen Patienten verabreicht werden können und dass die verabreichte Maltose vom Menschen durch einen unbekannten. Mechanismus verwertet
wird. Diese Patentschrift unterstützt die Erkenntnisse der vorliegenden Erfindung, wonach Glucosepolymere bei intravenöser Verabreichung an menschliche Patienten verwendet werden
können. Jedoch ist die Anwendung von Maltose zur intravenösen Therapie dadurch etwas begrenzt, dass isotone Lösungen von Maltose lediglich das Doppelte der Kalorien- bzw. Joulemenge von
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isotonen Lösungen von Glucose liefern, und dadurch, dass ausreichend
reine Maltose zur intravenösen Verabreichung relativ kostspielig ist.
Die US-PS 3 928 135 vom 23. Dezember 1975 mit dem Titel "Verfahren
zur Herstellung von Glucosepolymeren" beschreibt, dass
Glucosepolymergemische aus 3 % Glucose und Glucosepolyraeren
mit einem D. P. von 2 bis 10 intravenös verabreicht werden können. Weiter wird ein orales Glucosepolymergemisch-beschrieben,
das einen wesentlichen Anteil an Molekülen mit einem D.P. von über 10 auf v/ei st.
Eine Veröffentlichung von D. Bott et al. in The Pharmaceutical
Journal vom 30. Mai 1970, Seite 583-84 zieht die mögliche intravenöse Veritfendung eines Glucosepolymergemischs CALOREEN in
Betracht. CALOREEN, bei dem es sich um ein oral verabreichtes Glucosepolymergemisch handelt, wird beschrieben als bestehend , ,
aus 3 % Glucose, 7 % Maltose, 5 % Maltotriose und 85 % Polysacchariden mit Molekülen von 4 bis 15 Glucose—Einheiten
(A.D.P. =5) (vergl. Seite 620 einer Veröffentlichung von
G. Berlynne et al. mit dem Titel "A Soluble Glucose Polymer for Use in Renal Failure and Calorie Deprivation States").
Es ist daher ersichtlich, dass ein Bedürfnis nach einer nichttoxischen metabo Ii si erbaren Lösung mit hohem Kalorien- bzw. ·' -ο'ΐ"
Joulegehalt besteht, die an einen Patienten in eine periphere Vene infundiert werden kann, ohne dass eine venöse Thrombose,
Thrombophlebitis oder andere unerwünschte Nebenwirkungen auf- v;
treten.
Ein wesentliches Ziel der Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Lösung mit hohem Kalorien- bzw. Joulegehalt, die
zur Verabreichung in eine periphere Vene eines menschlichen / Patienten geeignet ist. Vorzugsweise soll die Lösung wesent- ρ·
lieh grössere Kalorien- bzw. Joulemengen als übliche- intra- νΐ*
venöse Lösungen pro ml verabreichtes Wasser bereitstellen. J
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Wie bereits diskutiert, stellt den einschränkendsten Paktor
bei der intravenösen Therapie die Unfähigkeit der peripheEen
Venen eines Patienten dar, Lösungen mit hohem osmotischen Druck
aufzunehmen. Die Osmose ist der Durchtritt des Wassers durch eine semipermeable Membran auf Grund der Unterschiede der Anzahl
der Moleküle von gelösten Substanzen auf den beiden Seiten der Membran. Der osmotische Druck ist direkt proportional
zur Anzahl der Moleküle in der Lösung, unabhängig von dem Gewicht der Moleküle.
Würden so sämtliche Moleküle einer 5 % Gew./Vol. Glucoselösung einzeln durch Glucosepolymermoleküle ersetzt, die 2 GIucose-Einheiten
(Maltose) enthalten, so würde der osmotische Druck der Lösung gleichbleiben, selbst wenn sich das Gewicht
jedes Moleküls verdoppelt hat. Eine derartige Maltoselösung würde daher 100 g/lOOO ml ergeben, i^as eine 10%-ige Gew./Vol.
Lösung darstellt. Darüber hinaus würde jedes Molekül 2 GIucose-Einheiten
ergeben, so dass, falls der menschliche Körper intravenös verabreichte Maltose verwerten kann, eine Maltoselösung
die doppelte Kalorien- bzw. Joulemenge wie eine 5%-ige Gew./Vol. Glucoselösung-ergeben würde.
In gleicher Weise würde der Ersatz der Moleküle einer 5%-igen
Gew./Vol. Glucoselösung durch Maltotriosemoleküle eine 15%-ige Gew./Vol. Lösung ergeben, die dreimal so viel Energie ergibt,
wohingegen Maltotetraose eine 20%-ige Gew./Vol. Lösung mit der vierfachen Kalorienmenge ergeben würde. Es ist so ersichtlich,
dass eine Lösung, die χ g/lOOO ml Glucose enthält, isoton mit
einer Lösung ist, die χ g Mal den Polymerisationsgrad (D.P.).
eines Glucosepolymeren/lOOO ml enthält, und darüber hinaus, dass
die Glucosepolvmerlösung einen erhöhten Kalorien- bzw. Joulegehalt
in einer Menge gleich ihrem D.P.-Fachen der Anzahl der Kalorien bzw. Joule ergibt, die durch die Glucoselösung erhalten
wird·
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menschlichem Blut bei 20 bis 50 % Gew./Vol. sein, da die GIucosepolymergemische
einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 4 bis 10 aufweisen können» Die Lösungen mit hohem Kalorien-
bzii/. Joulegehalt sind geeignet zur Vermischung mit
Aminosäuren, Lipid-Emulsionen oder Lipoid-Emulsionen, Vitaminen
und Elektrolyten.
Es hat sich gezeigt, dass eine maximale Verwertung der Glucosepolymer
gemische bei Infusionsgeschwindigkeiten von unter 5 rag/
Min./kg Körpergewicht des Patienten erfolgt. Die Verwertung der Glucosepolymergemische wird erhöht durch gleichzeitige
subkutane Injektionen von Insulin sowohl an Patienten mit als auch ohne Diabetes.
Die bevorzugten Verfahrensweisen zur Herstellung der Glucosepolymeren
liegen entweder in der Lösungsmittelextraktion oder ■der Molekülmembranfiltration bestimmter handelsüblicher getrockneter
Maisstärkehydrolysate oder ihrer Äquivalente bzw. entsprechenden Produkte.
Im folgenden wird die Erfindung genauer beschrieben.
Gemische von Glucosepolymeren können durch Hydrolyse von Stärke hergestellt werden. Stärke besteht zumindest aus zwei bekannten
Fraktionen, Amylose und Amylopektin, die aus Ketten von Glucose-Einheiten bestehen. Auf dem Gebiet der Stärkehydrolysate
ist es bekannt, dass die Bindungen zwischen den Glucose-Einheiten sowohl der sauren als auch der enzymatischen
Hydrolyse unterliegen, und beide v/erden routinemässig bei der industriellen Herstellung von StärkehydroIysäten verwendet. Da
die Eigenschaften eines Stärkehydrolysats durch seine Hydrolysemethode bestimmt werden, sind Stärkehydrolysate charakterisiert
als Hydrolysate, erhalten durch saure Behandlung, Enzymbehandlung und sauer-enzymatische Behandlung. Es ist bekannt,
dass Stärkehydrolysate auf Grund ihres Zuckergehalts oral als
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Werden in gleicher Weise 20 % der Moleküle einer 5 % Gew./vol.
Glucoselösung individuell durch Glucosepolymermolekule, die
2 Glucose-Einheiten enthalten, ersetzt, v/eitere 20 % durch Glucosepolymermolekule, die 3 Glucose-Einheiten enthalten,
und dritte 20 % durch Glucosepolymermolekule, die 4 Glucose-Einheiten enthalten, sowie vierte 20 % durch Glucosepolymermolekule,
die 5 Glucose-Einheiten enthalten, so wäre der osmotische Druck der resultierenden Lösung des Glucosepolymergemischs
gleichbleibend. Jedoch verdreifacht sich das Molekulargewicht in der Lösung, d.h. 20 % gleichartig plus 20 %
verdoppelt plus 20 % verdreifacht plus 20 % vervierfacht plus 20 % verfünffacht ergibt einen 300/o-igen Anstieg. Der durchschnittliche
Polymerisationsgrad (A.D.P.) eines derartigen Glucosepolymergemischs bezieht sich auf die durchschnittliche
Anzahl von Glucose-Einheiten pro Molekül in dem Gemisch. Der durchschnittliche Polymerisationsgrad für das vorstehend beschriebene
Glucosepolymergemisch ist leicht als 3 errechenbar.
Aus den vorstehend erwähnten Gründen ist es ersichtlich, dass eine Maltotriose (D.P. = 3)-Lösung, die isoton mit der Lösung
des vorstehend beschriebenen Glucosepolymergemischs (A.D.P. =3) ist, auch das dreifache Gewicht einer isotonen Glucoselösung
haben würde. Es ist so ersichtlich, dass Glucösepolymere und
Glucosepolymergemisehe mit gleichem D.P. und A.D.P. isoton bei
gleichen Gewichten sind und die gleiche Kaloren- bzw. Joulemenge ergeben, wenn sie in gleicher Weise durch den menschlichen
Körper verwertet iverden.
Dementsprechend werden erfindungsgemäss neue Glucosepolymergemische
mit niedrigem Molekulargewicht bereitgestellt, die verwendet werden können zur Herstellung von im wesentlichen
klaren, pyrogenfreien, stabilen und sterilen Lösungen mit hohem Kaloren- bzw. Joulegehalt, die zur Verabreichung an menschliche Patienten, einschliesslich Diabetiker, in eine periphere
Vene geeignet sind. Die Lösungen können isoton im Vergleich mit
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Infusiorisgeschwindigkeiten von 5 oder weniger mg/Min./kg des
Körpergewichts des Patienten erzielt wird und dass die Gesamtverwertung
des Gemischs bei Infusionsgeschwindigkeiten von 2,0 bis 3,0 mg/Min./kg Körpergewicht des Patienten erfolgen kann.
Höhere Infusionsgeschwindigkeiten übersteigen offensichtlich
die Geschwindigkeit, mit der das Material metabolisiert werden kann, da bei diesen Geschwindigkeiten polymeres Material
im Urin des Patienten auftritt. Darüber hinaus wurde gefunden, dass die Verwertung von Glucosepolymeren und Glucosepolymergemischen
erhöht wird durch gleichzeitige Injektionen von Insulin, was im Gegensatz zu der Lehre der US-PS 3 793 461 steht.
Wie in den vorstehend genannten US-PSen 3 663 369 und 3 560 erläutert, stellt die Trübungsbildung bei Stärkehydrolysaten
mit niedrigem Dextrose-Äquivalent auf Grund der Rückläufigkeit
oder Reassoziation der Moleküle mit höherem D.P. mit anderen
Molekülen mit höherem D.P. unter Bildung grosser, relativ unlöslicher
Aggregate ein ernstliches Problem dar. Es ist ersichtlich, dass die Anwesenheit derartiger Aggregate in einer
intravenös zu verabreichenden Lösung auf ein Minimum herabgesetzt werden sollte. Daher v/erden die Glucosepolymergemische
in den erfindungsgemässen Lösungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit,
stabil zu bleiben und zur Bildung einer im wesentlichen trübungsfreien oder klaren Lösung gev/ählt.
Ein weiterer wichtiger Gesichtspunkt für eine intravenös zu
verabreichende Lösung liegt in dem Erfordernis, dass sie frei von Fieber bewirkenden Materialien, sogenannten Pyrogenen,
sein muss, insbesondere wäremstabilen Polysacchariden, die
durch. Autoklavenbehandlung nicht entfernt werden können. Bei
den Glucosepolymergemischen gemäss der Erfindung wurden derartige Pyrogene durch Filtriertechniken während der endgültigen
Herstellung der Lösung entfernt.
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Nahrungsmittel geeignet sind, wohingegen die US-PS 4 021 543 vom 3.. Mai 1977 ihre Anwendung als geschmacksverdeckendes
Mittel beschreibt.
Die US-PS 3 663 369 vom 16. Mai 1972 mit dem Titel "Hydrolysis of Starch" gibt einen guten Überblick über das Fachgebiet
der Stärkehydrolyse, und die Lehre dieses Patents, einschliesslich
der neuen Stärkehydrolysatprodukte sowie der darin beschriebenen Verfahren sollen durch die vorliegende Beschreibung
umfasst v/erden. Die Lehre der US-PS 3 560 343 vom 2. Februar 1971 mit dem Titel "Low D.E. Starch Conversion Products"
soll ebenfalls von der vorliegenden Beschreibung umfasst werden. Zwar sind Stärkehydrolysate, wie sie in den US-PSen
3 663 369 und 3 560 343 beschrieben werden, für die orale
Anwendung gedacht, v/erden sie jedoch weiter fraktioniert und verfeinert, so dienen sie als ausgezeichnete Ausgangs- bzw.
Rohmaterialien für die erfindungsgemässen klaren, pyrogenfreien,
stabilen und sterilen intravenösen Lösungen.
Es versteht sich, dass Stärkehydrolysate ein heterogenes Gemisch von Glucose- und Polyglucosemolekülen enthalten, die
einen weiten■ Bereich der Anzahl von Glucose-Einheiten pro
Molekül aufweisen. In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck "Glucosepolymeres" verwendet zur Beschreibung von
lediglich Polyglucosemolekülen, wohingegen der Ausdruck "GIucosepolymergemisch"
ein Gemisch bezeichnen soll, in dem auch Glucose anwesend, sein kann.
Erfindungsgemäss hat sich gezeigt, dass ein Glucosepolymergemisch
mit mindestens 99 % seiner Moleküle von weniger als 26
Glucose-Einheiten, mindestens 85 % seiner Moleküle von weniger als 11 Glucose-Einheiten und mindestens 20 % seiner Moleküle
von weniger als 4 Glucoseeinheiten von menschlichen Patienten bei intravenöser Verabreichung in eine periphere Vene des Patienten
verwertet v;erden kann. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die maximale Verwertung der Glucosepolymeren bei
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Ein weiterer wichtiger Gesichtspunkt für die Eignung eines Gluco sepo lyrner gemi-sch s zur Einarbeitung in die erfindungsgemassen
intravenösen Lösungen mit hohem Kaloriengehalt liegt in der Fähigkeit des Gemischs, während der Dampfsterilisation
oder Autoklavenbehandlung stabil zu bleiben» Würde das Gemisch während der Autoklavenbehandlung im wesentlichen zurückreagieren,
wurden die so gebildeten, durch Trübungsbildung der Lösung erkennbaren Aggregate die Lösung für die intravenöse
Verabreichung völlig ungeeignet machen» Würde ira Gegensatz hierzu das Geraisch abbauen, so könnte die Anzahl der Moleküle
mit niedrigem D.P. erhöht werden bis zu dem Punkt, bei dem der durchschnittliche Polymerisationsgrad verringert würde, wodurch
die Anzahl der für eine isotone Lösung des Gemischs verfügbaren Kalorien bzw. Joule verringert würde.
In gleicher Weise ist die Stabilität des für die intravenös zu verabreichenden erfindungsgemässen Lösungen gewählten Glucosepolymer
gend.schs kritisch hinsichtlich ihrer Mischfähigkeit mit
weiteren Nährstoffen, wie 3,5 bis 10 % Gew./Vol. Aminosäuren,
5 bis 20 % Gew./Vol. Lipid- bzw« Lipoid-Emulsionen, Vitaminen
und Elektrolyten. Vorzugsweise können die erfindungsgemässen Lösungen vor ihrer Anwendung gemischt und in einem geeigneten
Behälter gelagert werden. Für den Fachmann ist ersichtlich, dass Nährstoffe an den Patienten gleichzeitig auch aus einem .
anderen Behälter oder einer anderen Lösung verabreicht werden können.
Der für Glucosepolymere verwendete Ausdruck "niedriges Molekulargewicht"
soll Moleküle mit einem D.P. von 1 bis 14 einschliessen,
wohingegen der Ausdruck "mittleres Molekulargewicht" Moleküle mit einem D.P. von 15 bis 25 beschreiben und
der Ausdruck "hohes Molekulargewicht" alle Moleküle beschreiben
soll, deren D.P. über 26 liegt. Der durchschnittliche Polymerisationsgrad
der für die erfindungsgemässen Lösungen mit hohem Energiegehalt gewählten Glucosepolymergemisehe liegt bei
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4 bis 10. Es ist so ersichtlich, dass die Geraische ein im
Durchschnitt geringes Molekulargewicht aufweisen«
Die Bedeutung der Infusion von Lösungen, die im Vergleich mit menschlichem Blut isoton sind, wurde vorstehend bereits erläutert.
Auf der Basis dieser Erläuterung ist ersichtlich, dass ein Glucosepolymergemisch mit einem A.D.P. von 4 isoton
mit Blut in einer 20%-igen Gew./Vol. Lösung ist, wohingegen ein Glucosepolymergemisch mit einem A.D.P. von 10 isoton im
Vergleich mit Blut in einer 50%-igen Gew./Vol. Lösung ist.
Zwar besteht das Hauptziel der Erfindung in der Bereitstellung von Lösungen zur intravenösen Infusion mit hohem Kalorien- bzw. Joulegehalt in eine periphere Vene, es versteht
sich jedoch, dass die neuen erfindungsgemässen Lösungen gegebenenfalls
auch in nicht-isotonen Lösungen verwendet werden können, z.B. in einer Vena cava-Infusion.
Bei Injektion der erfindungsgemässen neuen Lösungen an menschliche
Patienten wurde gefunden, dass sie auf einem vom Glucose/ Insulin-Weg unterschiedlichen Weg verwertet werden. Laborversuche
haben gezeigt, dass Phosphorylase A ivichtig sein kann
beim Metabolismus von Glucosepolymeren zusammen mit anderen
unbekannten und nichtidentifizierten Enzymsystemen. Dies zeigt,
dass die erfindungsgemässen Glucosepolymergemische auch von menschlichen Patienten mit Diabetes verwertet v>/erden.
An einen menschlichen Patienten wurde eine kontinuierliche Injektion in eine periphere Vene einer im wesentlichen klaren,
pyrogenfreien, stabilen und sterilen Lösung, die isoton im
Vergleich mit menschlichem Blut war, verabreicht, und die ein Glucosepolymergemisch mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad
von 5 enthielt und worin mindestens 99 % seiner Moleküle unter 26 Glucose-Einheiten, mindestens 85 % seiner
Moleküle unter 11 Gluco se-Einheiten und mindestens 20 % seiner Moleküle unter 4 Glucose-Einheiten aufwiesen. Die be-
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schriebene isotone Lösung wurde in einer Geschwindigkeit von 2,5 mg Glucosepolymere/Min./kg Körpergeivicht des Patienten
während 3 Stunden infundiert. Urinproben wurden alle 30 Minuten gesammelt. Nach 6 Stunden waren nur 7 % des infundierten
Glucosepolymergemischs im Urin aufgetreten, was anzeigt,
dass 93 % des Gemischs zur Verwertung durch den menschlichen
Körper erhaltenblieben.
Ein zv/eiter menschlicher Patient erhielt die gleiche Infusion
wie im Beispiel 1 verabreicht. Nach 6 Stunden waren nur 2 % des infundierten Glucosepolyrnergemischs im Urin aufgetreten,
was anzeigt, dass 98 /ό des Gemisch zur Verwertung durch den
Körper des Patienten erhaltenblieben.
Ein dritter menschlicher Patient erhielt die gleiche Infusion wie im Beispiel 1 verabreicht, mit der Ausnahme, dass sie in
einer Infusionsgeschwindigkeit von 5,0 mg. Glucosepolymergemisch/kin./kg
Körpergewicht des Patienten verabreicht wurde. Nach 6 Stunden waren 67 % des infundierten Glucosepolymergemischs
im Urin aufgetreten.
Ein vierter menschlicher Patient erhielt eine Infusion gleich der im Beispiel 3 verabreichten. Nach 6 Stunden traten 59 %
der infundierten Glucosepolymermischung im Urin auf.
Fünf menschliche Patienten erhielten eine Infusion aus Maltose in eine periphere Vene während 12 Stunden kontinuierlich mit
einer Geschwindigkeit von 2,5 ml Maltose/Min./kg Körpergewicht des Patienten. Es wurden alle 30 Minuten Urinproben entnommen.
Nach 18 Stunden waren 14 bis 20 % der Maltose im Urin des Patienten
aufgetreten.
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Vier menschliche Patienten erhielten eine Infusion von Maltose, identisch mit der des Beispiels 5, wobei jeder Patient gleichzeitig
eine subkutane Injektion von 15 bis 16 Einheiten Insulin erhielt. Nach 18 Stunden waren 1 bis 7 % der infundierten Maltose
im Urin des Patienten aufgetreten, was eine erhöhte Verwertung der Maltose auf Grund der Insulininjektion anzeigt.
Sechs menschliche Patienten erhielten eine Maltoseinfusion gleich der des Beispiels 5, wobei jedoch die Infusionsgeschwindigkeit
5,0 mg Maltose/Min./kg Körpergewicht des Patienten betrug. Nach 18 Stunden waren im Urin des Patienten
40 bis 48 % der infundierten Maltose aufgetreten.
Vier menschliche Patienten erhielten eine Infusion von Maltose gleich der des Beispiels 7, wobei jedoch jeder Patient
gleichzeitig eine subkutane Injektion von 24 bis 30 Insulineinheiten erhielt. Nach 18 Stunden waren 21 bis 39 % der Maltose
im Urin des Patienten aufgetreten, was eine erhöhte Verwertung der Maltose auf Grund der Insulininjektion anzeigt.
Bevorzugte erfindungsgemässe Lösungen sind weiter dadurch
gekennzeichnet, dass sie 20 bis 30 % Gew./Vol. eines Glucosepolymer
gemisch s mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 4 bis 6 auf v/eisen, wobei weniger als 1 % seiner Moleküle
über 25 Glucose-Einheiten, 4 bis 10 % seiner Moleküle 11 bis 25 Glucose-Einheiten, 1 bis 3 % seiner Moleküle 10 Glucose-Einheiten,
3 bis 5 % seiner Moleküle 9 Glucose-Einheiten, 5 bis 8 % seiner Moleküle 8 Glucose-Einheiten, 14 bis 17 %
seiner Moleküle 7 Glucose-Einheiten, 16 bis 18 % seiner MoIeleküle
6 Glucose-Einheiten, 8 bis 9 % seiner Moleküle 5 Glucose-Einheiten, 10 bis 13 % seiner Moleküle 4 Glucose-Einhei-
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ten, 13 bis 17 % seiner Moleküle 3 Glucose-Εinneiten, 8 bis
13 % seiner Moleküle 2 Glucose-Einheiten und 1 bis 3 % seiner Moleküle 1 Glucose-Einheit aufwiesen. Sie. wurden wie in den.
folgenden Beispielen veranschaulicht hergestellt.
Ein Stärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 10 bis
13, bestehend aus 1 % Glucose, 4 % Maltose, 5 % Maltotetraose,
4 % Maltopentaose und 82 % Molekülen aus 6 oder mehr Glucose—
Einheiten, wurde einer umgekehrten Osmose entsprechend der Lehre der US-PS 3 756 853 vom 4. September 1973 mit dem Titel
"Process for the Production of Nonhazing Starch Conversion Syrups", deren Lehre durch die vorliegende Beschreibung umfasst
werden soll, unterzogen. Nach Fraktionieren der Lösung durch eine Molekulargev/icht 1000- und eine Molekulargev/icht
600-Trennmembran zeigte sich, dass das resultierende Glucosepolymergemisch
2,6 % Glucose, 8,8 % Maltose',· 12,6 % Maltotriose,
10,0 % Maltotetraose, 8,0 % Maltopentaose, 17,4 % Maltohexaose, 18,1 % Maltoseptaose, 8,9 % Maltooctaose, 5,1 %
Maltononaose, 2,8 % Maltodecaose und 5,7 % 11 bis 13 Glucose-Einheiten
enthielt.
Ein Stärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 10 bis
13,. bestehend aus 1 % Glucose, 4 % Maltose, 5 % Maltotriose,
4 % Maltotetraose, 4 % Maltopentaose und 82 % Molekülen mit 6 oder mehr Glucose-Einheiten, wurde in destilliertem Wasser
gelöst. Diese Lösung wurde anschliessend unter Rühren zu Äthanol (3A, 200 proof) gefügt. (Die bevorzugte Alkoholkon—
zentration beträgt 70 bis 95 %.) Nach 30-minütigem Rühren
wurde eine Diatomeenerde-Filterhilfe zugefügt. Es wurde weitere 30 Minuten gerührt und anschliessend aufgehört, so dass
sich die Feststoffe abscheiden konnten. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert, filtriert und in eine Konzentrationsvorrichtung
eingebracht. Dies wurde 24 Mal wieder-
- 14 -
90 98 21/0716
3452 ύΑ
holt. Die filtrierten überstehenden lösungen wurden vereint
und zur Entfernung des Äthanols konzentriert. Eine wässrige Lösung der konzentrierten überstehenden Flüssigkeit wurde mit
Aktivkohle behandelt und anschliessend durch zwei Ionenaustauscherharzsäulen
geleitet. Die abströmende Lösung wurde sprühgetrocknet unter Bildung eines trockenen Produkts.
Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wurde iviederholt, ausgehend
von einem Stärkehydrolysat mit einem Dextrose—Äquivalent von
16 bis 20 und bestehend aus 1 % Glucose, 7 % Maltose, 9 % MaI-totriose,
6 % Maltotetraose, 6 % Maltopentaose und 71 % Molekülen
mit 6 oder mehr Glucose-Einheiten.
Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wurde wiederholt, ausgehend von einem Stärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von
13 bis 17, bestehend aus 1 % Glucose, 3 % Maltose, 8 % Maltotriose,
6 % Maltotetraose und 82 % Molekülen mit 5 oder mehr
Glucose-Einheiten.
Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wurde wiederholt, ausgehend
von einem Stärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 18 bis 22, bestehend aus 1 % Glucose, 6 % Maltose, 8 % Maltotriose
und 78 % Molekülen mit 5 oder mehr Glucose-Einheiten.
Die US-PS 3 668 007 vom 6. Juni 1972 mit dem Titel "Syrup
Fractionation Process" lehrt die Fraktionierung von Stärkehydrolysaten sowohl durch Ultrafiltration als auch durch umgekehrte
Osmose. Diese Lehre wird durch die vorliegende Beschreibung umfasst. Wendet man die Lehre der US-PS 3 668 007 auf das
Beispiel 9 an, so erhält man im wesentlichen die gleichen Ergebnisse.
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Beispiel 15
Wurde ein. trockenes Glucosepolymergemisch-Produkt, erhalten
nach der Arbeitsweise des Beispiels 10, zu destilliertem Wasser in Mengen zur Bildung einer 25%-igen Gei-/./vol. Lösung gefügt
und einer Dampf sterilisation oder Autolelavenbehandlung
untersogen, so zeigte eine chemische untersuchung der resultierenden
Lösung, dass sie einen durchschnittlichen Polymer!- sationsgrad von im wesentlichen 5 aufwies, sichtbar, klar bei
der Untersuchung in einer Lichtkammer war, eine Farbe zwischen 40 und 50 APHA-Einheiten aufwies und einen pH-Wert von im wesentlichen
4,2, eine Glucosepolymergemisch-Verteilung von 2,0 % Glucose, 8,4 % Maltose, 13,4 % Maltitriose, 10,5 %
Maltotetraose, 8,7 % Maltopentaose, 17,3 % Maltohexaose,
16,4 % Maltoseptaose, 7,4 % Maltooctaose, 4,2 % Maltononaose,
2,8 % Maltodecaose, 8,8 % 11 bis 25 Glucose-Einheiten und
0,7 % Glucose-Einheiten über 25 aufwies. Es zeigte sich, dass die Lösungen selbst bei Dampfsterilisation stabil waren.
Wurde ein anderes trockenes Glucosepolymergemisch-Produkt,
erhalten nach der Arbeitsweise des Beispiels 10, zu destilliertem Wasser in Mengen zur Erzeugung einer Lösung von 25 %
Gew./Vol. gefügt und einer Dampfsterilisation unterzogen, so
zeigte die chemische Untersuchung der resultierenden Lösung, dass es einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von im
wesentlichen 5 aufwies, sichtbar klar bei Sichtbewertung in einer Lichtkammer war, eine Farbe von 40 bis 50 APHA-Einheiten,
einen pH-Wert von im wesentlichen 4,2 und eine Glucosepolymergemisch-Verteilung
von 3,0 % Glucose, 12,3 % Maltose, 16,8 % Maltotriose, 12,2 % Maltotetraose, 8,5 % Maltopentaose,
16,6 % Maltohexaose, 14,5 % Maltoseptaose, 5,9 % Maltooctaose,
3,2 % Maltononaose, 1,9 % Maltodecaose, 4,5 % 11 bis 25 Glucose-Einheiten
und 0,7 % Glucose-Einheiten. über 25 aufwies.
Die Lösungen zeigten sich selbst bei Dampfsterilisation als .
stabil.
- 16 909821/0716
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Zusammenfassend betrifft die Erfindung Lösungen von Glucosepolymergemisehen
mit niedrigem Molekulargewicht, mit einem hohen Kalorien- bzw. Joulegehalt, die zur intravenösen Verabreichung,
vorzugsweise in eine periphere Vene, geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der
Lösungen sowie deren bevorzugte Infusionsgeschwindigkeit von weniger als 5 mg/Hin./kg Körpergewicht des Patienten.
Die Lösungen können isoton im Vergleich mit menschlichem Blut bei 20 bis 50 % Gew./Vol. sein, da die Glucosepolymergemische
einen durchschnittlichen Polymerisatxonsgrad von 4
bis 10 aufweisen. Bei der bevorzugten Infusionsgeschwindigkeit erfolgt eine hohe Verwertung der infundierten Glucosepolymeren
beim menschlichen Patienten, einschließlich Diabetikern. Die Verwertung kann weiter erhöht werden durch
gleichzeitige Injektionen von Insulin. Die Lösungen können gleichzeitig mit Aminosäuren, Lipid- oder Lipoid-Emulsionen,
Vitaminen und Elektrolyten verabreicht werden.
Ende der Beschreibung
- 17 -
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Im wesentlichen klare, pyrogenfreie, stabile und sterile LsSsung zur intravenösen Verabreichung an menschliche Patienten, enthaltend mindestens 20 % Gew./Vol. eines GIucosepolymergemischs mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von mindestens 4, wobei mindestens 99 % seiner Moleküle weniger als 26 Glucose-Einheiten, mindestens 85 % seiner Moleküle weniger als 11 Glucose-Einheiten und mindestens 20 % seiner Moleküle weniger als 4 Glucose-Einheiten auf v/ei sen.2. Lösung nach Anspruch 1, enthaltend 20 bis 50 % Gew./Vol. des Glucosepolymergemischs.3. Lösung nach Anspruch 2, die isoton im Vergleich zu menschlichem Blut ist.4. Lösung nach Anspruch 1, in der das Glucosepolymergemisch einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 4 bis aufwei st.5. Lösung nach Anspruch 1, die 20 bis 30 % Gew./Vol. eines Glucosepolymergemischs mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 4 bis 6 aufweist, wobei weniger als 1 % seiner Moleküle über 25 Glucose-Einheiten, 4 bis 10 % seiner Moleküle 11 bis 25 Glucose-Einheiten, 1 bis 3 % seiner Moleküle 10 Glucose-Einheiten, 3 bis 5 % seiner Moleküle 9 Glucose-Einheiten, 5 bis 8 % seiner Moleküle 8 Glucose-— 1 —909821/0716*sEinheiten, 14 bis 17 % seiner Moleküle 7 Glucose-Einheiten, 16 bis 18 % seiner Moleküle 6 Glucose-Einheiten, S bis 9 % seiner Moleküle 5 Glucose-Einheiten, 10 bis 13 % seiner Moleküle 4 Glucose-Einheiten, 13 bis 17 seiner Moleküle 3 Glucose-Einheiten, 8 bis 13 % seiner Moleküle 2 Glucose-Einheiten und 1 bis 3%seiner Moleküle 1 Glucose-Einheit aufweisen«6. Lösung nach Anspruch 1, die weitere Nährstoffe aus der Gruppe der Aminosäuren, Lipid- oder Lipoid-Emulsionen, Vitamine und Elektrolyte enthält'.7. Lösung nach Anspruch 6, in der die Aminosäuren 3,5 bis 10 % Gew./Vol. der Lösung betragen.8. Lösung nach Anspruch 6, in der die Lipid-Emulsion oder Lipoid-Emulsion bis zu 20 % Gew./Vol. der Lösung beträgt.9. Verfahren zur Herstellung einer klaren, pyrogenfreien, stabilen und sterilen Lösung zur intravenösen Verabreichung an menschliche Patienten, dadurch gekennzeichnet , dass man(a) ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 10 bis 25 in destilliertem Wasser unter Bildung einer Maisstärkehydrolysatlösung löst,(b) zu der Lösung Alkohol unter Bildung einer Alkoholkonzentration von 70 bis 95 % fügt,(c) die Lösung rührt,(d) mit dem Rühren aufhört und die Lösung ruhig stehen läßt-bis zur Auftrennung in überstehende und abgeschiedene Anteile,(e) den überstehenden Anteil aus der Lösung in einen Sammelbehälter dekantiert,(f) die Stufen c, d und e mehrfach wiederholt,— 2 —909821/0716η(g) den Alkohol aus den mehreren überstehenden Anteilen in dem Sammelbehälter durch Konzentrieren der über- · · stehenden Lösungen entfernt,(h) den konzentrierten, überstehenden Anteil in destilliertem Wasser1 unter Bildung einer konzentrierten überstehenden Lösung löst und anschließend die konzentrierte überstehende Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert,(i) die filtrierte-konzentrierte überstehende Lösung unter Bildung eines getrockneten Glucosepolyraergemischs trocknet,(j) eine Menge des getrockneten Glucosepolymergemischs in einer Menge an destilliertem Wasser in vorbestimmtem Verhältnis zur Bildung einer Lösung mit bevorzugtem Prozentgehalt Gew./Vol. löst und(k) die Lösung mit bevorzugtem Prozentgehalt Gew./Vol. im Autoklaven behandelt.ΙΟ., Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 10 bis 13, bestehend aus 1 % Glucose, 4 % Maltose, 5 % MaI-totriose, 4 % Maltotetraose, 4 % Maltopentaose und 82 % Molekülen mit 6 oder mehr Glucose-Einheiten,einsetzt.11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 16 bis 20, bestehend aus 1 % Glucose, 7 % Maltose, 9 % MaI-totriose, 6 % Maltotetraose, β % Maltopentaose und 71 % Molekülen mit 6 oder mehr Glucose-Einheiten,einsetzt.12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 13 bis 17, bestehend aus 1 % Glucose, 3 ,% Maltose, 8 % MaI-totriose, 6 Maltotetraose und 82 % Molekülen von 5 oder mehr Glucose-Einheiten,einsetzt.909821/071613. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 18 bis 22, bestehend aus 1 % Glucose, 6 % Maltose, 8 % MaI-totriose, 7 % Maltotetraose und 78 % Molekülen mit 5 oder mehr Glucose-Einheiten, einsetzt.14. Verfahren zur Herstellung einer klaren, pyrogenfreien,·sterilen und stabilen Lösung zur intravenösen-Verabreichung an menschliche Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass man(a) ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose Äquivalent von 10 bis 25 in destilliertem Wasser unter Bildung einer Maisstärkehydrolysatlösung löst,(b) das Maisstärkehydrolysat einer Fraktionierung durch eine semipermeable Membran zur Bildung eines bevorzugten Glucosepolymergemischs unterzieht,(c) eine Menge des Glucosepolymergemischs in einer Mengean destilliertem Wasser in einem vorbestimmten Verhält-.nis unter Bildung einer Lösung mit bevorzugtem Prozentgehalt Gew./Vol. löst und(d) die Lösung mit bevorzugtem Prozentgehalt Gew./vol, einer Autoklavenbehandlung unterzieht.15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 10 bis 13, bestehend aus 1 % Glucose, 4 % Maltose, 5 % Maltotriose, 4 % Maltotetraose, 4 % Maltopentaose und 82 % Molekülen mit 6 oder mehr Glucose-Einheiten, einsetzt.16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 16 bis 20, bestehend aus 1 % Glucose, 7 % Maltose, 9 % Maltotriose, 6 % Maltotetraose, 6 % Maltopentaose und 71 % Molekülen mit 6 oder mehr Glucose-Einheiten, einsetzt.909821/071617. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 13 bis 17, bestehend aus 1 % Glucose, 3 % Maltose, 8 % Maltotriose, 6 % Maltotetraose und 82 % Molekülen mit 5 oder mehr Glucose-Einheiten, einsetzt.18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Maisstärkehydrolysat mit einem Dextrose-Äquivalent von 18 bis 22, bestehend aus 1 % Glucose, 6 % Maltose, 8 % Maltotriose, 7 % Maltotetraose und 78 % Molekülen mit 5 oder mehr Glucose-Einheiten, einsetzt.19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das Maisstärkehydrolysat einer umgekehrten Osmose durch eine semipermeable Membran unterzieht. .20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das Maisstärkehydrolysat einer Ultrafiltration durch eine semipermeable Membran unterzieht.909821/0716
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