NO168945B

NO168945B - Fremgangsmaate for fremstilling av en peritoneal dialyseopploesning

Info

Publication number: NO168945B
Application number: NO862449A
Authority: NO
Inventors: Ranulph Michael Alsop; David John Manning; Raymond Brian Forester
Original assignee: M L Lab
Priority date: 1985-06-22
Filing date: 1986-06-19
Publication date: 1992-01-13
Also published as: AU594060B2; JPH0816121B2; DE3689863D1; FI862563A; AU5881186A; FI86141B; EP0207676B1; FI862563A0; DK288586A; EP0207676A3; NO168945C; NO862449L; DE3689863T2; FI86141C; ATE106410T1; EP0207676A2; NO862449D0; DK288586D0; JPS6248701A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en peritoneal dialyseoppløsning inneholdene maltodekstrin.

Maltodekstrin (glukosepolymerer) fremstilles ved hydrolyse av ren stivelse isolert fra forskjellige naturprodukter, f.eks- hvete, ris, tapioca, osv. I en typisk fremgangsmåte blir ren isolert stivelse fremstilt ved en flertrinns separeringsprosess som innebærer fjerning av protein, olje, fibrer og glutener før den hydrolyseres.

Siden intet enkelt tall på tilstrekkelig måte kan karakteri-sere molekylvekten til en polymer, slik som en maltodekstrin, anvendes forskjellige gjennomsnitt. Det mest vanlig benyttede er den vektmidlere molekylvekten (Mrø) og den antallsmidlere molekylvekten (Mn):

hvor n-i er antall molekyler med molekylvekt . M^ er særlig følsom overfor endringer i det høymolekylvektige innhold av maltodekstrinpolymeren, mens Mn i stor grad påvirkes av endringer i prøvens lave molekylvekt.

Man har nå funnet at det er mulig å kontrollere stivelses-hydrolyse og spesielt å stoppe den hydrolytiske virkning når hydrolysatet inneholder den maksimale mengden av molekyler i det ønskede molekylvektområdet. Kontrollen kan utføres ved en kjent teknikk slik som størrelsesekskluderingskromato-grafi. Videre kan fraksjonering av stivelseshydrolysatet kontrolleres ved størrelsesekskluderingskromatograf i og en vektmidlere molekylvekt, en antallsmidlere molekylvekt, og en molekylvektfordeling av produktene kan bestemmes ved bruk av kromatografiske kolonner kalibrert med dekstranstandarder (Alsop et al. Prosess Biochem 2 10-15 (1977) og Alsop et al. J.-- Chromatography 246, 227-240, (1982)).

Man har også funnet en fremgangsmåte for optimalisering av utbytte av en glukosepolymer med et på forhånd valgt molekylvektområde.

Glukosepolymerer er ofte kjennetegnet ved uttrykket "polymer-isasjonsgrad" (DP). I denne terminologien kan et produkt bli beskrevet som å ha 20$ av sin vekt omfattende molekyler med en DP-verdi større enn 10, dvs. 20$ har en molekylvekt større enn 1656 (en polymer omfattende 10 glukoseenheter).

GB patentsøknad 2131914A beskriver en glukosepolymerblanding som har minst 15 vekt-# glukosepolymerer med DP større enn 12 for anvendelse i kontinuerlig ambulerende peritoneal dialyse (CAPD). PCT/US søknad 82/00774 beskriver en CAPD-oppløsning omfattende glukosepolymerer med DP-verdi på minst 4.

EP patentsøknad 0076255 A2 beskriver glukosepolymerblandinger som har minst 99# glukosepolymerer med DP-verdier mindre enn 12 for anvendelse i CAPD.

Det har nå overraskende blitt funnet at visse polydisperse maltodekstrinmaterialer av høy molekylvekt er nyttige i medisinen, f.eks. i CAPD og i hindring av post-operative adhesjoner.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en peritoneal dialyse-oppløsning, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man fraksjonerer en maltodekstrin for å fjerne i det minste noen av glukosepolymerene med lavere molekylvekt derfra, for oppnåelse av en fraksjonert maltodekstrin som har en vektmidlere molekylvekt i området 5000 - 50 000 og en antallsmidlere molekylvekt på mindre enn 8000, idet nevnte fraksjonerte maltodekstrin inneholder minst 5056 av polymerer som har molekyl vekter i området 5000 - 30 000, og oppløser nevnte fraksjonerte maltodekstrin i en farmasøytisk akseptabel , vandig bærer.

Fra NO uti. skrift 159.768 er det kjent blandinger for peritoneal dialyse, og fremgangsmåten for fremstilling av disse og foreliggende fremgangsmåte omfatter fraksjonering av stivelseshydrolysat for å fjerne i det minste noen polymerer med lavere molekylvekt. Foreliggende fremgangsmåte innbefatter imidlertid trinn som gjør det mulig å regulere molekylvektfordelingen og det fremgår at produktet skal ha egenskaper som hverken er beskrevet eller foreslått i N0-skriftet, nemlig at produktet skal inneholde minst 50 % polymerer som har molekylvekter i området 5000-30000 og at den antallsmidlere molekylvekten til produktet skal være mindre enn 8000. I NO-skriftet angis det at når det gjelder pasienter som behandles ved kontinuerlig peritoneal dialyse så er det særlig ønskelig at innholdet at oligosakkarider i glukosepolymerblandingen bør holdes ved et nivå som er lavt nok til å sikre at for stor lagring av karbohydrater ikke inntreffer på grunn av overføring av oligosakkarider fra peritoneum til serum. Skriftet angår følgelig produkter som har et lite innhold av oligosakkarider (det vil si polymer med lav DP-verdi). Det er ikke angitt noe om molekylvektfordelingen til polymerer med høyere molekylvekt. Det angis videre i NO-skriftet at glukosepolymerblandinger for bruk i CAPD kan fremstilles ved hydrolyse av stivelse på kjent måte fulgt av behandling av den således oppnådde blanding av glukosepolymerer for å fjerne noe av eller alle glukosepolymerene med lavere molekylvekt.

Som nevnt ovenfor innbefatter foreliggende fremgangsmåte trinn som muliggjør regulering av produktets molekylvektfordeling. Disse prosesstrinnene foretas for å tilveiebringe en molekylvektfordeling hvor det er en relativt høy andel av polymer med lav molekylvekt og denne andelen skal være mindre enn 8000. Andelen av polymer av relativt lav molekylvekt (DP større enn 12, men mindre enn ca 60) er høyere enn den som oppnås ved enkel fjerning av polymerene av lavest molekylvekt fra en hydrolysert stlvelsesblanding. Viktigheten av å velge et produkt med lav Mn-verdi som i praksis er ekvivalent med tilveiebringelse av et produkt med en molekylvektfordeling hvor det er et relativt høyt antall polymermolekyler innenfor DP-området 12-60, er at det er en meget nyttig økning i hastigheten for fjerning av vann fra kroppen i peritoneal dialyse, kjent som ultraf iltrerings-(TJF)-hastigheten, og dette representerer et fremskritt i forhold til den kjente teknikk.

I foreliggende oppfinnelse foretrekkes det spesielt en maltodekstrin hvor minst 80 vekt-56 av polymeren har en molekylvekt i området 5000-50.000.

Det er foretrukket at maltodekstrinen har en vektmidlere molekylvekt i området 12.000-25.000, og helst 14.000-20.000.

Det foretrekkes at maltodekstrinen (I) har en antallsmidlere molekylvekt på mindre enn 5.000, mer foretrukket mindre enn 4.000, og helst mindre enn 2.900.

Det er foretrukket at innholdet av mono-, di- og tri-sakkaridforbindelser som er til stede i maltodekstrinen er mindre enn 5 vekt-#, mer foretrukket mindre enn 2 vekt-Sé og mest foretrukket 0 vekt-#. Med 0% menes en mengde som ikke kan detekteres ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Videre foretrekkes det at innholdet av maltodekstrin med molekylvekt større enn 100.000 i maltodekstrinblandingen bør være mindre enn 5S&, fortrinnsvis mindre enn 3$ og mest foretrukket mindre enn 1 vekt-#.

Det er foretrukket at maltodekstrinen er vesentlig fri for endotoksiner og nitrogenholdige forurensninger som skriver seg fra den opprinnelige stivelsen, eller fra" ehzymprepara-tene som benyttes for dens hydrolyse.

Det foretrekkes spesielt at endotoksinnivået er mindre enn 0,25 endotoksinenheter/ml, mer foretrukket mindre enn 0,12 endotoksinenheter/ml og mest foretrukket mindre enn 0,06 endotoksinenheter/ml som bestemt ved Limulus-lysattesten (US Pharmacopeia).

Det er foretrukket at nitrogeninnholdet i maltodekstrinen er mindre enn 0,01 vekt/vekt, mer foretrukket mindre enn 0,001$ vekt/vekt, og mest foretrukket 0 som bestemt ved Kjeldahl-metoden (British Pharmacopeia).

Det er også foretrukket at maltodekstrinen er vesentlig fri for uønskede metaller, f.eks. aluminium. Således foretrekkes det at nivået for aluminium er mindre enn 500 ppb (deler per billion), mer foretrukket mindre enn 200 ppb, og mest foretrukket mindre enn 100 ppb.

Det foretrekkes også at en vandig oppløsning omfattende 10$ vekt/vol. av maltodekstrinen er vesentlig klar og fargeløs. Således foretrekkes det at en slik oppløsning har en uklarhetsverdi på mindre enn 30 EEL-enheter (US Pharmacopeia), mer foretrukket mindre enn 20 EEL-enheter, og mest foretrukket mindre enn 10 EEL-enheter. Det foretrekkes også at en slik oppløsning ikke har noen vesentlig synlig farge. Det er spesielt foretrukket at oppløsningen har en synlig farge på mindre enn 10 ÅPHA Hazen-enheter og mer foretrukket mindre enn 5 ÅPHA Hazen-enheter. Innholdet av fargeforløpere slik som 5-hydroksymetylfurfural kan måles ved absorpsjon av ultrafiolett lys av bølgelengde 275 eller 284 nm. Det er foretrukket at absorbansen er mindre enn 0,5, mer foretrukket mindre enn 0,25 og mest foretrukket mindre enn 0,15. Transmisjonen av ultrafiolett lys målt ved en bølgelengde på 430 nm er fortrinnsvis større enn 90$ og mer foretrukket større enn 95$.

Det er videre foretrukket at det fremstilles en blanding som har opptil 20 vekt-$ maltodekstriner med en molekylvekt på 800-10.000, fortrinnsvis 1500-4.000. Det foretrekkes særlig en blanding som har opptil 20 vekt-$ maltodekstriner med en molekylvekt på 1500-2.500, mer foretrukket opptil 10 vekt-$ og mest foretrukket opptil 7 vekt-$.

Ved fremstilling av en fysiologisk akseptabel maltodekstrin hvor minst 50 vekt-$ omfatter maltodekstrin som har molekylvekter i området 5000-30.000 og har en osmolaritet på mindre enn 160 mOsm/liter og kan anvendes til dialyse av normalt humanserum, så utføres a) fraksjonert utfelling av en vandig oppløsning av en maltodekstrin med et vannblandbart oppløsnings-middel, og/eller b) filtrering av en vandig oppløsning av en maltodekstrin gjennom membraner som er i besittelse av et

hensiktsmessig molekylvekt-avgrensingsområde.

Molekylvekt-sperreområdet eller -avgrensningsområdet kan bestemmes empirisk.

I prosess a) er de benyttede prosessparametrene uavhengige, og hver parameter kan variere avhengig av den ønskede kvaliteten på produktet, det ønkede molekylvektområdet, osv. Det vannblandbare oppløsningsmiddelet kan være en alkohol, f.eks. en alkanol, slik som metanol. Oppløsningsmiddelet kan være til stede i en vandig oppløsning som er blandet med et vandig maltodekstrinmateriale. Konsentrasjonen av opp-løsningsmiddelet i den vandige oppløsningen før blanding kan være 60-1000$ vol./vol., fortrinnsvis 75-90 vol./vol., og mest foretrukket ca. 85$ vol./vol.

Konsentrasjonen av den vandige maltodekstrinoppløsningen før blanding kan være 0-80 vekt/vol., fortrinnsvis 15-65$ vekt/vol. og mest foretrukket 30-40$ vekt/vol.

Fraksjoneringen kan utføres ved en temperatur på 10-40°C og mer foretrukket 20-30°C.

I prosess b) kan typen av benyttet membranmateriale variere med den spesielle molekylvektfordelingen som er ønsket. Et kjemisk inert plastmateriale kan anvendes for membranen, f.eks. et celluloseacetat eller polytetrafluoretylen. Det er særlig foretrukket å anvende et materiale som er mekanisk stabilt ved høye temperaturer og trykk, f.eks. et polysulfon.

En rekke membraner kan benyttes etter hverandre slik at både høymolekylvekt- og lavmolekylvekt-fraksjonering utføres. Membranfraksjoneringen kan utføres ved en forhøyet temperatur som er tilstrekkelig til å hindre bakteriologisk forurens-ning. Det er foretrukket at fraksjoneringen utføres ved en temperatur på 0-90°C, fortrinnsvis 20-80°C og mest foretrukket 65-75°C.

Tilførselsoppløsningen kan ha en konsentrasjon på 1,0-30,0$ vekt/vol., fortrinnsvis 5-15$ vekt/vol., og mest foretrukket ca. 10$ vekt-vol.

Maltodekstrin-utgangsmaterialet fremstilles fortrinnsvis ved en fremgangsmåte, f.eks.hydrolyse, som er beregnet på å optimalisere andelen av polymer (I), og forløpet for denne fremgangsmåte blir fortrinnsvis kontrollert ved størrelses-ekskluderingskromatografi. Enhver stivelse kan benyttes i hydrolysen, men det er foretrukket å benytte en maisstivelse.

Molekylvektfordelingen for fraksjonene kan bestemmes ved bruk av de kromatografiske teknikkene som er beskrevet av Alsop et al. J. Cromatography 246, 227-240 (1982). Den optiske dreiing av de forskjellige fremstilte oppløsninger kan også benyttes til å identifisere konsentrasjonene av polymeren som inneholdes i oppløsningene.

De høymolekylvektige avfallsproduktene fra fraksjoneringene kan ytterligere hydrolyseres for dannelse av ytterligere mengder av lavmolekylvektige produkter som kan fraksjoneres. De lavmolekylvektige avfallsproduktene kan være nyttige i fremstillingen av glukosesiruper.

Før, under og/eller etter fraksjoneringen i prosess a) eller b) kan blandingen renses. Rensingen kan være for å fjerne uønsket farge eller for å fjerne forurensninger, f.eks. proteiner, bakterier, bakterietoksiner, fibrer eller spormetaller, f.eks. aluminium. Enhver konvensjonell rense-teknikk kan benyttes, f.eks. filtrerings- og/eller absorpsjon/adsorpsjonsteknikker slik som ioneutvekslings- eller trekullbehandling.

Produktet fra fraksjoneringen i prosess a) eller b) kan forpakkes og transporteres som en sirup eller oppløsning, f.eks. en vandig oppløsning. Det foretrekkes imidlertid at produktet er i en fast form, fortrinnsvis et pulver, og mest foretrukket spraytørkede granuler.

Maltodekstrinen er nyttig i en rekke forskjellige medisinske indikasjoner, f.eks. peritoneal dialyse, som et nærings-middel, eller for hindring av postoperative adhesjoner, osv.

Et farmasøytisk preparat omfattende den fremstilte oppløsning av maltodekstrin, hvor minst 50$ av polymeren har en molekylvekt i området 5.000-30.000, foreligger blandet med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer.

Ethvert preparat for bruk i CAPD omfatter fortrinnsvis fysiologisk akseptable elektrolytter, f.eks. natrium, kalium, kalsium og magnesium for å hindre overføringen av ønskede elektrolytter fra serumet til peritoneum. Mengdene kan variere avhengig av kravene til den enkelte pasient, og er vanligvis tilstrekkelig til å gi en osmolaritét fra 240 til 275 mOsm/liter (se eksempel Å).

Maltodekstrinen har en osmolalitet på mindre enn 160 mOsm/liter, fortrinnsvis mindre enn 110 mOsm/liter, mer foretrukket mindre enn 90 mOsm/liter og mest foretrukket mindre enn 20 mOsm/liter, som kan anvendes i oppløsning i dialysen av normalt humanserum. Med normalt humanserum menes serum med en osmolaritét mellom 280 og 290 mOsm/liter ved 37°C.

Et preparat som kan dialysere normalt humanserum, omfatter en maltodekstrin og med en osmolalitet noe større enn den til normalt serum. Osmolariteten til preparatet er fortrinnsvis mindre enn 400 mOsm/liter, mer foretrukket mindre enn 350 mOsm/liter og mest foretrukket mindre enn 330 mOsm/liter ved 37°C. Særlig foretrekkes en sammensetning med en osmolalitet mindre enn 300 mOsm/liter ved 37°C. Preparatet kan være i fast form, f.eks. egnet for fremstilling på bestilling av en oppløsning, eller det kan være en væske, f.eks. i form av en vandig oppløsning. Preparatet innbefatter fortrinnsvis farmakologisk akseptable elektrolytter. Slike elektrolytter kan innbefatte passende ioner, f.eks. av natrium, kalium, kalsium, magnesium og klorid; buffere, f.eks. laktat, acetat eller bisulfitt, eller andre additiver slik som aminosyrer, polyoler eller insulin.

Den fremstilte maltodekstrin er fordelaktig i forhold til den tidligere teknikk. Den langvarige anvendelsen av glukose-oppløsninger med høy osmolalitet i peritoneal dialyse kan resultere i reversible endringer på peritonealmembranen p.g.a. de kontinuerlige høye trykkforskjellene over peritoneum. Når en glukoseoppløsning med en lav osmolaritét anvendes i CAPD i mer enn 4 timer, kan glukose gå tapt fra peritoneum til serumet, dette er uønsket, særlig hos diabetiske pasienter. Den fremstilte blanding sørger for tilveiebringelse av et osmotisk trykk over peritoneum i mer enn 4 timer uten å forårsake skade på peritoneum mens betydelige tap av maltodekstrinmateriale til serumet fra peritoneum hindres, og strømmen av vann fra serumet til peritoneum opprettholdes.

Oppfinnelsen skal nå beskrives ved hjelp av eksempel og under henvisning til de medfølgende tegninger hvor

fig. 1 er et flytskjema for fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1;

fig. 2 er et flytskjema for fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2;

fig. 3 er et flytskjema for fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3;

fig. 4 er et flytskjema for fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4; og

fig. 5 er et flytskjema for fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5.

I eksemplene betyr OR optiske rotasjoner.

Molekylvektfordelingen for stivelseshydrolysat-utgangsmateriale som ble benyttet i eksemplene 1 og 2, er vist i tabell 1. Utgangsmaterialet ble funnet å ha en % på 6309, og en Mn på 401.

Eksempel 1

Etanolf raks. 1 oner ing

Fraksjoneringsmetoden benyttet for å isolere den nødvendige molekylvektfordeling for en maltodekstrinsirup er gitt på fig. 1. Den nøyaktige teknikk som skal anvendes, vil naturligvis bli variert for å ta hensyn til kvaliteten av og molekylvektfordelingen til maltodekstrinen benyttet som utgangsmateriale.

Vandig etanol (33 1 ved 85$ vol./vol.) ble tilsatt under omrøring til 37 1 av en maltodekstrinsirup (ved 116° OR = 23 kg, oppløste maltodekstriner). Etter sedimentering ble den resulterende sirup (I) (5 1 ved 92° OR) fjernet fra frak-sjoneringsanordningens bunnutløp.

Vandig etanol (40 1 ved 85$ vol./vol.) ble tilsatt til supernatant (I). Etter sedimentering ble supernatant (II)

(84 1 ved 13,5° OR) dekantert.

Vandig etanol (75 1 ved 85$ vol./vol.) og pyrogenfritt vann (25 1) ble tilsatt under omrøring til sirup (II) (461 ved 50,25° OR). Etter sedimentering ble supernatant (III) (103 1 ved 3,5° OR) dekantert.

Vandig etanol (54 1 ved 85$ vol./vol.) og pyrogenfritt vann (14 1) ble tilsatt under omrøring til den resulterende sirup (III) (13 1 ved 104° OR). Etter sedimentering ble supernatant (IV) (691 ved 3,4° OR) dekantert.

Vandig etanol (48 1 ved 85$ vol./vol.) og pyrogenfritt vann (12 1) ble tilsatt under omrøring til den resulterende sirup (IV) (12 1 ved 98° OR). Etter sedimentering ble den ønskede maltodekstrinfraksjonen, sirup (V), (10,51 ved 102,4° OR = 5,5 kg oppløste maltodekstriner) oppsamlet. Dette representerer 23,9$ gjenvinning av maltodekstrinene som er til stede i den innledende sirup. 3,8 kg av sirup (V) ble oppløst i pyrogenfritt vann (25 1) og tilbakeløpskokt under omrøring i nærvær av 0,4 kg aktivert karbon (Norit UK, GSX-kvalitet). Karbonet ble fjernet ved filtrering, og deri resulterende sirup ble benyttet for fremstilling av peritoneale dialyse-oppløsninger.

Mrø til maltodekstrinproduktet etter karbonbehandling var 18.949, og Mn var 6316. Molekylvektfordelingen er vist i tabell 2, 61$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

Eksempel 2

Etanolf raks. i oner ing

Metoden i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av mengdene angitt på fig. 2. Karbonbehandlingen ble imidlertid utført ved tilsetning av det aktiverte karbonet (Norit UK, kvalitet GSX 5 kg) til den alkoholiske sirup (V). Alkoholen ble fjernet ved dampdestillasjon, og karbonet ved dybdefiltrering (Carlson Ford kvalitet NA90). Den resulterende sirup ble deretter spraytørket.

My til maltodekstrinproduktet var 12.027, og Mn var 3.447. Molekylvektfordelingen er vist i tabell 3, 60$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

iv^ til maltodekstrinproduktet etter karbonbehandling var 12.027, og Mn var 3.447. Molekylvektfordelingen er vist i tabell 3, 60$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

Eksempel 3

Etanolfraksjonering

Molekylvektfordelingen til utgangmaterialet er vist i tabell 4. Utgangsmaterialet hadde en Mw på 11.534 og en Mn på 586. Metoden i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av mengdene vist på fig. 3. Karbonbehandlingen ble imidlertid utført ved ti-lsetning av det aktiverte karbon (Norit UK, kvalitet GSX 60 kg) til den alkoholiske sirup (V). Det aktiverte karbonet ble frafiltrert ved dybdefiltrering (Carlson Ford kvalitet '0' puter). En ytterligere karbonbehandling ble utført på sirupen (VI) (15 kg Norit UK kvalitet GSX, frafiltrert ved bruk av Carlson Ford kvalitet NA90 puter) under etanol-fjerning ved dampdestillasjon. Den etanolfrie sirupen ble spraytørket.

Mw til maltodekstrinproduktet var 21.838 og Mn var 7.105. Molekylvektfordelingen er vist i tabell 5, 58$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

Eksempel 4

Etanolfraks. i oner ing

Molekylvektfordelingen til utgangsmaterialet er vist i tabell 6. Utgangsmaterialet hadde en ^ på 12.636 og en Mn på 639.

Metoden i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av mengdene vist på fig. 5. Karbonbehandlingen ble utført ved tilsetning av aktivert karbon (Norit UK, kvalitet GSX, 20 kg) til den alkoholiske sirup (IV). Karbonet ble filtrert ved dybdefiltrering (Carlson Ford kvalitet '0' puter). Etanol ble fjernet fra sluttsirupen (sirup V ved dampdestillasjon, og det vandige produktet ble ioneutvekslet (blandet sjiktsystem) og spraytørket. Den blandede sjiktharpiksen var "Duolite A1725" i hydroksylformen og "C225H" i kloridformen.

5^ til maltodekstrinproduktet var 22.020 og Mn var 7.767. Molekylvektfordelingen er vist i tabell 7, 60$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

Eksempel 5

Membran f r aks. i oner ing

a) En høymolekylvekt-fraksjonering ble utført ved å føre 1,9 kg stivelseshydrolysat (molekylvektfordeling, se tabell 8) som en 10$ vekt/vol- oppløsning (20 liter) gjennom en serie membraner. Polysulfon-membraner med en omtrentlig molekylvektavgrensning på 20.000 og et areal på 0,216 m<2> ble benyttet. Strømningshastigheten for tilførselen var 6,6 liter/min. ved en temperatur på 70°C. Det totale faststoffnivå i den tilbakeholdte væsken ble holdt ved 10$ vekt/vol. og de lavmolekylvektige elementene ble vasket gjennom membranen. Etter 6,5 timer var konsentrasjonen av karbohydrat i permeatproduktstrømmen som forlot ultrafiltrerings-modulen, lav, f.eks. 0,5 vekt/vol. (se tabell 9), og prosessen ble avsluttet. De høymolekylvektige restene ble utvunnet fra membranen (0,2 kg, 10,5$), og det gjennomtrengende lavmolekylvektige produktet ble isolert fra permeatet (1,70 kg. 89,5$).

Molekylvektfordelingen til produktet er vist i tabell 10.

b) En lavmolekylvekt-fraksjonering ble utført ved å føre 0,64 kg av det lavmolekylvektige produktet fra eksempel 3a)

som en 3,2$ vekt/vol. oppløsning (20 liter) gjennom en serie membraner. Polysulfon-membraner med en omtrentlig molekylvektavgrensning på 2.000 og et areal på 0,18 m<2> ble benyttet. Strømningshastigheten for tilførselen var 6,6 liter/min. ved en temperatur på 70°C. Det totale faststoffnivå i den tilbakeholdte væsken ble holdt ved omtrent 4,0$ vekt/vol., og de lavmolekylvektige elementene ble vasket gjennom membranen. Etter 95 min. var konsentrasjonen av karbohydrat i permeat-strømmen 0 (se tabell 11), og prosessen ble avsluttet. Det uønskede permeatproduktet ble utvunnet (0,465 kg, 73$), og det ønskede tilbakeholdte produkt var 0,166 kg (26$).

Molekylvektfordelingen til produktet er vist i tabell 12, 55$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

Eksempel 6

a) Membranfraks. ionering

Fremgangsmåten i eksempel 5a) ble gjentatt ved bruk av 2,0 kg

stivelseshydrolysat. Det ble benyttet membraner med en avgrensningsverdi på 25.000, og et areal på 0,144 m<2>. Etter 5,5 timer var konsentrasjonen av karbohydratet i permeatet udetekterbar (se tabell 13). De høymolekylvektige restene ble utvunnet fra membranen (0,384 kg, 19,2$), og det gjennomtrengende lavmolekylvektige produktet ble isolert fra permeatet (1,613 kg, 80,6). Molekylvektfordelingen til permeatet er gitt i tabell 14. 1^ ble funnet å være 4.906, Mn bestemt som 744.

b) Etanolfraks. ionering

1,7 kg maltodekstrin fra eksempel 6a) i 53 liter pyrogenfritt

vann ble blandet med 132,5 liter vandig etanol (85$ vol./- vol.).

Sirupen fra fraksjoneringen hadde en Mw på 19.712 og Mn på 4.798. Molekylvektfordelingen er vist i tabell 15, 55$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

Eksempel 7

Etanolfraksjonering

Metoden i eksempel 3 ble foretatt. Sirup (V) ble isolert og molekylvektfordelingen bestemt.

Mrø til maltodekstrinproduktet var 20.211, og Mn var 2.890. Molekylvektfordelingen er vist i tabell 16, 50$ av produktet ligger i området 5.000-30.000.

Eksempel A

To eksempler på peritoneale dialyseoppløsninger er vist nedenfor. De ioniske elektrolyttene oppfører seg ideelt, og derfor er en mOsm/1 ekvivalent med en mmol/1.

Betegnelsen "integralfordeling" som benyttet som kolonne-overskrift i nedenstående tabell 1 referer til den totale vektprosent, opp til den molekylvekt som er angitt i tabellens venstre kolonne. Tabellen viser for eksempel at 10 vekt-$ av produktet har en molekylvekt på 184 eller mindre, 20 vekt-$ har en molekylvekt på 216 eller mindre, og så videre. Det er vanlig praksis i størrelseseksklusjonkromato-grafi og angi produktsammensetningen på denne måten og å refere til tallene som et mål for "integralfordeling". Det skal i denne sammenheng også vises til Alsop-referansene øverst på side 2.

Claims

l.~

Fremgangsmåte for fremstilling av en peritoneal dialyse-oppløsning, karakterisert ved at man fraksjonerer en maltodekstrin for å fjerne i det minste noen av glukosepolymerene med lavere molekylvekt derfra, for oppnåelse av en fraksjonert maltodekstrin som har en vektmidlere molekylvekt i området 5000 - 50 000 og en antallsmidlere molekylvekt på mindre enn 8000, idet nevnte fraksjonerte maltodekstrin inneholder minst 50$ av polymerer som har molekylvekter i området 5000 - 30 000, og oppløser nevnte fraksjonerte maltodekstrin i en farmasøytisk akseptabel, vandig bærer. 2.

Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fraksjoneringen av maltodekstrinen bevirkes ved fraksjonert utfelling av en vandig oppløsning av nevnte maltodekstrin med et vannblandbart oppløsningsmiddel. 3.

Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fraksjoneringen av nevnte maltodekstrin bevirkes ved filtrering av en vandig oppløsning av maltodekstrinen gjennom membraner som har et passende molekylvekt-avgrensingsområde. 4.

Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at fraksjoneringen av maltodekstrinen bevirkes på en slik måte at det dannes en fraksjonert maltodekstrin som har et mono-, di- og tri-sakkaridinnhold på mindre enn 5 vekt-$. 5.

Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fraksjoneringen av maltodekstrinen bevirkes på en slik måte at det oppnås en fraksjonert maltodekstrin som har et innhold av glukosepolymerer med molekylvekt større enn 100 000 på mindre enn 5 vekt-$.