CN112321751A - 一种高品质依诺肝素钠的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于依诺肝素钠生产技术领域，具体涉及一种高品质依诺肝素钠的精制方法。该方法以依诺肝素钠作为原料依次经过吸附、氧化、醇沉、超滤、二次醇沉、三次醇沉的步骤制备得到依诺肝素钠，所得依诺肝素钠重均分子量各批次质量均一，溶解澄清度好，杂质含量少，且该方法操作简单，回收率高，非常适用于大规模产业化生产，具有较好的经济和社会效益。
Description
技术领域
本发明属于依诺肝素钠生产技术领域。更具体地，涉及一种高品质依诺肝素钠的精制方法。
背景技术
肝素是广泛存在于一些哺乳动物脏器中的硫酸氨基葡聚糖，属糖胺聚糖类产品，与金属离子结合成盐，在临床上主要用于抗凝血和防治血栓栓塞性疾病，还具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗病毒、抗哮喘及抗肿瘤等多种生物功能。其中，依诺肝素钠为肝素的苄基酯衍生物经碱性降解所得的一种低分子肝素钠盐，其抗血栓作用优于肝素，具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小等优点，并且依诺肝素钠可有效预防静脉血栓栓塞症和肺栓塞症，可用于矫形外科、神经外科术前和术后血栓形成，可大大降低患中风风险，能更有效减少不稳定性冠状动脉综合症患者的死亡、心力衰竭、复发性心绞痛等，并可降低高甘油三脂血症，能有效解决普通未，目前已广泛应用于临床。
目前，现有技术公开了一些依诺肝素钠的制备方法，如中国专利申请CN104086674A公开了一种制备依诺肝素钠的工艺，该工艺主要包括肝素-苄索氯铵盐的制备、肝素苄基酯的制备、肝素苄基酯的裂解、依诺肝素钠的脱色、阴离子交换层析等步骤，可以得到收率高、纯度高的依诺肝素钠产品。但是由于低分子肝素类多糖药物由一系列未能完全鉴别的寡糖混合物组成，结构极其复杂，无法依靠单一方法对其进行结构确定，技术难度很高，并且其制备得到的依诺肝素钠仍然存在重均分子量控制不到位，各批次质量不均一，产率低，溶解澄清度差，杂质含量多，产品品质低等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有依诺肝素钠制备方法得到的依诺肝素钠重均分子量控制不到位，各批次质量不均一，溶解澄清度差，杂质含量多，产品品质低的缺陷和不足，提供一种控制重均分子量各批次质量均一，溶解澄清度好，脱色除杂，产率高的高品质依诺肝素钠的精制方法。
本发明的目的是提供一种高品质依诺肝素钠的精制方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种高品质依诺肝素钠的精制方法，包括以下步骤：
S1、吸附：将依诺肝素钠粗品加入质量体积比为1:(9～11)g/ml水中溶解，调节pH为6～7，加入吸附剂，35～40℃搅拌吸附2～4h，过滤，得滤液；
S2、氧化：将步骤S1所得滤液pH调节为8.5～11.0，加入过氧化氢溶液，20～30℃反应6～8h，得氧化液；
S3、醇沉：将步骤S2所得氧化液过滤，滤液加入氯化钠，调节pH为6.0～7.0，加入体积比为1:(6～7)的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h以上，得沉淀物A；
S4、超滤：于步骤S3所得沉淀物A中加入质量体积比为1:(50～60)g/ml水，溶解后用超滤膜进行超滤，得超滤截留液；
S5、二次醇沉：于步骤S4所得超滤截留液中加入氯化钠，调节pH为6.0～7.0，加入体积比为1:(7～9)的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀6h以上，得沉淀物B；
S6、三次醇沉：于步骤S5所得沉淀物B中加入质量体积比为1:(9～11)g/ml水，溶解后调节pH为6.5～7.4，过滤，滤液加入体积比为1:8的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h以上，得沉淀物C，干燥，即得。
进一步地，步骤S1中，所述吸附剂为活性炭吸附剂。
更进一步地，步骤S1中，所述吸附剂的添加量为料液总体积的0.08～0.10％。
进一步地，步骤S1中，所述过滤为用孔径0.45μm的钛过滤器进行过滤。
更进一步地，步骤S2中，所述过氧化氢溶液的质量分数为30％，添加量为料液总体积的1.0～1.2％。
进一步地，步骤S3、S5中，所述氯化钠的添加量为料液总重量的1～2％。
更进一步地，步骤S4中，所述超滤膜为聚丙烯腈膜或聚砜酰胺膜，所述超滤膜的截留分子量为1000D。
进一步地，步骤S4中，所述超滤为先超滤出料液总体积10％的透过液，然后向料液补加总体积5％的水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，再补加总体积5％的纯化水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，所得截留液即为超滤截留液。
更进一步地，步骤S6中，所述过滤为用孔径0.22μm微孔过滤器过滤。
进一步地，所述调节pH的试剂为4mol/L盐酸溶液或20wt％氢氧化钠溶液。
本发明具有以下有益效果：
本发明一种高品质依诺肝素钠的制备方法，以依诺肝素钠作为原料依次经过吸附、氧化、醇沉、超滤、二次醇沉、三次醇沉的步骤制备得到依诺肝素钠，所得依诺肝素钠重均分子量各批次质量均一，溶解澄清度好，杂质含量少，且该方法操作简单，回收率高，非常适用于大规模产业化生产，具有较好的经济和社会效益。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种高品质依诺肝素钠的精制方法
所述高品质依诺肝素钠的精制方法包括以下步骤：
S1、吸附：将依诺肝素钠粗品加入质量体积比为1:10g/ml水中搅拌溶解，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6.5，加入料液体积0.09％的药用活性炭吸附剂，38℃搅拌吸附2h，用0.45μm的钛过滤器过滤，得滤液；
S2、氧化：将步骤S1所得滤液用20wt％氢氧化钠溶液将pH调节为10.0，加入料液总体积1.1％浓度为30wt％的过氧化氢溶液，25℃反应7h，得氧化液；
S3、醇沉：将步骤S2所得氧化液经0.22μm的微孔过滤器过滤，滤液加入料液总重量1％的氯化钠，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6.5，加入体积比为1:6的乙醇，搅拌30分钟使均匀，在18℃以下静置沉淀4h，得沉淀物A；
S4、超滤：于步骤S3所得沉淀物A中加入质量体积比为1:55g/ml水，搅拌溶解后用截留分子量为1000D超滤膜(聚丙烯腈膜)进行超滤，先超滤出料液总体积10％的透过液，然后向料液补加总体积5％的水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，再补加总体积5％的纯化水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，得超滤截留液；
S5、二次醇沉：于步骤S4所得超滤截留液中加入料液总重量2％的氯化钠，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6.5，加入体积比为1:8的乙醇，搅拌30分钟使均匀，在18℃以下静置沉淀6h，得沉淀物B；
S6、三次醇沉：于步骤S5所得沉淀物B中加入质量体积比为1:10g/ml水，搅拌溶解后调节pH为7.0，用0.22μm微孔过滤器过滤，滤液加入体积比为1:8的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h，得沉淀物C，干燥，即得。
实施例2一种高品质依诺肝素钠的精制方法
所述高品质依诺肝素钠的精制方法包括以下步骤：
S1、吸附：将依诺肝素钠粗品加入质量体积比为1:9g/ml水中搅拌溶解，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6，加入料液体积0.08％的药用活性炭吸附剂，35℃搅拌吸附2h，用0.45μm的钛过滤器过滤，得滤液；
S2、氧化：将步骤S1所得滤液用20wt％氢氧化钠溶液将pH调节为8.5，加入料液总体积1.0％浓度为30wt％的过氧化氢溶液，20℃反应6h，得氧化液；
S3、醇沉：将步骤S2所得氧化液经0.22μm的微孔过滤器过滤，滤液加入料液总重量1％的氯化钠，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6.0，加入体积比为1:6的乙醇，搅拌30分钟使均匀，在18℃以下静置沉淀4h，得沉淀物A；
S4、超滤：于步骤S3所得沉淀物A中加入质量体积比为1:50g/ml水，搅拌溶解后用截留分子量为1000D超滤膜(聚砜酰胺膜)进行超滤，先超滤出料液总体积10％的透过液，然后向料液补加总体积5％的水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，再补加总体积5％的纯化水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，得超滤截留液；
S5、二次醇沉：于步骤S4所得超滤截留液中加入料液总重量2％的氯化钠，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6.0，加入体积比为1:8的乙醇，搅拌30分钟使均匀，在18℃以下静置沉淀6h，得沉淀物B；
S6、三次醇沉：于步骤S5所得沉淀物B中加入质量体积比为1:9g/ml水，搅拌溶解后调节pH为6.5，用0.22μm微孔过滤器过滤，滤液加入体积比为1:8的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h，得沉淀物C，干燥，即得。
实施例3一种高品质依诺肝素钠的精制方法
所述高品质依诺肝素钠的精制方法包括以下步骤：
S1、吸附：将依诺肝素钠粗品加入质量体积比为1:11g/ml水中搅拌溶解，用4mol/L盐酸溶液调节pH为7，加入料液体积0.10％的药用活性炭吸附剂，40℃搅拌吸附2h，用0.45μm的钛过滤器过滤，得滤液；
S2、氧化：将步骤S1所得滤液用20wt％氢氧化钠溶液将pH调节为11.0，加入料液总体积1.2％浓度为30wt％的过氧化氢溶液，30℃反应8h，得氧化液；
S3、醇沉：将步骤S2所得氧化液经0.22μm的微孔过滤器过滤，滤液加入料液总重量1％的氯化钠，用4mol/L盐酸溶液调节pH为7.0，加入体积比为1:7的乙醇，搅拌30分钟使均匀，在18℃以下静置沉淀4h，得沉淀物A；
S4、超滤：于步骤S3所得沉淀物A中加入质量体积比为1:60g/ml水，搅拌溶解后用截留分子量为1000D超滤膜(聚砜酰胺膜)进行超滤，先超滤出料液总体积10％的透过液，然后向料液补加总体积5％的水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，再补加总体积5％的纯化水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，得超滤截留液；
S5、二次醇沉：于步骤S4所得超滤截留液中加入料液总重量2％的氯化钠，用4mol/L盐酸溶液调节pH为7.0，加入体积比为1:8的乙醇，搅拌30分钟使均匀，在18℃以下静置沉淀6h，得沉淀物B；
S6、三次醇沉：于步骤S5所得沉淀物B中加入质量体积比为1:11g/ml水，搅拌溶解后调节pH为7.4，用0.22μm微孔过滤器过滤，滤液加入体积比为1:8的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h，得沉淀物C，干燥，即得。对比例1一种依诺肝素钠的精制方法
所述高品质依诺肝素钠的精制方法包括以下步骤：
S1、吸附：将依诺肝素钠粗品加入质量体积比为1:10g/ml水中搅拌溶解，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6.5，加入料液体积0.09％的药用活性炭吸附剂，38℃搅拌吸附2h，用0.45μm的钛过滤器过滤，得滤液；
S2、氧化：将步骤S1所得滤液用20wt％氢氧化钠溶液将pH调节为10.0，加入料液总体积1.1％浓度为30wt％的过氧化氢溶液，25℃反应7h，得氧化液；
S3、醇沉：将步骤S2所得氧化液经0.22μm的微孔过滤器过滤，滤液加入料液总重量1％的氯化钠，用4mol/L盐酸溶液调节pH为6.5，加入体积比为1:6的乙醇，搅拌30分钟使均匀，在18℃以下静置沉淀4h，得沉淀物，干燥，即得。
实验例1依诺肝素钠性质测定
对本发明实施例1～3制备得到的依诺肝素钠的性质进行测定，结果参见表1。
表1依诺肝素钠的性质测定结果
由表1可知，本发明实施例1～3方法制备的依诺肝素钠回收率高，重均分子量、抗Xa因子效价、抗IIa因子效价等均符合标准要求，且苯甲醇含量均较低，溶解性也较好，所得依诺肝素钠品质较好。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高品质依诺肝素钠的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、吸附：将依诺肝素钠粗品加入质量体积比为1:(9～11)g/ml水中溶解，调节pH为6～7，加入吸附剂，35～40℃搅拌吸附2～4h，过滤，得滤液；
S2、氧化：将步骤S1所得滤液pH调节为8.5～11.0，加入过氧化氢溶液，20～30℃反应6～8h，得氧化液；
S3、醇沉：将步骤S2所得氧化液过滤，滤液加入氯化钠，调节pH为6.0～7.0，加入体积比为1:(6～7)的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h以上，得沉淀物A；
S4、超滤：于步骤S3所得沉淀物A中加入质量体积比为1:(50～60)g/ml水，溶解后用超滤膜进行超滤，得超滤截留液；
S5、二次醇沉：于步骤S4所得超滤截留液中加入氯化钠，调节pH为6.0～7.0，加入体积比为1:(7～9)的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀6h以上，得沉淀物B；
S6、三次醇沉：于步骤S5所得沉淀物B中加入质量体积比为1:(9～11)g/ml水，溶解后调节pH为6.5～7.4，过滤，滤液加入体积比为1:8的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h以上，得沉淀物C，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述吸附剂为活性炭吸附剂。
3.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述吸附剂的添加量为料液总体积的0.08～0.10％。
4.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述过滤为用孔径0.45μm的钛过滤器进行过滤。
5.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述过氧化氢溶液的质量分数为30％，添加量为料液总体积的1.0～1.2％。
6.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S3、S5中，所述氯化钠的添加量为料液总重量的1～2％。
7.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S4中，所述超滤膜为聚丙烯腈膜或聚砜酰胺膜，所述超滤膜的截留分子量为1000D。
8.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S4中，所述超滤为先超滤出料液总体积10％的透过液，然后向料液补加总体积5％的水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，再补加总体积5％的纯化水；当超滤出料液总体积5％的透过液时，所得截留液即为超滤截留液。
9.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S6中，所述过滤为用孔径0.22μm微孔过滤器过滤。
10.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述调节pH的试剂为4mol/L盐酸溶液或20wt％氢氧化钠溶液。
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