CN117777321A - 一种低杂质依诺肝素钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种低杂质依诺肝素钠的合成方法,本发明的合成方法使肝素苄基酯在碱性条件下发生β消去反应，使糖苷键断裂，生成了不饱和糖醛酸，得到了比肝素链短的寡糖链。同时还原端的N磺酸葡萄糖胺在碱性条件下会发生分子内缩合反应，脱去一分子的水，生成含1,6酐结构的化合物。本发明的技术方案能有效解决普通未分级肝素及其衍生物长期使用后的出血、骨质疏松、诱导血小板减少等副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药和化学领域中的一种药用化学药品的制备，具体涉及一种低杂质依诺肝素钠的合成方法。
背景技术
药品依诺肝素钠（enoxaparin sodium）是一种低分子肝素药物，这种药品是治疗预防与脑血栓的最佳药品之一，具有抗血栓作用强、出血危险性小等特征，经临床试验表明，依诺肝素钠能达到抗凝血、抗血栓形成的显著疗效，故此，这种药品具有重要的医疗价值，对生物制药企业而言，大面积生产这种药品，能带来大量的经济效益，同时也能满足我国的医疗需求。
发明内容
本发明的目的是为了改进现有技术的不足，提供一种降低生产成本、工艺稳定可控、低杂质依诺肝素钠的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备依诺肝素钠的工艺，该制备方法包括以下步骤：
S1：肝素-苄索氯铵盐的制备：将肝素钠和过量的苄索氯铵分别溶解于纯化水中，搅拌5 h 左右后停止搅拌，得肝素钠溶解液和苄索氯铵溶解液，室温搅拌下将肝素钠溶解液缓慢加入到苄索氯铵溶解液中，加入完毕后继续室温下搅拌，收集沉淀物，即为肝素-苄索氯铵盐，并将其在50℃～60℃真空干燥；
S2：肝素苄基酯的制备：将步骤S1中得到的肝素-苄索氯铵盐溶解于二氯甲烷中，在20～35℃下加入盐酸溶液搅拌至充分溶解，加入氯化苄，继续搅拌反应15小时，再将反应液压入过滤器内，加入醋酸钠甲醇溶液，析出沉淀，静置，利用压缩空气压滤，甲醇洗涤，沉淀冷冻干燥，得到肝素苄基酯；
S3：肝素苄基酯的裂解：将步骤S2中得到的肝素苄基酯充分溶解于纯化水中，搅拌，并在50～70℃下加入氢氧化钠，反应50～110分钟，冷却到室温，调pH到中性，加入氯化钠，析出油状物，板框过滤，过膜，加入甲醇析出沉淀，加入10～15倍量的纯化水将上述沉淀物搅拌溶解后过滤，然后将滤液用1000D超滤膜超滤浓缩得沉淀物乙醇洗涤，空气压干；
S4：依诺肝素钠的脱色：将步骤S3中所述的沉淀物用水充分溶解，调pH到碱性，室温脱色5～10分钟，pH调回到6-8，准备进行阴离子交换层析；
S5：阴离子交换层析：采用阴离子交换树脂，按25-35mg低分子肝素钠/ml-resin上样，温度为室温，检测波长为UV232nm，上样结束后先用的氯化钠溶液洗涤，再用1～2mol/L的氯化钠溶液洗脱，洗脱终点为232nm紫外吸收降至基线平稳，收集洗脱液，检测分子量分布；
S6：冻干：酒精沉淀，除菌，冻干，得到所述的依诺肝素钠。
优选的，作为一个较佳的实施方式，所述S3中反应温度为60-65度。
优选的，作为一个较佳的实施方式，所述S3中反应时间为70-90分钟。
优选的，作为一个较佳的实施方式所述S3中氢氧化钠添加量为加入量为1.3～1.4倍肝素苄基酯折成肝素的量。
优选的，作为一个较佳的实施方式，所述S3中所述过膜为过0.45μm的膜。
优选的，作为一个较佳的实施方式，所述S3中反应温度为60-65度，S3中反应时间为70-90分钟，S3中氢氧化钠添加量为加入量为1.3～1.4倍肝素苄基酯折成肝素的量。
优选的，作为一个较佳的实施方式，所述步骤S4中，通过加入双氧水在室温下进行脱色。
优选的，作为一个较佳的实施方式，所述S3中超滤膜孔径为1000D。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）该工艺通过阴离子交换层析来控制低分子肝素钠的分子量，并通过控制氢氧化钠加入量、反应时间和温度使得分子量能在1％以内精确控制，同时收率能提高至95％以上；
（2）进一步采用超滤和纳滤等工艺过程控制产物的分子量和分子量分布范围，制备出高纯度的低分子肝素钠；
（3）本发明依诺肝素钠还可有效预防缺血性中风患者的DVT，降低患风险约80％，能有效解决普通未分级肝素长期使用后易出现的出血、骨质疏松、诱导血小板减少等副作用，具有十分广阔的发展前景。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。下面具体的实施方式对本发明作进一步的描述。
如无特殊说明，本发明的化学物质均可以通过市售手段购买的得到。
1、实施例1：一种制备依诺肝素钠的工艺，该制备方法包括以下步骤：
S1：肝素-苄索氯铵盐的制备：将肝素钠和过量的苄索氯铵分别溶解于纯化水中，搅拌5 h 左右后停止搅拌，得肝素钠溶解液和苄索氯铵溶解液，室温搅拌下将肝素钠溶解液缓慢加入到苄索氯铵溶解液中，加入完毕后继续室温下搅拌，收集沉淀物，即为肝素-苄索氯铵盐，并将其在50℃真空干燥；
S2：肝素苄基酯的制备：将步骤S1中得到的肝素-苄索氯铵盐溶解于二氯甲烷中，在20下加入盐酸溶液搅拌至充分溶解，加入氯化苄，继续搅拌反应15小时，再将反应液压入过滤器内，加入醋酸钠甲醇溶液，析出沉淀，静置，利用压缩空气压滤，甲醇洗涤，沉淀冷冻干燥，得到肝素苄基酯；
S3：肝素苄基酯的裂解：将步骤S2中得到的肝素苄基酯充分溶解于纯化水中，搅拌，并在50℃下加入氢氧化钠，反应50分钟，冷却到室温，调pH到中性，加入氯化钠，析出油状物，板框过滤，过膜，加入甲醇析出沉淀，加入10倍量的纯化水将上述沉淀物搅拌溶解后过滤，然后将滤液用1000D超滤膜超滤浓缩得沉淀物乙醇洗涤，空气压干；
S4：依诺肝素钠的脱色：将步骤S3中所述的沉淀物用水充分溶解，调pH到碱性，室温脱色10分钟，pH调回到7，准备进行阴离子交换层析；
S5：阴离子交换层析：采用阴离子交换树脂，按25-35mg低分子肝素钠/ml-resin上样，温度为室温，检测波长为UV232nm，上样结束后先用的氯化钠溶液洗涤，再用1mol/L的氯化钠溶液洗脱，洗脱终点为232nm紫外吸收降至基线平稳，收集洗脱液，检测分子量分布；
S6：冻干：酒精沉淀，除菌，冻干，得到所述的依诺肝素钠。
2、氢氧化钠加入量对产品质量的影响表
进一步对实施例中S3中氢氧化钠加入量进行单因素对比实验，并对最终产品进行检测，结果如下：
表1 NaOH加入量对产品质量的影响
；
；
从表1结果看出，随着氢氧化钠加入量的逐步增加，平均分子量逐步降低，1,6酐含量则逐渐升高，抗FXa活性/抗FIIa活性比值和游离硫酸根在氢氧化钠加入量为1.3～1.4倍肝素苄基酯折成肝素的量时最低。
3、反应温度对产品质量的影响
进一步对实施例中S3中反应温度进行单因素对比实验，并对最终产品进行检测，结果如下：
表2反应温度对产品质量的影响
；
从表2结果看出，随着反应温度逐步提升，平均分子量逐渐降低，1,6酐含量逐渐升高，抗FXa活性/抗FIIa活性比值和游离硫酸根在60～65℃时最低。
4、反应时间对产品质量的影响
进一步对实施例中S3中反应时间进行单因素对比实验，并对最终产品进行检测，结果如下：
表3反应时间对产品质量的影响
；
从表3结果可以看出，随着反应时间延长，平均分子量逐步降低，1,6酐含量逐步升高，抗FXa活性/抗FIIa活性比值和游离硫酸根在反应时间为70～90分钟时最低。
5、产品检测
根据上述实验结果确定的反应条件，为了进一步证实在上述确定的反应条件下，能够生产出质量稳定的产品，将上述反应条件随机组合开展实验，对最终产品进行检测，结果如下：
表4：不同反应条件对产品质量的影响
；
；
从上述实验结果可以看出，当反应时间控制在70-90分钟、反应温度控制在60-65度、氢氧化钠加入量控制在1.3～1.4倍肝素苄基酯折成肝素的量范围内时，任意组合反应条件，最终生产出来的产品均符合质量要求。
对上述每组实验得到的依诺肝素钠回收率进行测定，其中效果最优的为反应时间控制在80分钟、反应温度控制在65度、氢氧化钠加入量控制在1.3倍肝素苄基酯折成肝素的量时，回收率最高为99.05%。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其他方式实现，在不脱离本发明构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种制备依诺肝素钠的工艺，该制备方法包括以下步骤：
S1：肝素-苄索氯铵盐的制备：将肝素钠和过量的苄索氯铵分别溶解于纯化水中，搅拌5h 左右后停止搅拌，得肝素钠溶解液和苄索氯铵溶解液，室温搅拌下将肝素钠溶解液缓慢加入到苄索氯铵溶解液中，加入完毕后继续室温下搅拌，收集沉淀物，即为肝素-苄索氯铵盐，并将其在50℃～60℃真空干燥；
S2：肝素苄基酯的制备：将步骤S1中得到的肝素-苄索氯铵盐溶解于二氯甲烷中，在20～35℃下加入盐酸溶液搅拌至充分溶解，加入氯化苄，继续搅拌反应15小时，再将反应液压入过滤器内，加入醋酸钠甲醇溶液，析出沉淀，静置，利用压缩空气压滤，甲醇洗涤，沉淀冷冻干燥，得到肝素苄基酯；
S3：肝素苄基酯的裂解：将步骤S2中得到的肝素苄基酯充分溶解于纯化水中，搅拌，并在50～70℃下加入氢氧化钠，反应50～110分钟，冷却到室温，调pH到中性，加入氯化钠，析出油状物，板框过滤，过膜，加入甲醇析出沉淀，加入10～15倍量的纯化水将上述沉淀物搅拌溶解后过滤，然后将滤液用超滤膜超滤浓缩得沉淀物乙醇洗涤，空气压干；
S4：依诺肝素钠的脱色：将步骤S3中所述的沉淀物用水充分溶解，调pH到碱性，室温脱色5～10分钟，pH调回到6-8，准备进行阴离子交换层析；
S5：阴离子交换层析：采用阴离子交换树脂，按25-35mg低分子肝素钠/ml-resin上样，温度为室温，检测波长为UV232nm，上样结束后先用的氯化钠溶液洗涤，再用1～2mol/L的氯化钠溶液洗脱，洗脱终点为232nm紫外吸收降至基线平稳，收集洗脱液，检测分子量分布；
S6：冻干：酒精沉淀，除菌，冻干，得到所述的依诺肝素钠。
2.根据权利要求1所述的制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：S3中反应温度为60-65度。
3.根据权利要求1所述的制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：S3中反应时间为70-90分钟。
4.根据权利要求1所述的制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：S3中氢氧化钠添加量为加入量为1.3～1.4倍肝素苄基酯折成肝素的量。
5.根据权利要求1所述的制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：S3中所述过膜为过0.45μm的膜。
6.根据权利要求1所述的制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：S3中反应温度为60-65度，S3中反应时间为70-90分钟，S3中氢氧化钠添加量为加入量为1.3～1.4倍肝素苄基酯折成肝素的量。
7.根据权利要求1所述的制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：步骤S4中，通过加入双氧水在室温下进行脱色。
8.根据权利要求1所述的制备依诺肝素钠的工艺，其特征在于：S3中超滤膜孔径为1000D。
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