CN102585038A - 一种清真依诺肝素钠及其生产纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种清真依诺肝素钠,清真依诺肝素钠的平均分子量在于3500-5500道尔顿之间,溶血栓生物活性100-125IU/mg,抗Xa与抗Ⅱa的比值在3.3-5.3之间;清真依诺肝素钠生产纯化方法,包括肝素钠粗品纯化,肝素钠盐化、干燥、酯化、醇沉降、碱降解、醇沉降、氧化、醇沉降、精滤、干燥制得成品。本发明以牛肺肝素钠粗品为起始原料,能有效降低生产成本;采用胰蛋白酶纯化肝素钠,操作方便、收率较高,所制的肝素钠精品具有质量稳定、纯度好、效价高等优点;精制肝素苄酯,稳定了最终产品质量,简化纯化难度,有效解决生产中色素问题,提高产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种清真依诺肝素钠及其生产纯化方法。
背景技术
肝素钠(Heparin)是一类分布广泛的硫酸化程度较高的糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGS),广泛存在于人和哺乳动物器官和组织中,其化学结构由右旋葡萄糖醛酸和右旋葡萄糖胺交替连接而成,分子量分布5,000-30,000 道尔顿(平均分子量为 20,000 道尔顿)。肝素钠是迄今为止人类已知的分子结构最复杂的有机化合物之一。肝素钠具有很强的抗凝血、抗血栓等功能,即抗Ⅱa 和抗Xa 功能,已经广泛应用于心脑血管疾病防治领域。但是长期使用普通肝素钠有诱导血小板减少症的风险(3%),而血小板减少症能导致血栓症和死亡率的增加,因此应用受到一些限制。
依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)为低分子肝素类(low molecular weight heparin,简称LMWH)品种之一,是普通肝素钠化学降解产物。欧洲药典(EP)7.0版对依诺肝素钠制备方法简要描述为:依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐,它通过对肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。美国专利US005389618A即采用这种碱解聚的β-消除法,其基本步骤为:以猪粘膜肝素为起始原料,经肝素季铵盐制备、肝素苄酯的制备、对肝素苄酯进行碱解聚、以酸中和、醇沉淀,精制、脱色,脱水干燥,得到依诺肝素钠成品。
与普通肝素钠相比,依诺肝素钠具有更强的抗凝效能,引起血小板减少的副作用明显降低,出血并发症亦减少、皮下注射吸收好、生物利用度高、体内半衰期较长,使用方便等诸多优点,因此市场占有率约占肝素类产品2/3以上。
根据2009年全球人口统计,全世界人口68亿﹐其中穆斯林有15.7亿﹐占世界人口23.4%﹐分布在200多个国家和地区。根据宗教的要求,所有的穆斯林吃喝及使用的药品必须是清真的,这将催生了一个日益增长的清真产品市场,考虑到人口增长率和人均收入的增长,估计在未来的时间里,清真来源的肝素钠和依诺肝素钠将有非常广阔的市场需求。
发明内容
本发明的目的是从清真牛肝素钠粗品出发连续生产出肝素钠精品和依诺肝素钠。在工艺上,改进了常规技术对残留蛋白质分离存在的工艺繁琐、纯度低、收率差等不足。本发明采用牛肝素钠粗品,采用胰蛋白酶除蛋白、氧化纯化、乙醇沉淀、干燥,制备牛肝素钠精品。该方法简单可靠,操作方便,收率较高,所制的肝素钠精品具有产品质量稳定、纯度好、效价高等优点。然后将制备的肝素钠精品通过盐化、酯化、降解、纯化,最终制的依诺肝素钠精品。
本发明采用源于清真牛肝素钠粗品为原料,连续制备了牛肺肝素钠精品和依诺肝素钠,满足了穆斯林国家和地区广阔市场的迫切需求,适合在东南亚,中东及穆斯林国家销售及使用,为穆斯林国家及世界医药行业十分需求的制品。
本发明是通过以下技术方案来实现:一种清真依诺肝素钠,平均分子量在于3500-5500道尔顿之间,溶血栓生物活性100-125 IU/mg,抗Xa与抗Ⅱa的比值在3.3-5.3之间;该依诺肝素钠为不同种类的混合物,混合物的基本组成为:多糖链分子量小于2000道尔顿的占12%~20%,多糖链分子量在2000~8000道尔顿的占68%~88%,多糖链分子量大于8000道尔顿少于18%;其余各项均符合欧洲药典标准。
本发明公开的一种清真依诺肝素钠的生产纯化方法,依次包括以下步骤:
1.肝素钠精品的制备:
室温条件下,将1重量份的牛肺肝素钠粗品溶解在8~12重量份的3%的氯化钠溶液中,抽滤,除去不溶杂质,在上述滤液中加入2-3%重量份的胰蛋白酶,用 2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH值,使溶液的PH值为7-9,在35-45℃水浴中反应3-7小时,之后,用2 mol/L盐酸调节pH值,使溶液的PH值为1.5-2.0,过滤,除去杂蛋白,在上述清液中加1重量份的2%~3%的双氧水,用 2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH值,使溶液的PH值为8.5-9.5,在25℃恒温水浴锅中氧化10-20小时,抽滤,滤液中加入3-4倍滤液体积量的乙醇,沉淀12小时,滤出上清液,得沉淀,将沉淀用丙酮研磨脱水2-3次,抽滤,沉淀真空干燥得肝素钠精品, 肝素钠精品的生物活性为120-170 IU/mg。
2. 肝素苄索氯铵盐的制备:
室温条件下,将上述1重量份的肝素钠精品溶解在10~15重量份的去离子水中,形成肝素钠水溶液,将2~3重量份的苄索氯铵溶解在4~6重量份的去离子水中混合搅拌均匀,形成苄索氯铵水溶液,将苄索氯铵水溶液加入到肝素钠水溶液中,充分反应1小时,静置,抽滤,固体用2~4重量份的去离子水搅拌洗涤后抽滤,操作两次,所得固体在40~60℃、10~20 mbar真空条件下干燥20~30小时,得到干燥的肝素苄索氯铵盐。
3. 肝素苄酯的制备:
将上述1重量份的肝素苄索氯铵盐溶解在5~8重量份的干燥二氯甲烷中,加入1~3重量份的氯化苄,在25~45℃条件下,搅拌反应20~30小时后停止,将反应液加入到反应液1倍体积量的10%醋酸钠甲醇溶液中,固体析出,减压抽滤,得到的固体物用1重量份的甲醇搅拌洗涤过滤两次,固体于50~60℃条件下恒温干燥,得肝素苄酯。
4. 依诺肝素钠的制备:
将上述1重量份的肝素苄酯溶解在15~20重量份的去离子水中,将0.2 N氢氧化钠水溶液加入,于55~70℃温度下反应30~70分钟,冷却至室温,取0.2 N稀盐酸,调节至中性,并在上述稀盐酸中加入15%氯化钠,溶解过滤,将滤液加入到1.6~2.0重量份的甲醇中,析出固体,离心,洗涤,固体于45~60℃干燥,得依诺肝素钠粗品。
5. 依诺肝素钠的纯化:
将上述1重量份的依诺肝素钠粗品溶解在40~60℃的8~11重量份的去离子水中,用氢氧化钠调节溶液的pH值,使溶液的PH值为9~11,过滤,向上述滤液中加入滤液体积量的1%~3%的双氧水,调节溶液的pH值,使溶液的pH值为9~11,再进行保温反应,反应时间为1~3小时,之后加入由氯化钠制备成的10%氯化钠溶液,调节溶液的pH值,使溶液的pH值为6~8,过滤,将所得的滤液加入到1.6~2.0重量份的甲醇溶剂中,析出沉淀,离心,产品冷冻干燥,得依诺肝素钠精品。
本发明能有效的降低生产成本,提高产品质量,简化生产工艺,依据该生产工艺,最终得到的依诺肝素钠精品为不同种类的混合物,符合欧洲药典质量标准,产品满足穆斯林世界的市场需求。
附图说明
图1为本发明为本发明工艺流程示意图。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解,下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述,该实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明保护范围的限定。
具体实施,例一:
称取20g牛肺肝素钠粗品备用。
1.肝素钠精品的制备:
室温条件下,将1重量份的牛肝素钠粗品溶解在10重量份的3%的氯化钠溶液中,抽滤,除去不溶杂质。上述滤液中加入2~3%重量份的胰蛋白酶,用 2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 7~9,在40℃水浴中反应5小时,用2 mol/L盐酸调节pH 1.5~2.0,过滤,除去蛋白。在上述清液中加肝素钠粗品重量份2%~3%双氧水,用用 2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 8.5~9.5,在25℃恒温水浴锅中氧化15小时,抽滤,滤液中加入3~4倍滤液体积量的乙醇,沉淀12小时,滤出上清液,得沉淀。沉淀用丙酮研磨脱水2~3次,抽滤,沉淀真空干燥得肝素钠精品。
2. 肝素苄索氯铵盐的制备:
室温条件下,将上述肝素钠精品溶解在10重量份去离子水中,将2.5重量份的苄索氯铵溶解在4重量份去离子水中混合搅拌均匀。将苄索氯铵水溶液加入到肝素钠水溶液中,充分反应1小时,静置,抽滤,固体用2~4重量份的去离子水搅拌洗涤后抽滤,操作两次。所得固体在40℃,10~20 mbar(1~2KPa) 真空条件下干燥30小时,得到干燥的肝素苄索氯铵盐。
3. 肝素苄酯的制备:
将上述肝素苄索氯铵盐溶解在7重量份干燥二氯甲烷中,加入1.1重量份氯化苄,在40℃条件下,搅拌反应25小时后停止,将反应液加入到反应液等体积的10%醋酸钠甲醇溶液中,固体析出,减压抽滤,得到的固体物用1重量份的甲醇搅拌洗涤过滤两次,固体于50~60℃条件下恒温干燥,得肝素苄酯,酯化率9~14%。。
4. 依诺肝素钠的制备:
将上述肝素苄酯溶解在20重量份去离子水中,将0.2 N氢氧化钠水溶液加入,于62℃温度下反应60分钟,冷却至室温,取0.2 N稀盐酸,调节至中性,加入15%氯化钠,溶解过滤,将滤液加入到1.8重量份甲醇中,析出固体,离心,洗涤,固体于45~60℃干燥,得依诺肝素钠粗品。
5. 依诺肝素钠的纯化:
将上述依诺肝素钠粗品溶解在55℃的10个重量份去离子水中,用氢氧化钠调节pH值至9.2,过滤,向上述滤液中加入滤液体积量的2%的双氧水,调节pH值至9.2,保温反应2小时,加入由氯化钠制备成的10%氯化钠溶液(w/v),盐酸调节pH值至7,过滤,将滤液加入到1.8重量份的甲醇溶剂中,析出沉淀,离心,产品冷冻干燥,得依诺肝素钠精品。
肝素钠精品测定效价为153IU/mg;依诺肝素钠精品的平均分子量为4486,分子量小于2000道尔顿的占16.2%,多糖链分子量在2000~8000道尔顿的占73.8%,抗Xa生物活性为111.2 IU/mg,抗Ⅱa生物活性为26.2 IU/mg,抗Xa/抗Ⅱa比值为4.24。
具体实施,例二:
本实施例与实施例一不同之处是肝素钠粗品200g,参照实施例1所述步骤,所得肝素钠精品测定效价为138IU/mg;依诺肝素钠精品的平均分子量为4327,分子量小于2000道尔顿的占17.8%,多糖链分子量在2000~8000道尔顿的占72.5%,抗Xa生物活性为108.0 IU/mg,抗Ⅱa生物活性为25.7 IU/mg,抗Xa/抗Ⅱa比值为4.20。。
具体实施,例三:
本实施例与实施例一不同之处是肝素钠粗品1kg, 参照实施例1所述步骤,所得肝素钠精品测定效价为147IU/mg;依诺肝素钠精品的平均分子量为4560,分子量小于2000道尔顿的占17.3%,多糖链分子量在2000~8000道尔顿的占71.7%,抗Xa生物活性为106.3 IU/mg,抗Ⅱa生物活性为25.8 IU/mg,抗Xa/抗Ⅱa比值为4.12。
本发明产品以清真屠宰场的新鲜牛肺制备的肝素钠粗品为起始原料,适合在东南亚,中东及穆斯林国家销售及使用,为穆斯林国家及世界医药行业十分需求的制品。
本发明的制造工艺采用以清真牛肺提取的肝素钠粗品为主要原料,经胰蛋白酶除去杂蛋白,氧化去色,制备得到精品肝素钠,然后成盐,酯化,解聚和纯化得到依诺肝素钠。
Claims (3)
1.一种清真依诺肝素钠,其特征在于:所述清真依诺肝素钠的平均分子量在于3500-5500道尔顿之间,溶血栓生物活性100-125 IU/mg,抗Xa与抗Ⅱa的比值在3.3-5.3之间。
2.根据权利要求1所述清真依诺肝素钠,其特征在于:所述清真依诺肝素钠为不同种类的混合物,混合物的基本组成为:分子量小于2000道尔顿的多糖链为12%~20%,分子量在2000~8000道尔顿的多糖链为68%~88%,分子量大于8000道尔顿的多糖链少于18%。
3.一种清真依诺肝素钠的生产纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
A.肝素钠精品的制备:室温条件下,将1重量份的牛肺肝素钠粗品溶解在8~12重量份的3%的氯化钠溶液中,抽滤,除去不溶杂质,在上述滤液中加入2-3%重量份的胰蛋白酶,用 2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH值,使溶液的PH值为7-9,在35-45℃水浴中反应3-7小时,之后,用2 mol/L盐酸调节pH值,使溶液的PH值为1.5-2.0,过滤,除去杂蛋白,在上述清液中加1重量份的2%~3%的双氧水,用 2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH值,使溶液的PH值为8.5-9.5,在25℃恒温水浴锅中氧化10-20小时,抽滤,滤液中加入3-4倍滤液体积量的乙醇,沉淀12小时,滤出上清液,得沉淀,将沉淀用丙酮研磨脱水2-3次,抽滤,沉淀真空干燥得肝素钠精品, 肝素钠精品的生物活性为120-170 IU/mg;
B. 肝素苄索氯铵盐的制备:室温条件下,将上述1重量份的肝素钠精品溶解在10~15重量份的去离子水中,形成肝素钠水溶液,将2~3重量份的苄索氯铵溶解在4~6重量份的去离子水中混合搅拌均匀,形成苄索氯铵水溶液,将苄索氯铵水溶液加入到肝素钠水溶液中,充分反应1小时,静置,抽滤,固体用2~4重量份的去离子水搅拌洗涤后抽滤,操作两次,所得固体在40~60℃、10~20 mbar真空条件下干燥20~30小时,得到干燥的肝素苄索氯铵盐;
C. 肝素苄酯的制备:将上述1重量份的肝素苄索氯铵盐溶解在5~8重量份的干燥二氯甲烷中,加入1~3重量份的氯化苄,在25~45℃条件下,搅拌反应20~30小时后停止,将反应液加入到反应液1倍体积量的10%醋酸钠甲醇溶液中,固体析出,减压抽滤,得到的固体物用1重量份的甲醇搅拌洗涤过滤两次,固体于50~60℃条件下恒温干燥,得肝素苄酯;
D.依诺肝素钠的制备:将上述1重量份的肝素苄酯溶解在15~20重量份的去离子水中,将0.2 N氢氧化钠水溶液加入,于55~70℃温度下反应30~70分钟,冷却至室温,取0.2 N稀盐酸,调节至中性,并在上述稀盐酸中加入15%氯化钠,溶解过滤,将滤液加入到1.6~2.0重量份的甲醇中,析出固体,离心,洗涤,固体于45~60℃干燥,得依诺肝素钠粗品;
E. 依诺肝素钠的纯化:将上述1重量份的依诺肝素钠粗品溶解在40~60℃的8~11重量份的去离子水中,用氢氧化钠调节溶液的pH值,使溶液的PH值为9~11,过滤,向上述滤液中加入滤液体积量的1%~3%的双氧水,调节溶液的pH值,使溶液的pH值为9~11,再进行保温反应,反应时间为1~3小时,之后加入由氯化钠制备成的10%氯化钠溶液,调节溶液的pH值,使溶液的pH值为6~8,过滤,将所得的滤液加入到1.6~2.0重量份的甲醇溶剂中,析出沉淀,离心,产品冷冻干燥,得依诺肝素钠精品。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120718 |