CN111560087A - 一种高品质肝素钠的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于肝素钠生产技术领域，具体涉及一种高品质肝素钠的纯化方法。该方法依次采用超声酶解、膜分离、氧化、醇沉等步骤对粗品肝素钠进行纯化，可以除掉粗品肝素钠中的蛋白质、核酸等杂质，无杂质增加，还能使肝素钠保持较高的活性，所得肝素钠具有较高的品质和效价；且该方法操作简单，回收率高，非常适用于大规模产业化生产，具有较好的经济和社会效益。

Description

一种高品质肝素钠的纯化方法
技术领域
本发明属于肝素钠生产技术领域。更具体地，涉及一种高品质肝素钠的纯化方法。
背景技术
肝素是广泛存在于一些哺乳动物脏器中的硫酸氨基葡聚糖，属糖胺聚糖类产品，与金属离子结合成盐应用。肝素的发现已有百年历史，其作为抗凝药物应用于临床也已有70余年，是预防手术后血栓形成和治疗急性静脉血栓的首选药物。并且，肝素或其衍生物还具有调血脂、抗炎、抗过敏及免疫调节等多种生物学功能，因此，到目前为止还没有一种产品能够完全替代肝素的临床作用，肝素仍然是当今最重要的抗凝药物之一。
目前临床上使用的肝素主要来源于猪小肠黏膜、猪肺或牛肺。常用的肝素钠提取方法是离子交换树脂法，将猪小肠经粉碎、盐解酶解、树脂吸附、洗涤脱附、醇沉烘干等步骤后得到粗品肝素钠。但是由于肝素钠解离不完全使得粗品肝素钠中仍残留有一定数量的蛋白质，需进一步精制才可用于临床。肝素钠的精制过程主要是对粗品肝素钠进行除杂和脱色。目前，我国肝素钠的精制多采用高锰酸钾氧化法或过氧化氯两步氧化法。如中国专利申请CN1844165A公开了一种粗品肝素钠分离纯化为高纯度肝素钠的方法，该方法包括离子交换层析、高锰酸钾氧化、超滤和有机分级沉淀步骤，但是得到的产品存在活性损失大、色泽差，生成二氧化锰较难去除等问题，且二氧化锰对肝素钠有部分吸附作用，使产品回收率较低；中国专利申请CN103804527A公开了一种粗品肝素钠精制新工艺，该工艺包括酶解、两步过氧化氢氧化步骤，但是得到的肝素钠效价较低，其原因可能是二次氧化对肝素钠结构造成了破坏。因此，迫切需要提供一种高品质肝素钠的纯化方法，显著去除肝素钠粗品中蛋白质、核酸、细菌内毒素等杂质，提高肝素钠产品的回收率和效价，提高经济效益。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有肝素钠纯化技术所得肝素钠回收率、效价低等的缺陷和不足，提供一种高品质肝素钠的纯化方法，显著去除肝素钠粗品中蛋白质、核酸、细菌内毒素等杂质，提高肝素钠产品的回收率和效价，提高经济效益。
本发明的目的是提供一种高品质肝素钠的纯化方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种高品质肝素钠的纯化方法，包括以下步骤：
S1、酶解：将粗品肝素钠加入水中溶解，调节pH为7.5～8.0，加入复合酶，常温下超声酶解，得酶解液；
S2、膜分离：将步骤S1所得酶解液用高分子膜材料进行膜分离，当溶液体积占步骤S1所得酶解液总体积的15～20％时，停止抽滤，得截留液；
S3、氧化：调节步骤S2所得截留液pH为10.0～11.0，加入过氧化氢溶液，常温下氧化反应，过滤分离，得滤液；
S4、醇沉：调节步骤S3所得滤液pH为7.0～8.0，加入饱和食盐水搅拌至澄清，再加入滤液体积1.5～2.0倍量的95％乙醇溶液，搅拌均匀，沉淀、过滤、干燥，即得；
其中，步骤S1所述复合酶由碱性蛋白酶、胰蛋白酶和核酸酶组成。
进一步地，步骤S1中，所述复合酶由碱性蛋白酶、胰蛋白酶和核酸酶按重量比10：(3～6)：(0.4～0.6)组成。
更进一步地，步骤S1中，所述复合酶的添加量为粗品肝素钠重量的 0.05～0.4％。
进一步地，步骤S1中，所述超声的功率为150～200W。
更进一步地，步骤S1中，所述酶解的时间为3～4h。
进一步地，步骤S1中，所述水的添加量为粗品肝素钠重量的50～60倍量体积。
更进一步地，步骤S2中，所述高分子膜材料为聚丙烯腈膜或聚砜酰胺膜。
进一步地，步骤S2中，所述高分子膜材料的截留分子量为3000～5000。
更进一步地，步骤S3中，所述过氧化氢溶液为浓度25～35vol％的过氧化氢溶液。
进一步地，步骤S3中，所述过氧化氢溶液的添加量为截留液体积的 0.9～1.1％。
更进一步地，步骤S3中，所述氧化反应的时间为16～24h。
进一步地，步骤S3中，所述过滤分离的滤膜为0.45μm微孔滤膜。
进一步地，步骤S4中，所述沉淀的时间为8～12h。
更进一步地，步骤S1、S3、S4中，所述调节pH的pH调节剂为20wt％氢氧化钠溶液或6mol/L盐酸溶液。
进一步地，制备得到的高品质肝素钠效价大于160U/mg。
本发明具有以下有益效果：
本发明一种高品质肝素钠的纯化方法，依次采用超声酶解、膜分离、氧化、醇沉等步骤对粗品肝素钠进行纯化，可以除掉粗品肝素钠中的蛋白质、核酸等杂质，无杂质增加，还能使肝素钠保持较高的活性，所得肝素钠具有较高的品质和效价；且该方法操作简单，回收率高，非常适用于大规模产业化生产，具有较好的经济和社会效益。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种高品质肝素钠的纯化方法
所述高品质肝素钠的纯化方法包括以下步骤：
S1、酶解：将粗品肝素钠加入50倍量的纯化水中，搅拌溶解，用20wt％氢氧化钠溶液调节pH为7.5，加入粗品肝素钠重量0.2％复合酶(由碱性蛋白酶、胰蛋白酶和核酸酶按重量比10：3：0.4组成)，常温下150W超声酶解3h，得酶解液；
S2、膜分离：将步骤S1所得酶解液用聚丙烯腈膜(截留分子量为3000～4000) 进行膜分离，当溶液体积占步骤S1所得酶解液总体积的20％时，停止抽滤，得截留液；
S3、氧化：20wt％氢氧化钠溶液调节步骤S2所得截留液pH为10.0，加入截留液体积0.9％的浓度30vol％的过氧化氢溶液，常温下氧化反应16h，用0.45μm 滤膜过滤，分离，得滤液；
S4、醇沉：用6mol/L盐酸溶液调节步骤S3所得滤液pH为7.0，加入饱和食盐水搅拌至澄清，再加入滤液体积1.5倍量的95％乙醇溶液，搅拌均匀，沉淀 8h，过滤、减压真空干燥，即得。
实施例2一种高品质肝素钠的纯化方法
所述高品质肝素钠的纯化方法包括以下步骤：
S1、酶解：将粗品肝素钠加入55倍量的纯化水中，搅拌溶解，用20wt％氢氧化钠溶液调节pH为7.8，加入粗品肝素钠重量0.05％复合酶(由碱性蛋白酶、胰蛋白酶和核酸酶按重量比10：5：0.5组成)，常温下180W超声酶解4h，得酶解液；
S2、膜分离：将步骤S1所得酶解液用聚砜酰胺膜(截留分子量为4000～5000) 进行膜分离，当溶液体积占步骤S1所得酶解液总体积的18％时，停止抽滤，得截留液；
S3、氧化：20wt％氢氧化钠溶液调节步骤S2所得截留液pH为10.5，加入截留液体积1％的浓度30vol％的过氧化氢溶液，常温下氧化反应20h，用0.45μm 滤膜过滤，分离，得滤液；
S4、醇沉：用6mol/L盐酸溶液调节步骤S3所得滤液pH为7.0，加入饱和食盐水搅拌至澄清，再加入滤液体积2.0倍量的95％乙醇溶液，搅拌均匀，沉淀 12h，过滤、减压真空干燥，即得。
实施例3一种高品质肝素钠的纯化方法
所述高品质肝素钠的纯化方法包括以下步骤：
S1、酶解：将粗品肝素钠加入60倍量的纯化水中，搅拌溶解，用20wt％氢氧化钠溶液调节pH为8.0，加入粗品肝素钠重量0.4％复合酶(由碱性蛋白酶、胰蛋白酶和核酸酶按重量比10：6：0.6组成)，常温下200W超声酶解4h，得酶解液；
S2、膜分离：将步骤S1所得酶解液用聚丙烯腈膜(截留分子量为4000～5000) 进行膜分离，当溶液体积占步骤S1所得酶解液总体积的20％时，停止抽滤，得截留液；
S3、氧化：20wt％氢氧化钠溶液调节步骤S2所得截留液pH为11.0，加入截留液体积1.1％的浓度30vol％的过氧化氢溶液，常温下氧化反应24h，用0.45μm 滤膜过滤，分离，得滤液；
S4、醇沉：用6mol/L盐酸溶液调节步骤S3所得滤液pH为7.0，加入饱和食盐水搅拌至澄清，再加入滤液体积1.8倍量的95％乙醇溶液，搅拌均匀，沉淀 10h，过滤、减压真空干燥，即得。
对比例1一种肝素钠的纯化方法
与实施例1不同之处在于，对比例1步骤S1中的复合酶由碱性蛋白酶和核酸酶按重量比10：0.4组成，其余参数及操作参考实施例1。
对比例2一种肝素钠的纯化方法
与实施例1不同之处在于，对比例2不进行膜分离直接将步骤S1所得酶解液进行步骤S3氧化，其余参数及操作参考实施例1。
对比例3一种肝素钠的纯化方法
与实施例1不同之处在于，对比例3将步骤S3重复操作一次再进行步骤S4 醇沉，其余参数及操作参考实施例1。
对比例4一种肝素钠的纯化方法
与实施例1不同之处在于，对比例4不进行步骤S4，将步骤S3所得滤液干燥作为肝素钠产物，其余参数及操作参考实施例1。
实验例1不同纯化方法对肝素钠回收率和效价的影响
表1不同纯化方法对肝素钠回收率和效价的影响
组别 回收率(％) 效价(U/mg)
实施例1 86 172
实施例2 88 185
实施例3 85 178
对比例1 73 139
对比例2 79 143
对比例3 74 147
对比例4 77 136
由表1可见，本申请实施例1～3制备的肝素钠回收率均在85％以上，且效价也均保持在170U/mg以上，甚至实施例2还达到了185U/mg；而对比例1～4分别改变肝素钠的纯化步骤，其回收率降低至80％以下，且效价也降至150U/mg 以下。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高品质肝素钠的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、酶解：将粗品肝素钠加入水中溶解，调节pH为7.5～8.0，加入复合酶，常温下超声酶解，得酶解液；
S2、膜分离：将步骤S1所得酶解液用高分子膜材料进行膜分离，当溶液体积占步骤S1所得酶解液总体积的15～20％时，停止抽滤，得截留液；
S3、氧化：调节步骤S2所得截留液pH为10.0～11.0，加入过氧化氢溶液，常温下氧化反应，过滤分离，得滤液；
S4、醇沉：调节步骤S3所得滤液pH为7.0～8.0，加入饱和食盐水搅拌至澄清，再加入滤液体积1.5～2.0倍量的95％乙醇溶液，搅拌均匀，沉淀、过滤、干燥，即得；
其中，步骤S1所述复合酶由碱性蛋白酶、胰蛋白酶和核酸酶组成。
2.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1中，所述复合酶由碱性蛋白酶、胰蛋白酶和核酸酶按重量比10：(3～6)：(0.4～0.6)组成。
3.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1中，所述复合酶的添加量为粗品肝素钠重量的0.05～0.4％。
4.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1中，所述超声的功率为150～200W。
5.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1中，所述酶解的时间为3～4h。
6.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2中，所述高分子膜材料为聚丙烯腈膜或聚砜酰胺膜。
7.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2中，所述高分子膜材料的截留分子量为3000～5000。
8.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S3中，所述过氧化氢溶液为浓度25～35vol％的过氧化氢溶液。
9.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S3中，所述过氧化氢溶液的添加量为截留液体积的0.9～1.1％。
10.根据权利要求1～9任一所述纯化方法，其特征在于，制备得到的高品质肝素钠效价大于160U/mg。
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