CN101831008A - 粗品肝素钠精制生产新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种粗品肝素钠精制生产新工艺。首先制作生物酶粉——猪胰蛋白水解酶粉，然后将自产已知含量的粗品肝素钠与氯化钠溶液配制成一定比例的粗品肝素钠溶液。通过催化裂解、调酸、氧化除蛋白，再通过低温离心分离、超滤分级、浓缩、沉淀、脱水、干燥等步骤和生物技术手段，即得肝素钠精品。本发明具有生产周期短、原辅料能耗低；产品回收率高、纯度好；效价高、质量好的特点。产品回收率效价在150-160u/mg时，可达到96％以上，其它指标均可达到国家药典标准要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种粗品肝素钠精制生产工艺，特别是一种用生物酶催化裂解除蛋白与调酸除蛋白提纯，再用低温离心分离技术结合一次氧化处理与超滤分级精制肝素钠的新工艺。
背景技术
肝素是1916年麦克伦在研究凝血时，从狗的肝脏中发现的天然生物活性粘多糖物质。十多年后，欧美发达国家便从牛肺中发现和提取，再后来又发现猪、羊小肠粘膜中含量极为丰富，并开始进行医药临床研究。1940年肝素正式列入美国药典，并广泛应用于抗凝血、防止血栓形成，治疗心脑血管疾病等。我国于70年代开始引进生产，至今已有近40年历史了，目前市场供应的主要是从猪小肠粘膜或动物肺脏中提取的粗品肝素钠(肝素和大多数粘多糖一样，在体内多以与蛋白质结合成复合物的形式存在)。在提取过程中由于肝素解离不完全，使得粗品肝素中总存在一定数量的蛋白质，不能直接用于制药或出口，因此需要进一步纯化精制。精制后的肝素钠作为抗凝血原料药物普遍受到世界各国医药界的重视，同时也是我国出口创汇的主要生化产品之一。
肝素的精制过程主要是对粗品肝素钠进行除蛋白提纯和脱色，达到国家药典标准要求。在我国肝素的精制多采用高锰酸钾和过氧化氢两步氧化法或过氧化氢分次加入的二次氧化法生产工艺；同时也有资料报道，采用酶解结合氧化法精制肝素的记载。但是上述几种工艺都存在不足；第一种高锰酸钾和过氧化氢两步氧化法存在二氧化锰吸食肝素，使肝素活性损失大，回收率低；过滤困难，生产周期长，色泽不好，质量差等缺点；第二种过氧化氢分次加入的二次氧化法工艺，因产品色泽较好，目前被普遍采用。但该工艺主要存在二次氧化氢处理对肝素结构造成破坏，难以得到较高效价的精品肝素产品的不足；第三种酶解结合氧化法工艺，虽有报道但未被广泛采用，同时存在酶解条件、氧化条件与结合运用生物制品萃取、分离、纯化技术等工艺设计优选问题的不足。
发明内容
本发明根据生物制品萃取、分离、纯化等技术原理，自主研发、优选设计对粗品肝素钠精制的工艺条件及步骤。其目的是提供一种用生物酶催化裂解蛋白与调酸除蛋白，结合一次性氧化处理，同时运用生物技术的低温离心和超滤膜分级、浓缩等手段，对粗品肝素钠进行精制生产的新工艺。它具有以下特点：
本发明根据生物制品萃取、分离、纯化等技术原理，自主研发、优选设计对粗品肝素钠精制的工艺条件及步骤。其目的是提供一种用生物酶催化裂解蛋白质与调酸除蛋白质，结合一次性氧化处理，同时运用生物技术的低温离心和超滤膜分级、浓缩等手段，对粗品肝素钠进行精制生产的新工艺。它具有以下特点：
1、自制生物酶粉活性高、用量少、成本低、使用简便；
2、优化酶解与调酸除蛋白条件，裂解温和完全，肝素活性损失小，产品回收率高；
3、运用低温离心和超滤膜分级、浓缩，生产周期短，分离迅速彻底，产品精确纯度好，效价高；
4、优选氧化与干燥条件，(原辅料用量、时间、温度等)，产品色泽好、质量好；
5、肝素与低分子肝素一次性分离为两种功能与用途不同的产品；
6、本工艺稳定性好，规模化生产操作性强，劳动强度低，原辅料能耗小。
本发明的目的由以下技术方案来实现，其生产工艺包括以下步骤：
1)生物酶粉的配制；
①生物钙(氢氧化钙)溶液的配制：将生石灰与水按1∶1-8的比例混合搅匀，沉淀取上清液待用；
②将新鲜(冷冻解冻)猪胰脏除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；
③将沉淀的生物钙溶液与绞碎的猪胰脏糊，按1∶1-3的比例混合后，再按混合物总质量的0.1-0.3％加入抑菌剂、香料等搅拌均匀；
④用30-40％的氢氧化钠溶液调PH值8-10，经1-5小时活化后，浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉。
2)粗品肝素钠溶液的配制：
①将所得的粗品肝素钠分析测定其含量后分等级存放；
②将食用氯化钠与水按1∶1-8的比例混合溶解，配制成氯化钠溶液待用；
③将已知含量的粗品肝素钠与配制好的氯化钠溶液，按1∶1-10的比例混合溶解，配制成一定浓度的粗品肝素钠溶液；
④过滤粗品肝素钠溶液，除去不溶物，收集过滤液移入反应罐中待用。
3)酶解除蛋白：
①将收集过滤的粗品肝素钠溶液用氢氧化钠溶液调PH值7-10，加热升温至30-40℃，并按酶解液总质量的0.01-0.05％的比例加入事先配制待用的生物酶粉催化裂解。继续加热升温至40-60℃时停止加热，保温4-6h；
②将保温结束的酶解液过滤，收集过滤液，并移入另一储罐中迅速冷却待用；
4)调酸除蛋白：
①将冷却后的酶解液用30-40％的盐酸溶液调PH值1.0-3.0，并加入溶液总质量0.1-0.3％的保护剂搅拌均匀待用；
②即刻对调酸后的料液进行快速低温离心分离除去蛋白，收集清液用于氧化处理；收集沉淀物用于制备饲料蛋白粉。
5)一次性氧化：
①将收集的无蛋白清液移入氧化罐中，加入清液总质量1-3％的过氧化氢溶液，调PH值8-10，并进行一次性氧化8-12h；
②氧化过程中料温应控制在20-30℃之间，氧化结束即刻过滤，收集氧化液。
6)高低分子分级浓缩：
①将收集的氧化液经6000-10000分子量的超滤膜进行超滤、分级、浓缩，分别收集超滤液和排放液；
②将收集的大分子超滤液进行沉淀、脱水、干燥、粉碎，即得精品肝素钠；
③将收集的超滤排放液再用1000-2000分子量超滤膜进行超滤、浓缩，收集超滤液，排放水弃去；
④将收集的小分子超滤液进行沉淀、脱水、干燥、粉碎，即得低分子精品肝素钠。
具体实施方式
以下通过实例进一步阐述本发明。
实施例：
①实验主要设备：
紫外分光光度计(上海精科)、离心机(上海安亭)、搅拌器、反应釜、真空干燥箱、分析天平、电子天平、PH计、移液枪、试管、烧杯等器具。
②材料：
粗品肝素钠(申请人自产)，肝素标准品(中国药品生物制品鉴定所)，羊血浆或猪血浆(自采收集)，过氧化氢(分析纯成都化学试剂公司)，生物酶粉(申请人自制)，其它试剂等均为分析纯。
③效价测定：
羊血浆法与光度法。
本发明的生产工艺包括以下步骤：
1)生物酶粉的配制；
①生物钙(氢氧化钙)溶液的配制：将生石灰与水按1∶1-8的比例混合搅匀，沉淀取上清液待用；
②将新鲜(冷冻解冻)猪胰脏除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；
③将沉淀的生物钙溶液与绞碎的猪胰脏糊，按1∶1-3的比例混合后，再按混合物总质量的0.1-0.3％加入抑菌剂、香料等搅拌均匀；
④用30-40％的氢氧化钠溶液调PH值8-10，经1-5小时活化后，浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉。
2)粗品肝素钠溶液的配制：
①将所得的粗品肝素钠分析测定后分等级存放；
②将食用氯化钠与水按1-8％的比例混合溶解，配制成氯化钠溶液待用；
③将申请人自产效价为91u/mg的粗品肝素钠5kg，投入塑钢桶中与配制好的氯化钠溶液按照1∶1-10的比例混合溶解(自溶为宜，也可以加温溶解)配制成一定浓度的粗品肝素钠溶液；
④待溶解完全时过滤，除去不溶物，收集过滤液投入反应罐中待用。
3)酶解除蛋白：
①将投入到反应罐中的粗品肝素钠过滤液用30-40％氢氧化钠溶液调PH值7-10，加热升温至30-40℃时，按酶解液总量的0.01-0.05％的比例加入事先配制好的生物酶粉，进行催化裂解蛋白质。并继续加热升温至40-60℃时停止加热升温并保温4-6h；
②对保温结束的酶解液过滤，收集过滤液并移入塑钢桶中迅速冷却待用；
4)调酸除蛋白：
①将移入塑钢桶中冷却后的酶解液用30-40％的盐酸溶液调PH值1.0-3.0，并按料液总质量的0.1-0.2％加入亚硫酸氢钠溶液的保护剂搅匀待用；
②即刻对调酸后的料液快速进行低温离心分离除去蛋白，收集上层清液用于氧化处理；收集沉淀物用于制备饲料蛋白粉。
5)一次性氧化：
①将收集的无蛋白清液移入氧化罐中，加入清液总质量1-3％的过氧化氢溶液，调PH值8-10搅匀，并加热升温至20-30℃之间，进行一次性氧化8-12h。
6)高低分子分级浓缩：
①将收集的氧化液用6000-10000分子量的超滤膜进行超滤、分级、浓缩，分别收集超滤液和排放液；
②将收集的超滤排放液用1000-2000分子量的超滤膜再次进行超滤浓缩，收集超滤液，排放水弃去；
7)沉淀、脱水、干燥：
①将收集的大分子超滤液用无水乙醇沉淀，收集上清液用于回收乙醇；收集沉淀物用丙酮脱水后经真空干燥，即得精品肝素钠；
②将收集的小分子超滤液用无水乙醇沉淀，收集上清液用于回收乙醇；收集沉淀物用丙酮脱水后经真空干燥，即得精品低分子肝素钠。
8)粉碎、包装、储藏：
①将干燥后的精品和低分子肝素钠粉碎后，用1000g的棕色玻璃瓶密封包装，并于凉暗处保存。
9)实例产品经分析测定的结果是：
①效价 156u/mg
②回收率 96.5％
③色泽 白
④PH值 6.5
⑤吸光度260nm 0.151
⑥吸光度280nm 0.11
⑦粘度Pa.S 0.28
⑧干燥失重％ 4.7
⑨炽灼残渣％ 31.6
10)附图说明：(说明书附图)
图1是自制生物酶粉工艺流程图；
图2是粗品肝素钠精制生产工艺流程图。
Claims (3)
1.一种粗品肝素钠精制生产新工艺，其特征在于：其精制生产工艺包括以下步骤：
1)生物酶粉的配制；
①生物钙(氢氧化钙)溶液的配制：将生石灰与水按1∶1-8的比例混合搅匀，沉淀取上清液待用；
②将新鲜(冷冻解冻)猪胰脏除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；
③将沉淀的生物钙溶液与绞碎的猪胰脏糊，按1∶1-3的比例混合后，再按混合物总质量的0.1-0.3％加入抑菌剂、香料等搅拌均匀；
④用30-40％的氢氧化钠溶液调PH值8-10，经1-5小时活化、浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉。
2)粗品肝素钠溶液的配制：
①将所得的粗品肝素钠分析测定其含量后分等级存放；
②将食用氯化钠与水按1∶2-8的比例混合溶解，配制成氯化钠溶液待用；
③将已知含量的粗品肝素钠与配制好的氯化钠溶液，按1∶1-10的比例混合溶解，配制成一定浓度的粗品肝素钠溶液；
④过滤粗品肝素钠溶液，除去不溶物，收集滤液移入反应罐中待用。
3)酶解除蛋白：
①将收集配好过滤的粗品肝素钠溶液用氢氧化钠溶液调PH值7-10，加热升温至30-40℃，并按酶解液总质量的0.01-0.05％的比例加入事先配制待用的生物酶粉催化裂解。加热升温至40-60℃时停止加热，保温4-6h；
②将保温结束的酶解液过滤，收集过滤液，并移入另一储罐中迅速冷却待用；
4)调酸除蛋白：
①将冷却后的酶解液用30-40％的盐酸溶液调PH值1.0-3.0，并加入溶液总质量0.1-0.3％的保护剂搅拌均匀待用；
②即刻对调酸后的料液进行快速低温离心分离除去蛋白，收集清液用于氧化处理；收集沉淀物用于制备饲料蛋白粉。
5)一次性氧化：
①将收集的无蛋白清液移入氧化罐中，加入清液总质量1-3％的过氧化氢溶液，调PH值8-10，并进行一次性氧化8-12h；
②氧化过程中料温应控制在20-30℃之间，氧化结束即刻过滤，收集氧化液。
6)高低分子分级浓缩：
①将收集的氧化液经6000-10000分子量的超滤膜进行超滤，分别收集超滤液和排放液；
②将收集的大分子超滤液进行沉淀、脱水、干燥、粉碎，即得精品肝素钠；
③将收集的超滤排放液再用1000-2000分子量超滤膜进行超滤，收集超滤液，排放水弃去；
④将收集的小分子超滤液进行沉淀、脱水、干燥、粉碎，即得低分子精品肝素钠。
2.根据权利要求1所述的粗品肝素钠精制生产新工艺，其特在于：
1)所述生物酶粉是申请人自主研发的高活力胰蛋白水酶粉。
2)所述抑菌剂是苯酚或高锰酸钾或三氯钾烷。
3)所述保护剂是亚硫酸氢钠。
4)所述低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
3.工艺流程：如图1和图2所示。
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