CN102153676B - 采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其为：先将肝素钠粗品精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体，先加入浓度为90～99％的乙醇中进行脱水处理；然后将上步处理后的沉淀物采用浓度为80～90％的乙醇重复进行脱水处理1～4次；再在30～75℃以及相对真空度≤-0.09MPa下对沉淀物进行真空干燥20小时以上，得到肝素钠精品；其中真空干燥的前5～10小时以内温度不超过50℃。该法所制备的肝素钠精品，在保证肝素钠质量的基础上，使乙醇的含量低于0.5％，更可进一步达到0.1％以下。本法还具有使用的能耗低、成本低、在洁净区中占用的面积小、产品批量容易扩大、性能稳定等优点。
Description
技术领域
本发明属于肝素钠的生产领域，具体涉及一种在肝素钠粗品精制过程中去除有机残留的方法。
背景技术
肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。近年来研究证明肝素钠还有降血脂作用。
肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原料药的原料是肝素粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药。
现有技术中，肝素钠多采用酶解提取-树脂吸附-精制的工艺，精制过程是除去肝素钠粗品中的各种杂质，得到肝素钠精品。在精制过程的末段一般会采用高浓度乙醇进行沉淀，最后干燥沉淀物，得到肝素钠精品。现有干燥方式有以下几种：直接加热或红外干燥、喷雾干燥和冻干等，但现有方式存在能耗大、成本高、占地面积大、稳定性差等缺点，且传统方法难以让肝素钠中乙醇的含量符合新药典中规定的低于0.5wt.％的标准。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有精制工艺中肝素钠精品的有机残留(特别是乙醇残留)超标的问题，提供一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法。本方法在沉淀和干燥过程中，建立并维持乙醇和水分的合理比例，来达到减少产品中乙醇含量的目的。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其包括如下步骤：
(1)将肝素钠粗品精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体，先加入浓度为90～99％的乙醇中进行脱水处理；
(2)然后将上步处理后的沉淀物采用浓度为80～90％的乙醇重复进行脱水处理1～4次(优选2～3次)；
(3)再在30～75℃以及相对真空度≤-0.09MPa下对沉淀物进行真空干燥20小时以上，得到肝素钠精品；其中真空干燥的前5～10小时以内温度不超过50℃。
其中每次脱水处理过程中，乙醇的体积用量为湿固体质量的0.6～4倍，优选为0.7～1倍(L/Kg)。
本发明的脱水处理过程为：搅拌湿固体至细小颗粒状，然后静置脱水2小时以上，再分离出沉淀物。其中搅拌的时间优选采用20～30分钟。用浓度为80～90％的乙醇进行脱水进处理时，静置脱水时间优选4小时以上。
在真空干燥前，还可以先对沉淀物进行离心脱水处理。其离心脱水的时间优选为5～10分钟。
真空干燥过程中，其温度优选为45～75℃；真空干燥时间可以在30小时以上，也可达到40小时以上。其中真空干燥过程中优选前10小时以内温度不超过50℃。一种较佳的真空干燥步骤是：先在45℃下真空干燥5～10小时(特别是10小时)，再在60℃下真空干燥8～12小时(特别是10小时)，最后在75℃下真空干燥15～25小时(特别是20～24小时)。
在干燥过程中，传统的方法难以让肝素钠中的乙醇含量低于0.5％。研究发现，只有保持乙醇和水的含量在合理比例，才能同步除去肝素产品中乙醇和水，一旦乙醇和水的比例失衡，水分会加速流失，进而产品中乙醇残留就会超标。本发明通过调整技术手段，尽力建立并维持乙醇和水分的合理比例，来达到减少产品中乙醇的含量：如在沉淀脱水步骤中，不使用纯乙醇，而使用相对低浓度的乙醇，使得残留在肝素钠中的水分相对较多，乙醇相对较少，在干燥过程中有利于加快乙醇的蒸发；在干燥中，逐渐升温，并在此过程中通过控制条件使产品中始终维持乙醇和水的合理比例。
本方法所制备的肝素钠精品，在保证肝素钠质量的基础上，使乙醇的含量低于0.5wt％，更可进一步达到0.1％以下。本法还具有使用的能耗低、成本低、在洁净区中占用的面积小、产品批量容易扩大、性能稳定等优点。
具体实施方式
实施例1：
1、取肝素钠粗品(酶解-树脂吸附法)精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体约100公斤。
2、将肝素钠沉淀物加入80～100L左右99％乙醇，搅拌沉淀物20～30分钟至湿固体细小颗粒状后，静置脱水≥2小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。
3、将沉淀物加入80～100L左右85％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟至湿固体细小颗粒状后，静置脱水≥4小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。重复本步骤3次。
4、将肝素钠沉淀离心5-10分钟脱水，均匀分装入28个不锈钢盘中，每层4盘，自上而下放入真空干燥箱干燥(顶层不放)，真空表压≤-0.09MPa，在下述温度及时间下进行干燥，制备肝素钠精品。
| 顺序 | 加热水箱温度 | 干燥时间 |
| 1 | 45℃ | 10小时 |
| 2 | 60℃ | 10小时 |
| 3 | 75℃ | 20-24小时 |
5、本批产品中最终产品的质量符合美国药典的标准。主要检测项目测定结果如下：
| 编号 | 测试项目 | 测试结果 |
| 1 | 凝血效价 | 176USP u/mg |
| 2 | 残渣 | 37.9％ |
| 3 | 氮含量 | 2.0％ |
| 4 | 重金属 | ＜30ppm |
| 5 | 有机物杂质 | 0.5％ |
| 6 | OD260nm | 0.05 |
| 7 | 蛋白 | 0.1％ |
| 8 | 乙醇 | 814ppm |
| 9 | pH | 6.7 |
| 10 | 干燥失重 | 1.0％ |
| 11 | 比旋度 | +51° |
实施例2：
1、取肝素钠粗品(酶解-树脂吸附法)精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体约110公斤。
2、将肝素钠沉淀物加入80～100L左右99％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟至湿固体细小颗粒状后，静置脱水≥2小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。
3、将沉淀物加入80～100L左右85％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟至湿固体细小颗粒状后，静置脱水≥4小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。重复本步骤3次。
4、将肝素钠沉淀物离心5-10分钟脱水，均匀分装入28个不锈钢盘中，每层4盘，自上而下放入真空干燥箱干燥(顶层不放)，真空表压≤-0.09MPa，在下述温度及时间下进行干燥，制备肝素钠精品。
| 顺序 | 加热水箱温度 | 干燥时间 |
| 1 | 45℃ | 10小时 |
| 2 | 60℃ | 10小时 |
| 3 | 75℃ | 20-24小时 |
5、本批产品中最终产品的质量符合美国药典的标准。主要检测项目测定结果如下：
| 编号 | 测试项目 | 测试结果 |
| 1 | 凝血效价 | 176USP u/mg |
| 2 | 残渣 | 36.9％ |
| 3 | 氮含量 | 2.0％ |
| 4 | 重金属 | ＜30ppm |
| 5 | 有机物杂质 | 0.4％ |
| 6 | OD260nm | 0.04 |
| 7 | 蛋白 | 0.1％ |
| 8 | 乙醇 | 632ppm |
| 9 | pH | 6.7 |
| 10 | 干燥失重 | 3.0％ |
| 11 | 比旋度 | +53° |
对比例1
1、取与实施例2相同的肝素钠乙醇沉淀物湿固体约110公斤。
2、将肝素钠沉淀物加入约200升左右99％乙醇，搅拌沉淀1小时后，静置脱水≥2小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。
3、将沉淀物加入60～100升左右99％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟，静置脱水≥4小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。重复该步骤3次。
4、将肝素钠沉淀离心5-10分钟脱水，均匀分装入28个不锈钢盘中，每层4盘，自上而下放入真空干燥箱干燥(顶层不放)，真空表压≤-0.09MPa，在下述温度及时间下进行干燥，制备肝素钠精品。
| 顺序 | 加热水箱温度 | 干燥时间 |
| 1 | 45℃ | 10小时 |
| 2 | 60℃ | 10小时 |
| 3 | 75℃ | 20-24小时 |
5、本批产品中最终产品中的乙醇不符合药典(不超过5000ppmw)的标准。主要检测项目测定结果如下：
| 编号 | 测试项目 | 测试结果 |
| 1 | 凝血效价 | 184usp u/mg |
| 2 | 残渣 | 39％ |
| 3 | 氮含量 | 2.1％ |
| 4 | 重金属 | ＜20ppm |
| 5 | 有机物杂质 | 0.4％ |
| 6 | OD260nm | 0.04 |
| 7 | 蛋白 | 0.1％ |
| 8 | 乙醇 | 1.0％ |
| 9 | pH | 7.2 |
| 10 | 干燥失重 | 2.2％ |
| 11 | 比旋度 | +51° |
Claims (7)
1.一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将肝素钠粗品精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体，先加入浓度为90～99％的乙醇中进行脱水处理；
(2)然后将上步处理后的沉淀物采用浓度为80～90％的乙醇重复进行脱水处理1～4次；
(3)再在30～75℃以及相对真空度≤-0.09MPa下对沉淀物进行真空干燥20小时以上，得到肝素钠精品；其中真空干燥的前5～10小时以内温度不超过50℃；
其中每次脱水处理过程中，乙醇以L计的体积用量为湿固体以Kg计的质量的0.6～4倍；在所述真空干燥前，还对沉淀物进行离心脱水处理；所述离心脱水的时间为5～10分钟。
2.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：每次脱水处理过程中，乙醇以L计的体积用量为湿固体以Kg计的质量的0.7～1倍。
3.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述脱水处理过程为：搅拌湿固体至细小颗粒状，然后静置脱水2小时以上，再分离出沉淀物。
4.根据权利要求3所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述搅拌的时间为20～30分钟；采用浓度为80～90％的乙醇进行脱水处理时，静置脱水4小时以上。
5.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述真空干燥温度为45～75℃；真空干燥时间在40小时以上。
6.根据权利要求5所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述真空干燥的前10小时以内温度不超过50℃。
7.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述肝素钠精品中乙醇的含量低于0.5％。
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