JP2007530722A - 未分画ヘパリンの酸化方法及びヘパリン及びヘパリン製品中のグリコセリンの有無の検出 - Google Patents
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Abstract
Description
a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化することによってヘパリンを精製し、酸化は約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、及び
b)前記ヘパリン製品を得るための方法に従って、前記酸化ヘパリンの製造者により脱重合することを含む、フラキシパリン、フラグミン、インノヘップ(ロギパリン)、ノルミフロ、エムボレックス(サンドパリン)、フラクサム(ミニダルトン)、クリバリン及びヒボールから選択される脱色ヘパリン製品の少なくとも1種の調製方法に関する。
a)過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩、たとえば過マンガン酸カリウムの、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%の作用によってヘパリンを精製し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こる段階、
b)該ヘパリンを脱重合する段階、及び
c)場合によって、少なくとも1種の組成物を精製する段階を含む方法によって得ることができる、本出願の出願日現在USFDAによって承認されている製品を除く、低グリコセリン、グリコセリンを含まない、並びに脱色されたLMWH及びULMWHから選択される少なくとも1種の組成物である。
a)ヘパリン及びヘパリン製品から選択される試料を処理すること、及び
b)その後、試料中のグリコセリン残基の存在を決定するためにクロマトグラフィー法を使用することを含む、限定はしないがLMWH及びULMWH及びそれらの市販の形態を含む、ヘパリン又はヘパリン製品の試料のグリコセリン含量を測定する方法である。
a)試料からグリコセリン及び/又は酸化グリコセリン残基を除去し、及び/又は減少させること、及び
b)該試料中のグリコセリン及び/又は酸化グリコセリン残基の有無を検出するためにクロマトグラフィー法を使用して該試料を分析することを含む、ヘパリン又はヘパリン製品の試料のグリコセリン含量をモニターする方法を提供する。
a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化することによってヘパリンを精製し、酸化は約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、及び
b)前記酸化ヘパリンを脱重合することを含む。
a)前述したような方法に従って、ヘパリンの重量に対して約4%から約10%の、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩、たとえば過マンガン酸カリウムにより、約35℃から約90℃の範囲の温度でヘパリンを処理する段階、及び
b)グリコセリンを含まない、脱色ヘパリンを精製する段階を含む、グリコセリンを含まない脱色ヘパリン及びグリコセリンを含まない脱色ヘパリンの調製方法である。
a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化することによってヘパリンを精製し、酸化は約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、及び
b)Aventis Pharma SA、その完全子会社、及びその承継人及び譲渡人、及びAventis Pharma SAの代理人、その完全子会社及びその承継人及び譲渡人から選択される製造者以外の製造者によって、前記エノキサパリンを得るための方法に従って酸化ヘパリンを脱重合することを含む、ヘパリンからの脱色エノキサパリンの調製法を目的とする。
a)前述したような方法に従って、ヘパリンの重量に対して約4%から約10%の、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩、たとえば過マンガン酸カリウムにより、約35℃から約90℃の範囲の温度でヘパリンを処理する段階、
b)グリコセリンを含まない脱色ヘパリンを精製する段階、及び
c)前記グリコセリンを含まない脱色LMWHを製造するために、グリコセリンを含まない脱色ヘパリンを脱重合する段階を含む、グリコセリンを含まない脱色LMWHの調製方法である。
a)試料の脱重合段階、
b)該試料がヘパリン又はヘパリン製品いずれであるにせよ、得られたオリゴ糖をHPLCで分離する段階、及び
c)グリコセリン及び/又はその酸化誘導体を含有するオリゴ糖を検出する段階を含む。
−5μm spherisorb SAXカラム、長さ25cm、内径2.1mm。
−溶媒A:H3PO4を添加してpH2.9にしたNaH2PO4 2.5mM。
−溶媒B:H3PO4を添加してpH3.0にした1N NaClO4−MaH2PO4 2.5mM。
−T=0分:%B=3
−T=40分:%B=60、及び
−T=60分:%B=80。
濃度が100mg/mlに調節されるように水溶液を調製することが可能であり、得られた溶液を次に多孔率0.22μmの膜フィルターで濾過する。次に、400nmにおける吸収の値を測定する。この測定値は試験開始値に対応する。該溶液を瓶当たり約5mlの割合で7本の瓶に分配する。次に、該試料を45℃のオーブン内に設置する。毎週、オーブンから瓶を1本取り出し、400nmの吸収の値を20℃で測定する。6週間後、試料の適合性を測定することができる。
IdoA:α−L−ヨードピラノシルウロン酸、
GlcA:β−D−グルコピラノシルウロン酸、
ΔGlcA:4,5−不飽和酸:4−デオキシ−α−L−トレオ−ヘクス−4−エンピラノシルウロン酸、
Gal:D−ガラクトース、
Xyl:キシロース、
GlcNAc:2−デオキシ−2−アセトアミド−α−D−グルコピラノース、
GlcNS:2−デオキシ−2−スルファミド−α−D−グルコピラノース、
2S:2−O−硫酸、
3S:3−O−硫酸、
6S:6−O−硫酸、
1:ΔGlcAβ1−3Galβ1−3Galβ1−4Xylβ1−O−Ser
2:(4−デオキシ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−アセトアミド−α−D−グルコピラノース、ナトリウム塩、
5:(4−デオキシ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルファミド−α−D−グルコピラノース、2ナトリウム塩、
6:(4−デオキシ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−アセトアミド−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノース、2ナトリウム塩、
9:(4−デオキシ−2−O−スルホ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−アセトアミド−α−D−グルコピラノース、2ナトリウム塩、
11:(4−デオキシ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルファミド−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノース、3ナトリウム塩、
12:(4−デオキシ−2−O−スルホ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルファミド−α−D−グルコピラノース、3ナトリウム塩、
14:(4−デオキシ−2−O−スルホ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−アセトアミド−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノース、3ナトリウム塩、
15:(4−デオキシ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−アセトアミド−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルファミド−3−O−スルホ−α−D−グルコピラノース、5ナトリウム塩、
16:(4−デオキシ−2−O−スルホ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルファミド−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノース、4ナトリウム塩、
17:(4−デオキシ−α−L−トレオ−ヘキセンピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−アセトアミド−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルファミド−3,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノース、6ナトリウム塩。
以下の実施例において、略語「NI」は内部較正の意味である。実施例6〜11は、ヘパリンのグリコセリン残基の除去に対する温度及び過マンガン酸カリウム濃度の影響を示す。
この方法は、粗ヘパリン調製物の抗Xa活性を高めるもので、グリコセリン残基を除去する方法によりヘパリン調製物を使用する前に使用することができる。この実施例で調製された「改良型」ヘパリンは、実施例2〜10で使用された。また、この実施例で使用した粗ヘパリン調製物の最初の抗Xa活性は150IU/mgである。
実施例1で説明したように得られた「改良型」ヘパリン12グラム及び蒸留水120mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。磁石で撹拌して該混合物の温度を40℃に調節した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、該混合物のpHを8.7±0.3に調節した。反応媒体を80℃まで加熱して、固形KMnO40.96gを添加した。15分間撹拌した後、該混合物を80℃で1時間凝集させた。次に、clarcel(1.2g)を添加した。15分間撹拌した後、clarcel15gを充填した3番焼結ガラス濾過器で濾過することよって沈殿物を収集した。該沈殿物を60℃の水25ml、次いで20℃の水25mlで洗浄した。次に、濾液(180ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、1%溶液を得るためにNaCl1.8gを濾液に添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを約11.2±0.3に調節した。該反応媒体を45℃で2時間加熱して、次に約20℃で約12時間ゆっくり撹拌した。この溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過して、該漏斗を20%(w/v)NaCl溶液15mlで洗浄した。濾液を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液1.2mlを添加した。該反応媒体を20℃で約12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液を添加することによってpHを6.2±0.3に調節して、NaCl濃度を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、該膜を水5mlで洗浄した。この濾過から集めた濾液(204ml)を500mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、磁石撹拌機の存在下でメタノール(163ml)を迅速に添加した。30分間激しく撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。次に上清(295ml)を取り出し、廃棄して、メタノール(70ml)を沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を約3時間沈殿させた。次に上清(80ml)を取り出し、廃棄して、メタノール(60ml)を沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。懸濁液中の沈殿物を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。濾過によって得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン10.33gが得られた。得られた収率は86.1%だった。
抗Xa活性=203.5IU/mg
実施例1で説明したように得られた「改良型」ヘパリン12グラム及び蒸留水120mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。1%溶液を得るために、NaCl(1.21g)を添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを約11.2±0.3に調節した。該反応媒体を45℃で2時間加熱して、次に約20℃の温度で約12時間ゆっくり撹拌した。この溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過して、該漏斗を20%(w/v)NaCl溶液10mlで洗浄した。得られた濾液を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液1.2mlを添加した。該反応媒体を約20℃の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液を添加することによって、pHを6.2±0.3に調節して、NaCl濃度を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過した。濾液(138ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、磁石撹拌機の存在下でメタノール(110ml)を迅速に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。次に上清(195ml)を取り出し、廃棄して、メタノール(55ml)を沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を約1時間沈殿させた。上清(57ml)を再度取り出して、廃棄した。メタノール(55ml)を沈殿した沈殿物に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。次に、この沈殿物を3番焼結ガラス濾過器で濾過することによって収集し、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン11.12gが得られた。得られた収率は92.7%だった。
抗Xa活性=203.5IU/mg
実施例1で説明したように得られた「改良型」ヘパリン12グラム及び蒸留水120mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。1N水酸化ナトリウムを添加して、pHを約11.2±0.3にし、過ヨウ素酸水素水溶液1.2mlを添加した。該反応媒体を約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液を添加することによって、pHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、水2mlで洗浄した。得られた濾液(133ml)を500mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、メタノール(106ml)を磁石撹拌機の存在下で迅速に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を翌日まで沈殿させた。次に上清を取り出し、廃棄して(190ml)、メタノール50mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を4時間沈殿させた。再度上清を取り出し、その後廃棄して(48ml)、メタノール50mlを沈殿した沈殿物に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。沈殿後、懸濁液中の沈殿物を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の領域の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン10.48gが得られた。得られた収率は87.35%だった。
抗Xa活性=209.5IU/mg
実施例1によって得られた「改良型」ヘパリン12グラム及び蒸留水120mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。該混合物を磁石撹拌機の存在下で40℃にした。1N水酸化ナトリウムを添加することによってpHを8.7±0.3にした。反応媒体を約80℃まで加熱して、固形KMnO40.96gを該反応媒体に添加した。15分間撹拌した後、該混合物を80℃で1時間凝集させた。次に、carcel1.2gを添加した。15分間撹拌した後、懸濁液中の沈殿物を、clarcel15gを充填した3番焼結ガラス濾過器で濾過した。これを60℃の水25ml、次いで20℃の水25mlで連続的に洗浄した。濾液(178ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液1.2mlを添加した。該反応混合物を約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液を添加することによって、pHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。次に、この溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、水2mlで洗浄した。得られた濾液(192ml)を500mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、メタノール154mlを磁石撹拌機の存在下で迅速に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を翌日まで沈殿させた。次に上清を取り出し、廃棄して(283ml)、メタノール60mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を4時間沈殿させた。再度上清を取り出し、廃棄して(58ml)、メタノール60mlを沈殿した沈殿物に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。懸濁液中の沈殿物を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の領域の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン10.31gが得られた。得られた収率は85.9%だった。
抗Xa活性=210.3IU/mg
実施例1によって得られた「改良型」ヘパリン10グラム及び蒸留水100mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。該混合物を磁石撹拌機の存在下で40℃にした。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを8.7±0.3にした。反応媒体を80℃まで加熱して、固形KMnO40.80gを添加した。15分間撹拌した後、該混合物を80℃で1時間凝集させた。次に、carcel1.0gを添加した。15分間撹拌した後、懸濁液中の沈殿物を、clarcel15gを充填した3番焼結ガラス濾過器で濾過した。これを60℃の水25ml、次いで20℃の水25mlで連続的に洗浄した。得られた濾液(152ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、1%溶液を得るためにNaCl1.5gを添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを約11±0.3にした。該反応媒体を約45℃で2時間加熱して、次に約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。該溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。得られた濾液を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液1.0mlを添加した。該反応媒体を約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液でpHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。該溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、濾液の半分(70ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、メタノール56mlを磁石撹拌機の存在下で迅速に添加した。30分間撹拌した後、該混合物を沈殿させた。上清を取り出し、その後廃棄して(118ml)、メタノール60mlを沈殿した沈殿物に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。次に上清を取り出し、廃棄して(54ml)、メタノール50mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。懸濁液中の沈殿物を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の領域の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン2.80gが得られた。得られた収率は63.3%だった。
実施例1によって得られた「改良型」ヘパリン10グラム及び蒸留水100mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。該混合物を磁石撹拌機の存在下で40℃にした。1N水酸化ナトリウムを添加することによってpHを8.7±0.3にした。反応媒体を80℃まで加熱して、固形KMnO40.40gを添加した。15分間撹拌した後、該混合物を80℃で1時間凝集させた。carcel1.0gを添加した。15分間撹拌した後、懸濁液中の沈殿物を、clarcel15gを充填した3番焼結ガラス濾過器で濾過した。これを60℃の水25ml、次いで20℃の水25mlで連続的に洗浄した。得られた濾液(158ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、1%溶液を得るためにNaCl1.6gを添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによってpHを約11±0.3にした。該反応媒体を45℃で2時間加熱して、次に約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。該溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。濾液を再度250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液1.0mlを添加した。該反応媒体を20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液でpHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過した。濾液(152ml)を500mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、メタノール122mlを磁石撹拌機の存在下で迅速に添加した。上清を取り出し、廃棄して(251ml)、メタノール100mlを沈殿した沈殿物に添加した。30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。次に上清を取り出し、廃棄して(97ml)、メタノール100mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。懸濁液中の沈殿物を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール30mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で40℃の領域の温度で乾燥した。乾燥後、「精製」ヘパリン6.4gが得られた。得られた収率は71%だった。
実施例1によって得られた「改良型」ヘパリン10グラム及び蒸留水100mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。該混合物を磁石撹拌機の存在下で40℃にした。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを8.7±0.3にした。次に、反応媒体を40℃まで加熱して、固形KMnO40.80gを添加した。15分間撹拌した後、該混合物を80℃で1時間凝集させた。carcel1.0gを添加した。15分間撹拌した後、懸濁液中の沈殿物を、clarcel15gを充填した3番焼結ガラス濾過器で濾過した。これを60℃の水25ml、次いで20℃の水25mlで連続的に洗浄した。得られた濾液(142ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、1%溶液を得るためにNaCl1.42gを添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを約11±0.3にした。該反応媒体を45℃で2時間加熱して、次に20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。次に、該溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。濾液を再度250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液1.0mlを添加した。該反応媒体を20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液でpHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、濾液の半分(80ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。磁石撹拌機の存在下でメタノール64mlを迅速に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を沈殿させた。上清を取り出し、その後廃棄して(131ml)、メタノール60mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を約12時間沈殿させた。次に上清を取り出し、廃棄して(52ml)、メタノール50mlを沈殿した沈殿物に添加した。該懸濁液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で40℃の領域の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン2.3gが得られた。得られた収率は54%だった。
NI%グリコセリン=0.0
実施例1によって得られた「改良型」ヘパリン10グラム及び蒸留水100mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。該混合物を磁石で撹拌しながら40℃にした。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを8.7±0.3にした。反応媒体を60℃まで加熱して、固形KMnO40.80gを添加した。15分間撹拌した後、該混合物を80℃で1時間凝集させた。次に、carcel1.0gを添加した。15分間撹拌した後、懸濁液中の沈殿物を、clarcel15gを充填した焼結ガラス濾過器3で濾過した。次に、これを60℃の水25ml、次いで20℃の水25mlで洗浄した。得られた濾液(150ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。1%溶液を得るために、NaCl1.5gを添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを約11±0.3にした。該反応媒体を45℃で2時間加熱して、次に約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。該溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。濾液を再度250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過酸化酸素水溶液1.0mlを添加した。該反応媒体を約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液でpHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、濾液の半分(70ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。磁石撹拌機の存在下でメタノール56mlを迅速に添加した。次に上清を取り出し、廃棄して(118ml)、メタノール60mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、該混合物を約12時間沈殿させた。次に上清を取り出し、廃棄して(54ml)、メタノール50mlを沈殿した沈殿物に添加した。該懸濁液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の領域の温度で乾燥した。乾燥後、「精製」ヘパリン3.12gが得られた。得られた収率は68%だった。
前述のように得られた「改良型」ヘパリン10グラム及び蒸留水100mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。該混合物を磁石撹拌機の存在下で40℃にした。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを8.7±0.3にした。反応媒体を80℃まで加熱して、固形KMnO40.16gを添加した。15分間撹拌した後、該混合物を80℃で1時間凝集させた。次に、carcel1.0gを添加した。15分間撹拌した後、懸濁液中の沈殿物を、clarcel15gを充填した3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、これを40℃の水25ml、次いで20℃の水25mlで洗浄した。濾液(114ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。1%溶液を得るために、NaCl1.14gを添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを約11±0.3にした。該反応媒体を45℃で2時間加熱して、次に約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。該溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。濾液を再度250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液0.8mlを添加した。該反応媒体を約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液でpHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、濾液の半分(75ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。磁石撹拌機の存在下でメタノール60mlを迅速に添加した。約30分間撹拌した後、混合物を沈殿させた。上清を取り出し、その後廃棄して(120ml)、メタノール50mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、混合物を沈殿させた。次に上清を取り出し、廃棄して(38ml)、メタノール40mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、懸濁液を沈殿させた。次に、上清を取り出し、廃棄して(27ml)、メタノール30mlを沈殿した沈殿物に添加した。該懸濁液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の領域の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン2.61gが得られた。得られた収率は72%だった。
NI%グリコセリン=0.8
実施例1によって得られた「改良型」ヘパリン10グラム及び蒸留水100mlを250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。該混合物を磁石撹拌機の存在下で40℃にした。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを8.7±0.3にした。反応媒体を60℃まで加熱して、固形KMnO40.16gを添加した。15分間撹拌した後、該混合物を60℃で1時間凝集させた。次に、carcel1.0gを添加した。15分間撹拌した後、懸濁液中の沈殿物を、clarcel15gを充填した3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、これを40℃の水20mlで2回洗浄した。濾液(129ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。1%溶液を得るために、NaCl1.29gを添加した。1N水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを約11±0.3にした。該反応媒体を45℃で2時間加熱して、次に約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。該溶液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。濾液を再度250mlエルレンマイヤーフラスコに入れて、30%過ヨウ素酸水素水溶液0.8mlを添加した。該反応媒体を約20℃の領域の温度で12時間ゆっくり撹拌した。6N HCl溶液でpHを6.2±0.3に戻して、NaCl力価を3%に調節した。この溶液を多孔率1μmの膜で濾過して、濾液の半分(75ml)を250mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。磁石撹拌機の存在下でメタノール60mlを迅速に添加した。上清を取り出し、その後廃棄して(120ml)、メタノール50mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、混合物を沈殿させた。次に、上清を取り出し、その後廃棄して(32ml)、メタノール30mlを沈殿した沈殿物に添加した。約30分間撹拌した後、混合物を沈殿させた。次に、上清を取り出し、廃棄して(26ml)、メタノール30mlを沈殿した沈殿物に添加した。該懸濁液を3番焼結ガラス濾過器で濾過した。次に、得られたケーキをメタノール25mlで2回洗浄した。湿った固形物をフィルター乾燥して、次に減圧下(6kPa)で約40℃の領域の温度で乾燥させた。乾燥後、「精製」ヘパリン2.24gが得られた。得られた収率は62%だった。
NI%グリコセリン=0.9
Claims (69)
- a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化することによってヘパリンを精製し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、及び
b)少なくとも1種の脱色ヘパリン製品を得るために前記酸化ヘパリンを脱重合することを含む、本出願の出願日現在USFDAによって承認されている市販のLMWH以外の、少なくとも1種の脱色ヘパリン製品をヘパリンから調製する方法。 - 前記ヘパリン製品が脱重合後精製される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1種の過マンガン酸塩の濃度が約8%である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の過マンガン酸塩が過マンガン酸カリウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記ヘパリン製品が、エノキサパリン又はエノキサパリンナトリウムではない低分子量ヘパリンである、請求項1に記載の方法。
- 前記ヘパリン製品が超低分子量ヘパリンである、請求項1に記載の方法。
- 酸化が約40℃から約80℃の範囲の温度で起こる、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のヘパリン製品がグリコセリンを含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のヘパリン製品が低下されたグリコセリン含量を有する、請求項1に記載の方法。
- a)試料を処理すること、及び
b)前記試料中のグリコセリン及び/又は酸化グリコセリン残基の存在又は非存在を検出するためにクロマトグラフィー法を使用して前記試料を分析することを含む、ヘパリン又はヘパリン製品の試料のグリコセリン含量を測定する方法。 - 前記試料の処理が前記試料の脱重合を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記試料が少なくとも1種のヘパリナーゼで脱重合される、請求項11に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のヘパリナーゼが、ヘパリナーゼ1、ヘパリナーゼ2及びヘパリナーゼ3から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記試料が、ヘパリナーゼ1、ヘパリナーゼ2及びヘパリナーゼ3を含むヘパリナーゼの混合物で脱重合される、請求項11に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法がアセチル化された基を検出する、請求項10に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法が陰イオン交換クロマトグラフィーを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法が強陰イオン交換クロマトグラフィー(SAX)を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記強陰イオン交換クロマトグラフィーが4級アンモニウム交換基で官能化された固相支持体を含む、請求項17に記載の方法。
- 固定相が−NMe3+を含む4級アンモニウム誘導体がグラフトされている、請求項16に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法がCTA−SAXクロマトグラフィーを含む、請求項10に記載の方法。
- 陰イオン交換クロマトグラフィー用の移動相が、波長約200nmから約400nmまでの紫外線(UV)光を透過する、請求項16に記載の方法。
- 前記移動相が、過塩素酸ナトリウム、メタンスルホン酸塩又はリン酸塩を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法に続いて多糖類を検出する方法をさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記多糖類がUV吸収によって検出される、請求項23に記載の方法。
- 前記UV吸収が、非アセチル化多糖類の吸収信号が相殺されるように選択された少なくとも2種類の波長で測定される、請求項24に記載の方法。
- 前記少なくとも2種類の波長が202nm及び240nmを含む、請求項25に記載の方法。
- グリコセリン含量が外部又は内部較正によって定量される、請求項10に記載の方法。
- 前記内部較正が内部標準の使用を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記内部標準が2−ナフトール−3,6−ジスルホン酸である、請求項28に記載の方法。
- 前記内部標準が2−ナフトール−3,6−ジスルホン酸約0.15g/lである、請求項28に記載の方法。
- 前記移動相のpHの範囲が約2.0から約6.5である、請求項21に記載の方法。
- 前記移動相のpHが約3である請求項32に記載の方法。
- a)試料を脱重合すること、
b)高速液体クロマトグラフィーによって前記試料中のオリゴ糖を分離すること、
c)グリコセリン及び/又はグリコセリンの酸化誘導体を含有するオリゴ糖を検出し、及び/又は定量することを含む、前記試料中のグリコセリン及び/又はグリコセリンの酸化誘導体を検出し、及び/又は定量するために、ヘパリン製品の試料を分析する方法。 - 前記試料が少なくとも1種のヘパリナーゼの作用で脱重合される、請求項34に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のヘパリナーゼが、ヘパリナーゼ1、ヘパリナーゼ2及びヘパリナーゼ3から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記試料がヘパリナーゼの混合物の作用によって脱重合される、請求項34に記載の方法。
- ヘパリナーゼの前記混合物が、ヘパリナーゼ1、ヘパリナーゼ2及びヘパリナーゼ3を含む、請求項37に記載の方法。
- a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化することによってヘパリンを精製し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、及び
b)脱色ヘパリン製品を得るための方法に従って、前記酸化ヘパリンの製造者によって脱重合すること、を含む、フラキシパリン(fraxiparin)、フラグミン(fragmin)、インノヘップ(innohep)(ロギパリン(logiparin))、ノルミフロ(normiflo)、エムボレックス(embollex)(サンドパリン(sandoparin))、フラクサム(fluxum)(ミニダルトン(minidalton))、クリバリン(clivarin)及びヒボール(hibor)から選択される少なくとも1種の脱色ヘパリン製品を、ヘパリンから調製する方法。 - 前記脱色ヘパリン製品を得るための方法に従って、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化されたヘパリンを脱重合し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こることを含む、フラキシパリン(fraxiparin)、フラグミン(fragmin)、インノヘップ(innohep)(ロギパリン(logiparin))、ノルミフロ(normiflo)、エムボレックス(embollex)(サンドパリン(sandoparin))、フラクサム(fluxum)(ミニダルトン(minidalton))、クリバリン(clivarin)及びヒボール(hibor)から選択される少なくとも1種の脱色ヘパリン製品を調製する方法。
- a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して4重量%から10重量%の作用によってヘパリンを精製し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、
b)前記少なくとも1種の組成物を得るためにヘパリンを脱重合すること、及び
c)場合によって、前記少なくとも1種の組成物を精製することを含む方法に従って得られた、本出願の出願日現在でUSFDAによって承認されているLMWH及びULMWH製品を除く、低グリコセリン及び無グリコセリンの、脱色されたLMWH及びULMWHから選択される少なくとも1種の組成物。 - 過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して4重量%から10重量%の作用によって酸化されたヘパリンを脱重合し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こることを含む方法に従って得られた、本出願の出願日現在でUSFDAによって承認されているLMWH及びULMWH製品を除く、低グリコセリン及び無グリコセリンの、脱色LMWH及びULMWHから選択される少なくとも1種の組成物。
- a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化することによってヘパリンを精製し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、及び
b)Aventis Pharma SA、その完全子会社、及びその承継人及び譲渡人、並びにAventis Pharma SAの代理人、その完全子会社及びその承継人及び譲渡人から選択される製造者以外の製造者によって、エノキサパリンを得るための方法に従って酸化ヘパリンを脱重合することを含む、ヘパリンからの脱色エノキサパリンを調製する方法。 - 前記エノキサパリンを得るために、Aventis Pharma SA、その完全子会社、及びその承継人及び譲渡人、並びにAventis Pharma SAの代理人、その完全子会社及びその承継人及び譲渡人から選択される製造者以外の製造者によって、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化されたヘパリンを脱重合し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こることを含む、脱色エノキサパリンを調製する方法。
- a)グリコセリン及び/又は酸化グリコセリン残基を試料から除去すること、及び/又は減少させること、及び
b)前記試料中のグリコセリン及び/又は酸化グリコセリン残基の存在又は非存在を検出するためにクロマトグラフィー法を使用して前記試料を分析することを含む、ヘパリン又はヘパリン製品の試料のグリコセリン含量をモニターする方法。 - グリコセリン及び/又は酸化グリコセリン残基の除去及び/又は減少が、
a)過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム及び過マンガン酸4級アンモニウムから選択される少なくとも1種の過マンガン酸塩の、ヘパリンに対して約4重量%から約10重量%により酸化することによってヘパリンを精製し、酸化が約35℃から約90℃の範囲の温度で起こること、及び
b)前記酸化ヘパリンを脱重合することを含む、請求項48に記載の方法。 - 前記ヘパリン又はヘパリン製品が脱重合後に精製される、請求項49に記載の方法。
- 少なくとも1種の過マンガン酸塩の濃度が約8%である、請求項49に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の過マンガン酸塩が過マンガン酸カリウムである、請求項49に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法がアセチル化された基を検出する、請求項48に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法が陰イオン交換クロマトグラフィーを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法が強陰イオン交換(SAX)を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法がCTA−SAXクロマトグラフィーを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記ヘパリン又はヘパリン製品のグリコセリン含量を測定することを含む、ヘパリン又はヘパリン製品の着色傾向を予測する方法。
- 前記グリコセリン含量が外部較正又は内部較正によって定量される、請求項57に記載の方法。
- 前記内部較正が内部標準の使用を含む、請求項58に記載の方法。
- 前記内部標準が2−ナフトール−3,6−ジスルホン酸である、請求項59に記載の方法。
- 前記内部標準が2−ナフトール−3,6−ジスルホン酸約0.15g/lである、請求項59に記載の方法。
- a)試料を脱重合すること、及び
b)前記試料中のMM=511、MM=588及びMM=690から選択される少なくとも1種のオリゴ糖を検出するためにクロマトグラフィー法を使用して前記試料を分析することを含む、ヘパリン又はヘパリン製品の試料のオリゴ糖含量を測定する方法。 - 前記オリゴ糖含量が外部較正又は内部較正によって定量される、請求項62に記載の方法。
- 前記内部較正が内部標準を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記内部標準が、MM=511、MM=588及びMM=690から選択される実質的に純粋な化合物である、請求項64に記載の方法。
- 試料を酵素的に消化すること、及び消化された試料中のグリコセリン残基の含量をクロマトグラフィー法によって定量することを含む、ヘパリン又はヘパリン製品の試料のグリコセリン含量を定量する方法。
- 前記クロマトグラフィー法がHPLCである、請求項66に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法がCTA−SAXである、請求項66に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー法がSAXである、請求項66に記載の方法。
- 前記グリコセリン含量が前記試料の2%未満に減少される、請求項66に記載の方法。
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