CN103145875B - 一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。肝素钠生产工艺中，均须采用有机溶剂沉淀法将肝素钠从液体转化成固体，从而实现固液分离，所以有机溶剂残留也是药典要求的重要质量指标之一。本发明方法采用低温沉淀结合梯度升温干燥方法，可有效去除肝素钠产品中的有机溶剂残留，质量稳定，符合美国药典和中国药典要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种肝素钠生产工艺方法，特别是一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。
背景技术
肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖类物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。经盐解、酶解、树脂吸附等方法制得的肝素钠粗品中含有大量蛋白质及核酸等杂质，需进一步氧化沉淀精制。精制过程中需用有机溶剂如乙醇、丙酮等进行沉淀以实现固液分离，去除肝素钠中的有机溶剂残留是药典中要求的重要指标之一。传统的干燥方法中，直接干燥法对肝素钠的活性效价影响较大，喷雾干燥法由于肝素钠强引湿性不易实行，红外干燥法成本较高。
发明专利申请(申请公布号：CN102153676A)公布了一种“采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法”。按照该专利申请，“只有保持乙醇和水的含量在合理的比例，才能同步去除肝素产品中的乙醇和水”，“在脱水沉淀步骤中，不使用纯乙醇，而使用相对低浓度的乙醇”，使脱水次数增多；“真空干燥中，其温度优选为45-75℃......最后在75℃条件下真空干燥15-25小时”，干燥温度达75℃，对肝素钠的活性效价损伤较大。
发明内容
本发明的目的是为解决肝素钠精品中有机溶剂残留指标不稳定问题，提供一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。本方法采用低温沉淀、无水乙醇脱水以及梯度升温真空干燥步骤，达到去除肝素钠中有机溶剂残留的目的。
本发明的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。
1、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3-4Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；
2、将1步骤中得到的肝素钠水溶液调pH＝5.0-7.0，降温至0-10℃；
3、将80-95％乙醇降温至-10℃以下，备用；
4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出；
5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干；
6、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95％以上，之后脱水静置10小时以上；
7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；
8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30-35℃干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝素钠精品，最高温度不超过65℃，干燥72小时。
本技术方案的有益效果是：通过低温沉淀，有效减少肝素钠结成固体颗粒过程中对乙醇等有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，降低真空干燥的温度。
1.本技术方案中，经精制的肝素钠水溶液降温至0-10℃，乙醇降温至-10℃以下，之后进行沉淀操作，使析出的肝素钠颗粒较细，有效减少沉淀过程中对有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，使得真空干燥的条件更宽松，相对真空度≤0.08MPa，最高温度≤65℃。
2.本技术方案中，将经沉淀的肝素钠固体颗粒离心甩干后，用无水乙醇进行脱水，直至乙醇浓度≥95％，静置10小时以上，使得肝素钠固体颗粒更细，更有利于干燥过程中有机溶剂、水分与肝素钠分开。
3.本技术方案中，真空干燥过程中，首先在30-35℃干燥24小时，使得乙醇及水分缓慢挥发分离，防止产品颜色泛黄。
4.本技术方案中，采用梯度升温，使得升温过程较为温和，且最高温度不超过65℃，可有效保护肝素钠活性效价不受损伤。
具体实施方式
以下实例详细说明了本发明：
1、将经精制过程得到的湿固体100Kg(约120亿单位)加入360Kg纯化水充分溶解；
2、将1步骤中得到的肝素钠水溶液调pH＝6.0，降温至8℃；
3、将90％乙醇降温至-12℃；
4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至乙醇浓度为65％；
5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干；
6、加入无水乙醇至乙醇浓度为95％，静置10小时以上；
7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；
8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30℃干燥24小时，40℃干燥12小时，50℃干燥12小时，60℃干燥24小时，即得肝素钠精品。
本批产品符合美国药典及中国药典标准，主要检测指标如下：
Claims (6)
1.一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法，其特征是：
(1)、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3-4K9/亿单位比例用纯化水充分溶解；
(2)、将(1)步骤中得到的肝素钠水溶液调pH＝5.0-7.0，降温至0-10℃；
(3)、将80-95％乙醇降温至-10℃以下，备用；
(4)、在搅拌条件下，将(3)步骤中乙醇加入到(2)步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出；
(5)、虹吸上层乙醇后，将(4)步骤中沉淀物离心，甩干；
(6)、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95％以上，之后脱水静置10小时以上；
(7)、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；
(8)、在真空条件下，将步骤(7)中的肝素钠湿品于30-35℃干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝素钠精品，最高温度不超过65℃，合计干燥72小时。
2.按照权利要求书1所述的方法，其特征为：沉淀物完全析出是指沉淀后乙醇浓度≥60％。
3.按照权利要求书1所述的方法，其特征为：本方法中所述离心为袋式离心，转速2000rpm以上。
4.按照权利要求书1所述的方法，其特征为：本方法中真空条件指相对真空度≤-0.08MPa。
5.按照权利要求书1所述的方法，其特征为：本方法中梯度升温指每次调节温度不超过10℃，每次保温时间不低于6小时。
6.按照权利要求书1所述的方法，其特征为：本方法所制得的肝素钠精品有机溶剂残留指标为，乙醇≤2000ppm，丙酮≤2000ppm，甲醇≤2000ppm。
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