CN103450370B - 酶解法分离高分子量肝素钠的方法 - Google Patents

酶解法分离高分子量肝素钠的方法 Download PDF

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    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof

Abstract

本发明公开了一种酶解法分解高分子量肝素钠的技术方法，使肝素钠精品分子量在15000‑19000道尔顿之间，并且8000‑16000道尔顿的分子量比例与16000‑24000道尔顿之间分子量比例的比值不小于1.0。技术方案是采用酶解过程中调节胰蛋白酶和胃蛋白酶的用量将肝素钠中的大分子量肝素钠分解，再通过乙醇多次沉淀、氧化的精制步骤来实现肝素钠与其他核糖核酸等杂质彻底分离，肝素钠精品收率达到90％以上，Xa效价与IIa效价比值为0.9‑1.1其他质量标准均符合中国药典、美国药典、英国药典及西欧药典规定。

Description

酶解法分离高分子量肝素钠的方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体地说涉及把高分子量肝素钠分解为低分子量肝素钠产品的方法。
背景技术
肝素钠是从猪小肠粘膜中提取的一种生化药品，是手术中不可替代的、挽救生命的、市场不能断档的首选药物。自二十世纪四十年代用于临床以来，其应用范围不断扩大，尤其是二十世纪九十年代以来，该产品临床主要用于防止血栓形成，治疗心血管病、血液病、尿毒症等。西方国家已开始研究肝素钠对癌症的防治作用，其新用途不断增加。
进入二十世纪七十年代以来，我国肝素钠生产工艺不断改进，成为世界肝素钠产量最大的国家。国际市场的肝素钠产品有70％以上来自中国。肝素钠精品生产已由高锰酸钾氧化法发展到双氧水氧化法，结合醇洗分离法，将大量的杂质用乙醇带走。2008年2月11日，美国因注射肝素钠出现4例死亡，350多例不良反应，成为轰动世界的“肝素钠事件”。因此美国药监局每年都对肝素钠的标准提升，明年将肝素钠分子量的标准提升。
发明内容
本发明提供了一种酶解法分解肝素钠中的高分量的方法，
本发明采用以下技术方案予以实现：
一种酶解法分解肝素钠中的高分子量的方法，其特征在于：调节胰蛋白酶和胃蛋白酶的用量以及分次时间将肝素钠中的大分子量肝素钠分解
在发明的技术方案中，还具有以下技术特征：所述方法包括如下步骤：
一、提取
1、粗品溶解：
开启水阀，加入饮用水，再将肝素钠粗品加入到反应罐中，边搅边加，按原料与饮用水1：(6-7)比例溶解，搅拌5-10小时至全部溶解；
2、酶解：
将上一步溶解液，先用盐酸溶液调PH7.0-8.0，升温至50-55℃之间时加入胃蛋白酶5-10g／亿单位，再加入10-20g／亿单位胰酶，50-55℃保温4小时，4小时后，再加胃蛋白酶3-5g／亿单位，同时加入5-10g／亿单位的胰蛋白酶，50℃继续保温4小时；
3、急升温：
将上一步酶解液在30～40分钟内升温至85-90℃，静止10-30分钟，开搅拌，通入循环水降温，待温度降至50-55℃时，用2-6mol／L氢氧化钠溶液调PH10.0-12.0，静止分层20-30小时；
4、底部沉淀的杂质离心：
虹吸上清，用40-100目滤袋过滤，过滤后的溶液分为上清液和下层沉淀，留上清液待沉淀，下层沉淀放离心机离心，离心后留上层离心液；
二、精制
1、第一次沉淀：
待上述上清液和离心液温度降至20-30℃，加入20-30g／L氯化钠，搅拌溶解后，用盐酸将滤液调PH10.0-12.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液，使得乙醇的浓度在20℃时达到45～50％，沉淀10-12小时；
2、第一次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调PH10.0-12.0，然后加入体积3-5％双氧水，氧化10-12小时；
3、第二次沉淀：溶液加入20-30g／L氯化钠，搅拌溶解后，用盐酸溶液调将溶液PH6.0-7.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液，使得乙醇的浓度在20℃时达到45～50％，沉淀10-12小时；
4、第二次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调PH10.0-12.0，然后加入体积3-5％双氧水，氧化10-12小时；
5、第三次沉淀：溶液加入20-30g／L氯化钠，用盐酸溶液将溶液调PH10.0-12.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液，使得乙醇的浓度在20℃时达到45～50％，沉淀10-12小时；
6、第三次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调PH10.0-12.0，然后加入体积3-5％双氧水，氧化10-12小时；
7、第四次沉淀：上一步溶液若有沉淀物析出，则用离心机离心，没有析出则直接加入20-30g／L氯化钠，用盐酸溶液将溶液调PH6.0-7.0，将溶液放冷库中冷冻至-10℃--5℃，边搅边加-10℃--5℃的丙酮，使得丙酮占溶液的质量百分含量为40-45％，-5℃-0℃保温24-30小时，然后将废丙酮弃去，留底部沉淀物用纯化水溶解，溶液再加入20-30g／L氯化钠，用盐酸溶液调将溶液PH6.0-7.0，边搅边加乙醇，使乙醇浓度在20℃时为45-50％，沉淀10-12小时；
8、将沉淀物用纯化水按2-5L／亿单位溶解后，用孔径0.22-0.3微米滤膜板框机微滤，用乙醇沉淀，使乙醇浓度达75-80％，再加入23-26％的氯化钠溶液，每1升溶液加6-10ml氯化钠溶液，静止沉淀10-12小时；
9、将上层乙醇弃去，加入无水乙醇脱水，边搅边加，使乙醇浓度为97-99％，静止24-30小时，弃去上层乙醇，将不锈钢砂芯棒放在产品中，用真空泵通过管道和过滤瓶把剩余乙醇抽干，待干燥；
10、将抽干的产品均匀放置在不锈钢盘中，放在真空干燥箱中抽真空，用循环水加温，温度35-60℃，烘干70-80小时；
11、包装：将产品取出，称重，使每包装袋5kg，用封口机封口，放在铝桶中待验。
在发明的技术方案中，还具有以下技术特征：
1)、第四次沉淀后的溶液进行QA取样化验，测吸光度：260nm＜0.1；400nm＜0.02：
2)、分子量在15000-19000道尔顿之间，并且8000-16000道尔顿的分子量比例与16000-24000道尔顿之间分子量比例的比值不小于1.0；
3)、肝素钠精品收率达到90％以上；
4)、Xa效价与IIa效价比值为0.9-1.1；
5)、硫酸皮肤素的含量小于1％。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
本发明的肝素钠精品生产采用双氧水氧化法，结合醇洗分离法，将大量的杂质用乙醇带走，再用丙酮萃取法将肝素钠中的硫酸皮肤素去除，其精品收率达到90％以上，Xa效价与IIa效价比值为0.9-1.1，其质量标准符合中国药典、美国药典、英国药典及西欧药典所规定的各项指标。
肝素钠与多硫酸软骨素成功的彻底分离，为世界生物医药的发展作出贡献；促进了国家的生猪生产；本产品每年出口在10个亿以上，为国家出口创汇作出贡献。又是一个支持三农、变废为宝，环境保护的好项目。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一、提取
1、粗品溶解：
开启水阀，加入900L饮用水，再将150亿单位肝素钠粗品加入到反应罐中，边搅边加，搅拌6小时后，用搅拌棒试底部是否全部溶解；
2、酶解：
将上一步溶解液，先用盐酸溶液调PH7.5，升温至53℃时加入胃蛋白酶1500g，再加入3000g胰酶，53℃保温4小时，再加胃蛋白酶750g和胰蛋白酶1500g，继续保温4小时；
3、急升温：
将上一步酶解液在35分钟内升温至88℃，静止15分钟，开搅拌，通入循环水降温，待温度降至50℃时，用6mol／L氢氧化钠溶液调PH11.0，静止分层24小时；
4、底部沉淀的杂质离心：
虹吸上清，用80目滤袋过滤，过滤后的溶液分为上清液和下层沉淀，留上清液待沉淀，下层沉淀放离心机离心，离心后留上层离心液；
二、精制
1、第一次沉淀：
待上述上清液和离心液温度降至25℃，加入22.5kg氯化钠，搅拌溶解后，用盐酸将滤液调PH10.5，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液920L，沉淀10小时；
2、第一次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物即产品用640L纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调PH11.0，然后加入20L双氧水，氧化10小时；
3、第二次沉淀：溶液加入12.8kg氯化钠，搅拌溶解后，用盐酸溶液调将溶液PH6.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液640L，沉淀10小时；
4、第二次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用640L纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调PH11.0，然后加入20L双氧水，氧化10小时；
5、第三次沉淀：溶液加入12.8kg氯化钠，用盐酸溶液将溶液调PH6.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液640L，沉淀10小时；
6、第三次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用640L纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调PH11.0，然后加入21L双氧水，氧化10小时；
7、第四次沉淀：上一步溶液若有沉淀物析出，则用离心机离心，没有析出则直接加入12.8kg氯化钠，用盐酸溶液将溶液调PH6.0，将溶液放冷库中冷冻至-6℃，边搅边加-10℃的丙酮600L，-3℃保温24小时，然后将废丙酮弃去，留底部沉淀物用纯化水溶解，溶液再加入12.8kg氯化钠，用盐酸溶液调将溶液PH6.0，边搅边加乙醇640L，沉淀10小时；
8、将沉淀物用300L纯化水溶解后，用孔径0.3微米滤膜板框机微滤，用840L乙醇沉淀，使乙醇浓度达75-80％，再加入26％的氯化钠溶液11L，静止沉淀10小时；
9、将上层乙醇弃去，加入500L无水乙醇脱水，边搅边加，使乙醇浓度为97-99％，静止24小时，弃去上层乙醇，将不锈钢砂芯棒放在产品中，用真空泵通过管道和过滤瓶把剩余乙醇抽干，待干燥；
10、将抽干的产品均匀放置在不锈钢盘中，放在真空干燥箱中抽真空，用循环水加温，温度50℃，烘干72小时；
11、包装：将产品取出，称重，使每包装袋5Kg，用封口机封口，放在铝桶中待验。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (5)

1.酶解法分离高分子量肝素钠的方法，使肝素钠精品分子量在15000-19000道尔顿之间，并且8000-16000道尔顿的分子量比例与16000-24000道尔顿之间分子量比例的比值不小于1.0，其特征在于：采用酶解过程中通过调节胰蛋白酶和胃蛋白酶的用量以及分次时间将肝素钠中的大分子量肝素钠分解，其步骤包括：
一、提取
1、粗品溶解：
开启水阀，加入饮用水，再将肝素钠粗品加入到反应罐中，边搅边加，按原料与饮用水1∶(6-7)比例溶解，搅拌5-10小时至全部溶解；
2、酶解：
将上一步溶解液，先用盐酸溶液调pH至7.0-8.0，升温至50-55℃之间时加入胃蛋白酶5-10g/亿单位，再加入10-20g/亿单位胰酶，50-55℃保温4小时，4小时后，再加胃蛋白酶3-5g/亿单位，同时加入5-10g/亿单位的胰蛋白酶，50℃继续保温4小时；
3、急升温：
将上一步酶解液在30～40分钟内升温至85-90℃，静置10-30分钟，开始搅拌，通入循环水降温，待温度降至50-55℃时，用2-6mol/L氢氧化钠溶液调pH10.0-12.0，静置分层20-30小时；
4、底部沉淀的杂质离心：
虹吸上清，用40-100目滤袋过滤，过滤后的溶液分为上清液和下层沉淀，留上清液待沉淀，下层沉淀放离心机离心，离心后留上层离心液；
二、精制
1、第一次沉淀：
待上述上清液和离心液温度降至20-30℃，加入20-30g/L氯化钠，搅拌溶解后，用盐酸将滤液调pH10.0-12.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液，使得乙醇的浓度在20℃时达到45～50％，沉淀10-12小时；
2、第一次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调pH10.0-12.0，然后加入体积3-5％双氧水，氧化10-12小时；
3、第二次沉淀：溶液加入20-30g/L氯化钠，搅拌溶解后，用盐酸溶液调将溶液pH6.0-7.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液，使得乙醇的浓度在20℃时达到45～50％，沉淀10-12小时；
4、第二次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调pH10.0-12.0，然后加入体积3-5％双氧水，氧化10-12小时；
5、第三次沉淀：溶液加入20-30g/L氯化钠，用盐酸溶液将溶液调pH6.0，边搅边加浓度为95～97％的乙醇溶液，使得乙醇的浓度在20℃时达到45～50％，沉淀10-12小时；
6、第三次氧化：弃去上层废乙醇，下层沉淀物用纯化水溶解，用氢氧化钠溶液将溶液调pH10.0-12.0，然后加入体积3-5％双氧水，氧化10-12小时；
7、第四次沉淀：上一步溶液若有沉淀物析出，则用离心机离心，没有析出则直接加入20-30g/L氯化钠，用盐酸溶液将溶液调pH6.0-7.0，将溶液放冷库中冷冻至-10℃--5℃，边搅边加-10℃--5℃的丙酮，使得丙酮占溶液的质量百分含量为40-45％，-5℃-0℃保温24-30小时，然后将废丙酮弃去，留底部沉淀物用纯化水溶解，溶液再加入20-30g/L氯化钠，用盐酸溶液调将溶液pH6.0-7.0，边搅边加乙醇，使乙醇浓度在20℃时为45-50％，沉淀10-12小时；
8、将沉淀物用纯化水按2-5L/亿单位溶解后，用孔径0.22-0.3微米滤膜板框机微滤，用乙醇沉淀，使乙醇浓度达75-80％，再加入23-26％的氯化钠溶液，每1升溶液加6-10ml氯化钠溶液，静置沉淀10-12小时；
9、将上层乙醇弃去，加入无水乙醇脱水，边搅边加，使乙醇浓度为97-99％，静置24-30小时，弃去上层乙醇，将不锈钢砂芯棒放在产品中，用真空泵通过管道和过滤瓶把剩余乙醇抽干，待干燥；
10、将抽干的产品均匀放置在不锈钢盘中，放在真空干燥箱中抽真空，用循环水加温，温度35-60℃，烘干70-80小时；
11、包装：将产品取出，称重，使每包装袋5kg，用封口机封口，放在铝桶中待验。
2.根据权利要求1所述的酶解法分离肝素钠中的高分子量的方法，其特征在于：第四次沉淀后的溶液进行QA取样化验，测吸光度：260nm＜0.1；400nm＜0.02。
3.根据权利要求1所述的酶解法分离肝素钠中的高分子量的方法，其特征在于：肝素钠精品收率达到90％以上。
4.根据权利要求1所述的酶解法分离肝素钠中的高分子量的方法，其特征在于：Xa效价与IIa效价比值为0.9-1.1。
5.根据权利要求1所述的酶解法分离肝素钠中的高分子量的方法，其特征在于：硫酸皮肤素的含量小于1质量％。
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